代谢动力学（共7篇）
代谢动力学 篇1
摘要：本文的研究范畴是三室模型线性药物动力学, 包括一次静脉推注给药、一次血管外给药、静脉滴注给药3种模型。首先根据模型列出微分方程组, 求出方程组的特解方程, 然后将参数整合, 根据已知数据求出参数值, 也就是拟合出一条曲线。拟合曲线使用最小二乘法和Gauss-Newton迭代法求解, 针对奇异矩阵导致Gauss-Newton法迭代结果发散的缺点, 引进了Levenberg-Marquardt法, 针对残差平方和偏重高密度数据点的缺点, 引进了权重。所有算法都用C语言实现。
关键词：药物代谢动力学,最小二乘法,Gauss-Newton法,Levenberg-Marquardt法
药物代谢动力学 (也称药动学、药物动力学、药代动力学, PK) 是研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、转化和排泄过程中, 随着时间不同, 不断进行运动变化规律的科学。药物代谢动力学研究的对象是人体, 对患病的机体以及正常人体用药后, 观察药物在体内的变化过程。根据该科学可对患者提供安全、有效的治疗方案, 包括给药途径、用药剂型、用法、用量、给药间隔等, 实现给药方案个体化;可重新审查给药计划, 对不良反应做出解释;可按计划对正在进行血液、腹膜透析的患者给药, 预防中毒。根据该科学可及时地进行血药浓度的监测, 广泛地收集药学情报, 为临床提供科学的给药方案, 进一步提高疗效, 减少药物的不良反应。所以该学科所肩负的任务非常重要, 其研究是采用数学手段 (如用图像、公式、参数等方法) 来描述药物在体内运动过程中的规律, 因而可为用药方案的设计提供重要的参考依据。
药物代谢动力学从数学的角度可分为两类:线性药物代谢动力学和非线性药物代谢动力学。在线性药物代谢动力学中, 药物代谢动力学参数如半衰期与剂量无关;而在非线性药物代谢动力学中, 药物代谢动力学参数随剂量 (或体内药物浓度) 而变化, 如半衰期与剂量有关。本文所讨论的内容准确地说属于线性药物代谢动力学范畴, 并以三室模型为研究对象, 对一次静脉推注给药、一次血管外给药、静脉滴注给药3种常见的给药方式做详细介绍。
1 模型的建立
1.1 一次静脉推注给药的三室模型
药物的三室模型可以这样设想:假定药物进入中心室后, 逐渐向两个周边室转运, 在中央室与周边室之间药物进行着可逆的运动, 药物在中央室按一级过程消除[1], 其体内过程模型见图1。
图1显示:X0为静脉注射给药剂量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;k12和k21为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k13和k31为中央室与深外室之间的运转速度常数;k10为药物从中央室消除的一级速度常数;VC、VP、VB分别为中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
假如药物的转运过程均服从一级速度过程, 即药物的转运速度与该室药物浓度 (或药量) 成正比, 则各室药物的转运可用下列微分方程组定量描述[2]。
当t=0时, 注射的药物全部存放于中心室内, 尚未转运至其他各室。所以XC (0) =X0, XP (0) =XB (0) =0, 这就是以上方程组的初始条件。
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。设C为中央室药物浓度, 通过求解化简可得需要拟合的数学方程:
1.2 静脉滴注给药的三室模型
设剂量为X0的药物, 在τ0这段时间内, 以恒速k0=D0/τ0滴入中心室, 其体内过程模型[3]见图2。
图2显示:X0为静脉注射给药剂量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;k12和k21为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k1 3和k3 1为中央室与深外室之间的运转速度常数;k1 0为药物从中央室消除的一级速度常数;VC、VP、VB分别为中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
在经过滴注时间t (0≤t≤τ) 时, 中心室的药量为XC (t) , 周边室的药量为XP (t) 和XB (t) 。除滴注是恒速K0之外, 如果其余各转运过程服从一级动力学过程, 则各室间的药物转运方程为[4]:
当t=0时, XC (0) =XP (0) =XB (0) =0, 这就是以上方程组的初始条件。
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。同理可得:
这就是滴注后中心室的药物浓度与时间关系。其中, 是从滴注完成时算起。
1.3 一次血管外给药的三室模型
有些药物不能做静脉推注给药时, 则采用血管外给药, 仅需在静脉推注给药的三室模型中心室前增加一个吸收室, 让药物逐渐从吸收室转运至中心室, 再转运至两个周边室[5] (见图3) 。
图3显示:X0为给药剂量;Xa为吸收室药量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;kа为吸收速度常数;k1 2和k2 1为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k1 3和k3 1为中央室与深外室之间的运转速度常数;k1 0为药物从中央室消除的一级速度常数;Vа、VC、VP、VB分别为吸收室、中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
假定吸收过程仍是一级过程, 则各室间的药物运转可用下列方程表示[6]:
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。同理可得:
2 模型的求解算法
G a u s s-N e w t o n算法步骤归纳如下[7,8]:
(1) 取初始近似值A0, 允许误差ε;
(2) 计算F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) T;
(3) 解线性方程组:
(4) 以△A修正A0, 即计算:A=A0+△A;
(5) 若|△A|>ε, 则A0=A, 即将A作为初值A0, 重复步骤 (2) 、 (3) 、 (4) , 直至|△A|<ε。
由于G a u s s-N e w to n法采用的是将非线性函数在初值附近做T a y lo r展开, 然后略去二次及二次以上诸项, 做简单线性近似的方法, 所以无法避免两种情况的发生:一是G a u s s-N e w to n法对初值的依赖非常严重, 如果初值选取不当, 往往发散, 即越迭代越远离目标值;二是如果T a y lo r展开后略去的二次及二次以上诸项的值相对过大, 依然会造成G a u s s-N e w to n法不收敛。
克服这个困难的一种途径是采用L e v e n b e r g-M a r q u a r d t的方法[1,9], 即加大D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) 的主对角元素, 而得到改善, 将步骤 (3) 中的方程改写成:
式中:μ———阻尼因子;
In———n阶单位矩阵或D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) 的主对角元素构成的矩阵 (本论文中的算法选择后者) 。
相应的算法步骤归纳如下:
(1) 取初始近似值A0,
(2) 取一个适中的μ值, 如μ=0.0 0 1;
(3) 计算F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) T;
(4) 解线性方程组[D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) +μIn]△A=-D F (X, Y, A0) TF (X, Y, A0) , 得△A, 并计算V (X, Y, a1, +V a1a2+V a2, L, an+V an, ) ;
(5) 如果V (X, Y, a1+V a1, α2+V a2, L, an+V an) ≥V (X, Y, a1, a2, L, an) , 则将μ扩大1 0倍 (或其他的具有意义的倍数) , 再回到步骤 (4) ;
(6) 如果V (X, Y, a1+V a1, a2+V a2, L, an+V an)
(7) 直至|△A|<ε或V (X, Y, a1, a2, L, an) 的变化量<ε, 迭代停止, 输出结果。
参考文献
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代谢动力学 篇2
营养缺陷型酿酒酵母AY生长代谢的热动力学研究
用微量热法研究了尿嘧啶缺陷型酿酒酵母AY,和该菌株分别经穿梭质粒pYLZ2、重组质粒pYLZ2/f27、pYLZ2/622转化的3种菌株的生长代谢热动力学.尿嘧啶缺陷型酿酒酵母AY在基本培养基中不生长,没有代谢热效应产生,而在葡萄糖蛋白胨培养基和丰富营养培养基(YPD)中生长,并且在YPD中生长最好;向基本培养基中加入尿嘧啶后,AY能够生长,而且随着尿嘧啶浓度的增加,其生长速率常数增大;经质粒转化的.3个菌株均能在基本培养基中生长,代谢产热曲线各不相同,与转入质粒的结构、功能密切相关.研究结果表明了各菌株遗传特征的差异.
作 者：高振霆 刘义 黄玉屏 沈萍 屈松生 作者单位：高振霆,刘义,屈松生(武汉大学化学与分子科学学院)黄玉屏,沈萍(武汉大学生命科学学院,武汉430072)
刊 名：物理化学学报 ISTIC SCI PKU英文刊名：ACTA PHYSICO-CHIMICA SINICA 年，卷(期)： 18(7) 分类号：O642 O643 关键词：酿酒酵母 质粒 古菌启动子 微量热法 热动力学代谢动力学 篇3
1 兽药残留及其危害
兽药在动物性食品中的残留 (简称兽药残留) , 是指以原形或其代谢产物蓄积、贮存在动物的细胞、组织、器官等可食性食品 (如肉、蛋、奶等) 中的兽药。人类食用兽药残留超标的动物性食品后, 可直接导致急性、慢性及特殊性药物中毒和激素样作用及过敏反应, 破坏人类胃肠道的正常菌群平衡, 致使某些条件性致病菌 (如大肠杆菌) 大量繁殖而致病, 造成人类病原菌耐药性增加, 使有限的医疗资源更加匮乏。动物可食性组织中的兽药残留通常以游离或结合的形式存在, 残留的兽药与组织蛋白结合率越高, 消除时间越长, 其潜在的危害也越大。
2 生理药物代谢动力学模型的研究
2.1 生理药物代谢动力学模型参数
生理药物代谢动力学模型 (PBPK) 根据不同情况, 描述兽药在动物可食性组织的残留消除规律, 是利用外推功能预测动物可食性组织中兽药浓度的数学模型。生理药物代谢动力学模型主要利用动物的生理学和解剖学等生理参数及药物的理化性质包括吸收、分布、代谢、排泄过程的动力学参数, 对其在体内的过程进行详尽的数学描述。它是由一系列代表器官或组织的房室构成, 这些房室大都具有明确的生理和解剖学意义。例如, 肝脏室对应代谢器官肝脏, 肾脏室对应排泄器官肾脏等等, 而这些房室全部通过循环系统连接起来。生理药物代谢动力学模型中涉及的诸多参数, 如生理解剖参数、组织-血液分配系数、代谢速率常数等, 绝大部分代表了生物体或者药物的自身特性, 虽然它们可通过实验测定, 但却是独立于特定时间的浓度数据, 因而具有广泛性。通过它们即可模拟或预测药物在某器官或组织内的转运过程。因此, 生理药物代谢动力学模型是不依赖于特定药时-浓度数据而“基于机理”的模型。
2.2 生理药物代谢动力学模型发展历程
20 世纪60 年代, 生理药物代谢动力学模型就已经被提出, 但受当时数学解析水平的限制并没有得到广泛推广。1990 年后, 生理药物代谢动力学模型的研究才由于计算机的普及和大型数学解析工具的推广而得到迅猛发展。由于大量的仿真软件被应用于科研领域, 生理药物代谢动力学模型的研究被注入了新的思路和方法, 模型结构日益复杂, 模型参数中加入了对生物个体变异性的评价, 生理药物代谢动力学模型方法也得到了更广泛深入的运用。
2.3 生理药物代谢动力学模型的优势
生理药物代谢动力学模型中药物的转运基于心输出量、器官血流灌注速率、药物的组织-血液分配系数、组织器官容积等具有确定意义的可测定或可预期的生理参数, 与经典房室模型相比较具有以下独特的优势: ① 可通过模拟器官或组织内药物及其代谢物浓度的经时变化描述药物的体内分布过程。② 病理或药理过程可改变药物的体内过程, 其机制常与某些生理生化参数的改变有关, 更换这些参数, 生理药物代谢动力学模型可以研究和预测病理或药理因素对药物体内过程的影响。③ 由于各种哺乳动物的多数生理参数都是体重或器官重量的函数, 因而可将动物试验结果进行种属间外推, 也可以实现不同生理条件下、不同剂量、不同给药途径和给药方案之间的种属间内推。
2.4 兽药残留分析的科学意义
生理药物代谢动力学模型可根据模型输出结果合理地针对不同情况制订休药期, 并且利用外推功能可以有效预测动物可食性组织中的兽药残留。生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中实施应用, 不仅具有重要的科学理论意义而且具有现实应用价值。
(1) 理论意义。
生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中的应用将引领我国兽药残留检测技术发生重大突破, 促进兽药残留领域的发展。
(2) 经济效益。
生理药物代谢动力学模型一方面可以减少因使用活体动物带来的经济损失, 降低检测成本, 促进畜禽养殖业、食品加工业和外贸事业的良性发展;另一方面还可以降低残留发生率, 将残留有效控制在上市前, 提高产品质量, 避免因药物残留超标而导致的经济损失。同时可以减少我国在此领域中对国外技术和产品的依赖, 直接降低引进该类技术和产品的费用。
(3) 社会效益。
生理药物代谢动力学模型的应用可以提高国际声誉与竞争力, 避免耐药性的产生, 保护有限的医疗资源, 必将产生巨大的社会效益。
3 生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中的应用
生理药物代谢动力学模型的结构包含了受试动物的信息 (体重、年龄、健康状况、组织容积和血流速率等) 以及动物接触药物的信息 (剂量、剂型、给药途径、给药时间等) , 能够针对不同情况来预测药物在各个组织或器官的残留。生理药物代谢动力学模型中描述各组织或器官的生理参数可以根据动物种类的不同而具体设定, 在获得足够参数的前提下能实现动物种属的外推, 能够完全满足不同情况下动物可食性组织中兽药残留的监控要求。
3.1 种内残留预测的应用
Duddy J等[1] 建立了磺胺噻唑猪的生理药物代谢动力学模型, 除脂肪组织外的所有可食性组织都获得了很好的拟合效果。Horkovics-Kovats S等[2] 研究了给猪多剂量灌服沃尼妙林后, 沃尼妙林和代谢产物的药动学及残留资料, 在此基础上建立了沃尼妙林及代谢产物在猪体内的生理药物代谢动力学模型, 并将模型预测结果和实验观察结果进行比较分析。结果表明, 模型能够准确地描述沃尼妙林及其代谢产物在猪体内的吸收、分布、代谢及排泄过程, 并准确地预测沃尼妙林在猪体内的残留消除规律。
Brocklebank J R等[3] 建立了生理药物代谢动力学模型预测鲑鱼的可食性组织中土霉素残留的消除规律。Craigmill A L[4] 建立了肌注长效土霉素注射剂在绵羊体内的生理药物代谢动力学模型, 并利用其预测了绵羊组织内土霉素的残留消除规律, 结果表明该模型的预测值与实际测定值吻合较好。Buur J L等[5] 利用建立的猪静脉注射磺胺二甲嘧啶后的生理药物代谢动力学模型, 对血浆和脂肪、肌肉、肾脏、肝脏组织中药物浓度进行了预测。结果表明, 预测值与测定值的相关系数分别为0.93, 0.86, 0.99, 0.94, 0.98。在前面的时间点, 预测值稍高于测定值;在后面的时间点, 两者非常接近。作者还将上述结果用于推算可食性组织中药物残留量, 并得出休药期为120 h, 而食品动物避免残留数据库 (FARAD) 规定为100 h。Buur J L等[6] 建立了猪口服磺胺二甲嘧啶的生理药物代谢动力学模型, 并运用模型预测了该药在猪可食性组织的残留休药期。模型预测的休药期为21 d, 而美国食品药品管理局 (FDA) 规定的休药期为15 d。Knobloch M等[7] 建立了氯胺酮在马驹体内的生理药物代谢动力学模型, 该模型能够可靠地预测驹血浆和组织中顺式和反式氯胺酮的浓度。
3.2 种间外推预测残留的应用
蔡芳芹[8] 建立了环丙沙星在大鼠体内的生理药物代谢动力学模型, 并进行了种属间外推。结果表明, 除脂肪组织外, 大鼠血浆、组织器官药物浓度模拟值和观测值比较吻合, 将模型外推到兔和人, 血药浓度模拟值与文献报道值趋向一致。蒋智钢[9] 建立了恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在猪体内的生理药物代谢动力学模型, 并对模型进行了有效性验证和敏感性分析, 最后将模型成功地外推至绵羊。该模型能够准确地预测恩诺沙星在猪各组织、器官的药时曲线变化情况, 预测值和观测值能够很好地吻合。Buur J L等[10] 建立了三聚氰胺在Fischer 344鼠的生理药物代谢动力学模型, 将模型外推至猪, 预测三聚氰胺在猪的休药期。模型预测的猪单次口服3.0, 5.12 mg/kg三聚氰胺的休药期分别为19.2 h和20.9 h;多次口服 (3.0, 5.12 mg/kg, 每天2次, 连续7 d) 三聚氰胺的休药期分别为20.0 h和21.3 h。
综上所述, 生理药物代谢动力学模型预测的休药期与实际制订的休药期虽尚存一定差距, 模型结构还需进一步的验证和提高, 但随着科学技术的飞速发展, 各学科的相互融合以及相关领域学者的通力合作, 生理药物代谢动力学模型的预测功能将会逐步得到完善, 届时生理药物代谢动力学模型将能更好地发挥指导临床合理使用兽药的作用, 并在新兽药研发及评估兽药残留风险方面具有科学意义与现实应用价值。
参考文献
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[9]蒋智钢.恩诺沙星在猪体内的生理药动学模型的建立及其相关研究[D].广州:华南农业大学, 2008.
代谢动力学 篇4
随着人们经济状况的改善、生活水平的提高和医药科技的进步, 人们的平均寿命明显延长, 社会老龄化的程度越来越明显。相对青壮年, 人到老年, 身体各系统、器官及组织的生理功能明显衰退, 所以, 老年人患病的几率明显提高, 与之相应的, 老年人用药的几率也相应提高, 年龄引起生理功能的改变, 又直接影响药物的作用。俗话说:“是药三分毒。”使用任何药物, 都需要肝、肾等器官对其进行分解处理, 这无疑会加重相应器官的负担, 甚至对器官功能造成损害。所以, 不同年龄段的老年人更应明确自身的生理特点, 以此为基础, 合理选择、使用药物, 方能达到防病治病的目的。本文就老年人的生理特点, 从药物代谢动力学角度, 对老年人药物治疗的原则进行论述。
1 老年人生理特点
1.1 消化系统功能改变
牙齿脱落或出现明显的磨损, 以致影响对食物的咀嚼和消化。舌乳头上的味蕾数目减少, 使味觉降低, 以致影响食欲。胃黏膜萎缩、运动功能减退, 胃排空时间延长, 消化道运动能力降低, 尤其是肠蠕动减弱, 易导致消化不良及便秘。消化腺体萎缩, 消化液分泌量减少, 消化能力下降 (肝血流量65岁以后下降40%左右) 。胰岛素分泌减少, 对葡萄糖的耐量减退。
1.2 心血管系统功能改变
心输出量降低、心搏出量减少 (65岁老年人较25岁年轻人减少30%~40%) ;动、静脉血管弹性降低, 血压逐渐升高, 导致脑、肝、肾及冠状动脉血流量减少。
1.3 呼吸系统功能改变
肺组织硬化, 肋软骨钙化, 肺活量降低25%, 残气量升高50%, 导致免疫功能下降, 易发生肺部感染。血流速度减慢, 毛细血管数量减少, 组织细胞功能减退及细胞膜通透性的改变, 使细胞呼吸作用下降, 对氧的利用率下降。
1.4 泌尿系统功能改变
老年人肾脏的肾单元随年龄的增大而减少, 肾小球滤过率及肾血流量均减少50%左右。80岁以上老年人肾单元仅为青年人的1/3, 肌酐清除率降至青壮年的1/3以下, 导致废物的肾排泄减少。
1.5 内分泌系统功能改变
性激素等很多激素分泌水平显著下降, 对糖皮质激素的反应性降低。
2 老年人药物代谢动力学特点
2.1 药物吸收
药物吸收速率和程度与给药途径、药物剂型、药物的理化性质及机体的内环境有关。口服药由于各种因素的干扰, 不可能百分之百被吸收进入体循环;而静脉给药可以完全被吸收。老年人胃肠液酸度的降低直接影响一些弱酸、弱碱性药物的解离, 进而影响药物的吸收;胃排空速度的减慢使药物进入小肠时间延迟, 药物吸收速率降低;胃肠平滑肌、阔约肌张力降低使胃肠蠕动减慢, 加之老年人易便秘, 使药物在肠道吸收量增加;肝血流量减少使部分药物“首过消除”作用减弱, 易发生不良反应。
2.2 药物分布
药物被转运到机体各部位的过程, 随衰老程度而改变。药物在老年人体内的分布容积比青年人小。老年人细胞含水量降低、体内脂肪比例增加, 使脂溶性药物分布容积增大, 血药浓度降低, 半衰期延长;水溶性药物分布容积减小, 血药浓度升高。老年人血浆蛋白含量下降, 药物血浆蛋白结合率降低, 部分药物血药浓度升高, 药效增强, 易发生毒性反应。尤其是老年女性, 脂肪增加比男性明显。因此, 老年人的药物分布与性别有很大关系。所以, 老年人用药剂量和次数均应少于青壮年。
2.3 药物代谢
药物代谢是指药物在肝脏内经酶的作用而生成代谢物。肝脏是药物代谢的主要器官, 随着年龄的增长, 肝脏重量也逐渐减轻。60岁以上的老年人肝脏重量约为体重的1.6% (青年人占体重的2.5%) ;肝血流量也随年龄增长而减少, 60岁以上的老年人肝血流量可下降45%, 肝脏微粒体酶的活动迟缓和延长, 使药物作用效应延长, 经肝代谢的药物分解减慢, 易导致药物蓄积中毒。
2.4 药物排泄
肾脏是药物清除 (排泄) 的重要器官。随着年龄的增长, 功能性肾单位数目进行性减少, 肾血流量逐渐减少。通过肾脏清除的药物, 随着年龄的增长, 其半衰期 (药物的浓度) 清除降到原来浓度的50%所需时间进行性延长。肾功能的逐渐衰退使主要经肾脏排泄的药物 (如磺胺甲唑、庆大霉素、达美康等) 的排泄速度减慢, 血药浓度上升, 易发生毒性反应。此外, 老年人饮水量少也不利于药物排泄。老年人蛋白质摄入量减少, 尿易呈碱性, 使碱性药物 (如氨茶碱、抗酸药等) 在碱性尿液中容易再吸收, 这些因素都可提高某些药物在血浆中的浓度, 并使半衰期延长, 从而造成药物的蓄积中毒。
2.5 药物耐受性
老年人对药物耐受性降低, 女性比男性更明显。通常单用或少量药物配合使用时, 老年人一般可以耐受, 但当许多药物联合使用又不减量时, 易出现不良反应及胃肠道症状。
3 老年人用药的一般原则
由于老年人药物代谢动力学发生改变, 可使血药浓度保持较高水平, 不良反应增加, 加之生理功能的减弱, 免疫功能下降, 所以更易发生药物不良反应。因此, 老年人应少用或不用药物。也就是说, 老年人确实需要药物治疗时, 应根据自身的年龄、性别、各器官功能特点、疾病的轻重缓急等, 选择对症且副作用小的药物。如需联合用药时, 要在医师或药师指导下, 合理选择药物搭配, 在保证治疗的前提下尽量减少用药种类。临床经验证明, 用药种类越少, 毒副作用发生率就越低;药物不良反应的发生率随用药种类增加而增加, 若用1种药物有效, 就勿需用2种药, 以免发生不必要的相互作用。如抗生素的联合应用, 一般不应超过2~3种。老年人往往患有多种疾病, 联合用药应保持警惕, 在患有高血压等心血管疾病及肝、肾功能不全时, 尤其应注意。老年人应根据药物性质选择适合的剂量, 应坚持的原则是用适当的用量获得最大的药效, 以争取副作用最小。一般药物应用时应以最低有效量 (或小剂量) 开始, 尤其对体质较弱、病情较重的病人切不可随意加药。对于急症病人, 开始用量可能较大, 一旦病情稳定应及时减量或停药。确定老年人的用药剂量是给药原则中值得重视的问题。药物的疗效或副作用是根据药量决定的, 老年人用药剂量一般控制在成人量的1/2~3/4, 注意用常用剂量获得可靠的疗效, 切不可药量过大, 品种过多。临床上由于药量和药种多而使老年病人急性中毒或慢性潜在性药物蓄积中毒屡见不鲜。老年人用药剂量个体差异很大, 同龄老年人的药物剂量可相差数倍之多。因此, 老年人给药方案应个体化, 有条件时应进行治疗药物监测 (TDM) 。另外, 老年人神经系统功能衰退, 记忆力明显减退, 尤其患有老年痴呆症的病人, 往往不能按时服药, 鉴于此, 老年人最好选择血药浓度平稳, 服用次数少的缓、控释制剂。许多药源性疾病往往是由于用药时间过长或剂量过大所致, 因此, 当病情好转或经治疗获得疗效时, 应及时停药或减量。老年病人长期用药要定期随访, 掌握影响药物疗效的各种因素, 找到未能取得预期疗效的原因, 发现不良反应时, 应及早处理。应用对骨髓、肝、肾等有损害的药物时, 还应定期检查, 以便早期发现毒性反应。总之, 老年人进行药物治疗应做到处方简单, 药量小而适当, 尽量缩短服药期, 慎防副作用的发生。
摘要：根据老年人的生理特点, 从药物代谢动力学角度出发, 阐述老年人药物代谢动力学特点及用药的一般原则。
代谢动力学 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择健康志愿者20名。其中, 男、女各10名, 年龄为 (26.4±1.3) 岁, 体重为 (55.8±5.5) kg, 身高为 (168.3±2.6) cm。体格检查示肝、肾功能无异常, 不吸烟、不嗜酒。女性健康志愿者受试时间避开月经、妊娠及哺乳期。试验前2周内未服用任何其他药物。受试者均签署知情同意书。临床试验方案经大连医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准。
1.2 仪器和试药
LC-10ATvp高压液相色谱仪 (日本岛津公司) , 包括Sil-10ADvp自动进样器, SPD-10Avp紫外检测器, Kromasil C18柱 (迪马公司) , Class-VP色谱工作站;TGL-16M台式高速冷冻离心机 (湖南赛特湘仪离心机仪器有限公司) ;XW-80A微型旋涡混合仪 (上海沪西分析仪器厂有限公司) ;TG328A型分析天平 (上海精密科学仪器有限公司) DELTA320型精密p H计 (梅特勒-托利多仪器有限公司) ;MTN-2800W氮吹浓缩装置 (天津奥特塞恩斯仪器有限公司) 。
非诺贝特胶囊 (力平之, 规格:200 mg/片, 法国利博福尼制药公司, 批号:18218) ;非诺贝特标准品 (批号:100627-200801) 和格列吡嗪内标物 (批号:100285-200604) 由中国药品生物制品检定所提供;甲醇为色谱纯;冰乙酸、正己烷、无水乙醚、无水乙酸钠、四丁基溴化铵均为分析纯;水为二次重蒸水;空白人血浆由大连医科大学附属第一医院输血科提供。
1.3 方法
试验采用单剂量给药。受试者于试验前1日晚餐后, 开始禁食不禁水;于试验日晨, 空腹口服药400 mg, 温开水200 m L吞服, 服药2 h后, 可自由饮水;4 h后, 进统一清淡低脂饮食。服药期间禁烟、酒和含咖啡因类饮料, 避免剧烈运动和长时间卧床。
受试者于服药前 (0 h) 和服药后的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0和12.0 h于肘静脉取血5 m L, 置肝素化试管中, 3.5×103r/min离心10 min (离心半径为15 cm) , 分离血浆, 置-70℃冰箱保存待测。
1.3.1 色谱条件
色谱柱:Kromasil C18柱 (250 mm×4.6 mm, 5μm) ;流动相:甲醇:0.01 mol/L乙酸钠缓冲液 (用冰乙酸调p H为4.0) :0.5 mol/L四丁基溴化铵=65∶35∶0.2 (v∶v∶v) ;流速1.2 m L/min;紫外检测波长为232 nm, 柱温:30℃, 进样量:20μL。
1.3.2 样品预处理
精密量取血浆200μL, 置10m L离心管中, 加入甲酸40μL, 加入内标溶液 (25μg/m L格列吡嗪) 40μL, 加入1 mol/L盐酸50μL, 涡旋1 min, 加入乙醚∶正己烷 (2∶1, v∶v) 提取液2 m L, 振荡混合2 min, 离心10 min (4×103r/min, 离心半径为15 cm) , 取有机层, 置5 m L离心管中, 于37℃水浴中氮气流吹干, 残渣用流动相300μL溶解, 涡旋1 min, 移至1.5 m L离心管中, 离心5 min (1.5×104r/min, 离心半径为15 cm) , 取上清液20μL进样分析。
1.3.3 标准溶液的配制
精密称取非诺贝特对照品100.0 mg, 置1 000 m L容量瓶中, 用甲醇定溶, 制成100.0μg/m L非诺贝特储备液。精密量取非诺贝特储备液0.5、1.5、5.0、12.5、25.0、50.0、100.0 m L置100.0m L容量瓶中, 用甲醇定溶, 即得0.5、1.5、5.0、12.5、25.0、50.0、100.0μg/m L系列浓度标准品溶液。精密称取格列吡嗪对照品25.0 mg, 置1 000 m L容量瓶中, 用甲醇定溶, 制成25.0μg/m L格列吡嗪标准储备液。
1.3.4 标准曲线的制备
精密量取空白血浆200μL, 置10 m L离心管中, 分别精密加入上述非诺贝特系列标准溶液各40μL, 制成血浆中非诺贝特浓度相当于0.1, 0.3, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 20.0μg/m L的血浆样品, 按1.3.2项下方法处理血浆样品, 进行色谱分析。以非诺贝特的峰面积与内标峰面积比 (R) 对浓度 (c) 进行线性回归, 得血浆标准曲线方程:R=0.27548 c-0.12549, r=0.9993, 线性范围0.1~20.0μg/m L。本法测定血浆中非诺贝特的定量下限为0.1μg/m L。
2 结果
在本研究设定的色谱条件下, 药物、血浆中内源性杂质和内标物分离完全, 峰形良好, 其色谱图见图1。内标样品格列吡嗪的保留时间约为7.2 min, 非诺贝特的保留时间约为10.5 min, 分离度大于1.5。
2.1 回收率与精密度实验
精密量取空白血浆200μL 9份, 均分为3组, 每组分别精密加入1.5、12.5、50.0μg/m L非诺贝特标准溶液40μL, 制成相当于非诺贝特血浆浓度分别为0.3、2.5和10.0μg/m L的低、中、高三个浓度样品, 将血样按1.3.2项下方法处理后作HPLC分析, 将所得的药物峰面积与内标峰面积的比值代入标准曲线方程, 计算方法回收率。取上述各浓度血样于同一天内分别测定5次, 连测5 d, 计算日内和日间RSD。结果见表1。
1.内标格列吡嗪;2.非诺贝特;A:空白血浆;B:非诺贝特标准品+内标格列吡嗪;C:受试者血浆样品+内标格列吡嗪
2.2 稳定性实验
同法配制低、中、高3个浓度 (0.3、2.5和10.0μg/m L) 血浆样品, 每个浓度3份, 1份按1.3.2项下操作, 在室温放置24 h, 考察血浆样品在室温条件下的稳定性;1份于-70℃冰箱冷冻, 反复冻融3次, 按1.3.2项下操作, 考察血浆样品经反复冻融稳定性;1份于-70℃冷冻保存1个月, 按1.3.2项下操作, 考察血浆样品在长期冷冻条件下的稳定性。结果显示, RSD均小于10%, 详见表2, 表明非诺贝特在室温、反复冻融以及长期冷冻条件下稳定性均较好。
2.3 血药浓度与药动学参数
20名健康志愿者单剂量口服非诺贝特胶囊400mg后, 非诺贝特的平均血药浓度-时间曲线见图2。用DAS2.1程序软件进行处理, 以AIC值作为模型识别指标, 结果符合二室开放模型。药动学参数见表3。
2.4 不同性别受试者药动学参数的比较
不同性别健康志愿者单剂量口服非诺贝特胶囊400 mg的药动学参数见表3, 采用梯形法计算AUC0~12值, tmax和cmax均为实测值, 主要药动学参数经对数转换后采用SPSS 11.5软件进行统计分析, 采用t检验比较不同性别受试者的药动学参数, 结果cmax、t1/2和Ke差异均无统计学意义 (均P>0.05) 。
2.5 安全性评价
20名健康受试者中, 未发生明显不良反应, 说明受试者在试验期间对单次口服非诺贝特胶囊耐受良好。
注:男性与女性志愿者组药动学参数比较, P>0.05
3 讨论
3.1 血药浓度检测方法的建立
参照文献[7,8], 生物样品的提取回收率一般较低, 本试验考查了非诺贝特的多种提取方法, 比如高氯酸等蛋白沉淀剂等, 最终选择乙醚∶正己烷 (2∶1, v∶v) 为提取液, 较好的保证了非诺贝特较高的提取回收率。最终确立的色谱检测条件和血浆提取方法操作简便快速, 准确性高, 专一性强, 成本低, 检测灵敏度理想, 回收率高, 最低检测浓度为0.1μg/m L, 适合非诺贝特的人体药动学研究。
3.2 流动相的选择
参照文献[7,9], 非诺贝特在碱性条件下非常容易发生降解, 在氧化和酸性条件下也会发生降解。经筛选, 采用甲醇∶0.01 mol/L乙酸钠缓冲液 (用冰乙酸调p H为4.0) ∶0.5 mol/L四丁基溴化铵=65∶35∶0.2 (v∶v∶v) 做为本次试验的流动相, 可以有效的抑制非诺贝特解离, 同时又保证苯扎贝特与内标物和血浆内源物的分离度符合要求, 减少色谱峰拖尾。
3.3 药动学行为
20名健康志愿者单剂量口服400 mg非诺贝特胶囊后, 血药浓度经DAS程序软件进行处理, 以A-IC值作为模型识别指标, 结果符合二室开放模型, 药动学参数与国内外文献报道基本相符, 性别因素对本药差异无统计学意义 (P>0.05) 。
国内关于非诺贝特在健康人体内的药动学研究数据并不充分, 本研究成功建立了灵敏、快速的HPLC方法测定生物样品中非诺贝特的浓度。该分析方法成功应用于非诺贝特的药代动力学实验, 为后续研究的顺利进行打下了良好的基础。
参考文献
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代谢动力学 篇6
1 强调药物动力学在新药研究开发中的重要作用
创新药物由于开发的成功命中率极低(约为五万分之一)、耗资巨大(5~10亿美元)且研究周期长(10年左右),所以围绕如何提高其开发效率、成功率、缩短开发周期和降低成本成为创新药物研发关键。体外实验研究表明前途很好的候选化合物,在研发后期由于其生物体内活性很低,有的甚至生物体内无活性或在生物体内具有或产生很大的毒性而夭折。缺乏体内活性极有可能是与其药动学性质不理想有关,如首过效应太强或不容易通过肠黏膜被吸收,导致生物利用度太低;或者因在生物体内代谢消除太快,而导致半衰期太短;或因其低的通透性,不易透过生物膜而进入效应器官。而体内的毒性则可能与其在体内被生物转化而形成的毒性代谢产物有关。根据国内外文献报道,有40%左右的候选化合物研究在进入临床试验后,由于其药物动力学行为不合适的原因而被淘汰,这亦充分说明药物代谢动力学研究在新药开发研究中的重要作用[4]。
1.1 在新药发现阶段或创新药物设计和筛选阶段
为了缩短药物开发时间,降低药物开发成本在新药开发的早期阶段,应让药物代谢动力学尽早应用到药物研发早期,预测其药代参数特征,尽早发现并终止药代参数不理想或被广泛代谢的候选化合物,从而提高新药研发的成功率。因此,在新药开发的早期阶段,尽可能综合利用各种体内、外模型对先导化合物进行药动学筛选,即提出在药物设计的最初期提前对药物的毒性(ADME/Tox)特性进行预测和评价,遵循“不行即止,降低成本”的原则,以减少药物开发成本[5,6,7]。同时通过或根据体内、外模型筛选得到ADME/Tox性质,进一步对先导或候选化合物进行药物设计和结构优化[8],以获得具有更好药动学特性的新候选化合物。
1.2 在新药开发阶段
在经过筛选和结构优化得到候选化合物后,就步入新药的开发阶段,在药物代谢动力学领域包括系统的临床前药代动力学研究和临床药代动力学研究。
1.2.1 临床前药代动力学研究
其目的是通过动物体内、外以及人体外的研究方法,获得药物在动物体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律,同时通过药物在动物体内生物转化情况,阐明代谢产物的结构、转化途径及其动力学过程,明确药物及其代谢产物的药效及其毒性的物质基础;其结果能对人体内的药代行为进行预测,并为临床研究提供可参考的实验依据。
1.2.2 药代动力学在临床研究
药物的临床研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验,主要目的是考察药物在人体的安全性和有效性,是整个新药研究链最重要的一方面。其中,Ⅰ期临床试验内容包括药物的耐受性试验和药代动力学研究,为新药人体试验的起始阶段,目的是阐明人体对新药的耐受程度及在人体内的药代动力学特点:包括单次给药的药代动力学、多次给药药代动力学和餐后药代动力学研究,从而充分药物在人体内的ADME规律,同时为Ⅱ期研究提供安全有效的给药方案。
综上所述,药物代谢动力学贯穿新药研究开发的整个过程,在任何一个阶段其药代动力学研究结果都决定候选化合物命运。因此,对候选化合物在药物研发的整个过程,进行ADME/Tox的综合评价,优化化合物结构,提高研发成功率亦成为药物动力学研究的一个非常重要的部分。
2 教学内容更注重于药物代谢动力学在新药研发中的应用
在目前阶段,大多数院校过于偏重于经典药动学的教学,在课时安排上都偏重于药物动力学的基本概念、单、双室模型的公式、多剂量给药公式以及统计矩原理的介绍,对最新的研究进展介绍明显不足。笔者认为在教学内容上除对基本原理、知识掌握的同时,必须更加注重学科的最新进展,注重教师自身知识体系的更新,及时将本领域的新思路、新方法、新技术融入到日常教学实践中,让学生充分掌握药代动力学的基础理论和基本技能,同时培养学生创新思维和开阔的视野。
2.1 药物筛选阶段
在药物吸收、分布研究方面,增加采用如Caco-2细胞、原位回流法、肠囊法等新方法和新技术研究药物跨膜转运性质;增加诸如P-gp等药物转运蛋白在介导药物转运时的特点及其在吸收和排泄中的作用等。在药物代谢研究方面,详细介绍运用肝微粒体、重组P450酶、肝细胞体外温孵技术、离体肝灌流技术、肝切片技术等进行体外药物代谢技术预测药物的代谢稳定性,同时运用这些体外模型对候选化合物进行高通量筛选,预测体内参数,对新药研究的候选化合物的药动学特性作出初步的评价,缩小体内筛选的范围,并进一步进行体内代谢研究,其结果一方面对体外研究结果加以验证,另一方面又能优化和寻找更好体外代谢模型。
2.2 药物的体内评价
在新药研发剂型特别是缓、控释新制剂的评价及仿制药物的评价中,结合现行的药品注册管理办法,突出介绍缓、控释制剂的质量评价方法、要求,药物制剂生物利用度及生物等效性评价试验目的、意义、原则和方法,包括临床前及临床上生物等效性评价,将有助于充分理解利用药物生物利用度及生物等效性评价来指导制剂的研究、开发和生产,指导临床上药物的合理使用,阐明药物疗效差甚至无效、产生严重不良反应的原因,同时,为药物处方设计合理性的提供科学依据。
2.3 突出新方法、新技术在新药研发中的应用
在新药评价时,因为动物的种属差异与解剖、生理、生化有关,如利用生理药物动力学比例放大有关参数,可以使生理模型应用于不同的种属,这在新药的Ⅰ期临床试验中,根据药物在动物体内的生理学模型参数和特征过渡到人体,具有参考意义;基于药物动力学-药效结合模型阐明药物的作用机制;利用群体药物动力学来优化个体化给药方案。
3 以新药研发过程为导向,调整实验教学方法和内容
药物动力学是药学专业的一门专业课,在教学过程中应时刻注意联系实际,让学生明白为什么学、怎么学及学有所用,对于明确学习目的,提高学生积极主动性十分必要。本课程的实验教学除了验证性实验外,应加强以新药研发为主体的综合性实验,如对于创新的缓、控释制剂的新研究开发,在进行临床人体试验前应进行临床前的动物试验。由于缓、控释制剂所用的剂量一般是常释制剂的一倍或以上,一旦所研制的缓、控释制剂未能达到预期的缓、控释效果,常常会出现“突释”现象,即药物被迅速的释放,使血药浓度大幅升高,对于那些安全范围比较窄的药物(如某些心脑血管类药物)而言,就有可能产生严重的不良反应。因此,为确保临床人体试验中受试者的安全,有必要进行临床前的动物试验,研究单剂量和多剂量服药后缓、控释制剂的药动学行为,并与常释制剂比较,重点考察试验制剂的释药特征,尤其是该制剂是否达到了预期的缓、控释效果。在实验教学活动中,要求学生按照新药研发的一般程序,查阅相关文献及新药研发指导原则,撰写实验方案,包括动物的选择、剂量的设定、取样点的确定等,并组织学生进行讨论确定临床前的动物药物代谢动力学试验实验方案;组织学生按既定的试验计划、方案,进行动物试验,包括样本采集、采样本的分离;在样本检测过程中,指导学生学习高效液相色谱的使用、实验条件的摸索、样本的预处理、进样分析等;同时利用Excel强大的数据处理及管理、图表绘制和打印等功能,指导学生对药物动力学中需要进行大量而繁琐的数据统计计算,如药动学参数的求解、绘制图表,这样在达到该课程教学效果的同时,提高了学生的实际应用能力和电脑操作水平;同时,根据血药浓度-时间曲线,利用国内外常用的药动学软件如3P97、DAS、WinNonlin、Kinetics等中的一种软件做详细介绍,让学生至少掌握一种药动学软件的使用,并求算其药代动力学参数,进行统计分析得到结论;然后按照新药申报材料要求撰写研究报告;最后制作幻灯,要求学生随机汇报,师生共同讨论。通过此类综合性试验展示实验方案设计,数据的整理、统计分析、结论以及报告的撰写等,让学生更深刻地理解此类研究的内容与意义。
4 结束语
药物代谢动力学渗透在新药研发的始终,根据药物代谢动力学课程的特点,结合药学专业的教学实际,以新药研发过程为导向,促进药学专业药物代谢动力学课教学,能激发学生的学习兴趣,提高学生的动手能力,为学生今后就业和继续学习打下坚实的基础,为以后能更快、更好地适应工作做好铺垫。
参考文献
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代谢动力学 篇7
1 材料
1.1 主要仪器
高效液相色谱仪 (型号为Waters 2487紫外检测器, 515Pump) , 日本Waters公司生产;分析天平、高速离心机 (型号为TGL-16B) , 上海安亨科学仪器厂生产;水浴锅、酸度计、超声波清洗器、高压灭菌器, 由上海申安医疗器械厂提供。
1.2 试剂与药品
分析纯氨基酚、硝基酚、硝基苯胺, 购自国药集团化学试剂有限公司;色谱纯甲醇, 购自山东禹王实业有限公司;分析纯乙醚, 购自天津市凯通化学公司;分析纯四丁基溴化胺, 购自北京兴福精细化学研究所;分析纯磷酸二氢钾, 购自北京红星化工厂;盐酸、乙酸钠, 购自红星化工厂;三蒸水, 市购。
1.3 试验动物及来源
70日龄健康三元杂交猪100头 (雌雄各半) , 体重接近, 由哈尔滨市香坊农场养猪场提供, 预饲1周, 临床检查健康后引入试验。
2 方法
2.1 试验动物的饲养管理与染毒途径和方法
将健康、体重相近的70日龄三元杂交猪100头随机分成4组, 第1~3组每组30头为试验组, 第4组10头为对照组。试验组动物饮用添加不同浓度硝基苯的饮水, 染毒剂量分别为25 mg/L、50 mg/L、100 mg/L, 第4组动物饮用正常的自来水, 常规饲养7 d后, 缓解动物应激反应带来的影响, 经临床检查健康后, 从第8天开始正式染毒, 连续饮水10 d, 从第11天开始每天每组随机剖杀3头, 空白组剖杀1头, 连续剖杀7 d, 采集肝脏样品, 用自封袋装好, -20℃保存, 待测。
2.2 样品的前处理
精确称取剪碎的肝脏样品1 g, 加入纯水2 m L, 用组织匀浆机16 000 r/min匀浆30 s, 将匀浆倒入100 m L锥形瓶中, 再用纯水2 m L清洗刀头和匀浆瓶, 一起转入锥形瓶中, 加入0.1 mol/L盐酸10 m L, 用锡箔封口, 放入灭菌器中121℃消化10 min, 取出至室温, 用醋酸钠调节p H值至4.5, 用滤纸过滤除去消化好的蛋白, 取过滤后的清液5 m L, 加入乙醚1 m L, 在振荡器上混匀, 萃取, 吸取上层清液500μL, 再用乙醚1 m L重复萃取1次, 合并2次上层清液, 用氮气吹干, 用色谱纯甲醇50μL溶解, 12 000 r/min离心5 min, 取上清液进行高效液相色谱分析。
2.3 高效液相色谱条件
固定相为C18反相色谱柱, 流动相为0.008 mol/L KH2PO4溶液∶色谱甲醇 (60∶40) , 离子对为四丁基溴化胺 (终浓度为0.003 mol/L) , 柱温为25℃, 紫外检测器检测波长为270 nm, 流速为1.0 m L/min。
3 结果与分析
停止染毒后, 对照组不同时间剖杀的猪肝脏样本中均未检测出代谢物硝基酚、硝基苯胺和氨基酚, 而25 mg/L、50 mg/L和100 mg/L处理组不同时间剖杀的猪肝脏样本中均检测到不同浓度的3种物质, 将测得的浓度-时间数据经MCPKP动力学程序分析处理后, 肝脏中3种代谢物的消除动力学参数, 见表1~3。
由表1可知, 硝基苯在奶牛体内经代谢转化生成代谢物, 肝脏是硝基苯代谢物的排泄途径之一, 其中硝基酚的含量相对较低, 硝基苯胺的含量相对较高。
由表2可知, 随着给药浓度的增加, 代谢产物没有变化, 而且除最高浓度有所增加外, 代谢规律与25 mg/L硝基苯给药量没有显著差异。
由表1~3可知, 硝基苯在生猪体内经代谢转化生成代谢物, 肝脏是硝基苯代谢物的主要代谢途径之一, 硝基苯代谢物在肝脏中的残留消除规律符合一级速率消除过程。硝基苯在猪体内经代谢转化生成的3种代谢物在肝脏中的浓度不同, 氨基酚的浓度较高, 但消除速度快, 硝基苯胺的消除速度慢, 在肝脏中残留的时间比氨基酚和硝基酚残留的时间长, 停止染毒后10 d, 肝脏中3种代谢物的浓度降至最低检测限以下。
4 讨论
试验结果表明, 硝基苯在生猪体内经代谢转化生成代谢物, 最主要的3种代谢产物氨基酚、硝基苯胺和硝基酚在肝脏中的残留消除规律符合一级速率消除过程[6], 这与许多报道结果相一致。如果猪误饮被硝基苯污染的饮水, 在立即更换洁净饮水的同时至少要经过10 d以后才能宰杀上市。
参考文献
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