抗代谢药物（共11篇）
抗代谢药物 篇1
鞘脂普遍存在于各种动植物细胞的细胞膜、细胞器膜、载脂蛋白和富脂器官中,在细胞的胞吞、胞饮等细胞过程中起着重要作用,而且鞘脂代谢途径中的一些中间体还是重要的信号分子,在细胞信号转导、细胞抗逆反应以及细胞的生长、凋亡、分化、衰老等细胞基本活动过程中发挥重要的调节作用[1,2]。作者概述了真菌鞘脂代谢途径及其特异性,简述了当前主要的几种抗真菌药物。
1 概述
1.1 鞘脂的基本结构
鞘脂质(sphinglipids,SL)是一类以鞘氨醇为骨架的复杂化合物,分为鞘磷脂(sphingomyelins)、鞘糖脂(glucosphingolidis)和神经酰胺(ceramides)。鞘氨醇(PartⅠ)的氨基与脂肪酸(PartⅡ)缩合形成神经酰胺(图1),鞘鞍醇的C-1位上的羟基结合一个亲水头部(PartⅢ),形成复杂的鞘脂类。其中,如果亲水头部是糖基,则形成鞘糖脂;若亲水头部是磷酸胆碱,则形成鞘磷脂;而神经酰胺是鞘磷脂的一个特殊形式,只是以氢代替磷酸胆碱。鞘脂的合成部位与其它的膜脂类不同,鞘脂的初始合成在内质网上进行,此后的大部分合成在高尔基体上完成[3]。
1.2 真菌鞘脂代谢途径
通过近20年来的研究,已经基本明确模式真核生物酿酒酵母(Saccharomyces cerevisae)鞘脂的代谢过程,对该代谢途径及代谢产物生物学效应方面的研究取得了长足的进展。无论哺乳动物、植物还是真菌,鞘脂的生物合成都是从软脂酰辅酶A(Palmitoyl CoA)和丝氨酸(serine)开始(图2):第一步,在丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(serine palmitoyltransferase,SPT)的作用下进行缩合反应,生成3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇(3-ketodihydrosphingosine),并释放出CoA和CO2;第二步,3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇在3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR)作用下还原生成二氢鞘氨醇(dihydrosphingosine,DHS),3KSR活性依赖于NADPH;第三步,DHS与C26脂肪酸以酰胺键结合形成二氢神经酰胺(dihydroceramide,DHD),DHD进一步羟基化形成植物神经酰胺(phytoceramide, PHD),DHS也可以先被羟基化生成植物鞘氨醇(phytosphingosine,PHS),PHS在神经酰胺合成酶作用下与脂肪酸结合形成植物神经酰胺(PHD)。以上反应均在内质网上进行。所有真核生物中神经酰胺的合成差异很小,但所生成的神经酰胺被运输到高尔基体后,在高尔基体内,极性基团加入到神经酰胺上,形成复杂的鞘脂,这个过程真菌、哺乳动物和植物有着显然不同的途径[1,2](图3)。在哺乳动物中,神经酰胺接受磷酸胆碱形成鞘磷脂,而在真菌中,肌糖磷脂酰基在肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(inositol phosphorylceramide synthase,IPC synthase)催化下加入神经酰胺,形成肌糖磷脂酰神经酰胺(inositol phosphorylceramide,IPC),并进一步甘露糖化形成复杂鞘脂——甘露糖-肌糖磷脂酰神经酰胺(mannose-inositolphosphorylceramide,MIPC),MIPC还可以进一步将另一个肌糖磷脂酰基加入到MIPC形成甘露糖-(肌糖磷脂酰)2-神经酰胺[mannose-(inositol-P)2-ceramide,M(IP)2-C],IPC、MIPC、M(IP)2-C统称为IPCs[4]。
1.3 鞘脂的生物学功能
1.3.1 鞘脂降解
由于许多人类疾病与缺少降解鞘脂的酶有关,人们对多细胞真核生物的鞘脂降解代谢已有较多研究,但对真菌鞘脂降解的研究至今仍非常有限,其主要原因是真菌中的鞘脂含量过高,对微量降解缺乏有效的测定方法。近年来这方面研究有所突破,几个参与鞘脂降解的基因相继被鉴定。ISC1基因就是最近克隆和被定性的编码鞘脂水解酶基因,将复杂鞘脂类包括IPC、MIPC和M(IP)2C降解成二氢神经酰胺和植物神经酰胺,这与哺乳动物的鞘磷脂酶(sphingomyelinases)相似。YPC1基因编码植物神经酰胺酶,主要水解植物神经酰胺,但在特定条件下也能起神经酰胺合成酶的作用。二氢神经酰胺酶基因YDC1是YPC1的同源基因,它倾向于利用二氢神经酰胺为底物,酶促反应的最佳条件为碱性。YPC1和YDC1的同时缺失对真菌的生长并无影响,但YDC1的缺失却能降低真菌的耐热性,由此推断二氢神经酰胺的水解跟真菌在热逆境条件下的自我保护有关[5]。
1.3.2 鞘脂对细胞生长的影响
鞘脂是真菌细胞生长和存活所必需的。无论LCB1抑或LCB2基因突变,对真菌都是致死的,但当提供外源的LCB(DHS或PHS)时,LCB1和LCB2基因突变对真菌生长却没有影响。但缺乏IPC合成酶的酵母会因不能合成复杂鞘脂类而死亡,这些结果表明,复杂鞘脂类是真菌细胞生长和存活所必需的。与此相反,一些鞘脂类中间体如神经酰胺、LCBs和LCBsP则对酵母的生长有抑制作用。Fishbein首先观察到微摩尔水平的C2-神经酰胺对酵母的生长有抑制作用,Nickels和Broach 进一步研究表明,C2-神经酰胺是通过使细胞停在细胞周期中的G1期来阻止细胞的分裂,而阻止作用则是通过神经酰胺激活的蛋白磷酸酯酶(CAPP)的激活。
1.3.3 鞘脂在热逆境反应中的作用
鞘脂在热逆境条件下对细胞生长和存活有一定的保护作用,这是通过观察酵母突变体SLC-1因缺少鞘脂而不能在温度上升的条件下生长(>37℃)所发现的。酵母突变体SLC-1是从缺失LCB1或LCB2的酵母LCBs营养缺陷型抑制子中分离得到的。LCB1或LCB2缺失突变体需要施加外源鞘脂类才能存活,但是,若在SLC-1基因导入一个新的突变,则能使LCB1或LCB2缺失突变体通过合成新的甘油磷酸脂来满足对鞘脂的需求。虽然在合适条件下,SLC-1抑制子突变体能够在不合成鞘脂情况下生长,但该突变体不能在温度升高(>37℃)的条件下生长。可见,在热逆境条件下,鞘脂的生物合成是细胞生长所必需的。此假设被两个研究所证实:第一,Dickson等发现,SLC-1突变体在有外源鞘脂类(植物神经酰胺)存在下能重新获得在温度上升的条件下生长的能力;第二,Jenkins等发现将野生型的LCB1基因转化SLC-1突变体,不仅能恢复其鞘脂的合成,而且还抑制温度敏感的表现型。
2 鞘脂合成的相关酶及其基因
2.1 丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)
参与鞘脂合成第一步的酶是丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)。已知有3种蛋白参与SPT,首先发现的是LCB1p和LCB2p,由两个同源基因LCB1和LCB2编码。在真核细胞中SPT锚定在膜上,LCB1p和LCB2p两个亚基构成异源二聚体,跨膜3次,其活性位点朝着细胞质,说明两个亚基是与细胞溶质和内质网(ER)膜内互作。而哺乳动物的SPT存在1次跨膜,并且羧基端在细胞质中[6]。酵母中的SPT跨膜3次[7],其中LCB1在调控酵母对热逆境(heat stress)的反应中起关键作用[8]。第三个蛋白是TSC3p(temperature-sensitive suppressors of calcium sensitivity),属于TSC基因家族成员编码[9],该蛋白是维持最佳SPT活性和维持高温下生长所不可缺少的。TSC3p-LCB2p-LCB1p构成一个酶复合体,多球壳菌素(myriocin)是该酶的抑制剂。
2.2 3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR)
参与鞘脂合成第二步的酶是3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR),3SKR属于短链脱氢/还原酶家族,其活性依赖NADPH,预测有两个跨膜域,位于C端。而酵母的3KSR的N-端有一个罗斯曼(Rossman fold)折叠结构,辅因子NADPH结合在该折叠结构的β-折叠和α-螺旋交汇的转角处,活性中心是由质子传递中心的3个氨基酸残基构成(Ser167、Tyr180、Lys184)。如果培养基中不添加二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇话,那么删除3KSR的编码基因将导致细胞死亡,因此编码3KSR的基因被鉴定为TSC10, 也是属于TSC基因家族成员。
2.3 神经酰胺合成酶(DHCerS)
参与鞘脂合成第三步的酶是神经酰胺合成酶(DHCerS),这也是真菌与哺乳动物鞘脂合成途径开始分歧的地方,在酵母等真菌中由SUR2/SYR2基因编码的神经酰胺合成酶催化二氢鞘氨醇或二氢神经酰胺羟基化形成植物鞘氨醇或植物神经酰胺,而在哺乳动物中,二氢鞘氨醇首先酰基化形成二氢神经酰胺,尔后才还原形成神经酰胺。编码神经酰胺合成酶的基因也称寿命保证基因(longevity assurance genes),有LAG1以及同源基因LAC1[10]。最近还发现神经酰胺合成酶还包含另一个亚基LIP1p,其功能有待确定。腐马霉素B1(fumonisin B1)和Australifungin是神经酰胺合成酶的抑制剂。
2.4 肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(IPC synthase)
肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(IPC synthase)催化肌糖磷脂酰基转移到植物神经酰胺的第一个碳原子上从而形成肌糖磷脂酰神经酰胺(IPC)[11],该酶由AUR1基因编码(aureobasidin A resistant gene),这是对真菌生长所必不可少的一个基因,该基因的缺失对真菌是致死性的。IPC合成酶的活性位点位于高尔基体内腔[3],该酶是真菌生长所必需的,短梗霉素A(AbA)的杀菌机制就是通过抑制该酶活性起作用的[12,13,14]。由于这一步反应是真菌所特有,哺乳动物中不存在,在拟南芥和水稻中也未发现,因此,抑制该酶的药物能够抑制真菌生长,而理论上对哺乳动物和植物是安全的。在高尔基体内,IPC进一步甘露糖化形成复杂鞘脂MIPC,这个反应需要三个基因参与,分别是CSG1、CSG2和CSH1[15]。CSG1-CSG2、CSH1-CSG2构成两个肌糖磷脂酰神经酰胺甘露糖基转移酶复合体,CSG1和CSH1亚基执行催化反应,而CSG2起调控作用。CSG1和CSG2为钙敏感基因(calcium-sensitive genes),这两个基因缺失将导致酵母不能在高钙(100mmol/L)培养基上生长。因此,这两个基因在维持胞内的钙离子动态平衡中起作用。最后一步,即最复杂的鞘脂M(IP)2C是把第二个肌糖磷脂酰基加到甘露糖-肌糖磷脂酰神经酰胺(MIPC)上而形成,参与这个过程的基因有IPT1和SKN1,后者可能对前者的活性起到调控作用,当营养缺乏时SKN1可以执行IPT1的功能。
3 鞘脂与抗真菌药物的关系
多烯大环内酯类抗生素两性霉素B是当前治疗真菌病的主要药物,也具有非常好的效果。和其它药物杀菌作用不同的是两性霉素B对于很多病原真菌的正在生长的细胞或者是处于休眠期的细胞均具杀菌作用,这种抗生素与质膜上的甾类化合物结合形成跨膜区域,导致细胞组分的渗漏,从而致使细胞死亡。然而,两性霉素B具有很强的毒副作用,因此需要一种更安全和更有效的抗真菌药物。由于哺乳动物细胞和真菌细胞的很多生理上的相似性,现在很多处于探索中药物的抑菌活性对哺乳动物细胞是有害的。如果新药物的杀菌机制能和现在使用的抗真菌药不同的话,那么这种新抗真菌药将会更有效果。由于真菌和哺乳动物形成复杂鞘脂的途径明显不一样,因此催化真菌形成IPC所特有的肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶就成为了研究新型抗真菌药的靶点[16]。
3.1 AbA与IPC合成酶
Aureobasidin A(AbA)是由短梗霉R106产生的包含8个氨基酸的环状多肽类抗真菌抗生素[17](图4),它对包括白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉(Aspergillus)等病原真菌都有很强的杀菌作用[18]。相关研究表明AbA是结合在IPC合成酶的疏水部位从而抑制真菌IPC合成酶的活性[19,20],但是,该酶基因特定位点的突变将导致菌体对AbA产生抗性,故该基因称为AUR1(aureobasidin A resistant gene)。Hashida-Okado等和Heidler首先通过筛选抗AbA的酵母突变体中获得该基因。酵母的AUR1编码401个氨基酸组成的疏水多肽,包含几个跨膜域和至少一个糖基化位点。比较突变体与野生型AUR1基因序列发现,158位苯丙氨酸(Phe)变为酪氨酸(Tyr)是酵母获得AbA抗性的分子机制[21]。该基因的过量表达导致酵母对AbA抗性的上升,而AbA处理将引起酵母多重形态学、细胞组织结构生理生化特性的改变,包括微管的消失、微管蛋白的降解、细胞出芽方式的改变、细胞循环的阻滞、几丁质的异常积累、细胞膜完整性的破坏、细胞质的渗漏等。但AbA仅仅能杀死正在生长的白色念珠菌细胞,而对处于休眠期的细胞却无任何影响,这表明AbA不抑制DNA,RNA或者是蛋白质的合成。然而,通过我们实验室前期的相关实验证明AbA对真菌孢子的抑制作用主要体现在一下几点:第一,AbA是推迟孢子的萌发,而不是杀死孢子,且随着AbA浓度的提高,抑制率增加。第二,AbA能够明显破坏芽管的极性生长,导致芽管的不正常分支增多,从而使真菌的正常生长遭到破坏,进而失去感染能力,且萌发期的孢子对AbA的敏感要明显高于菌丝。我们以真菌灰霉为实验材料,通过比较野生型灰霉与抗AbA突变体的AUR1基因序列,证实了灰霉IPC合成酶与AbA相互作用的功能域应该在C端[22]。因此,结合我们的实验结果,对于AbA的杀菌机理提出如下假设:AbA的杀菌作用很有可能是由于AbA的疏水性而先被真菌吸收,在真菌细胞内与肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶结合并抑制其活性,由于肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶的产物肌糖磷脂酰神经酰胺是细胞膜的重要组成部分,所以AbA的抑制使得神经酰胺到肌糖磷脂酰神经酰胺的合成受阻,导致鞘脂类物质的合成量不足,细胞膜产生破裂,造成细胞内的糖原泄露[23]。
3.2 Khafrefungin与IPC合成酶
Khafrefungin是由内生真菌产生的一种杀真菌化合物,它由与含有22个碳原子的烷基直链脂类相连接的糖醛酸组成[24]。在体外较低的浓度就可抑制IPC合成酶活性并导致神经酰胺积累从而抑制真菌生长。在液体培养基中对白色假丝酵母和啤酒酵母的最小抑菌浓度分别为2μg/mL和15.6μg/mL,而对哺乳动物鞘脂类物质的合成却没有影响。由于哺乳动物鞘磷脂合成酶和真菌IPC合成酶都是以神经酰胺为作用底物,而Khafrefungin却只抑制真菌鞘脂类合成,因此推测Khafrefungin羟基化的酸性极性基团(图5)与肌糖磷脂酰基的某些相似性是其具有抗真菌特异性的主要原因,它是IPC合成酶的可逆性抑制剂[20]。
3.3 Rustmicin与IPC合成酶
鲁司米星(Rustmicin)是一种十四元环大环内酯类抗生素,它是从Micromonospora chalcea的发酵中分离得到的,之所以命名为Rustmicin是因其具有抗小麦秆锈病真菌(puccinia graminis)的活性。诸多研究表明Rustmicin既不破坏细胞膜的完整性也不抑制几丁质、DNA或者是RNA的合成,而是在皮摩尔水平上抑制IPC合成酶。而且在小鼠隐球菌感染模型研究中发现rustmicin 的体内活性低于体外活性。鲁司米星对真菌的抑制作用具有选择性,对白色念珠菌和酿酒酵母的抑制作用基本相似,其IC50分别为25ng/mL和30ng/mL,但是却强有力的抑制新型隐球菌,对它的IC50却只有0.2ng/mL。它也是IPC合成酶的可逆性抑制剂。但是,鲁司米星不稳定,在酸性或碱性缓冲液中几分钟内就可降解,从而导致其生活活性丧失。鲁司米星在中性pH条件下的半衰期大约是80min,而最稳定的pH值是5.5[20,25]。
4 问题与展望
4.1 问题和措施
近年来鞘脂在细胞功能活动中的重要性已经受到广泛关注,而鞘脂类又与癌症的发生发展密切相关。虽然真菌鞘脂代谢的途径已基本明确,但除了对肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶的关注外,针对其代谢过程中的其它相关酶类的研究依然很少,对其调控机制仍不清楚。而且过去相当长一段时间内,对IPC合成酶活力的测定还是基于用同位素标记来检测。但同位素标记对实验设施和设备要求比较高,而且还具有一定的危险性,一般的实验室难以完成。最近几年发展了一种用荧光标记的IPC合成酶的作用底物结合高效液相色谱来测定IPC合成酶活力的新方法,比用同位素标记要方便很多,具有安全、灵敏度高等特点,惟一的缺点就是该荧光标记的底物比较昂贵,且需要用到转速达到100 000r/min的超高速离心机,从而使该方法的运用也具有一定的局限性。因此,发展更新的、更简便易行的方法或者是寻找鞘脂代谢途径中其它易于检测的关键酶就显得尤为重要。
4.2 展望
当前对IPC合成酶活力的检测主要还是运用上述两种方法,但是由真菌带来的危害也愈演愈烈,所以对新型抗真菌药的需求越来越迫切,因此对鞘脂尤其是对真菌鞘脂的研究将成为一个热点,在不久的将来可能会发展出更简便有效的方法。同时,真菌鞘脂代谢途径中所特有的其它相关酶类也将会受到广大学者的关注,这对研究新型的具有口服活性、半衰期长、低毒、广谱并具有一定体内和体外活性的抗真菌药物具有十分重要的理论指导意义。
摘要：鞘脂是真核细胞中普遍存在的成分,它在真核细胞的胞吞、胞饮、信号转导、细胞的生长、凋亡、分化、衰老等过程中起着非常重要的作用。该文论述了真菌鞘脂代谢的途径及参与其合成的相关酶和基因,并比较了真菌与哺乳动物鞘脂代谢途径的不同,旨在为研究新型无公害抗真菌药物提供理论依据。
关键词：真菌,鞘脂,代谢,抗真菌药物
抗代谢药物 篇2
1.1 对酶的诱导作用
代谢性药物相互作用主要和诱导剂与P450的半衰期有关系，也在一定程度上受到某些疾病和患者年龄的影响，但这种影响对老年人的作用较小。此外，肝病患者对酶的诱导作用不敏感，尤其是肝炎和肝硬化患者。酶的诱导作用虽然能够增加药物代谢，但不一定会导致药物作用和维持时间降低，原因是有很多药物的代谢物的药理活性相同或者大于原药，这就说明酶也能够在一定条件下起到加强药物疗效的作用。
1.2 对酶的抑制作用
患者在服用酶抑制剂后的一段时间内加服目标药物，通常会有不良反应，并且反应较大，但是在临床上这种不良反应经常被归因于个体差异。然而，在患者服用目标药物达到了稳态血药浓度之后再服用抑制剂，则药物的相互作用就会显现出来。酶的抑制作用需要很长时间出现，通常需要几个月的时间。因为其作用的产生和抑制剂的诸多相关因素有关系，比如抑制剂的半衰期、被抑制药物血药浓度达到稳固状态所用的时间等。如果患者在服用了长半衰期的酶抑药物后，再服用目标药物，这种情况下也有可能产生相互作用。避免代谢性药物相互作用的方法
2.1 在早期阶段进行药物生物转化研究
对于新药会造成的代谢性相互作用应有正确的预期和认定，或者研究的结果进行先导药物结构的修饰，这样能够在一定程度上规避严重代谢性药物相互作用，在未来的市场上崭露头角。在以前的研究中，药物相互作用在临床阶段进行研究，高层并不能及时地发现问题，更谈不上处理问题，但是目前国外的很多新药在申报的材料中已经有这方面的研究，说明国外已经开始重视对于药物相互作用的探索。
2.2 合理用药
药物的结构特征决定着药物分子和肝药酶的结合和催化能力，同类药品的酶学基础也是不尽相同的，有着一定的差异。所以，应该了解同类药品的药物代谢基础，将可以预见的药物相互作用规避掉，合理用药，减少毒副作用，保证治疗效果。代谢性药物相互作用的临床意义
药物的相互作用是有利有弊的，诱导剂能够降低药物的疗效，但是也能够在患者药物中毒时作为解毒剂。同样，抑制剂有可能会引起不良反应，这类不良反应通常出现在治疗窗比较窄的药物上，但是，在有些方面也是能够被积极利用的。
3.1 提高目标药物的疗效
(1)在利用药物进行戒烟治疗的时候，口服的方法难以收到较为理想的效果，因为尼古丁的首过效应也很大，所以在增大剂量的时候经常出现头晕恶心，上吐下泻等一系列不良反应。使用8-MOP能够对尼古丁的首过效应起到抑制作用，将8-MOP和尼古丁联用对于治疗戒烟有着显著的疗效，能够明显降低吸烟量。
(2)在总体血浓度相同的条件下，维拉帕米和西咪替丁合用的效果就很好，这是因为西咪替丁能够将维拉帕米的首过效应降低，活性体的生物利用度较高。
(3)阿莫西林和奥美拉唑联用能够将幽门螺旋杆菌完全清除，但这种方法只适用于CYP2C19慢代谢表型患者，对于CYP2C19快代谢表型患者来讲，应该采用三联疗法，即阿莫西林+奥美拉唑+克拉霉素。克拉霉素能够对奥美拉唑的代谢起到抑制作用，增加CYP2C19快代谢表型患者的血药浓度，所以可以作为CYP2C19的抑制剂。
3.2 减轻患者经济负担
器官移植需要庞大的经济基础，移植后需要使用抗排斥药物，这类药物需要通过CYP3A4进行代谢。环孢菌素的生物利用度能够通过使用酮康唑大大提高，这样一来就能够降低大部分剂量，最高能够达到80%，为患者节省了大量的环孢菌素的开支。小 结
如何选择抗过敏药物 篇3
第一代抗组胺药物：这类药物的主要特点是可以阻断组胺I型受体，减轻过敏反应，主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏。
代表药物就是扑尔敏，这种药物的特点是起效迅速、可靠，广泛用于市面上所见到的感冒药物里，主要作用就是减轻流鼻涕、打喷嚏症状。对于荨麻疹和过敏性皮炎的皮疹，也是最常用的药物之一。它物美价廉，唯一不足之处就是有嗜睡作用，人们服用药物后易犯困，不能进行开车等活动。对于个别频繁咳嗽的孩子，服用扑尔敏后也可迅速止咳，效果非常好，可作为感冒咳嗽的应急药物。另外一种常用的第一代抗过敏药物就是赛庚啶，主要用于荨麻疹和人工荨麻疹。第一代抗组胺药物还有一个不足就是疗效维持时间短，只有4小时左右。
第二代抗组胺药物比起第一代抗过敏药物来说，属于长效药物，一天只使用一次。抗过敏的效果略逊于第一代，嗜睡的副作用更少一些，主要用于过敏性鼻炎和反复的过敏性皮炎。代表药物有氯雷他定和西替利嗪，后者稍微有一点嗜睡作用，但不同的人反应会不一样，个别人的嗜睡作用更强一些。这类药物主要对抗的症状有：频繁打喷嚏、流清鼻涕、流眼泪、眨眼睛，还有就是鼻涕从嗓子往后流入咽部导致的频繁咳嗽，这种咳嗽的特点就是早晚厉害，或者和体位关系密切。不同的人对这两种药物的反应不同，可以尝试选择更好的一种。其他的第二代药物使用得比较少，比如息斯敏等。
现在越来越受到重视的抗过敏药物就是白三烯受体拮抗剂(顺尔宁)，主要用于过敏性鼻炎和哮喘。哮喘包括反复发作的喘息、过敏性咳嗽(运动后或者吃甜食、过咸的食物后)。因为一个完整的过敏周期是一个月，所以顺尔宁的疗程也最少是一个月。
和顺尔宁相似的一种药物是酮替芬，其抗过敏作用弱一点，嗜睡的作用多一些，可以选择在晚上使用，对于频繁咳嗽效果更好一些，关键是价格便宜，一个月的费用还不到3元人民币，对于经济条件不好的哮喘患者还是很合适的。
抗代谢药物 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2010年1月至2011年1月收治的精神科住院患者160例,男97例,女63例,年龄17~67岁,平均34.5岁,入组前1个月未给予抗精神病药物治疗,均符合分裂样精神障碍疾病的临床诊断标准和国际疾病分类第10版,中国精神障碍分类与诊断标准的第3版[2,3]。阴性和阳性症状量表在70分或以上。患者无其他内分泌病或糖尿病史,无高血脂、高血压、心脑血管疾病及神经系统和机体严重的器质性病变。患者经心电图、血尿常规、肾功、肝功、血脂和血糖检验均无异常。采用喹硫平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑进行单一治疗。排除女性哺乳期和妊娠期使用、排除有消化系统疾病史后又患有精神分裂症的患者。
1.2 方法
将患者随机分为四组各40例,分别采用利培酮2~5mg/d、阿立哌唑10~30mg/d、喹硫平200~600mg/d、齐拉西酮120~140/d治疗,各药物均从小剂量开始,需要时可小剂量苯海索联用。各组在性别、年龄、平均年龄上比较差异无统计学意义。对患者的空腹血糖、血压、腰围、血脂、餐后血糖在治疗前、后第2、第4、第8个周末进行测量,就对上述指标影响比较各抗精神病药的异同,连续观察8周,患者在住院期间统一饮食。
1.3 代谢综合征诊断标准[4]
诊断标准依据中华医学会糖尿病学分会在2004年制定的建议,符合下列至少3项或以上的临床标准即为代谢综合征:体质量指数≥25kg/m2或女性腰围>80或男性腰围>85;血清高浓度脂蛋白胆固醇(HDC)浓度女性<1.04mmol/L男性<0.9mmol/L;空腹血糖浓度(FPG)≥6.1mmol/L、收缩压/舒张压≥130/85mm Hg,空腹三酰甘油浓度(TG)>1.69mmol/L;隐性糖尿病或血糖在餐后2小时≥7.8mmol/L。
1.4 血样检测
患者住院日对其腰围、血压进行测量,并静脉血在第2日清晨6时采集5m L,在-40℃下离心后取血清保存,采用全自动生化仪对餐后血糖、空腹血糖、血脂进行测定。在治疗后空腹于第2、第4、第6周末早晨6时采静脉血,同时对腰围和血压进行测量。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件,计数单位应用χ2检验,P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗8周末对4组患者代谢综合征的患病情况进行比较,差异无统计学意义(P>0.05);但齐拉西酮与利培酮患病率比较有明显差异(P<0.05),有统计学意义。其他组比较无明显差异(P<0.05)。见表1。
2.2不同时间内4组代谢综合征的发病率情况比较,第4、第8周4组患病率比较差异无统计学意义(P>0.05),组内比较,喹硫平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗第4、第8周比较有统计学差异(P<0.05),见表2。
3 讨论
代谢障碍和体质量增加与精神分裂存在一定关联,非典型药物在近年来的广泛应用,使有关此药物引起的体质量增加越来越多的被人们重视,但其中的一些如奥氮平和氯氮平的药物,与其他药物比较对患者的血脂浓度、体质量和血糖控制有着不利作用,加大了代谢异常的发生率。本次研究4组患者中代谢综合征发生率最高的为17.5%,与最早芬兰东部由Heiskanen调查的精神分裂症患者代谢综合症的发病率存在差异,可能受地域、研究对象和时间的影响有观,但4组患者平均患病率与其他研究接近。
有研究表明[5],女性代谢综合征的发生率高过男性,本次结果显示代谢综合征患病率在治疗后8周高过治疗后4周,其发生率还和行为异常、不良生活习惯、活动量下降、内分泌系统因素和不明原因的神经因素共同作用有关。临床工作中,应对肥胖、有糖尿病家族史、超重、性别和年龄具有危险因素的患者进行检测和评估,对其血压、血脂、血糖、血清胰岛素水平进行监测,若有异常及时给予治疗。应对患者加强健康指导,适度运动、合理饮食,对体质量进行控制,提高其治疗的依从性。随着当今年医学体制下医学模式的转变,非典型抗精神病药物与代谢综合征的关系还需要临床进一步研究探讨,以为临床提供用药参考。
摘要：目的 探讨应用非典型精神病药物治疗时与代谢综合征发生率影响的情况。方法 选择我院精神科住院患者160例,分组应用不同药物治疗后对其餐后血糖、腹围、血压、血脂等指标进行检测。结果 治疗8周末对4组患者代谢综合征的患病情况进行比较,差异无统计学意义(P>0.05);但齐拉西酮与利培酮患病率比较有明显差异(P<0.05),有统计学意义。其他组比较无明显差异(P<0.05)。第4、第8周4组患病率比较差异无统计学意义(P>0.05),组内比较,喹硫平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗第4、第8周比较有统计学差异(P<0.05)。结论 不同的非典型抗精神病药物对代谢综合征的影响也不相同,应对患者加强健康指导,适度运动、合理饮食,对体质量进行控制,提高其治疗的依从性。
关键词：非典型抗精神病药物,代谢综合征
参考文献
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抗血栓治疗的药物研究 篇5
【关键词】心血管疾病；抗血栓治疗；抗血小板药；抗凝血药
【中图分类号】R973 【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0053-01
心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成死亡的主要原因之一。抗血栓治疗是心血管疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓药按作用机制主要分为抗血小板药、抗凝血药和溶栓药(纤维蛋白溶解药)三类。前两类主要用于预防血栓形成，是抗血栓治疗的重要方法，后一类主要用于急性心肌梗死、脑梗死后，溶解已形成的血栓。
1、抗凝血药
抗凝血药是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病。目前常用的抗凝血药根据化学结构主要有以下两类：
（1）肝素类:肝素是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D葡糖胺残基交替排列，并经脱乙酰和硫酸化，D-葡糖醛酸转化为L-艾杜糖醛酸等一系列修饰而成的直链粘多糖。肝素是最早使用的抗凝药，在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，可有效地防止深静脉血栓和肺栓塞的形成，临床上常用于治疗急性心肌梗死和不稳定型心绞痛。该制剂只能静脉给药，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和，长期使用肝素有引起出血的危险，副作用较大。与普通肝素相比，低分子量肝素类物质具有较强的抗Xa因子活性和促纤溶作用，其抑制凝血酶及血小板的作用较弱，且不增加血管通透性，故血小板减少及出血发生率明显减少。低分子量肝素类物质血浆蛋白非特异性结合力低，其生物利用度可达98%，量效关系明确，预期浓度和疗效准确，加之其本身对APTT影响不明显．故无需药物监测。低分子量肝素类物质血浆半衰期长．达200~300分钟，为未分馏肝素类物质的2~4倍．因此用药简单，一般经皮下注射给药，每日注射1次即可。
（2）香豆素类:香豆素是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才能发挥抗凝作用，称为口服抗凝药，这是唯一在临床广泛应用的口服抗凝血药，如双香豆素、华法林和醋硝香豆素，它们的化学结构与维生素K类似，故亦称为维生素K拮抗剂，它们的药理作用相同。华法林与维生素K竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制，这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果，主要用于人工心脏瓣膜置换术后患者和高危房颤患者，以预防心房血栓形成，脱落引起脑梗死。由于该药主要的不良反应是出血，故用药过程中，需密切监测凝血功能,调整用药剂量，没有条件监测或出血风险较大的房颤患者可用阿司匹林替代，但疗效不如华法林。
2、抗血小板药
从血小板发生聚集作用的机制来看，目前，抗血小板聚集药物主要有：
（1）抑制血栓烷(TXA2)诱导的血小板聚集，以阿司匹林为代表。阿司匹林使用最为广泛，疗效确切、价格低廉，可作为首选。阿司匹林的推荐量是肠溶片每日75~150mg，睡前服用效果佳。主要不良反应有上腹痛、恶心、呕吐、胃肠黏膜溃疡和出血。当胃肠道刺激症状明显时，可与少量制酸药(如达喜、法莫替丁等)同服。患胃、十二指肠溃疡及其他出血性疾病， 或对阿司匹林过敏者禁用。高血压患者应在血压控制良好的情况下应用，以防增加脑出血风险。
（2）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，抑制血小板聚集的最终共同途径。代表药物为：阿昔单抗、替罗非班。阿昔单抗是血小板GPⅡb/Ⅲa受体的杂交鼠类单克隆嵌台抗体，它与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，以阻断纤维蛋白元，VWD因子和其它有粘性的分子与受体位点结合，从而抑制血小板聚集防止形成血栓，堵塞血流而致心肌急性缺血。替罗非班是一种短效、高选择性受体抑制剂，它选择性的阻断或妨碍血小板GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，快速、直接、可逆地抑制血栓形成的关键和唯一的通路，与阿昔单抗相比，替罗非班甚少发生血小板减少症。据此，经阿昔单抗治疗诱发血小板减少症的患者，若病情仍需采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可用替罗非班作为替代。
（3）抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，以噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷为代表。二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。Stephen等经临床研究证明，噻吩吡啶类药物噻氯匹啶、氯吡格雷等具有很好的口服吸收，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板的凝聚，且毒性低，有较好的储藏性和操作稳定性，是很好的药剂，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。
噻氯匹啶作为第一代腺苷二磷酸受体抑制劑，在体内经生物转化后，选择性、不可逆地抑制腺苷二磷酸与其血小板受体的结合，并防止继发性ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。 氯吡格雷是第二代ADP受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基基团，可与P2Y12(ADP的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断ADP与其受体的结合，进而阻断ADP激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集。少数患者服药后会出现白细胞减少，应定期复查血常规。在急性冠脉综合征， 冠状动脉球囊扩张及支架植人术后等血栓高危情况下，常需要阿司匹林与氯吡格雷联合应用。
普拉格雷是新一代噻吩吡啶类血小板抑制剂，与氯吡格雷相比，具有更强有力的抗血小板聚集作用，而且个体差异小，非应答率低，该药在人体内转变成活性代谢物而发挥疗效。
参考文献
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抗代谢药物 篇6
1 资料与方法
1.1 对象
1.1.1 病例选择
从2007年5月~2007年12月在广西壮族自治区龙泉山医院精神科住院的患者中随机抽取。入组标准:(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)和国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症或分裂样精神障碍的诊断标准。(2)年龄18~65岁,男女均可。入组前30 d未服用抗精神病药物进行治疗,阳性和阴性症状量表(PANSS)≥70分。(3)患病前无糖尿病史或内分泌疾病,无单纯性肥胖,无高血压、高血脂、心脑血管疾病及其他严重躯体和神经系统或器质性疾病。(4)血常规、肝功能、肾功能、心电图、血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白检查无异常。(5)单一使用利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮治疗。
排除标准:患精神分裂症前已患有消化系统疾病、影响饮食和活动的躯体疾病、不合作者及请假出院未归者;女性妊娠和哺乳期;患者监护人或其本人不同意参与者。
1.1.2 一般资料的收集
共360例精神分裂症患者符合入组标准,按区组随机法分为4组。其中,用利培酮治疗的患者90例,男34例(38%),女56例(62%),平均(32.51±14.30)岁;用喹硫平治疗的患者90例,男4例(4.4%),女86例(95.6%),平均(35.53±14.23)岁;用阿立哌唑治疗的患者90例,男22例(24.4%),女68例(75.6%),平均(30.72±11.59)岁;用齐拉西酮治疗的患者90例,男65例(72.2.%),女25例(27.8%)平均(26.03±7.23)岁。其中,利培酮组有1例因闭经而退出实验,喹硫平组有2例患者因依从性差而退出实验,阿立哌唑组有1例因疗效差;2例因实验室数据不全而退出实验,齐拉西酮组有1例因Q-T间隙延长而退出实验。资料完整的有效受试对象为353例,失访率1.94%。喹硫平组的男女比例比较,差异有显著性,平均年龄无显著性;其余各组间的平均年龄、组间及组内性别间各实验室基线指标的差异无显著性。
1.2 方法
1.2.1 研究方法
360例患者治疗前和治疗后2、4及8周末检测空腹和餐后2 h的血糖和血清胰岛素1次,同时检测糖化血红蛋白,比较4种抗精神病药对上述指标的影响,观察时间为8周。所有患者均统一饮食。
1.2.2 给药方法
治疗药物均从小剂量开始,一般约15 d达到治疗量。治疗剂量:利培酮2~5 mg/d,喹硫平200~600 mg/d,阿立哌唑10~30 mg/d,齐拉西酮120~140 mg/d。必要时可合用小剂量苯二氮卓类药物及苯海索。
1.2.3 血样的采集及检测
入组患者于第2天清晨6时空腹采静脉血5 mL,口服75 g葡萄糖2 h后采静脉血5 mL,以上血液离心后取血清在-40℃条件下保存,血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白测定在全自动生化仪上完成。治疗后第2、4及8周末当天清晨6时,同样空腹及口服75 g葡萄糖2 h后采静脉血。
1.3 统计方法
全部数据采用SPSS 11.0软件包进行统计,各种测定结果均以均数±标准差表示。P<0.05为差异有显著性。治疗前后数据的比较采用配对t检验,组间多重比较采用SNK-q检验,性别间差异比较采用成组t检验,糖化血红蛋白与空腹血糖、餐后血糖、空腹胰岛素和餐后胰岛素的相关性采用Speatmen'Rho相关性分析。脱落病例资料采用末次统计法分析。
2 结果
2.1 4组患者治疗第8周末与治疗前各指标测定结果的比较
由表1可见,治疗8周后,利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组患者治疗前后的空腹血糖、餐后血糖、空腹胰岛素、餐后胰岛素和糖化血红蛋白的比较,差异有显著性;喹硫平组治疗前后空腹血糖和餐后血糖差异均无显著性,但其空腹胰岛素、餐后胰岛素和糖化血红蛋白的比较,差异有显著性。4组患者的餐后2 h胰岛素分泌均明显减少。
2.2 治疗第8周末4种抗精神病药对各指标影响程度的比较
组间治疗前后各指标差值经SNK-q检验,4种抗精神病药对空腹血糖、餐后血糖和餐后胰岛素的影响差异无显著性(P>0.05),对空腹胰岛素的影响除阿立哌唑组与喹硫平组对比差异无显著性外,其余各组对比差异均有显著性(P<0.05或P<0.01);对餐后血糖的影响除利培酮组与齐拉西酮组对比差异有显著性外(P<0.05),其余各组对比均无统计学意义;对糖化血红蛋白的影响利培酮组与阿立哌唑组、阿立哌唑组与齐拉西酮组和喹硫平组与齐拉西酮组对比差异有显著性。对空腹血糖影响程度为齐拉西酮>阿立哌唑>利培酮>喹硫平;对餐后血糖的影响程度为齐拉西酮>阿立哌唑>喹硫平>利培酮;对空腹胰岛素的影响为利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑>喹硫平;对餐后胰岛素的影响程度为喹硫平>阿立哌唑>利培酮>齐拉西酮;对糖化血红蛋白的影响程度为齐拉西酮>利培酮>喹硫平>阿立哌唑。
注:治疗后为治疗第8周末。1)表示组内治疗前后比较,P<0.05;2)表示组内治疗前后比较,P<0.01,差值为治疗后与治疗前之差
2.3 治疗第8周末与治疗前各组男女患者间各指标差值的比较
由表2可见,各组治疗前后各指标的比较均有显著性;各组治疗第8周末与治疗前各指标差值比较,利培酮组男性患者的空腹血糖、餐后血糖、餐后胰岛素和糖化血红蛋白差值低于组内女性,而空腹血糖差值均高于组内女性患者,差异无显著性;喹硫平组男性患者的空腹血糖和餐后血糖差值高于组内女性患者,空腹胰岛素、餐后胰岛素和糖化血红蛋白均低于组内女性患者,除餐后胰岛素外差异均无显著性;阿立哌唑组男性患者的空腹血糖和餐后血糖差值高于组内女性患者,空腹胰岛素、餐后胰岛素和糖化血红蛋白均低于组内女性患者,除餐后胰岛素外,差异均无显著性;齐拉西酮组男性患者的空腹血糖和餐后血糖差值高于组内女性患者,空腹胰岛素、餐后胰岛素和糖化血红蛋白均低于组内女性患者,差异均无显著性。
注:治疗后为治疗第8周末。1)表示组内治疗前后比较,P<0.05;2)表示组内治疗前后比较,P<0.01,差值为治疗后与治疗前之差;3)表示组内男女差值比较,P<0.05
2.4 4组患者治疗8周末糖化血红蛋白与空腹血糖、空腹胰岛素、餐后血糖及餐后胰岛素之间的关系
由表3可见,各组治疗8周末糖化血红蛋白与糖代谢各指标的关系,经Speatmen'Rho相关性分析发现,与利培酮组患者的空腹血糖和空腹胰岛素呈显著正相关,与餐后血糖和餐后胰岛素却没有关系;喹硫平组患者的空腹血糖和餐后血糖呈非常显著正相关,阿立哌唑组患者的空腹血糖和餐后血糖呈显著正相关,与空腹胰岛素和餐后胰岛素无关;齐拉西酮组患者的所有指标均无关。
3 讨论
KAMRAN等[3]首先报道,由氯氮平联用苯扎托品、雷尼替丁可致胰岛素依赖型高血糖症。随着非典型抗精神病药物的广泛使用,近年来有关这方面的报道越来越多,但少有多种非典型抗精神病药物间的比较。研究显示,不同抗精神病药物对糖代谢功能(主要是治疗后)的影响具有差异性。糖化血红蛋白可反映采血前数周至2个月内糖负荷后(或餐后)高血糖的发生情况,而餐后高血糖又是2型糖尿病最早出现、最易发现的特征性改变。因此,多数研究者认为:糖化血红蛋白异常是糖代谢受损的一个早期、敏感的指标[4]。
本结果显示,与治疗前相比,治疗8周末患者的空腹胰岛素水平除利培酮组外均有明显的增高,差异有显著性;餐后2 h血糖均有不同程度升高,除喹硫平组外差异均有显著性;空腹血糖虽略有升高,但治疗前后的差异无显著性,且均在正常范围内。这可能是由于抗精神病药物可通过直接或间接作用,先引起体内胰岛素分泌稳态发生变化,从而引起空腹血糖的相应变化;在引起空腹血糖发生变化前,机体可通过自身调节作用使胰岛素的作用控制在一个相对稳定水平。此结果与CITROME[5]报道的患者服用抗精神病药物8周后体质量明显增加,体内胰岛素敏感性明显下降,空腹血糖在正常范围内的结果一致。国内也有与之相似的报道[6],但刘燕[7]等则报道,患者服用利培酮后出现明显的空腹血糖降低。
本结果显示,不同的抗精神病药物对糖代谢的影响程度具有差异性,对空腹血糖的影响以喹硫平最强,以阿立哌唑最弱;对餐后血糖的影响以阿立哌唑最强,喹硫平最弱;对空腹胰岛素的影响除利培酮为降低外其余均为增加;对餐后胰岛素的影响以喹硫平最强,齐拉西酮最弱;对糖化血红蛋白的影响以齐拉西酮最强,阿立哌唑最弱。非典型抗精神病药物中,喹硫平对空腹血糖和餐后胰岛素影响最强,这可能是喹硫平的化学结构与氯氮平相似有关,与AL-LISON[8]等报道引起体质量增加的抗精神病药排名为氯氮平、奥氮平、利培酮的结果一致;与国内的相似报道结果一致[9]。结果还显示,治疗8周后患者的餐后胰岛素水平明显下降,这可能是由于氯氮平可拮抗胰岛素细胞的5-羟色胺LA受体,从而降低胰岛素细胞的反应性,导致胰岛素水平的下降及高空腹血糖症,而高空腹血糖通过反馈作用促进胰岛素分泌,进而产生高胰岛素血症,甚至胰岛素抵抗。喹硫平化学结构与氯氮平相似,因此对胰岛素的影响也相似。
治疗第8周末与治疗前各组男女患者各指标差值的比较显示,抗精神病药对糖代谢的影响存在性别间的差异,4组男性患者空腹胰岛素的升高或降低和餐后2 h胰岛素的下降程度明显少于女性患者;齐拉西酮组、喹硫平组和阿立哌唑组男性患者空腹血糖和餐后血糖升高程度高于女性患者,而利培酮组低于女性患者。因此,男性患者可能更容易引起继发高胰岛素血症,这与吴仁容[10]等报道的结果相一致。
研究发现,不同抗精神病药物对糖化血红蛋白水平的影响有差异性,糖化血红蛋白与糖代谢的各组各个指标的关联性,除齐拉西酮组外,与其余3组患者的空腹血糖均呈正相关;与餐后血糖除利培酮组和齐拉西酮组外,均呈正相关;与餐后胰岛素除利培酮组呈正相关外,其余各组均无关系。这表明,抗精神病药物对糖代谢影响药物学效应,与自身糖代谢功能状态密切相关的。齐拉西酮对糖代谢功能影响最小。因此,在长期使用抗精神病药物治疗时,应定时复查糖化血红蛋白水平,为及时发现患者糖代谢异常的倾向,是很有必要的。
出于对患者的临床治疗原则和经济条件的考虑,本研究未选用引起体重增加和血糖增高最明显的氯氮平和奥氮平进行研究;其次样本量过小,入组病例存在性别上的偏倚,得出的结论会有所偏频。此外,随访抗精神病药物长期治疗的结果,以确定不同抗精神病药物对血糖的影响是十分重要的。
摘要：目的 探讨4种非典型抗精神病药物对精神分裂症患者糖代谢的影响及与糖化血红蛋白的关系。方法 将360例精神分裂症患者随机分成4组,接受利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮治疗,测定单药治疗前和治疗后8周空腹血糖、血清胰岛素及餐后2 h血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白。结果 利培酮、喹硫平、阿立哌唑及齐拉西酮对糖代谢及糖化血红蛋白的水平均有影响。结论 不同抗精神病药物对糖代谢及糖化血红蛋白的影响存在差异,齐拉西酮对糖代谢的影响与糖化血红蛋白无关联性。
关键词：非典型抗精神病药物,糖化血红蛋白,糖代谢,精神分裂症
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代谢性药物-药物相互作用探析 篇7
1 背景
药物动力学中的代谢是重要的环节, 据调查, 从1995年至今, 关于代谢性药物-药物的相互作用引起的临床案例日益增多。在过去的新药研发中, 关于药物之间的相互作用往往都是在临床试验阶段进行的, 所以出现的问题就不能被及时有效地发现, 故可能会造成一定的损失与危害。近年来, 由于出现这些情况, FDA将批准的13种新药撤回, 据研究其中5种都是与代谢性药物-药物相互作用有关, 所以制药相关部门已经开始把注意力逐步转移, 重视代谢性药物-药物之间的相互作用探析。
2 机制
药物的代谢主要分为两相, 其中I相中最重要的代谢酶是细胞色素P450, 而II相代谢的酶包括一些转移酶等, 例如CYP1A2、CYP3A4、CYP2C、CYP2D6等等, 这里就不一一列举, 只以CYP1A2为例, 其基板:阿米替林, 氯氮平、halopefidol、利多卡因、褪黑激素、茶碱、维拉帕米, 诱导是氟伏沙明、异烟肼、一些喹诺酮类的研究[3]。
2.1 对酶诱导作用
主要是由于P450的半衰期与诱导剂的作用, 由于酶的诱导作用会受到年龄或是某类疾病的影响, 不过, 老年人由于代谢的缓慢, 所以受到酶的诱导的影响就会比较小, 为此, 也有国外报道提出过此种情况, 另外, 肝硬化或是肝炎的病人也不容易发生酶的诱导作用, 主要是因为肝脏中的生物酶很多, 参与的生化作用极多, 因此肝脏出现问题受到酶的影响变小。但是, 值得注意的是, 酶的诱导是可以使药物的代谢增加, 但并不一定导致药物的作用降低、时间变短, 这是因为有些药物的代谢产物是与原本药物的药理作用相似的, 所以此种情况下反而会加强药物的作用[3]。
2.2 对酶抑制作用
抑制作用包括竞争性抑制以及非竞争性抑制, 另外还有不可逆的自伤性质的抑制作用。由于病人在服用酶抑制剂后一段时间, 体内的药物等并没有完全代谢结束, 这时候如果加大目标药物就会导致产生较大的不良反应出现, 一般出现这种情况后会容易被认为是病人的个体差异造成的, 其实是跟药物的半衰期有着密切的关系。一般而言, 低摄取率的药物受抑制剂的影响会大于高摄取率药物[4], 如该药物是高摄取率的药物首过效应比较强, 如果采用口服方式那么就会产生显著的影响。
3 避免措施
3.1 研究提前
积极正确认定药物的生物转化, 预报代谢性药物-药物相互之间的作用, 对药物有先见作用, 避免因为没有及时做分析实验而直接应用于临床而导致出现一些不必要的伤害。
3.2 合理选择使用现有的药物
很多药物虽然使用的是同种药物, 其实酶学基础也是不尽相同的, 但是也会存在差异, 因此我们要充分对药品进行研究, 认识到同类药物的代谢基础, 合理选用, 这样就可以避免新药或是药物之间可能导致的毒副作用等。
4 临床意义
代谢性药物-药物相互作用如利用的好可以帮助临床治疗, 提高药物的疗效, 如果利用不好, 会减轻药物的疗效, 得不到应有的效果, 因此, 要好好利用这个特性, 使其在临床上发挥巨大的作用。
4.1 增加药物疗效
利用代谢性药物-药物相互作用, 可以增强目标药物的作用, 让患者可以得到较好的医治, 同时也会减轻医护人员的困扰。
4.2 减轻病人的负担
减轻负担, 不仅是在经济方面, 在病情方面也是如此, 有些病人因为经济不允许导致延误病情, 利用药物之间的作用, 可以减轻病人经济的负担, 在病情方面也会找到比较好的疗效, 减轻患者的痛苦, 因此代谢性药物-药物相互作用探析是很有必要的。
综上所述, 代谢性药物之间相互作用的研究是有极其重要的临床意义的, 对于创新药物, 临床前采用高通量技术进行生物转化研究, 或根据生物转化研究结果及时地进行结构修饰, 有助于预测上市后代谢性药物相巨作用的发生和增加市场竞争力。对于已经上市的药品, 认识其代谢基础, 了解酶学基础, 合理选用药物, 就能避免代谢性药物之间的干扰作用, 但是对于未上市的药物, 可以积极避免可能出现临床上不必要的麻烦。
摘要：代谢性药物的相互作用是指两种或两种以上药物同时或是前后使用时, 出现药物代谢过程中互相干扰, 导致药物的疗效出现某些问题, 有些会增强药物作用, 甚至有毒副作用, 有些则会导致药物的疗效降低, 甚至失效。药物动力学中的代谢是重要的环节, 因此研究代谢性药物-药物相互作用就具有很重要的临床意义。对于已经上市的药品, 认识其代谢基础, 了解酶学基础, 合理选用药物, 就能避免代谢性药物之间的干扰作用, 而且对于未上市的药物, 可以积极避免可能在临床上出现的不必要的麻烦。
关键词：代谢性药物,相互作用,合理用药
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抗精神病药与代谢综合征 篇8
1.1 定义
代谢综合征定义为腹围男性>102cm, 女性>88cm, 甘油三脂≥150mg/dL, 高密度脂蛋白胆固醇男性<40mg/dL, 女性<50mg/dL, 血压≥130/85mmHg和空腹血糖≥100mg/dL。代谢综合征的出现与体重增加、糖尿病和高血脂症的出现相一致。
1.2 诊断标准
代谢综合征的诊断标准[1]:必须具有体重增强, 同时还要具备高血压、糖代谢或脂质代谢异常中任何两项。
体重增加定义:美国食品药品管理局 (FDA) 将体重增加定义为比原体重增加7%以上。只有当体重增加到超重和肥胖时, 才会增加内科疾病发生率, 而超重和肥胖需用体重指数计算, 体重指数=千克体重÷米身高的平方, 体重指数在18.3～24.9kg/m2为正常, 25～29.94kg/m2为超重, 30kg/m2以上为肥胖。
新发糖尿病诊断标准:符合下列一条即可考虑为新发糖尿病: (1) 空腹血糖≥126mg/dL, 随机血糖≥200mg/dL或糖化血红蛋白增高; (2) 出现酸中毒或酮症; (3) 内科医生给病人使用了抗糖尿病药。
血脂异常:包括甘油三酯 (>1 5 0 m g/d L) 、高胆固醇 (>200mg/dL) , 极低密度脂蛋白降低 (>40mg/dL) 。
2抗精神病药物引起代谢综合症机制
抗精神药物引起代谢综合征的原因现认为主要是体重增加使血糖升高, 胰岛素耐受性增加而引起糖尿病、高脂血症和高血压等。
2.1体重增加机制
抗精神药引起体质量增加的具体作用机制目前还不完全清楚。Hermids T[2]推测可能是一个多因素综合作用的结果, 涉及到药物的种类和剂量、服药时间、药理机制、个体遗传素质、神经内分泌异常、营养和代谢以及病程、性别年龄等诸多因素。抗精神病药并非通过单一的途径导致肥胖的。药源性高催乳素血症引起的胰岛素敏感性的改变, 性腺、肾上腺类固醇激素分泌失衡以及食欲增加可能是大部分抗精神病药致肥胖的普遍途径。直接刺激与进食有关的神经元可能与药物对胺能受体的作用有关 (特别是5-羟色胺和组胺能受体) , 这也许是新型抗精神病药影响体重的重要途径。抗精神药药理研究推测体质量增加可能与组胺 (H1) 、5-羟色胺2C (5-HT2C) 、多巴胺 (DA) 受体阻断, 以及镇静、高催乳素血症、活动减少有关。
2.1.1
药物的抗5-HT2C、组胺H1、α1肾上腺素、乙酰胆碱M1受体性能比抗多巴胺D2受体性能的比值越大, 体重增加越明显。药物的拟5-H T 1 A, 受体性能比抗多巴胺D2受体性能的比重越大, 体重增加越明显。因为抗多巴胺D2受体是抗精神病阳性症状的决定因素, 如果上述比值越小, 抗精神病药在有效剂量时引起体重增加的可能性就越小。氯氮平抗5-H T 2 A受体、5-HT2C受体、H1受体、α1受体和M1受体均比抗多巴胺D2受体强, 而拟5-HT1A受体性能与抗多巴胺D2受体强度相似, 在所有抗精神病药中体重增加最明显。在抗精神病药中, 体重增加由重到轻依次为氯氮平、奥氮平、甲硫哒嗪、氯丙嗪、喹硫平、利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静和齐拉西酮。当体重增加后, 代谢也随之增加。增加的代谢能消耗掉过多的摄入能量, 这时体重稳定在同一水平。抗组胺H1受体增强是体重增加的主要原因。抗组胺H1受体效应引起多吃、多饮、多睡和体重增加。第二代抗精神病药阻断H1受体的效应由强到弱依次为氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮, 这与它们引起体重增加的强度完全一致, 看来阻断H1受体是第二代抗精神病药引起体重增加的关键性机制。抗精神病药阻断H1受体的效价由高到低依次为氯氮平、奥氮平、氯丙嗪、喹硫平、甲硫哒嗪、氟奋乃静、利培酮和氟哌啶醇。另外, 抗多巴胺D2受体效应也引起多吃多睡。苯丙胺拟多巴胺能, 引起厌食、失眠, 继之体重减轻, 而抗精神病药阻断多巴胺D2受体, 引起轻度多吃多睡和体重增加。
2.1.2
体重增加除认为与组胺H1、5-HT2A等受体有关外, 还推测与调节食欲的激素和脂质代谢异常有关。食欲受食欲调节神经网络 (appetite regulation network, ARN) 的调控, 下丘脑是整合各种食欲调节信号的中枢。下丘脑分布着几个调节摄食的区域, 这些区域构成复杂的调节环路, 形成食欲调节神经网络, 共同维持能量代谢的平衡。它包括腹内侧核、背侧核、室旁核、外侧区和弓状核, 是“网络调控中心”, 具有生成和接受“信号”的功能, “信号”是食欲调节因子包括食欲促进因子、食欲抑制因子如瘦素和其它相关因子如肿瘤坏死因子、去甲肾上腺素、5-羟色胺及组胺。食欲调节因子通过下丘脑A R N的调控, 维持着机体内动态能量平衡, 任何一个环节受损, 都有可能导致食欲亢进或厌食, 抗精神病药影响食欲调节因子引起下丘脑调控功能紊乱导致肥胖。当然, 药源性肥胖的发生是一个十分复杂的过程, 与遗传、中枢神经异常、内分泌功能紊乱、代谢、营养因素密切相关。
2.1.3
目前对瘦素的研究于进一步揭示第二代抗精神病药物对体质量增加的作用机制具有意义。在下丘脑, 瘦素通过与其特异受体结合发挥其生理功能, 即降低食欲和增加机体能量消耗, 从而对体质量平衡进行调节。
2.2血糖升高机制
引起血糖增高的发病机制有多种解释:抗精神病药致血糖调节紊乱的可能机制包括, 引起胰岛素抵抗;抑制组织细胞膜上葡萄糖转运蛋白;影响血糖调节中枢以及继发于抗精神病药所致体重增加等。Haupt DW[5]认为可能与传统抗精神病药抑制下丘脑D A受体及5-H T受体有关, 也不能排除药物本身对血糖运转的干扰。第二代抗精神病药对5-H T 1 A受体的拮抗作用可能会减少胰岛β细胞对血糖的反应, 从而导致糖代谢异常;另外高效价药能拮抗下丘脑H1受体, 引起食欲增加导致肥胖, 也是高血糖症可能的发病机制。
氯氮平至糖尿病的危险因素包括: (1) 年龄:Henderson等[4]应用比例风险Logistic回归分析提示年龄大发生糖尿病的危险性大; (2) 种族、糖尿病家庭史、肥胖、饮食因素、体育活动少和氯氮平日剂量 (剂量大似与糖尿病的发生有关) 。
2.2.1体重增加引起血糖升高
体外研究发现, 氯氮平能增加胰岛素β细胞的基础胰岛素释放, 提示氯氮平能直接刺激胰岛素释放。升高的胰岛素能抑制脂肪分解, 通过低血糖效应增加食欲, 导致体重增加。当体重增加后, 脂肪组织对胰岛素不敏感, 血糖升高。
2.2.2非体重因素引起血糖升高
体重增加不能完全解释糖尿病的发病原因。许多病人出现高血糖时并无明显体重增加, 提示尚有体重增加以外的因素在起作用。氯氮平对糖代谢的影响可能与胰岛素抵抗、对多巴胺和5-H T递质系统的拮抗、对组织细胞膜上葡萄糖转运蛋白的抑制或患者存在的糖尿病的危险因素有关系, 此外, 精神分裂症患者本身可能存在血糖代谢的异常。 (1) 氯氮平引起高脂血症, 而高脂血症引起胰岛素抵抗, 导致高血糖症; (2) 氯氮平抑制神经细胞对葡萄糖的摄取; (3) 溴隐亭激动下丘脑多巴胺能, 降低血糖, 而氯氮平阻断多巴胺能, 因此升高血糖; (4) 氯氮平阻断5-HT2A受体, 升高血糖; (5) 氯氮平阻断去甲肾上腺素神经元突触前膜上的α1受体, 增加去甲肾上腺素释放, 升高血糖; (6) 氯氮平阻断下丘脑外侧核的胆碱能受体, 升高血糖。而氯丙嗪等可以抑制胰岛素分泌, 导致血糖升高和尿糖阳性。
2.3高血脂症机制
血脂的升高与体质量增加有关。第二代抗精神病药中以氯氮平和奥氮平引起的高脂血症最明显, 其次是奎硫平和利培酮, 齐拉西酮最小。氯氮平增加体重最明显, 而体重增加与高血脂症相关联, 故氯氮平也可引起高血脂症。
2.4高血压机制
2.4.1
氯氮平等通过阻断α1受体而引起NE脱抑制性释放增加, 激动突触后膜α1受体, 引起血管收缩, 血压升高。
2.4.2
体重增加, 增高高血压发生率
2.4.3
高催乳素血症降低雌激素水平, 引起一氧化氮显著减少, 一氧化氮能明显舒张血管, 且高催乳素血症引起水、钠、钾潴留, 加重高血压。
3 代谢综合征的副反应
在18岁后的20年间, 体重增加5kg以上能增加糖尿病、高血压和冠心病危险性, 甚至在起初很瘦的人群中也是如此。第二代抗精神病药利培酮的肥胖、糖尿病和高血脂症危险性为中度, 比氯氮平、奥氮平轻, 但比齐拉西酮和阿立哌唑为重。
3.1 体质量增加
现已明确[5], 超重和肥胖不仅与心血管疾病、高血压病、高血脂症、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征等多种健康问题相关, 而且对个人生活质量也构成一定妨碍。体重增加与过度镇静、锥体系反应是导致维持治疗中断的最为常见的药物不良反应。英国精神医学研究院的处方指南[6]将抗精神病药物引起的体重增加分为四个等级:第一等级危险性最高, 包括氯氮平和奥氮平;第二等级的危险性中高, 包括佐替平和硫利哒嗪;第三等级危险性中度, 包括利培酮、氯丙嗪、喹硫平;第四等级危险性低度, 包括阿立哌唑、氟哌啶醇、齐拉西酮。
3.2 高血压
肥胖增加交感神经张力和血浆高血压蛋白原酶活性, 易患高血压。肥胖者的高血压患病率是非肥胖者的4倍, 减肥后17%的病人高血压缓解。
3.3 糖尿病
肥胖导致血浆胰岛素水平相对降低, 引发非胰岛素依赖型糖尿病。肥胖者的糖尿病患病率是非肥胖者的28倍, 减肥后61%的病人糖尿病缓解。有学者认为, 第二代抗精神病药中氯氮平和奥氮平升高血糖的风险最大, 奎硫平次之, 阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮最小[7]。对服用风险大的药物如氯氮平治疗的患者应每6个月进行1次糖尿病及血脂异常的普查, 应用空腹血糖测定。
3.4 高血脂症
肥胖者的胆固醇和甘油三酯增高, 高脂血症能抑制白细胞的杀菌能力, 故肥胖者易患感染性疾病;促进胆固醇沉积, 故易患动脉粥样硬化症和胆石症, 减肥后血脂随之下降。
3.5 缺血性中风
肥胖者通过高血压、糖尿病和高血脂易患缺血性中风。已知女性18岁以后体重增加20kg以上者, 将来的中风相对危险性 (即暴露人群与非暴露人群的发病率比值) 为2.28。
3.6 冠心病
肥胖通过增加全身脂肪体积而增加心脏负荷, 通过增加心内脂肪体而压迫心肌纤维, 能过衰减躯体活动而减少心肌侧支循环, 再加上高血压、糖尿病和高血脂这些不利因素, 故易患冠心病。中年肥胖男性的冠心病是正常人的2倍。减肥后冠心病改善。
3.7 其他
超重和肥胖加重了骨骼的负荷, 易患应力性关节炎;通过增加绝经女性的雌激素水平而易患乳腺癌和子宫内膜癌;通过高蛋白饮食增加尿酸而易患痛风;通过高脂肪、高糖和低纤维饮食而易患结肠癌;通过胸腹部大量脂肪沉积而易患通气不良结合症;通过腭部组织肥大而易患睡眠暂停综合征。
4 应对策略
应对接受抗精神病药的患者的体重、血糖、血脂水平进行常规检测以便于临床个体化治疗和减少不良反应的发生。
4.1 体重增加
氯氮平等在治疗头10～20周内体重增加最明显, 故在治疗早期, 病人一旦食欲增加, 就需立即干预, 主要是行为治疗, 不得已时换一种抗精神病药。只有当体重指数≥27kg/m 2伴肥胖并发症时, 或体重指数≥30kg/m2不伴肥胖并发症时, 才需使用药物减肥。因为药物减肥一旦使用, 需长期维持, 停药则体重多半反弹, 故宜慎用。GreenbergI等[8]认为肥胖的治疗包括饮食疗法和躯体锻炼、食欲减退剂、抗血高催乳素药物等;对有肥胖易感因素者, 应及早采取预防措施, 包括适当的饮食和体育运动, 适当的药物等, 旨在对抗抗精神病药所致的胰岛素阻抗和高催乳素血症引起的性腺—肾上腺类固醇分泌失衡。首先要指导患者设定治疗目标, 一般来说, 可以接受的、安全的目标是每周使体重减轻0.5%～1%。具体措施包括非药物治疗和药物治疗。轻至中度肥胖主要采用非药物治疗, 基本措施包括限制饮食、运动治疗、行为治疗等, 也可采用中医中药治疗;Greenberg I等[8]认为对严重肥胖患者可考虑药物治疗, 可试用氟西汀、舍曲林等[8]。一般处理如下:
4.1.1 行为治疗
(1) 节食:节食时每日能量限制在5016～7524kJ之内, 低脂 (<25%的脂肪) 、高纤维 (叶菜类蔬菜) 饮食能增加饱胀感, 降低美味性, 从而降低能量摄入;低脂、高糖类饮食体积小, 能减轻饭后嗜睡感, 从而改善依从性。 (2) 锻炼:单纯节食效果不好, 锻炼能减少脂肪, 增加肌肉, 维持体重减轻。可行方法是每天上、下班各走20min, 肥胖女性更适合举重锻炼。尽管行为治疗有效, 但难以坚持, 其中监督力度在维持疗效中起决定性作用。
4.1.2 换药
换一种体重增加效应较轻的抗精神病药, 如氯氮平换成齐拉西酮或阿立哌唑, 就不再明显增加体重;或加一种体重增加效应较轻的抗精神病药强化, 如氯氮平减量并加用喹硫平强化, 也能减轻体重。
4.1.3
由抗组胺H1受体效应引起的体重增加可用药物治疗: (1) 尼扎替丁:是一种H2受体拮抗剂, 通过增加缩胆囊素, 将饱胀感信号传入大脑, 或通过抑制胃酸分泌, 导致食欲减退, 减轻体重; (2) 二甲双胍:使胰岛素抵抗的病人增加对胰岛素的敏感性, 从而降低血糖, 治疗2型糖尿病, 也可作为减肥药, 主要是增加血糖的利用达到减轻体重。
4.1.4 食欲抑制剂
包括西布曲明和托吡酯, 西布曲明是获FDA批准的减肥药, 通过回收阻断而增加5-痉色胺和去甲肾上腺素水平, 引起厌食。托吡酯 (平均180mg/d) 比安非他酮缓释剂 (平均250mg/d) 明显减轻体重, 分别减轻5.8kg和1.8kg。
4.1.5 抑制吸收药
奥利司他是获FDA批准的另一种减肥药, 通过抑制胰和胃脂化酶而部分阻断脂质的肠吸收, 减轻体重, 但它自己并不被吸收, 故不会恶化精神病症状。
4.1.6 产热药
三碘甲腺原氨酸只增加蛋白分解, 但不增加脂肪分解, 故达不到减肥目的;吸烟通过增加NE能而减轻体重, 但增加肺癌和冠心病发病率;瘦素能抑制脑调解的进食行为, 在极高剂量[0.3mg/ (kg·d) ]时才减轻体重, 但中等剂量[0.13mg/ (kg.d) ]时无此效应。
4.1.7 肌肉合成药
增加1kg肌肉, 需增加耗能209kJ/d, 故肌肉合成药是间接的产热药。有雄激素和生长素两种:雄激素用于成年低性腺男性、青春发育期提前的男性或妇女;生长素能减少腹部脂肪, 但因价格太贵, 故使用受限。
4.2 糖尿病
4.2.1监测高血糖症状表现为“三多一虚”, 即多饮、多食、多尿和虚弱。一旦出现这些症状应测空腹血糖。加拿大临床实践指南 (1998) 推荐, 有糖尿病危险因素的病人如肥胖、高密度脂蛋白低下 (≤35mg/dL) 或禁食甘油三酯水平升高 (>2.8mmol/L) 者, 应每1～3年查1次禁食血糖。ADA推荐以稳态血糖和餐后2h血糖作为糖尿病和糖耐量受损的筛查和诊断标准。国外研究者推荐[9]:患者应用抗精神病药前后或换药时监测空腹血糖并进行年度空腹血糖筛查, 对于具有糖尿病风险因素的患者推荐在治疗起始时进行OGTT检查, 之后每3～6个月复查一次空腹血糖, 并应同时监测体重和血脂。葡萄糖耐量减低是指空腹血糖正常, 而餐后2h血糖高于正常值但未达到糖尿病诊断标准 (即≥7.8mmol/L且<1.1mmol/L) 的一种状态, 其6年典型糖尿病转变率高达67.7%[10];也是糖尿病前期唯一可通过早期干预逆转为健康状态的阶段。因此推荐临床应早期监测餐后2h血糖。
4.2.2治疗针对血糖异常的处理尚无标准方案, 应根据患者的既往及家族病史等风险因素进行个体化治疗。一般, 当患者血糖轻度增高时, 应进行健康教育, 适当控制饮食, 加强运动, 控制体重, 血压和甘油三酯水平。若患者已出现空腹血糖受损 (空腹血糖≥110mg/dL而<126mg/dL) , 糖耐量受损 (餐后2h血糖>126mg/dL而<200mg/d L) , 一般情况下仍考虑非药物疗法, 但鉴于饮食和运动疗法可能难以实际运用于精神病人, 国外已提出适用于各阶段的用药方案。如病人已确诊为糖尿病时, 可考虑应用药物疗法。
4.2.4 换药
4.3 高血脂症
4.3.1 行为治疗甘油三酯正常范围25～200mg/dL, 当甘油三酯边缘升高 (150～199mg/dL) 的病人应当减肥和锻炼。
4.3.2 药物治疗甘油三酯升高 (200～499mg/dL) 的病人应服降血脂药。
4.3.3换药可换用利培酮。Gghaeli等报告4例病人由氯氮平换成利培酮 (12d～4个月) , 发现甘油三酯明显下降, 其中2例再换回氯氮平4个月, 甘油三酯又增至既往水平。
4.4 高血压
抗高血压药物治疗等。
摘要：本文综述了抗精神病药所致代谢综合征的作用机制及应对策略。
关键词：抗精神病药物,代谢综合征,应对策略
参考文献
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[8]Greenberg I, et al.J Clin Psychiatvy, 1999, 60 (21) :31～36.
[9]Haupt DW, et al.J Clin Psychiatry, 2001;62 (27) :15～26.
半夏厚朴汤抗抑郁的代谢组学研究 篇9
代谢组学是在基因组学、蛋白质组学和转录组学之后发展起来的一门新兴组学[1], 能够对外界刺激或遗传修饰的细胞及组织的代谢反应变化做出灵敏反应, 动态观察机体的整体代谢变化, 这与传统中医药的整体理论有异曲同工之处, 所以利用代谢组学研究中药具有一定的可行性。
LC-MS具有高灵敏度、高精密度以及良好的重现性, 先已逐渐成为代谢组学研究的有力助手[2]。本文采用基于LC-MS的代谢组学研究方法, 研究对照组、模型组以及半夏厚朴汤给药组大鼠尿液的代谢组学差异, 结合代谢路径解析尿液代谢物信息, 探索给药组和抑郁模型大鼠的代谢变化, 从而为半夏厚朴汤的抗抑郁机制提供代谢组学实验依据。
1 实验材料
1.1 实验动物
Sprague-Dawley (SD) 大鼠, 雄性, 体重 (200±20) g, 由军事医学科学院实验动物中心提供。饲育温度: (20±2) ℃, 湿度: (30±10) %, 12 h昼夜交替, 自由采食、饮水。
1.2 实验药材
半夏厚朴汤按张仲景的《金匮要略》原方药物组成成分及剂量购药。半夏, 厚朴, 茯苓、生姜和紫苏叶药材购自亳州市奥淼贸易有限公司, 经鉴定所购半夏为天南星科植物半夏pinellia ternate (Thumb.) Breit.的干燥块茎, 厚朴为木兰科植物厚朴Magnolia of ficinalis Rehd.et Wils.的干燥干皮, 茯苓为多菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw.) Wolf.的干燥菌核, 生姜为姜科植物姜Zingiber of ficinale Rosc.的新鲜根茎, 紫苏叶为唇科植物紫苏Perilla frutescens (L.) Britt.的干燥叶。
半夏厚朴汤全方 (半夏130 g, 厚朴45 g, 茯苓60 g, 紫苏叶30 g, 生姜75 g) , 加10倍量水浸泡过夜后, 煎煮1 h, 用纱布过滤, 第二次和第三次煎煮都是以8倍量水, 煮沸回流1 h, 合并三次滤液, 抽滤, 减压浓缩至浸膏状, 冷冻干燥成粉末, 得率为15.2%, 置于阴凉处, 备用。
1.3 实验试剂
Na N3 (叠氮化钠) , Na H2PO4 (磷酸二氢钠) , Na2HPO4 (磷酸氢二钠) , 福尔马林均为国产分析纯。D2O (重水) 购于北京腾达远科技有限公司, 为美国CIL光谱纯, 国内分装。TSP (3- (三甲基硅基) 氘代丙酸钠) 购自加拿大默克公司。蒸馏水, 购于广州屈臣氏食品饮料有限公司。乙腈为Fisher Scientific光谱纯。
1.4 实验仪器
1260-6410型高效液相-质谱联用仪 (Agilent technologies公司) , LDZ5—2型台式离心机 (北京医用离心机厂) , TGL—16B型高速离心机 (上海安亭科学仪器厂) , B—260型恒温水浴锅 (上海亚荣生化仪器厂) , SHZ—Ⅲ型循环水真空泵 (上海亚荣生化仪器厂) , RE52CS—2型旋转蒸发器 (上海亚荣生化仪器厂) 。
2 实验方法
2.1 动物分组及处理
适应5 d后, 将15只SD大鼠随机分为给药组, 模型组和空白组, 每组5只。大鼠单笼饲养, 除正常对照组外, 其余两组均实施造模程序, 造模时间为24 d。造模开始后同时灌胃给药, 模型组和空白对照组给予等体积生理盐水, 每两天1次, 至实验结束。给药组剂量参照人体有效剂量, 为6.32 g生药/kg体重, 每只大鼠给予1 m L半夏厚朴汤水提物的生理盐水药液。
除对照组外, 给药组和模型组每天束缚6 h, 除收集动物尿样, 连续束缚24 d, 期间禁食禁水。实验前进行一次行为绝望实验 (强迫游泳试验) , 之后实验过程中每隔一周进行一次, 至实验结束。
2.2 行为学观察
强迫游泳实验 (FST) , 基于Porsolt[3]的方法, 将大鼠放入水温为 (25±2) ℃, 水深约为30 cm (确保大鼠在水中处自然伸展状态时尾巴不触碰到缸底) 的透明圆柱玻璃缸 (高为50 cm, 直径为20 cm) 中强迫游泳6 min。实验过程中, 除观察面可见, 其余面均用黑布包绕, 并保持实验环境安静, 大鼠会在水里挣扎试图逃脱, 努力无效之后会放弃挣扎而漂浮在水面上不动的状态, 记为不动时间, 统计大鼠在后5min内的不动时间。
2.3 尿样收集及处理
实验前采集一次尿样, 之后每隔一星期收集一次尿样, 每次连续收集大鼠24 h尿样。将集尿器置于 (0~4) ℃条件下, 每12 h换一次冰, 集尿器中预先加入0.5 m L 1%的Na N3防腐。将收集的尿液3000 r/min离心 (5~10) min, 取上清液保存于-20℃条件下, 备用。
2.4 大鼠尿样LC-MS分析
2.4.1 尿样检测前预处理
于-20℃取出尿样, 室温下解冻, 12 000 r/min离心5min, 取上清液400μL, 加入等体积乙腈-水 (1∶9) 溶液稀释, 混匀, 过0.22μm微孔滤膜后移至进样瓶内, 进样LC-MS分析。
2.4.2 LC-MS数据采集与分析
样品采用梯度洗脱的方式进样, 以期使样品中的复杂成分得以很好分离, 有助于提高检测灵敏度。经过对色谱条件优化, 最终确定的色谱条件是:色谱柱为Hewlett Packard ODS Hypersil C18 (5μm, 10×4.6 mm) ;柱温为30℃;流动相为0.1%甲酸水溶液-乙腈系统;检测波长为254 nm;洗脱梯度 (起始为2%乙腈, 30 min内增加至98%乙腈, 在1 min内降至2%乙腈并维持4 min, 后运行时间设为5 min;流速为0.4 m L/min;进样体积为2μL。
对质谱的主要参数进行优化, 以获得更好的灵敏度和分辨率, 质谱的主要参数设定为:采用电喷雾离子源 (ESI) , 负离子MS2 Scan模式;质荷比 (m/z) 采集范围是 (50~1 000) ;N2干燥气流速为10 L/min, 干燥气温度为350℃;使用高纯氮作为辅助喷雾电离与去溶剂气体, 雾化器压力为50 psi;毛细管电压为4 000 v。
采用Mass Hunter软件处理数据, 提取质谱, 以Excel文件格式导出数据, 利用SIMCA-P11.5数据处理软件进行模式识别分析。
2.5 统计分析
采用SPSS 17.0软件对体重和不动时间数值进行ANOVA方差分析, 组间差异选用LSD法分析, 最终结果以mean±S.E.M表示。
3 结果
3.1 体重变化
随束缚模型建立的时间延长, 模型组和给药组大鼠体重增长率逐渐下降, 这两组大鼠体重与空白组相比具有显著统计学差异。
注:*p<0.05, **p<0.01, 与模型组相比。
3.2 行为学观察
抗抑郁药通常借助行为绝望抑郁模型进行快速筛选, 这归因于该模型的行为学改变可被几乎所有类型的抗抑郁药所逆转。大鼠强迫游泳不动时间在一定程度上反映出大鼠的抑郁状态, 见表2, 给药组、模型组和空白组的强迫游泳不动时间呈现出显著差异。
注*p<0.05**p<0.01与模型组相比。
3.3 尿样LC-MS分析
3.3.1 尿样总离子流图及部分色谱提取图
观察所得各组尿样总离子流图, 发现面积相对较大的色谱峰保留时间在11.621 min和4.206 min处, 分别为马尿酸和柠檬酸, 其他部分色谱峰因成分复杂不一一列举。
3.3.2 PLS-DA分析
采用PLS-DA建立数学模型, 对三组大鼠尿样代谢物进行模式识别, 在建立的模型中R2Y值为0.918, 表明该模型可信度较高, 模型组、给药组和对照组得到了较好的分离;PLS-DA模型中Q2值为0.849, 显示该模型稳定性较好。在PLS-DA得分图中, 模型组及给药组与对照组相比, 出现显著偏移, 说明与对照组相比其他两组大鼠代谢物发生较大改变。
3.3.3 潜在生物标记物
PLS-DA的载荷图中距离原点越远的变量, 变异量越大, 而这些大的变异量在样品分类起决定性作用[图2 (b) ]。结合分析模型的VIP数据, 寻找出这些出现较大变异的物质, 再根据化合物精确质量数, 借助HMDB以及METLIN在线数据库进行检索, 在5 ppm的差异范围内得到候选化合物, 综合精确质量数和二级质谱推测出可能的标记物。
4 结论
实验结果显示, 模型组在FST中不动时间显著增加, 表明造模有效。综合三组大鼠体重、行为学结果以及尿样中代谢产物分析, 证实半夏厚朴汤具有抗抑郁样作用。
注:↓为色谱峰面积增加;↑为色谱峰面积减少。
与空白组相比, 模型组苯丙氨酸含量升高, 亮氨酸和色氨酸均下降, 给药组与空白组差异相对较小。氨基酸代谢异常与抑郁症发病机制存在相关性, 色氨酸是神经递质5-羟色胺 (5-HT) 的前体物质, 色氨酸浓度的降低可能是由于机体5-HT耗竭, 大量色氨酸代偿转化所致。中枢5-HT缺乏可导致抑郁, 现临床首选抗抑郁药多为抗5-HT再摄取抑制剂, 以期增加脑部5-HT浓度。研究表明, 抑郁患者血浆中苯丙氨酸含量增加[4], 苯丙氨酸为必需氨基酸, 只能从食物中获取, 含量增加只能是代谢受阻所致。亮氨酸为支链氨基酸, 在模型组代谢物中含量明显低于给药组, 而支链氨基酸的减少反映了机体的中枢性疲劳, 这也可诱导抑郁状态产生的因素之一[5]。
柠檬酸、2-酮戊二酸均为三羧酸循环 (TCA) 的中间产物, 在能量代谢过程中扮演着重要角色, 一旦这些中间产物出现异常, 便可能引起TCA功能缺失或者出现紊乱。2-酮戊二酸是体内多种转氨酶的受体, 并且可以与体内代谢产生的氨结合, 在哺乳动物体内, 过量的氨会影响大脑代谢, 改变神经递质水平。因此模型组尿中2-酮戊二酸水平下降, 可能是由于大鼠体内氨水平上升所致, 氨极易通过血-脑屏障, 使得脑细胞中2-酮戊二酸水平下降, TCA减弱, 能量生成减少, 机体出现疲劳怠倦。TCA是机体内重要的循环代谢途径, 这种循环受到抑制也可能引起器官损伤[6—8]。模型组乳酸含量增加, 是有氧呼吸受抑制, 代偿性兴奋无氧呼吸所致。肌酸和磷酸肌酸代谢产物之一为肌酸酐, 肌酸和磷酸肌酸在细胞能量转移过程中起着至关重要的作用, 肌酸酐和磷酸肌酸浓度的减少是引起疲劳的重要因素[9]。能量不足、怠倦和疲劳均是抑郁症的典型症状[10]。半夏厚朴汤给药组在一定程度上可以逆转以上机体功能的异常改变。
胆碱是卵磷脂的组成成分, 同时也是神经递质乙酰胆碱的前体物质。胆碱可以调控机体内的转甲基代谢, 此外胆碱对于维持细胞的稳定性也有一定的作用[11], 模型组胆碱减少致使机体内胆碱参与的各项生理反应紊乱。给药组无此异常或异常较小。尿酸主要有肾小管分泌, 尿液中尿酸含量减少, 表明尿素排泄机制异常, 长期可致高尿酸血症, 对机体损害严重。
简而言之, 给药后, 半夏厚朴汤通过综合作用于各种途径, 产生抗抑郁样效果。此外, 有待进行更全面的研究, 以明确半夏厚朴汤确切抗抑郁作用机制。
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怎样选用抗高血压药物 篇10
一、首先要对高血压的程度进行摸底。然后作出是否需要药物治疗的决定。
对所有怀疑有高血压者应隔日测定血压3次以上，在确诊后，方可作出药物治疗的决定。对于血压波动在140～160／90～95毫米汞柱即所谓临界性高血压患者不必急于用药，而是应该先采取非药物治疗。如休息、疗养、解除精神紧张状态、适当限制食盐摄。入、戒烟、控制体重、改善睡眠等措施。
二、采用新的藥物阶梯治疗方案。
1978年世界卫生组织曾提出一个抗高血压的药物阶梯治疗方案。以利尿剂和β阻滞剂为第一阶梯药；β阻滞荆、利血平、甲基多巴、肼苯达嗪为第二阶梯药；肼苯达嗪、利尿剂为第三阶梯药；胍乙啶、长压啶为第四阶梯药。这种阶梯式的用药能适应高血压的病程、程度、治疗反应、心血管状态等。新的阶梯治疗方案规定可选用利尿剂、β阻滞剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)中任何一个药物作为第一阶梯药物，但均应该自小剂量开始，逐步降低血压。直到剂量加至规定用量为止。与此同时，可以根据高血压程度联合应用男一个阶梯药物中的一种。
三、因人因病而异，个体化选用药物。
(1)高血压同时合并冠心病时，抗高血压药物以选择血管扩张剂和口阻滞剂为最有效，因为它们可同时扩张心脏的冠状动脉，改善心肌血供、降低血肌氧耗而对冠心痛有利。首选药为心痛定，常联合应用美多心安。
(2)高血压同时合并糖尿病或高脂血症时。以采用ACEI或血管扩张剂为宜，这两组药不影响糖代谢和脂质代谢，对心肌和肾脏有改善血流而起到保护作用。首选药为巯甲丙脯酸或悦宁定，常联合应用心痛定。
(3)高血压同时合并左心室肥大时，以采用β阻滞剂、ACEI、血管扩张剂为宜。这三组药可减轻左心室肥大、降低心肌氧耗而对左心室起保护作用。首选药为美多心安，常联合应用心痛定或悦宁定。
(4)高血压同时合并幔支、肺心病时，必须避免使用p阻滞剂，因可加重气道阻塞而使慢支、肺心病变重。以采用血管扩张剂或ACEI为宜。首选药为心痛定或尼群地平。常联合应用悦宁定。
(5)65岁以上老年人的高血压应懊用利血平或含有利血平的复方降压制剂。利血平通过扩张周围血管平滑肌而降压，还具有中枢安定作用，常可出现嗜睡、抑郁、疲乏及阳痿。这些副反应对老年人是极为不利的，因此以选用心痛定+美多心安为宜。还可联合应用巯甲丙脯酸。
四、抗高血压药物应在医师指导下应用，不能单凭感觉用药。
抗代谢药物 篇11
关键词：药物代谢动力学,最小二乘法,Gauss-Newton法,Levenberg-Marquardt法
药物代谢动力学 (也称药动学、药物动力学、药代动力学, PK) 是研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、转化和排泄过程中, 随着时间不同, 不断进行运动变化规律的科学。药物代谢动力学研究的对象是人体, 对患病的机体以及正常人体用药后, 观察药物在体内的变化过程。根据该科学可对患者提供安全、有效的治疗方案, 包括给药途径、用药剂型、用法、用量、给药间隔等, 实现给药方案个体化;可重新审查给药计划, 对不良反应做出解释;可按计划对正在进行血液、腹膜透析的患者给药, 预防中毒。根据该科学可及时地进行血药浓度的监测, 广泛地收集药学情报, 为临床提供科学的给药方案, 进一步提高疗效, 减少药物的不良反应。所以该学科所肩负的任务非常重要, 其研究是采用数学手段 (如用图像、公式、参数等方法) 来描述药物在体内运动过程中的规律, 因而可为用药方案的设计提供重要的参考依据。
药物代谢动力学从数学的角度可分为两类:线性药物代谢动力学和非线性药物代谢动力学。在线性药物代谢动力学中, 药物代谢动力学参数如半衰期与剂量无关;而在非线性药物代谢动力学中, 药物代谢动力学参数随剂量 (或体内药物浓度) 而变化, 如半衰期与剂量有关。本文所讨论的内容准确地说属于线性药物代谢动力学范畴, 并以三室模型为研究对象, 对一次静脉推注给药、一次血管外给药、静脉滴注给药3种常见的给药方式做详细介绍。
1 模型的建立
1.1 一次静脉推注给药的三室模型
药物的三室模型可以这样设想:假定药物进入中心室后, 逐渐向两个周边室转运, 在中央室与周边室之间药物进行着可逆的运动, 药物在中央室按一级过程消除[1], 其体内过程模型见图1。
图1显示:X0为静脉注射给药剂量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;k12和k21为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k13和k31为中央室与深外室之间的运转速度常数;k10为药物从中央室消除的一级速度常数;VC、VP、VB分别为中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
假如药物的转运过程均服从一级速度过程, 即药物的转运速度与该室药物浓度 (或药量) 成正比, 则各室药物的转运可用下列微分方程组定量描述[2]。
当t=0时, 注射的药物全部存放于中心室内, 尚未转运至其他各室。所以XC (0) =X0, XP (0) =XB (0) =0, 这就是以上方程组的初始条件。
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。设C为中央室药物浓度, 通过求解化简可得需要拟合的数学方程:
1.2 静脉滴注给药的三室模型
设剂量为X0的药物, 在τ0这段时间内, 以恒速k0=D0/τ0滴入中心室, 其体内过程模型[3]见图2。
图2显示:X0为静脉注射给药剂量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;k12和k21为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k1 3和k3 1为中央室与深外室之间的运转速度常数;k1 0为药物从中央室消除的一级速度常数;VC、VP、VB分别为中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
在经过滴注时间t (0≤t≤τ) 时, 中心室的药量为XC (t) , 周边室的药量为XP (t) 和XB (t) 。除滴注是恒速K0之外, 如果其余各转运过程服从一级动力学过程, 则各室间的药物转运方程为[4]:
当t=0时, XC (0) =XP (0) =XB (0) =0, 这就是以上方程组的初始条件。
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。同理可得:
这就是滴注后中心室的药物浓度与时间关系。其中, 是从滴注完成时算起。
1.3 一次血管外给药的三室模型
有些药物不能做静脉推注给药时, 则采用血管外给药, 仅需在静脉推注给药的三室模型中心室前增加一个吸收室, 让药物逐渐从吸收室转运至中心室, 再转运至两个周边室[5] (见图3) 。
图3显示:X0为给药剂量;Xa为吸收室药量;XC为中央室的药量;XP和XB为周边室的药量;kа为吸收速度常数;k1 2和k2 1为中央室与浅外室之间的运转速度常数;k1 3和k3 1为中央室与深外室之间的运转速度常数;k1 0为药物从中央室消除的一级速度常数;Vа、VC、VP、VB分别为吸收室、中央室、浅外室、深外室的表观分布容积。
假定吸收过程仍是一级过程, 则各室间的药物运转可用下列方程表示[6]:
因为实际测量的数据普遍都以中央室为主, 所以我们只讨论中央室的血药浓度与时间的关系。同理可得:
2 模型的求解算法
G a u s s-N e w t o n算法步骤归纳如下[7,8]:
(1) 取初始近似值A0, 允许误差ε;
(2) 计算F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) T;
(3) 解线性方程组:
(4) 以△A修正A0, 即计算:A=A0+△A;
(5) 若|△A|>ε, 则A0=A, 即将A作为初值A0, 重复步骤 (2) 、 (3) 、 (4) , 直至|△A|<ε。
由于G a u s s-N e w to n法采用的是将非线性函数在初值附近做T a y lo r展开, 然后略去二次及二次以上诸项, 做简单线性近似的方法, 所以无法避免两种情况的发生:一是G a u s s-N e w to n法对初值的依赖非常严重, 如果初值选取不当, 往往发散, 即越迭代越远离目标值;二是如果T a y lo r展开后略去的二次及二次以上诸项的值相对过大, 依然会造成G a u s s-N e w to n法不收敛。
克服这个困难的一种途径是采用L e v e n b e r g-M a r q u a r d t的方法[1,9], 即加大D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) 的主对角元素, 而得到改善, 将步骤 (3) 中的方程改写成:
式中:μ———阻尼因子;
In———n阶单位矩阵或D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) 的主对角元素构成的矩阵 (本论文中的算法选择后者) 。
相应的算法步骤归纳如下:
(1) 取初始近似值A0,
(2) 取一个适中的μ值, 如μ=0.0 0 1;
(3) 计算F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) , D F (X, Y, A0) T;
(4) 解线性方程组[D F (X, Y, A0) TD F (X, Y, A0) +μIn]△A=-D F (X, Y, A0) TF (X, Y, A0) , 得△A, 并计算V (X, Y, a1, +V a1a2+V a2, L, an+V an, ) ;
(5) 如果V (X, Y, a1+V a1, α2+V a2, L, an+V an) ≥V (X, Y, a1, a2, L, an) , 则将μ扩大1 0倍 (或其他的具有意义的倍数) , 再回到步骤 (4) ;
(6) 如果V (X, Y, a1+V a1, a2+V a2, L, an+V an)
(7) 直至|△A|<ε或V (X, Y, a1, a2, L, an) 的变化量<ε, 迭代停止, 输出结果。
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