抗真菌药物（通用9篇）
抗真菌药物 篇1
感染性疾病是临床常见疾病, 主要应用抗生素治疗。由于抗生素的应用, 很多传染病的病死率有了大幅度下降, 以往无法挽救的疾病预后亦有改观。但在抗生素的临床应用过程中, 由于选药不当和使用方法不合理造成病原微生物耐药菌株的增多, 使许多抗生素失效, 给人类健康带来不良的影响.我院根据2008年中所做的细菌体外药敏实验绘制出10种抗生素的效能统计表, 探讨目前广泛使用的抗生素的效能及细菌耐药情况。
1 资料与方法
选取62例标本, 对两性霉素, 氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、灰黄霉素、制霉菌素等10种抗酵母样真菌类药物进行细菌体外药敏实验, 根据结果绘制效能统计表。
2 结 果
伊曲康唑和氟康唑敏感例数比例为19.35%和40.32%;细菌耐药比例各为79.03%、38.71%。两性霉素由于不良反应较多, 在临床中使用并不多, 细菌耐药不明显, 仅有1例细菌耐药, 敏感例数为60例, 占总例数的96.77%。氟胞嘧啶细菌耐药例数为3例, 敏感例数为49例, 耐药比例为4.84%, 敏感例数占标本总例数的79.03%。咪唑类抗真菌类药物酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑4种药物的耐药比例分别为9.68%、8.06%、0、1.61%, 这些药物在药敏实验中均能表现出较好的抗菌活性。灰黄霉素细菌敏感的比例达到100%。制霉菌素在细菌药敏实验中的细菌敏感比例与两性霉素相同, 皆为96.77%。具体情况见表1。
3 讨 论
细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象, 分为天然产生的耐药性与获得性2种。通常所述均指获得耐药性, 系由细菌与药物多次接触后, 对药物的敏感度下降, 甚至消失。通过绘制效能统计表, 不难发现那些临床应用不够广泛, 不良反应较大的抗真菌药, 细菌对其高度敏感。如两性霉素是一种多烯类抗真菌药, 口服及肌内注射均难吸收, 一般采取静脉滴注给药, 用于全身性真菌感染, 但不良反应较多, 主要有发热、寒颤, 有时有呼吸困难, 血压下降。较长时间给药, 约80%以上患者可出现不同程度的肾功能损害, 类似的药物还有制霉菌素和克霉唑。同样, 由于抗菌谱窄, 临床主要用于治疗敏感菌引起的皮肤及附属器官感染的灰黄霉素, 细菌敏感比例达到100%。而那些被临床广泛使用的广谱抗生素, 情况则不容乐观, 细菌耐药非常严重, 如伊曲康唑和氟康唑。酵母样真菌感染率的提高和耐药率的上升, 给临床抗感染治疗带来严峻挑战;而真菌耐药机制的复杂性, 又增加了对感染控制的难度。临床及微生物学实验室应建立抗真菌药物敏感性试验方法, 加强对酵母样真菌耐药性的监测及耐药机制的研究, 为临床抗真菌感染治疗方案的制定提供实验室依据。
[例 (%) ]
大量的抗真菌药物药敏试验中, 笔者发现抗生素的滥用是造成细菌耐药的根本原因。不明确患者使用抗生素的临床指征, 没有做细菌药敏试验, 对一些抗菌谱广, 不良反应较少的药物的高频率使用, 造成常用抗生素的失效。现在对新型抗生素所产生的耐药性的增长速度比预期要快, 使这些药物丧失效力。Kunin因此强调, 每一种新型抗生素都难逃被发明—被滥用—被淘汰的厄运[1]。人们只能花更多的财力、人力与时间来开发更新的抗生素。临床医师应根据实验室提供的药物敏感性试验结果, 正确合理选用药物, 这些困难是可以克服的。
关键词：酵母样真菌,药物,耐药分析
参考文献
[1]李瑞, 殷明.药理学[M].5版.北京:人民卫生出版社, 2003:336-393.
抗真菌药物 篇2
二、合成类抗真菌药 为广谱抗真菌药。来源：考试大
克霉唑：1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1h-咪唑 第一个发现 有咪唑环
咪康唑：1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1h-咪唑 2个二氯苯基来源：考试大
酮康唑：…1,3-二 茂烷……哌嗪 第一个口服有效，皮肤及深部均有效。…二 茂烷…
氟康唑：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1h，1,2，4-三唑-1-基)-2-丙醇 …二氟苯基…
特点：
1、分子中至少含有一个唑环(咪唑环或三氮唑环)
抗真菌药物 篇3
1 概述
1.1 鞘脂的基本结构
鞘脂质(sphinglipids,SL)是一类以鞘氨醇为骨架的复杂化合物,分为鞘磷脂(sphingomyelins)、鞘糖脂(glucosphingolidis)和神经酰胺(ceramides)。鞘氨醇(PartⅠ)的氨基与脂肪酸(PartⅡ)缩合形成神经酰胺(图1),鞘鞍醇的C-1位上的羟基结合一个亲水头部(PartⅢ),形成复杂的鞘脂类。其中,如果亲水头部是糖基,则形成鞘糖脂;若亲水头部是磷酸胆碱,则形成鞘磷脂;而神经酰胺是鞘磷脂的一个特殊形式,只是以氢代替磷酸胆碱。鞘脂的合成部位与其它的膜脂类不同,鞘脂的初始合成在内质网上进行,此后的大部分合成在高尔基体上完成[3]。
1.2 真菌鞘脂代谢途径
通过近20年来的研究,已经基本明确模式真核生物酿酒酵母(Saccharomyces cerevisae)鞘脂的代谢过程,对该代谢途径及代谢产物生物学效应方面的研究取得了长足的进展。无论哺乳动物、植物还是真菌,鞘脂的生物合成都是从软脂酰辅酶A(Palmitoyl CoA)和丝氨酸(serine)开始(图2):第一步,在丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(serine palmitoyltransferase,SPT)的作用下进行缩合反应,生成3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇(3-ketodihydrosphingosine),并释放出CoA和CO2;第二步,3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇在3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR)作用下还原生成二氢鞘氨醇(dihydrosphingosine,DHS),3KSR活性依赖于NADPH;第三步,DHS与C26脂肪酸以酰胺键结合形成二氢神经酰胺(dihydroceramide,DHD),DHD进一步羟基化形成植物神经酰胺(phytoceramide, PHD),DHS也可以先被羟基化生成植物鞘氨醇(phytosphingosine,PHS),PHS在神经酰胺合成酶作用下与脂肪酸结合形成植物神经酰胺(PHD)。以上反应均在内质网上进行。所有真核生物中神经酰胺的合成差异很小,但所生成的神经酰胺被运输到高尔基体后,在高尔基体内,极性基团加入到神经酰胺上,形成复杂的鞘脂,这个过程真菌、哺乳动物和植物有着显然不同的途径[1,2](图3)。在哺乳动物中,神经酰胺接受磷酸胆碱形成鞘磷脂,而在真菌中,肌糖磷脂酰基在肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(inositol phosphorylceramide synthase,IPC synthase)催化下加入神经酰胺,形成肌糖磷脂酰神经酰胺(inositol phosphorylceramide,IPC),并进一步甘露糖化形成复杂鞘脂——甘露糖-肌糖磷脂酰神经酰胺(mannose-inositolphosphorylceramide,MIPC),MIPC还可以进一步将另一个肌糖磷脂酰基加入到MIPC形成甘露糖-(肌糖磷脂酰)2-神经酰胺[mannose-(inositol-P)2-ceramide,M(IP)2-C],IPC、MIPC、M(IP)2-C统称为IPCs[4]。
1.3 鞘脂的生物学功能
1.3.1 鞘脂降解
由于许多人类疾病与缺少降解鞘脂的酶有关,人们对多细胞真核生物的鞘脂降解代谢已有较多研究,但对真菌鞘脂降解的研究至今仍非常有限,其主要原因是真菌中的鞘脂含量过高,对微量降解缺乏有效的测定方法。近年来这方面研究有所突破,几个参与鞘脂降解的基因相继被鉴定。ISC1基因就是最近克隆和被定性的编码鞘脂水解酶基因,将复杂鞘脂类包括IPC、MIPC和M(IP)2C降解成二氢神经酰胺和植物神经酰胺,这与哺乳动物的鞘磷脂酶(sphingomyelinases)相似。YPC1基因编码植物神经酰胺酶,主要水解植物神经酰胺,但在特定条件下也能起神经酰胺合成酶的作用。二氢神经酰胺酶基因YDC1是YPC1的同源基因,它倾向于利用二氢神经酰胺为底物,酶促反应的最佳条件为碱性。YPC1和YDC1的同时缺失对真菌的生长并无影响,但YDC1的缺失却能降低真菌的耐热性,由此推断二氢神经酰胺的水解跟真菌在热逆境条件下的自我保护有关[5]。
1.3.2 鞘脂对细胞生长的影响
鞘脂是真菌细胞生长和存活所必需的。无论LCB1抑或LCB2基因突变,对真菌都是致死的,但当提供外源的LCB(DHS或PHS)时,LCB1和LCB2基因突变对真菌生长却没有影响。但缺乏IPC合成酶的酵母会因不能合成复杂鞘脂类而死亡,这些结果表明,复杂鞘脂类是真菌细胞生长和存活所必需的。与此相反,一些鞘脂类中间体如神经酰胺、LCBs和LCBsP则对酵母的生长有抑制作用。Fishbein首先观察到微摩尔水平的C2-神经酰胺对酵母的生长有抑制作用,Nickels和Broach 进一步研究表明,C2-神经酰胺是通过使细胞停在细胞周期中的G1期来阻止细胞的分裂,而阻止作用则是通过神经酰胺激活的蛋白磷酸酯酶(CAPP)的激活。
1.3.3 鞘脂在热逆境反应中的作用
鞘脂在热逆境条件下对细胞生长和存活有一定的保护作用,这是通过观察酵母突变体SLC-1因缺少鞘脂而不能在温度上升的条件下生长(>37℃)所发现的。酵母突变体SLC-1是从缺失LCB1或LCB2的酵母LCBs营养缺陷型抑制子中分离得到的。LCB1或LCB2缺失突变体需要施加外源鞘脂类才能存活,但是,若在SLC-1基因导入一个新的突变,则能使LCB1或LCB2缺失突变体通过合成新的甘油磷酸脂来满足对鞘脂的需求。虽然在合适条件下,SLC-1抑制子突变体能够在不合成鞘脂情况下生长,但该突变体不能在温度升高(>37℃)的条件下生长。可见,在热逆境条件下,鞘脂的生物合成是细胞生长所必需的。此假设被两个研究所证实:第一,Dickson等发现,SLC-1突变体在有外源鞘脂类(植物神经酰胺)存在下能重新获得在温度上升的条件下生长的能力;第二,Jenkins等发现将野生型的LCB1基因转化SLC-1突变体,不仅能恢复其鞘脂的合成,而且还抑制温度敏感的表现型。
2 鞘脂合成的相关酶及其基因
2.1 丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)
参与鞘脂合成第一步的酶是丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)。已知有3种蛋白参与SPT,首先发现的是LCB1p和LCB2p,由两个同源基因LCB1和LCB2编码。在真核细胞中SPT锚定在膜上,LCB1p和LCB2p两个亚基构成异源二聚体,跨膜3次,其活性位点朝着细胞质,说明两个亚基是与细胞溶质和内质网(ER)膜内互作。而哺乳动物的SPT存在1次跨膜,并且羧基端在细胞质中[6]。酵母中的SPT跨膜3次[7],其中LCB1在调控酵母对热逆境(heat stress)的反应中起关键作用[8]。第三个蛋白是TSC3p(temperature-sensitive suppressors of calcium sensitivity),属于TSC基因家族成员编码[9],该蛋白是维持最佳SPT活性和维持高温下生长所不可缺少的。TSC3p-LCB2p-LCB1p构成一个酶复合体,多球壳菌素(myriocin)是该酶的抑制剂。
2.2 3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR)
参与鞘脂合成第二步的酶是3-酮基二氢神经酰胺鞘氨醇还原酶(3KSR),3SKR属于短链脱氢/还原酶家族,其活性依赖NADPH,预测有两个跨膜域,位于C端。而酵母的3KSR的N-端有一个罗斯曼(Rossman fold)折叠结构,辅因子NADPH结合在该折叠结构的β-折叠和α-螺旋交汇的转角处,活性中心是由质子传递中心的3个氨基酸残基构成(Ser167、Tyr180、Lys184)。如果培养基中不添加二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇话,那么删除3KSR的编码基因将导致细胞死亡,因此编码3KSR的基因被鉴定为TSC10, 也是属于TSC基因家族成员。
2.3 神经酰胺合成酶(DHCerS)
参与鞘脂合成第三步的酶是神经酰胺合成酶(DHCerS),这也是真菌与哺乳动物鞘脂合成途径开始分歧的地方,在酵母等真菌中由SUR2/SYR2基因编码的神经酰胺合成酶催化二氢鞘氨醇或二氢神经酰胺羟基化形成植物鞘氨醇或植物神经酰胺,而在哺乳动物中,二氢鞘氨醇首先酰基化形成二氢神经酰胺,尔后才还原形成神经酰胺。编码神经酰胺合成酶的基因也称寿命保证基因(longevity assurance genes),有LAG1以及同源基因LAC1[10]。最近还发现神经酰胺合成酶还包含另一个亚基LIP1p,其功能有待确定。腐马霉素B1(fumonisin B1)和Australifungin是神经酰胺合成酶的抑制剂。
2.4 肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(IPC synthase)
肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶(IPC synthase)催化肌糖磷脂酰基转移到植物神经酰胺的第一个碳原子上从而形成肌糖磷脂酰神经酰胺(IPC)[11],该酶由AUR1基因编码(aureobasidin A resistant gene),这是对真菌生长所必不可少的一个基因,该基因的缺失对真菌是致死性的。IPC合成酶的活性位点位于高尔基体内腔[3],该酶是真菌生长所必需的,短梗霉素A(AbA)的杀菌机制就是通过抑制该酶活性起作用的[12,13,14]。由于这一步反应是真菌所特有,哺乳动物中不存在,在拟南芥和水稻中也未发现,因此,抑制该酶的药物能够抑制真菌生长,而理论上对哺乳动物和植物是安全的。在高尔基体内,IPC进一步甘露糖化形成复杂鞘脂MIPC,这个反应需要三个基因参与,分别是CSG1、CSG2和CSH1[15]。CSG1-CSG2、CSH1-CSG2构成两个肌糖磷脂酰神经酰胺甘露糖基转移酶复合体,CSG1和CSH1亚基执行催化反应,而CSG2起调控作用。CSG1和CSG2为钙敏感基因(calcium-sensitive genes),这两个基因缺失将导致酵母不能在高钙(100mmol/L)培养基上生长。因此,这两个基因在维持胞内的钙离子动态平衡中起作用。最后一步,即最复杂的鞘脂M(IP)2C是把第二个肌糖磷脂酰基加到甘露糖-肌糖磷脂酰神经酰胺(MIPC)上而形成,参与这个过程的基因有IPT1和SKN1,后者可能对前者的活性起到调控作用,当营养缺乏时SKN1可以执行IPT1的功能。
3 鞘脂与抗真菌药物的关系
多烯大环内酯类抗生素两性霉素B是当前治疗真菌病的主要药物,也具有非常好的效果。和其它药物杀菌作用不同的是两性霉素B对于很多病原真菌的正在生长的细胞或者是处于休眠期的细胞均具杀菌作用,这种抗生素与质膜上的甾类化合物结合形成跨膜区域,导致细胞组分的渗漏,从而致使细胞死亡。然而,两性霉素B具有很强的毒副作用,因此需要一种更安全和更有效的抗真菌药物。由于哺乳动物细胞和真菌细胞的很多生理上的相似性,现在很多处于探索中药物的抑菌活性对哺乳动物细胞是有害的。如果新药物的杀菌机制能和现在使用的抗真菌药不同的话,那么这种新抗真菌药将会更有效果。由于真菌和哺乳动物形成复杂鞘脂的途径明显不一样,因此催化真菌形成IPC所特有的肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶就成为了研究新型抗真菌药的靶点[16]。
3.1 AbA与IPC合成酶
Aureobasidin A(AbA)是由短梗霉R106产生的包含8个氨基酸的环状多肽类抗真菌抗生素[17](图4),它对包括白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉(Aspergillus)等病原真菌都有很强的杀菌作用[18]。相关研究表明AbA是结合在IPC合成酶的疏水部位从而抑制真菌IPC合成酶的活性[19,20],但是,该酶基因特定位点的突变将导致菌体对AbA产生抗性,故该基因称为AUR1(aureobasidin A resistant gene)。Hashida-Okado等和Heidler首先通过筛选抗AbA的酵母突变体中获得该基因。酵母的AUR1编码401个氨基酸组成的疏水多肽,包含几个跨膜域和至少一个糖基化位点。比较突变体与野生型AUR1基因序列发现,158位苯丙氨酸(Phe)变为酪氨酸(Tyr)是酵母获得AbA抗性的分子机制[21]。该基因的过量表达导致酵母对AbA抗性的上升,而AbA处理将引起酵母多重形态学、细胞组织结构生理生化特性的改变,包括微管的消失、微管蛋白的降解、细胞出芽方式的改变、细胞循环的阻滞、几丁质的异常积累、细胞膜完整性的破坏、细胞质的渗漏等。但AbA仅仅能杀死正在生长的白色念珠菌细胞,而对处于休眠期的细胞却无任何影响,这表明AbA不抑制DNA,RNA或者是蛋白质的合成。然而,通过我们实验室前期的相关实验证明AbA对真菌孢子的抑制作用主要体现在一下几点:第一,AbA是推迟孢子的萌发,而不是杀死孢子,且随着AbA浓度的提高,抑制率增加。第二,AbA能够明显破坏芽管的极性生长,导致芽管的不正常分支增多,从而使真菌的正常生长遭到破坏,进而失去感染能力,且萌发期的孢子对AbA的敏感要明显高于菌丝。我们以真菌灰霉为实验材料,通过比较野生型灰霉与抗AbA突变体的AUR1基因序列,证实了灰霉IPC合成酶与AbA相互作用的功能域应该在C端[22]。因此,结合我们的实验结果,对于AbA的杀菌机理提出如下假设:AbA的杀菌作用很有可能是由于AbA的疏水性而先被真菌吸收,在真菌细胞内与肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶结合并抑制其活性,由于肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶的产物肌糖磷脂酰神经酰胺是细胞膜的重要组成部分,所以AbA的抑制使得神经酰胺到肌糖磷脂酰神经酰胺的合成受阻,导致鞘脂类物质的合成量不足,细胞膜产生破裂,造成细胞内的糖原泄露[23]。
3.2 Khafrefungin与IPC合成酶
Khafrefungin是由内生真菌产生的一种杀真菌化合物,它由与含有22个碳原子的烷基直链脂类相连接的糖醛酸组成[24]。在体外较低的浓度就可抑制IPC合成酶活性并导致神经酰胺积累从而抑制真菌生长。在液体培养基中对白色假丝酵母和啤酒酵母的最小抑菌浓度分别为2μg/mL和15.6μg/mL,而对哺乳动物鞘脂类物质的合成却没有影响。由于哺乳动物鞘磷脂合成酶和真菌IPC合成酶都是以神经酰胺为作用底物,而Khafrefungin却只抑制真菌鞘脂类合成,因此推测Khafrefungin羟基化的酸性极性基团(图5)与肌糖磷脂酰基的某些相似性是其具有抗真菌特异性的主要原因,它是IPC合成酶的可逆性抑制剂[20]。
3.3 Rustmicin与IPC合成酶
鲁司米星(Rustmicin)是一种十四元环大环内酯类抗生素,它是从Micromonospora chalcea的发酵中分离得到的,之所以命名为Rustmicin是因其具有抗小麦秆锈病真菌(puccinia graminis)的活性。诸多研究表明Rustmicin既不破坏细胞膜的完整性也不抑制几丁质、DNA或者是RNA的合成,而是在皮摩尔水平上抑制IPC合成酶。而且在小鼠隐球菌感染模型研究中发现rustmicin 的体内活性低于体外活性。鲁司米星对真菌的抑制作用具有选择性,对白色念珠菌和酿酒酵母的抑制作用基本相似,其IC50分别为25ng/mL和30ng/mL,但是却强有力的抑制新型隐球菌,对它的IC50却只有0.2ng/mL。它也是IPC合成酶的可逆性抑制剂。但是,鲁司米星不稳定,在酸性或碱性缓冲液中几分钟内就可降解,从而导致其生活活性丧失。鲁司米星在中性pH条件下的半衰期大约是80min,而最稳定的pH值是5.5[20,25]。
4 问题与展望
4.1 问题和措施
近年来鞘脂在细胞功能活动中的重要性已经受到广泛关注,而鞘脂类又与癌症的发生发展密切相关。虽然真菌鞘脂代谢的途径已基本明确,但除了对肌糖磷脂酰神经酰胺合成酶的关注外,针对其代谢过程中的其它相关酶类的研究依然很少,对其调控机制仍不清楚。而且过去相当长一段时间内,对IPC合成酶活力的测定还是基于用同位素标记来检测。但同位素标记对实验设施和设备要求比较高,而且还具有一定的危险性,一般的实验室难以完成。最近几年发展了一种用荧光标记的IPC合成酶的作用底物结合高效液相色谱来测定IPC合成酶活力的新方法,比用同位素标记要方便很多,具有安全、灵敏度高等特点,惟一的缺点就是该荧光标记的底物比较昂贵,且需要用到转速达到100 000r/min的超高速离心机,从而使该方法的运用也具有一定的局限性。因此,发展更新的、更简便易行的方法或者是寻找鞘脂代谢途径中其它易于检测的关键酶就显得尤为重要。
4.2 展望
当前对IPC合成酶活力的检测主要还是运用上述两种方法,但是由真菌带来的危害也愈演愈烈,所以对新型抗真菌药的需求越来越迫切,因此对鞘脂尤其是对真菌鞘脂的研究将成为一个热点,在不久的将来可能会发展出更简便有效的方法。同时,真菌鞘脂代谢途径中所特有的其它相关酶类也将会受到广大学者的关注,这对研究新型的具有口服活性、半衰期长、低毒、广谱并具有一定体内和体外活性的抗真菌药物具有十分重要的理论指导意义。
摘要：鞘脂是真核细胞中普遍存在的成分,它在真核细胞的胞吞、胞饮、信号转导、细胞的生长、凋亡、分化、衰老等过程中起着非常重要的作用。该文论述了真菌鞘脂代谢的途径及参与其合成的相关酶和基因,并比较了真菌与哺乳动物鞘脂代谢途径的不同,旨在为研究新型无公害抗真菌药物提供理论依据。
抗真菌药物 篇4
中药源芽孢杆菌抗病原真菌菌株的筛选与鉴定
从20种中药中分离纯化得到48株芽孢杆菌,其中25株对10种植物病原菌中至少一种具有拮抗作用,7株抗菌谱较广,其中1株广谱抗菌能力极强.25株有抗性菌株经纯化培养对其进行菌体菌落形态观察和生理生化特征鉴定,其中8株芽孢杆菌被初步鉴定为枯草芽孢杆菌,3株被初步鉴定为蜡样芽孢杆菌,1株被初步鉴定为纳豆芽孢杆菌,1株被初步鉴定为地衣芽孢杆菌,发现两种可能对芽孢杆菌有抑制作用的中药.
作 者：周文文 敖常伟 牛天贵 ZHOU Wen-Wen AO Chang-Wei NIU Tian-Gui 作者单位：中国农业大学食品科学与营养工程学院,北京,100083刊 名：微生物学通报 ISTIC PKU英文刊名：MICROBIOLOGY年，卷(期)：33(2)分类号：Q93关键词：中药 芽孢杆菌 拮抗作用 鉴定
抗真菌药物 篇5
1材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 实验菌株:
58株白念珠菌均来自我院门诊病人标本。按常规方法、血清芽管试验和酵母菌生化卡(YBC)与VITEK系统(均为法国生物-梅里埃公司产品)联合使用鉴定。以沙氏培养基4℃冰箱保存。
1.1.2 抗真菌药物:
氟康唑(Fluconazole,FCZ)山东齐鲁制药有限公司提供,批号为:505599;纯度:99.5%;伊曲康唑(Itracornazole,ICZ)天津力生制药有限公司提供,批号:1070-05-10-25-12;纯度:100.3%。
1.1.3 培养基:
(1)沙氏培养基(SDA):按配方配制。(2)RPMI 1640液体培养基[3]:(美国JR SCIENTIFIC公司,批号:CO 39105,含L-谷氨酰胺而不含重碳酸氢钠);缓冲剂用三氮吗啡啉丙磺酸(MOPS),加双蒸水完全溶解,再用50%NaOH调pH至7.0,然后用直径0.2μm的无菌滤器滤过除菌,置4℃冰箱备用。
1.1.4 显色剂:
噻唑兰(MTT,上海伯奥生物科技有限公司),用双蒸水配成0.5%溶液,过滤除菌,4℃避光保存。
1.1.5 甲臜溶解液:
十二烷基硫酸钠(SDS,国药集团化学试剂有限公司),二甲基甲酰胺(DMF,天津市大茂化学试剂厂),配成200g/L SDS-50%(V/V)DMF的菌体裂解甲臜溶解液。
1.2 试验方法
1.2.1 菌液制备:
将受试白念珠菌株从4℃取出,在沙氏培养基上再转种1次,以确保其纯度和生长力,35℃培养24h。用灭菌生理盐水经VITEK浊度仪测试制成0.5麦氏浊度菌悬液,使集落形成单位(colony forming unit,CFU)为(1～5)×106cfu/ml。用血细胞计数板计数孢子调整、核对上述菌液,再用RPMI 1640液体培养基稀释1000倍制成(1～5)×103cfu/ml二倍终浓度菌液(备MTT法试验用)。
1.2.2 药液配制。
氟康唑(FCZ):FCZ原粉用双蒸水溶解,配制成1280μg/ml储备液,-20℃冰箱保存;伊曲康唑(ICZ):ICZ原粉加二甲基亚砜(DMSO)充分溶解后再加双蒸水,配制成320μg/ml储备液,-20℃冰箱保存。用时将上药分别解冻后取液先作1∶9稀释,得到10倍终浓度,然后将药液以2倍梯度倍比稀释,得到10个梯度工作浓度的药液。FCZ的起始浓度为128μg/ml,终末浓度为0.25μg/ml;ICZ的起始浓度为32μg/ml,终末浓度为0.0625μg/ml。
1.2.3 MTT微量稀释法:
参照NCCLS M27-A2推荐的酵母菌微量稀释法中的操作步骤[4]进行。(1)在96孔平底酶标板中第1～第11孔每孔分别加入(1～5)×103cfu/ml二倍终浓度菌液100μl,每行加一株菌液;(2)每孔加100μl药液,从第10孔～第1孔,浓度由低到高;(3)第11孔加不含药的RPMI 1640液基100μl(作阳性对照);(4)第12孔加入不含药的RPMI 1640液基200μl(作阴性对照),接种后的药敏板加盖后置35℃培养48h。最终菌接种液浓度为(0.5～2.5)×103cfu/ml,氟康唑的终质量浓度范围在0.125～64μg/ml,伊曲康唑的终质量浓度范围在0.0313～16μg/ml。(5)每天观察阳性对照孔生长情况,阳性对照孔生长良好后,将药敏板各孔加0.5%显色剂MTT 20μl,振荡混均,再放35℃温箱3～4h;然后于各孔再加甲臜溶解液100μl,置35℃,20min。每次实验中只有当阳性对照(第11孔)生长良好且标准质控株的MIC值在M27-A2标出的MIC限定范围内方可认为试验准确可靠。(6)结果判定:用酶标仪(Multiskan MK3型,芬兰雷勃集团)于595nm处,以空白孔调零测各孔光密度值A,以与生长对照孔相比光密度值下降80%以上的最低药物浓度作为MIC终点。
2结果
FCZ以MIC≤8μg/ml为敏感,16～32μg/ml为剂量依赖型敏感(中介度),MIC≥64μg/ml为耐药;ICZ以MIC≤0.125μg/ml为敏感,0.25～0.5μg/ml为剂量依赖型敏感(中介度),MIC≥1.0μg/ml为耐药[4]。药敏试验结果见表1。
以敏感和剂量依赖型敏感范围内的均作为敏感菌,分别计算试验菌株对两种药物的敏感率。结果表明,实验菌株对FCZ的敏感率为93.10%(54/58),ICZ的敏感率为77.59%(45/58),两种药物的敏感率相比较,经χ2检验差异有显著性(χ2=5.5892,P<0.025)。
3讨论
试验表明58株白念珠菌中绝大多数菌株对唑类药物是敏感的,并且氟康唑敏感率高于伊曲康唑。尽管耐药现象发生率不高,但目前在临床上是存在的,必须引起医务工作者高度重视。本研究测得对氟康唑耐药的4株白念珠菌中有3株同时对伊曲康唑耐药,是因它们有着共同的作用机制,存在较高的交叉耐药现象,但其耐药程度有一定差别,其原因有待进一步探讨。
MTT法所测得MIC值范围与文献报道基本一致[5,6],该方法能得到更为准确的量化了的结果,其结果更为客观、可靠,操作可半自动化,是一种值得推广的体外抗真菌药敏试验。
参考文献
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抗真菌药物 篇6
1 资料与方法
1.1 菌株和药物
回顾性调查分析研究自2005年3月至2007年4月临床送检的各种标本受试菌株共165株 (其中痰81份、分泌物37份、尿21份、血液9份、胸腔积液3份、粪便12份) 中分离出。菌株鉴定采用常规方法和法国生物梅里埃公司API-20C-AUX鉴定系统。质控菌株:近平滑念珠菌ATCC22019、克柔念珠菌ATCC6258。伊曲康唑由西安杨森公司提供, 氟康唑和氟胞嘧啶由美国辉瑞公司提供, 两性霉素-B由中国药品生物制品检定所生产。
1.2 真菌培养与测定方法
标本直接接种科玛嘉念珠菌显色平板 (血液和胸腹水先在全自动培养仪增菌培养后再转平板) , 于30℃培养箱培育 (24～48) h, 菌落出现翠绿色, 经涂片镜检, 配合芽管及厚膜孢子试验确认为白色念珠菌[4], 使用A-TB 32℃真菌鉴定试剂盒 (法国生物-梅里埃公司) , 最终确定真菌种属。MIC测定采用微量肉汤稀释法[5]。根据测定结果以及敏感性、耐药界值, 分别计算抗真菌药对白色念珠菌的MIC50、MIC90值以及敏感、耐药百分率。
1.3 统计学方法
所有检测数据均采用SPSS 10.5统计软件分析, 统计学方法包括一般描述性方法, 对各组间药物敏感性指标的变化比较采用卡方检验方法。
2 结果
χ2=5.493, P=0.482。统计学检验结果显示伊曲康唑、两性霉素-B、氟康唑、5-氟胞嘧啶四种药物之间药物敏感性无显著性差异。
3 讨论
白色念珠菌广泛分布于自然界, 并寄生于人体皮肤和粘膜, 属条件性致病菌。念珠菌具有黏附能力, 可黏附于上皮细胞表面并在局部繁殖或穿过屏障进入体内而引起疾病, 其中白色念珠菌此种能力较其他念珠菌更强。黏附的真菌有可抵抗机体多种非特异性防御机制的作用, 如粘膜分泌液的冲洗、消化道的蠕动、正常菌群的拮抗作用以及特异性免疫中分泌型Ig A的作用;此外, 假菌丝的生成亦可使机体对其吞噬率和杀灭率大为降低[6]。近年来, 由于化疗和器官移植术的广泛开展、使用大剂量免疫抑制剂, 以及临床上大量广泛使用广谱抗生素, 导致酵母样真菌引起的感染发病率在逐渐升高。
真菌感染率的增高, 促进抗真菌药物的开发和临床上的广泛使用, 又导致耐药株的产生。目前, 酵母样真菌对临床上常用的几种抗真菌药的耐药率已达到相当高的比例, 这给临床抗真菌感染的治疗带来一定困难。
近年来, 真菌感染率的不断增高增加了临床抗真菌药物的使用, 而用药压力极有可能增加白色念珠菌对抗真菌药物产生耐药性, 因此, 对白色念珠菌进行药物敏感性测定, 有助于了解耐药率的变化。本研究药物敏感性研究结果显示, 165株白色念珠菌对5-氟胞嘧啶敏感性最高, 对氟康唑、两性霉素-B和伊曲康唑耐药率在1.21%～1.82%之间。四种抗真菌药物对白色念珠菌均具有极高的敏感率 (87.58%～95.15%) , 耐药率最高的伊曲康唑为3.03%, 四种抗真菌药物敏感性之间比较无显著性差异, 与沈萍等研究相一致[3]。周小明等则报告白色念珠菌对氟康唑的耐药率高达46.8%, 伊曲康唑、两性霉素-B分别为7.2%和3.6%[7]。
80%以上真菌受到抑制的浓度即可确定为MIC值, 此点与细菌M IC值的判定有明显差别, 若与各个医院之间菌株来源和用药压力不同而导致的差异是否有关, 尚需进一步探讨。但氟康唑、5-氟胞嘧啶和伊曲康唑药敏试验中的拖尾现象必须引起实验室人员足够的重视, 不注意可引起耐药率的异常大幅升高。有些资料显示念珠菌的耐药率会随用药压力而上升[8], 提示念珠菌的耐药性可能主要来自念珠菌本身的天然遗传耐药, 用药压力不会引起某种念珠菌耐药性在一定范围内的大幅升高, 这一点也与细菌有很大差别。
白色念珠菌对唑类药物的耐药机制, 目前已知有下列几种: (1) 药物在细胞内积蓄减少, 包括细胞膜通透性减低和增加对药物的外排; (2) 麦角甾醇合成途径改变; (3) 细胞内唑类药物的原始靶位甾醇-42-去甲基化酶P450 (CYP51) 含量提高; (4) CYP51与唑类药物的亲和力减低; (5) 生物膜的形成等。我们检测结果表明, 从本院临床标本中分离的白色念珠菌对唑类药物耐药率达10%左右, 并存在交叉耐药性, 这可能与临床上使用这类药物较多有关, 应引起临床医师关注[9]。
摘要：目的研究抗真菌药物对抗白色念珠菌药物的敏感性。方法回顾性调查分析2005年3月至2007年4月临床送检的各种标本受试菌株共165株, 对各组间药物敏感性比较采用卡方检验方法。结果伊曲康唑、两性霉素-B、氟康唑、5-氟胞嘧啶四种药物之间药物敏感性无显著性差异。结论四种抗真菌药物对白色念珠菌均具有极高的敏感率, 耐药率最高的为伊曲康唑。
关键词：白色念珠菌,抗真菌药,药物敏感性
参考文献
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抗真菌药物 篇7
资料与方法
2013年1月-2014年10月收治复发性念珠菌性阴道炎患者90例, 表现均为外阴瘙痒伴有不同程度的灼痛, 随机分成A组和B组各45例, 其中A组年龄59~74岁, 平均 (64.5±3.3) 岁, 病程1~15年, 平均病程 (9.5±2.5) 年, B组年龄60~75岁, 平均 (64.8±3.5) 岁, 病程1~14年, 平均 (9.6±1.5) 年, 两组患者在年龄、病程方面比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。
方法:A组给予硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊 (1粒含有硝呋太尔500 mg, 制霉菌素20万U) 放入阴道后穹隆, 1粒/d, 连用7 d, 治疗2个疗程。B组在对照组的基础上给予口服斯匹仁诺0.2 g, 2次/d, 月经来潮第1天口服0.2 g, 2次/d, 连续治疗5个月经周期, 性伴侣口服斯匹仁诺0.2 g, 2次/d, 共2 d。匹多莫德0.8 g, 口服, 2次/d, 共治疗2周后改为0.8 g, 1次/d, 共治疗60 d。
统计学方法:所有数据采用SPSS16.0进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验;P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
两组患者治疗效果比较:经过治疗, A组治愈10例, 治愈率22.2%, 有效23例, 有效率51.1%, 无效12例, 总有效率73.3%;B组治愈24例, 治愈率60%, 有效20例, 有效率44.4%, 无效1例, 总有效率97.8%, 两组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
疗程结束6个月复发情况比较:疗程结束6个月后A组复发18例, 复发率45.0%, B组复发4例, 复发率8.9%, 两组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。
讨论
阴道内环境除受到相邻盆腔内器官的影响外, 还和机体内环境的相对稳态与内分泌系统、外部创伤、免疫状态等因素密切相关[3]。念珠菌性阴道炎在我国老年妇女中的患病率一直比较高, 成为了影响老年妇女身心健康的重要卫生因素[4]。
对念珠菌性阴道炎患者的治疗过程中合理、有效地应用合适的抗真菌药物是治疗的关键。目前临床常用的治疗方法是抗菌物局部治疗或者口服治疗, 而不同的药物和不同的给药方式均可影响念珠菌性老年性阴道炎的治疗效果。硝酸咪康唑与伊曲康唑都通过影响机体细胞色素P 450的活性而间接抑制真菌细胞膜的合成, 从而达到抗真菌的目的[5]。有研究结果显示, 硝酸咪康唑联合伊曲康唑治疗念珠菌老年性阴道炎在治疗后症状和体征改善方面、疗效评价、真菌转阴率等方面均明显好于单独用药组, 该药无直接抗真菌的作用。
匹多莫德是一种免疫增强剂, 有研究数据显示联合匹多莫德后治疗效果比单纯局部用药有明显提升, 同时亦观察到患者运用抗真菌药局部加匹多莫德的全身使用, 疗效有所提升。所以抗菌药联合匹多莫德可增强机体细胞和体液免疫的水平, 恰可针对老年患者发病中机体免力低下的主要诱因, 有效改善老年患者身体素质, 以增强患者自身的防御功能, 达到改善临床体征的效果。
本组结果显示, 经过治疗, A组治愈10例, 治愈率22.2%, 有效23例, 有效率51.1%, 无效12例, 总有效率73.3%;B组治愈24例, 治愈率60%, 有效20例, 有效率44.4%, 无效1例, 总有效率97.8%, 两组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。疗程结束6个月后A组复发18例, 复发率45.0%, B组复发4例, 复发率8.9%, 两组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。由此可见, 匹多莫德联合抗真菌药物治疗复发性念珠菌性阴道炎治愈率高, 复发少, 值得推广。
摘要：目的:探讨匹多莫德联合抗真菌药物治疗复发性念珠菌性阴道炎的临床疗效。方法:收治复发性念珠菌性阴道炎患者90例, 随机分成A组和B组各45例, A组给予硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊治疗, B组在对照组的基础上给予斯匹仁诺和匹多莫德, 性伴侣也需口服斯匹仁诺和匹多莫德, 比较两组的治疗效果。结果:A组总有效率73.3%, 明显低于B组的97.8% (P<0.05) , A组的复发率45.0%, 明显高于B组的8.9% (P<0.05) 。结论:匹多莫德联合抗真菌药物治疗复发性念珠菌性阴道炎治愈率高, 复发少。
关键词：匹多莫德,硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊,斯匹仁诺,复发性念珠菌性阴道炎
参考文献
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抗真菌药物 篇8
关键词：COPD,真菌感染,抗真菌治疗,应用研究
慢性阻塞性肺疾病 (C0PD) 是一种气流受限的肺部疾病, 其中气流受限不完全可逆, 呈进行性发展, 最终导致肺动脉高压、肺气肿, 引发肺心病, 该病主要累及肺部, 也可以造成其他器官的损害, 但是是可以预防与治疗的疾病[1]。由于COPD的患者长期使用广谱抗生素、糖皮质激素以及机械通气等原因, 容易并发肺部真菌感染, 以白色念珠菌感染最为多见。如何避免与减少COPD患者真菌感染的发生已经成为了治疗过程中的重要问题。我院通过对2010年11月至2012年11月收治的98例COPD合并真菌感染的患者的治疗过程进行分析, 观察临床效果, 现将总结报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年11月至2012年11月我院呼吸内科收治的98例COPD合并真菌感染的患者作为研究对象。其中男78例, 女20例, 年龄48～87岁, 平均年龄为63.5岁, 病程为4～9年, 平均为5.8年。所有患者均经过抗生素治疗后肺部感染未得到明显的改善, 患者出现反复发热, 痰液黏稠、不易咳出、拉长丝, 舌面黑色及口腔黏膜出现假膜等现象, 排除支气管扩张、支气管哮喘以及其他原因所致的气流阻塞疾病, 如恶性肿瘤及自身免疫疾病等。患者对本实验均知情同意, 将其随机平分为实验组和对照组, 两组患者在年龄、性别、病情等方面无显著差异, P>0.05, 具有可比性。
1.2 诊断标准
以中华医学会呼吸病学分会2007年的COPD诊治规范 (方案) 作为COPD的诊断依据: (1) 原发疾病经过正规的抗感染、平喘、解痉等治疗, 7～10d未得到缓解, 或者缓解之后再次出现发热、气喘、咳痰, 白细胞增多, 肺部体征加重; (2) 胸部CT或者胸片出现点状、结节状及蜂窝状阴影, 晕轮征、新月征、空洞影、实变影、弥漫性浸润的征象, 经过抗感染治疗后无好转或者好转后又加重; (3) 痰培养连续3次以上均为同一致病真菌者。
1.3 治疗方法
所有患者均给予抗感染、改善通气、持续低流量吸氧、纠正水电解质紊乱与酸碱失衡、降低肺动脉压以及改善心功能等常规治疗。实验组在常规治疗的基础上给予抗真菌的药物氟康唑或者伊曲康唑, 对照组的患者不给予抗真菌治疗。治疗的过程中, 密切观察两组患者的临床改善情况, 定期进行真菌培养实验, 记录两组患者的住院时间、病死例数。
1.4 疗效诊断方法
治疗效果: (1) 痊愈:经过治疗后患者的临床症状与体征消失, X线胸片检查发现病灶消失, 深部痰标本培养结果为阴性; (2) 好转:临床症状与体征和治疗前相比有了明显的改善, X线胸片检查发现病灶减少, 痰标本真菌培养未转阴; (3) 有效:与治疗前相比, 临床症状与体征有所改善, X线胸片检查显示病灶减少或者无改变, 痰标本检查未转阴; (4) 无效:治疗后与治疗前相比临床症状与体征无改善甚至加重, X线检查无任何改变, 痰标本真菌培养未转阴。
1.5 统计学方法
将所得的数据录入到SPSS15.0数据库中, 进行统计学分析, 采用t检验、方差分析与直线相关分析, 当P<0.05时, 具有统计学意义。
2 结果
实验组的患者经过强有力的抗真菌治疗后, 住院天数为 (11.67±1.45) d, 明显少于对照组的 (25.63±1.19) d, P<0.05;实验组的治愈率为91.84%, 对照组为73.47%, 明显高于对照组, P<0.01;实验组的病死率为2.04%, 对照组的病死率为18.37%, 明显少于对照组, 差异显著, P<0.01, 具有统计学意义。见表1。
3 讨论
近年来, 由于广谱抗生素、细胞毒物、糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛使用, 器官移植逐渐开展, 以及艾滋病等免疫缺陷疾病等种种因素, 深部肺部真菌感染呈现逐渐增多的趋势。COPD的患者多为老年人群, 老年患者的机体抵抗力底下, 且常伴有脑血管疾病、心血管疾病及糖尿病等, 大大的提高了COPD患者真菌感染的概率[2,3]。
真菌多生存于土壤中, 其孢子在空气中飞扬, 当被患者吸入到肺部时容易诱发真菌感染 (外源性) ;有的真菌寄生在机体内, 当机体免疫力降低时可引起真菌感染, 体内其他部位的真菌感染可经过血液或者淋巴循环达到肺部因而激发真菌感染。X线表现为多样, 无明显的特征性, 可为大叶性肺炎、支气管肺炎或者慢性小结节, 甚至肿块状阴影。根据标本培养结果的真菌形态学进行辨认, 目前没有非常理想的药物, 两性霉素B是对大多数的真菌感染患者较为有效的药物, 但是不良反应较多, 本研究中选用的是伊曲康唑或者氟康唑。
相关研究表明, COPD激发真菌感染的高危因素主要有: (1) 高龄患者、器官功能老化、低蛋白血症, 机体防御功能低下, 导致呼吸系统感染; (2) 使用广谱抗菌药物不合理; (3) 长期大量的使用糖皮质激素; (4) 延长住院时间, 患者长期卧床, 使医院感染的概率增加; (5) 侵入性操作激发感染, 如气管插管、保留尿管、留置静脉针管等; (6) 长期使用呼吸机; (7) 并发症较多。
由于COPD患者激发真菌感染的临床表现常常被其基础疾病所掩盖, 因此早期诊断与及时的使用抗真菌药物是治疗的关键所在[4]。如果患者在抗生素治疗的过程中, 出现治疗无效或者临床症状加重, 患者反复发热或者体温持续不降, 则应怀疑为真菌感染。同时, 在治疗的过程中, 应对患者进行支持治疗以提高患者的免疫力, 合理的使用抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等, 减少或者尽可能的避免侵入性操作, 在进行进入性操作的同时要严格遵守无菌操作原则, 以降低真菌感染的机会。
我院通过COPD合并真菌感染的患者的治疗过程进行分析, 观察临床效果, 研究结果显示, 实验组的患者在常规治疗的同时给予抗真菌治疗, 其住院天数显著少于对照组, 治愈率明显高于对照组, 病死率也显著低于对照组, 表明抗真菌治疗可以提高COPD合并真菌感染患者的临床治疗效果, 有效的降低病死率与住院天数, 效果显著。
参考文献
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抗真菌药物 篇9
1 常用抗真菌药物
1.1 多烯类抗真菌药
多烯类抗真菌药物的种类很多, 如三烯类、四烯类、五烯类一直到七烯类等[1]。当这当中又以七烯类抗真菌药物的抗真菌性最强而相应的研究也最多。这当中的两性霉素B具有很强的抗菌活性能力以及广泛的抗真菌谱广而被临床应用。但是从因为两性霉素B口服较差, 多需要静脉给药, 同时不良反应又多, 肾毒性很强, 所以都造成了临床医生用药上的估计, 故多不予以采用。但是, 近几年新研制出来的两性霉素B脂质体剂型则避免了以上的不足之处, 同时还保留了此前的抗真菌性能, 故完全可以在临床治疗中予以采用。
1.2 唑类抗真菌药
包括咪唑类抗真菌药、三唑类抗真菌药等。目前以三唑类抗真菌药使用最为广泛, 本类抗真菌药物的特点在于其具有较好的药物动力学特点、半衰期较长、肝肾毒性更低, 同时其耐药菌株也相对较少。此类药物也是目前相关专业学者一直探索的焦点, 临床使用很广。
1.3 丙烯胺类抗真菌药
本类药物主要包括特比萘酚、萘替芬等。本类药物的特点在于其抗菌菌谱广泛、抗真菌能力强、不良反应小。一般采用本类药物进行治疗时, 偶见消化道反应、暂时性肝酶升高等, 与其它药物相互作用联用时不但没有拮抗作用, 反而可以让最小抑菌浓度降低200%以上。
1.4 其他类抗真菌药物
(1) 氟胞嘧啶。嘧啶类抗真菌药主要是通过干扰真菌菌株DNA合成来起到杀菌的目的。本药可以口服, 多不独用, 常与两性霉素B联用。常见不良反应有胃肠道反应及肝功异常, 甚至造成骨髓抑制等。 (2) 阿莫罗芬。本药具有较强的渗透能力, 所以其抗真菌性能很强, 同时抗菌菌谱广泛, 可以用于治疗各类真菌病。尤其在治疗甲癣上通过与伊曲康唑合用, 可以治疗顽固甲癣。 (3) 大蒜素。从大蒜鳞茎提取出的一种具有抗真菌的成分, 对大多数真菌均具有一定的杀灭作用。本药物多采用静脉注射, 不良反应多以局部肿痛常见。
2 抗真菌药物在皮肤浅部真菌病治疗中的合理应用
2.1 头癣
头癣分为白癣、黑点癣、黄癣、脓癣, 目前黄癣已经较为罕见, 这其中又以白癣最为常见。临床用药治疗以局部治疗为辅, 全身治疗为主。局部治疗包括: (1) 酮康唑洗发香波洗早晚洗头各1次。 (2) 外涂抗真菌药剂, 如2%咪康唑乳膏、2%酮康唑乳膏、1%特比萘芬乳膏等[2]。
全身治疗主要以口服药为主, 一般多采用特比萘酚、伊曲康唑等。其中特比萘酚主要用于毛癣菌造成的头癣, 成人剂量为250mg/d, 儿童则给予半量, 不足20kg的儿童给予四分之一剂量, 连用4周左右。伊曲康唑则适用于小孢子菌和毛癣菌造成的头癣。本药为餐后服用, 成人剂量为200mg/d, 儿童剂量则给予版量, 不足20kg的儿童剂量不超过100mg, 连用4周左右。本药不能与西沙比利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用, 否则可引起严重的心律失常。此外, 对于肾功能不全、孕妇及哺乳期妇女、不足6个月的婴儿禁用。
2.2 体癣
体癣是指发生与除头部、掌跖和甲板以外, 身体发生的真菌感染。一般认为股癣是腹股沟、会阴部以及肛周发生的体癣。对于体癣来说, 以外用药治疗为主, 口服全身治疗为辅。通常患者采用唑类、丙烯胺类、环吡酮类药物等经过一个月的治疗后, 均可康复。对于体癣来说, 由于该部位摩擦较多, 所以应选择较为温和的抗真菌剂型, 如含有GC类的抗真菌复合制剂较为适宜。但为了防止发生扩散或不良反应, 使用时间不易超过2周。反复发作的患者, 需要给予一定的口服药物, 如特比萘芬或伊曲康唑。其中特比萘酚的成人剂量为250mg/d, 儿童则给予半量, 不足20kg的儿童给予四分之一剂量, 连用2周左右。伊曲康唑为餐后服用, 成人剂量为200mg/d, 儿童剂量则给予版量, 不足20kg的儿童剂量不超过100mg, 连用2周左右。
2.3 手足癣
手足癣是指发生于手掌和足跖和指 (趾) 间的皮肤癣菌感染。本病在治疗上采用局部治疗为主, 必要时给予口服治疗。可以应用唑类、丙烯胺类类药物进行治疗, 治疗时间在2周左右。对于反复发作的患者, 可以应用一定的口服药物, 如特比萘芬或伊曲康唑。其中特比萘酚的成人剂量为250mg/d, 儿童则给予半量, 不足20kg的儿童给予1/4剂量, 连用2~4周左右。伊曲康唑的成人剂量为400mg/d, 儿童剂量则给予版量, 不足20kg的儿童剂量不超过100mg, 连用1周左右。此外, 对于发生细菌感染的患者, 应该先行治疗感染。
2.4 甲真菌病
甲床被真菌感染而引起的病变。由于甲板较难让药物渗透, 所以本病常常结合具体损害的面积大小及严重程度进行不同的治疗方法。常用的治疗手段是以口服药物为主, 局部治疗为辅。口服药物可以采用伊曲康唑及特比萘酚治疗。伊曲康唑具有很好的血药浓度, 故治疗家真菌病的疗效很好。成人剂量为用药400mg/d, 分两次饭后服用。连用一周, 停药三周。以1个月为1个疗程, 指甲真菌病用3~4个疗程, 趾甲真菌病用4~6个疗程[3]。特比茶芬治疗甲真菌病也具有疗效肯定、复发率低、安全性好等优点。治疗剂量为250mg/d, 指甲真菌病治8周左右;趾甲真菌病治疗12周左右。当然, 这两种药物进行治疗的时候, 都需要定期检查肝功能, 保证在肝功能呈正常时服用, 以免造成肝损伤。局部治疗可以采用物理治疗, 即除去病甲。或用40%尿素软膏封包治疗, 可在除去病甲后坚持外用药治疗, 以达痊愈。对于全甲损毁型、糖尿病患者以及70岁以上的老人要适当延长治疗周期。
3 结语
通过以上分析之外, 在皮肤浅部真菌感染的用药治疗上, 除了常规治疗剂量以外, 上还有以下几点需要特别注意。 (1) 孕妇及儿童用药需要特别慎重, 反复权衡利弊。对于孕妇一般仅用于危急生命时予以治疗。不足6个月的儿童一般禁用抗真菌药物治疗。 (2) 为了防止患者发生肝功能障碍, 要定期进行肝酶, 一旦发现有胃肠道反应及疲乏、黄疸等应该立即停药。 (3) 对于肾功能不全者, 应该禁止使用抗真菌药物进行治疗。但是对于部分药物在特定情况下, 仍然可以使用。如轻度肾功能不全时, 可以应用一定量的两性霉素B脂质、伊曲康唑等。但要检测肾功能及肌酐清除率。 (4) 联合用药可以提高治疗疗效, 防止耐药菌株产生。尤其是氟康唑与两性霉素B的联用方案堪称经典[4]。
参考文献
[1]吴笑春, 苏丹, 周帆, 等.成年人及危重患者肺部真菌感染治疗指南[J].医药导报, 2011, 30 (10) :Ⅰ-Ⅶ.
[2]万力, 张金芳, 任强强, 等.氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬治疗系统性普通裂褶菌感染小鼠模型的观察[J].中国皮肤性病学杂志, 2011, 25 (6) :55-58.
[3]白新会.伊曲康唑治疗肺真菌感染的临床观察[J].医药论坛杂志, 2011, 32 (9) :81-82.