促红细胞生成素受体

促红细胞生成素受体（共8篇）

促红细胞生成素受体 篇1

大脑是全身耗氧量最大的器官, 对缺氧最敏感。如果脑动脉血流中断10~30 s, 脑细胞由于缺血缺氧将受到轻度损害;若血流中断3~5 min, 大脑细胞将受到严重损害且较难修复; 假如血流持续完全中断达30 min, 将发生不可逆的损害, 细胞坏死, 功能丧失因此, 早期诊断新生儿窒息引起的缺氧缺血性脑损伤性疾病非常重要。 若早期进行干预治疗, 可明显减小并发症及后遗症的发生率。 目前临床上对新生儿窒息缺氧等脑损伤性疾病的临床判断主要依赖于Apgar评分, 影像学检查, 血清NSE检测等。Apgar评分是国际上公认的评价新生儿临床状况的方法, 被广泛应用于新生儿的窒息诊断[1], 有研究表明, Apgar评分的高低与窒息程度并不存在正比例关系[2], 因此单依据Apgar评分来诊断早产儿窒息是不可靠的。传统的影像学检查对于脑损伤的检测使用已久, 但是对缺血性脑损伤的诊断在时间上存在一定的局限性。 近几年, 神经元特异性烯醇化酶 (neuron-specific enolase, NSE) 研究较热, 为神经细胞、神经内分泌细胞内的一种 γ 烯醇化酶。但是中枢神经系统之外的一些组织或器官的病变或损伤也可引起NSE升高, 如心脏损伤、严重软组织损伤、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、结直肠癌、胆道阻塞、慢性阻塞性肺疾病等, 在一些正常人中也可出现一定比例的假阳性反应[3]。 因此, 单独检测血清NSE水平对诊断新生儿窒息特异性不高。 寻找其他更敏感的检测缺氧脑损伤的检测因子或联合几个检测因子提高其诊断率显得尤为必要。 本文旨在探讨新生儿窒息后血清MBP、EPO-R、IGF-1的联合检测的意义, 结合目前已有检测手段, 或许可以进一步完善窒息缺氧等脑损伤的检测方法。

1资料与方法

1.1一般资料

观察组74例患儿均为2012年3月~2013年3月于解放军第253医院及内蒙古自治区妇幼保健院新生儿科住院患儿, 按照胎龄分为足月窒息组与早产窒息组。足月窒息组34例, 胎龄37~42周;体重2.5~4.0 kg; 男婴16例, 女婴18例。 早产窒息组40例, 胎龄32~ 37周;体重1.8~2.5 kg;男婴22例, 女婴18例。 根据Apgar评分及头颅CT和核磁检查足月窒息组及早产窒息组又分别分为轻度窒息组、中度窒息组及重度窒息组。生后1 min Apgar评分6~7分为轻度窒息组, 生后1 min Apgar评分4~5分为中度窒息组, 生后1 min Apgar评分0~3分为重度窒息组。 对照组37例为同期出生无缺氧窒息史且Apgar评分为8~10分的新生儿, 按照胎龄及体重分为足月新生儿组与早产儿组。 其中足月新生儿组17例, 孕龄37~42周; 体重2.5~ 4.0 kg; 男婴9例, 女婴8例。 早产儿组20例, 孕龄32~37周;体重1.8~2.5 kg;男婴4例, 女婴16例。 均无严重感染、肝脏疾病、先天性畸形及代谢性疾病、染色体异常、母亲内分泌性等疾病。各新生儿组性别、分娩方式、胎龄比较, 差异无统计学意义 (P > 0.05) , 具有可比性。 本研究经医院伦理委员会通过, 并经家属同意签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集观察组与对照组均于生后24 h内取静脉血5 m L, 室温静置2 h离心 (3000 r/min, 10 min, 离心半径10 cm) , 分离血清, 并分置于Eppendorf管中, -70℃冰箱保存待测。

1.2.2检测方法采用双抗体夹心酶联免疫法测定血清MBP、EPOR、IGF-1含量, 试剂盒购自美国CUSABIO公司, 测量范围分别为0.156~15 μg/L, 47~3000 ng/L, 7.8~500 μg/L。 实验步骤严格按照试剂盒说明书要求进行。

1.3统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 两样本均数比较采用t检验, 多样本均数比较采用单因素方差分析 (one- way ANOVA) 。 MBP、EPOR、IGF-1之间的相关性分析采用Pearson相关, 以P < 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1足月窒息组患儿与足月新生儿组患儿血清MBP、 EPOR、IGF-1水平的比较

足月窒息组MBP、EPOR血清水平明显高于足月新生儿组, 差异有高度统计学意义 (t = 6.974, P < 0.01; t = 3.541, P < 0.01) ;IGF-1水平窒息组与对照组比较显著降低, 差异有高度统计学意义 (t = 7.529, P < 0.01) 。 见表1。

注:MBP:髓鞘碱性蛋白;EPOR:促红细胞生成素受体;IGF-1:胰岛素样生长因子-1

2.2足月窒息组各亚组 (轻、中、重) 患儿血清MBP、E POR、IGF-1水平比较

重度窒息组血清MBP、EPOR水平明显高于轻、 中度窒息组 (P < 0.01) , 中度窒息组血清MBP、EPOR水平高于轻度窒息组 (P < 0.01、P < 0.05) 。 轻度窒息组血清IGF-1水平高于中、重度窒息组 (P < 0.05、P < 0.01) , 且中度窒息组血清IGF-1水平显著高于重度窒息组 (P < 0.01) 。 见表2。

2.3早产窒息组与早产儿组患儿血清MBP、EPOR、 IGF-1水平比较

早产窒息组MBP、EPOR血清水平明显高于早产儿组, 差异有高度统计学意义 (t = 7.676, P < 0.01;t = 4.995, P < 0.01) , IGF-1较早产儿组显著降低, 差异有高度统计学意义 (t = 8.262, P < 0.01) 。 见表3。

注: 与中度组比较, t = -6.648, aP < 0.01;t = -2.599, bP < 0.05;t = 2.070, cP < 0.05。 与重度组比较, t = -13.202, dP < 0.01;t = -7.029, gP < 0.01;t = 7.574, fP < 0.01;t = 11.325, gP < 0.01;t = 6.010, kP < 0.01; MBP:髓鞘碱性蛋白;EPOR:促红细胞生成素受体;IGF-1:胰岛素样生长因子-1

注:MBP:髓鞘碱性蛋白;EPOR:促红细胞生成素受体;IGF-1:胰岛素样生长因子-1

2.4早产窒息组各亚组 (轻、中、重) 患儿血清MBP、E- POR、IGF-1水平比较

重度窒息组血清MBP、EPOR水平高于轻、 中度窒息组, 差异有统计学意义 (P < 0.01或P < 0.05) ;中度窒息组血清MBP、EPOR水平较轻度窒息组血清MBP、EPOR水平明显升高 (P < 0.01) 。 轻度窒息组血清IGF-1水平高于中、重度窒息组 (P < 0.01或P < 0.05) , 中度窒息组血清IGF-1水平显著高于重度窒息组 (P < 0.01) 。 见表4。

注: 与中度组比较, t = 4.892, aP < 0.01;t = 3.863, bP < 0.01;t = 4.855, cP < 0.01。 与重度组比较, t = 5.830, dP < 0.01;t = 4.937, eP < 0.01;t = 7.592, fP < 0.01;t = 3.214, gP < 0.01;t = 2.733, hP < 0.05;t = 2.937, kP < 0.05;IGF-1;MBP: 髓鞘碱性蛋白;EPOR: 促红细胞生成素受体;IGF-1:胰岛素样生长因子-1

2.5相关性分析

对血清MBP、EPOR、IGF-1水平进行相关性分析, IGF-1与MBP、EPOR呈明显的负相关 (r = -0.694, P < 0.01;r = -0.489, P < 0.01) , MBP与EPOR呈明显的正相关 (r = 0.687, P < 0.01) 。 从三种因子的相关性关系可以看出随血清IGF-1降低, MBP及EPOR均升高, 但二者升高的幅度不一致。

3讨论

很多研究已经证明缺氧缺血引起的迟发性脑损伤以细胞凋亡为主, 通常自缺氧缺血后6~12 h开始。 在发生缺血缺氧的病理过程中, 如果及时恢复血流可避免神经细胞死亡。 但是在长时间的严重缺血缺氧后恢复血流反而加剧其损伤程度[4], 可见及时发现窒息的存在并早期评估其窒息程度非常重要。 围生期窒息引起的新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 是儿科常见病多发病, 也是儿童时期如脑瘫、智力障碍、癫痫等的常见原因之一, 给社会和家庭带来沉重的负担, 同时也降低了国民素质。 HIE逐渐成为近年来国内外研究的热点, 尤其在早期血清学的检测上。 现在研究较多的是MBP、NSE等, 可作为判断中枢神经系统破坏程度的指标, 对判断病情严重程度和预后及指导治疗有重要意义。窒息新生儿产后12 h血清NSE升高, 第1、3天仍维持较高水平, 轻度HIE患儿7 d后恢复正常, 而中重度HIE患儿7 d后仍保持较高水平[5]。 本实验通过免疫酶联反应检测EPOR血清水平旨在寻找一种较NSE敏感或可弥补NSE的潜在缺陷的检测指标。 Nagdyman等[6]研究发现, 窒息后24 h内血清NSE水平不能预测窒息新生儿的长期预后且存在一定的假阳性率[3]。 张志敏等[7]通过结扎足月妊娠待产母鼠双侧子宫动脉制作宫内窘迫大鼠模型, 发现新生大鼠脑组织内EPOR蛋白及m RNA在生后2 h内即迅速增加, 且3 d内持续增加, 7 d仍维持较高水平。 EPOR联合MBP、IGF-1的血清水平, 可能对于辅助诊断新生儿脑损伤具有一定的临床意义。

EPOR在脑内不仅表达于神经细胞而且表达于非神经细胞, 介导促红细胞生成素 (EPO) 的神经保护作用及抗凋亡作用。 EPOR表达缺乏的鼠可以因选择性表达的EPOR而免受缺氧脑损伤, 但是此种EPOR由造血组织控制表达而不是大脑的神经组织[8]。用NO培养神经细胞可诱导EPOR的表达, 即使在没有外源性EPO存在的情况下, 仍然可以发挥其神经保护作用, 使得神经细胞免受缺氧损害[9]。 本研究发现围生期发生窒息的患儿生后24 h内血清EPOR水平较正常足月儿升高, 这与Spandou等[10]、Chen等[11]报道的发生缺血缺氧时EPOR蛋白表达增加相同。 不少实验研究[12,13,14,15]均表明, 重型颅脑损伤患者血清及脑脊液中E- POR的浓度较对照组明显升高, 血清EPOR浓度在24 h升至高峰, 7 d EPOR浓度下降不明显, 仍维持在较高水平。 这说明成人与新生儿一样颅脑损伤后EPOR的表达均增加, 国外有研究证明神经祖细胞较发育成熟的神经细胞EPOR的表达水平明显升高[16], 但不能排除其他组织损伤引起的EPOR升高。 组织、 脑脊液以及血清中EPOR的检测水平在发生缺血缺氧后可能存在一定程度的一致性尚需进一步研究。

IGF-1是一组具有生长激素样促生长作用、又具有胰岛素样调节代谢功能的蛋白。近年来发现IGF-1在中枢神经系统疾病中起重要作用[17], 与新生儿窒息病理过程、HIE发病机制均密切相关。有研究发现胎鼠发育成成年鼠的各个阶段脑组织中都可检测到IGF-1且明显高于成年鼠[18]。本实验中, 血清IGF-1在足月窒息组较足月新生儿组低, 早产窒息组较早产新生儿组低, 这与奚宝珊等[19]、Satar等[20]、Gazzolo等[21]报道相似。MBP是髓鞘蛋白的主要成分之一, 在髓鞘的形成中起着重要作用, 并维持中枢神经系统髓鞘结构和功能的稳定。生理状态下, 脑组织MBP的含量很低, 一般很难测出, 当脑损伤病变累及髓鞘时, MBP可释放入脑脊液和血液中, 导致其含量升高, 故MBP含量变化能特异地反映髓鞘脱失程度进而反映神经组织病损程度, 是中枢神经系统损害和急性脱髓鞘的有效生化指标[22]。本实验研究表明相同胎龄有窒息病史的患儿较同胎龄正常儿MBP、EPOR升高, IGF-1降低, 且差异有高度统计学意义 (P<0.01) 。国外有研究发现EPO及其受体 (EPOR) 在胚胎和中枢神经系统有表达, 但胎龄越小其在中枢神经系统内表达水平越低[23]。这与本文检测结果相同。早产儿脑损伤主要表现为脑白质损害。早产儿由于其特殊的解剖生理结构, 其脑损伤临床表现与足月儿有很大差别, 在病因、发病机制、神经生理学等方面也有很大不同。新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善, 这些均可能成为早产儿MBP、EPOR高于足月儿, IGF-1较足月儿有所降低的原因[24,25,26,27]。也有研究表明低体重儿较正常出生体重儿IGF-1低或小于胎龄儿较适于胎龄儿IGF-1低[28]。本文的不足之处在于没有动态观测三个检测指标的血清水平, 在不同时间点其三者之间是否具有一定的规律性可循, 血清、脑脊液以及蛋白表达水平上三者是否也具有IGF-1与MBP、E-POR呈现负相关, MBP与EPOR呈现正相关的关系, 尚需进一步研究。

围生期窒息为新生儿高伤残率和高病死率的重要原因之一, 常引起严重脑组织损伤, 从而导致新生儿HIE和 (或) 新生儿脑室内出血 (IVH) 的发生[2], 但是并不是所有的早产儿IVH均是由窒息引起的。 IVH是多因素的, 无窒息组也可能发生IVH[2,29,30], 由此看来仅仅依靠临床表现来评判有无脑损伤的Apgar评分也有其局限性。 在国内, 头颅B超、CT、MRI是目前诊断新生儿脑损伤的主要影像学技术。 近年来, 由于B超及CT的定位性差, 诊断率低等原因, 逐渐被MR代替。 日本京都医科大学H.Yoshioka教授研究发现HIE的大鼠在窒息发生24 h后, 仅10%皮层神经元有缺血性损伤改变, 2 h后70%以上的皮层神经元显示缺血性改变[31]。 因此, MRI也就较血清检测因子在脑损伤的诊断时间上晚了一步。 Epo R、IGF-1、MBP的联合检测对于脑损伤的辅助诊断可能具有一定的意义, 协助早期发现脑损伤的存在, 并及时采取针对性治疗措施, 降低患儿病死率及远期致残率, 对反映病情的变化趋势及判断脑损伤预后可能也具有一定的参考价值。

促红细胞生成素受体 篇2

【摘要】了解促红细胞生成素（EPO）在治疗肾性贫血中的机制及作用，探索和开发其在炎症状态中的新机制。通过检索国内外近几年关于EPO临床应用的文献报道得知，发现它除了具有改善贫血的作用外，还可以抑制炎症反应、抗细胞凋亡、保护细胞等生物学功能。EPO作为炎症的有效抑制因子之一，为EPO在临床尤其是肾性贫血的治疗前景提供理论依据。

【关键字】促红细胞生成素（EPO）；炎症状态；肾性贫血

促红细胞生成物是由肾脏间质细胞分泌的，肾性贫血是由多种因素造成促红细胞生成素产生不足或毒性物质干扰红细胞的生成和代谢所造成的。目前在炎症细胞如巨噬细胞和淋巴细胞表面也都发现有 EPOR 的表达，这一发现直接提示我们 EPO 可能影响炎症细胞功能，具有炎症调控功能。本文就促红细胞生成素的水平与肾性贫血、炎症状态的研究现状作一综述。

1 肾性贫血与EPO的关系

FerruhA等以无慢性肾脏疾病的患者正常的EPO水平为依据计算EPO百分比浓度得出，EPO百分比<25%被定义为慢性肾脏病患者EPO相对不足提示肾性贫血^[1]。促红细胞生成素是有效治疗肾性贫血的方法之一，主要通过几大途径发挥治疗作用：1、促进红系干祖细胞增殖；2、下调hepcidin水平，调节铁代谢；3、下调IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等炎症细胞因子水平，从而改善肾性贫血^[2]。

大部分肾性贫血患者接受重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗后，血红蛋白水平基本能达到标准，但尚有一部分患者产生rHuEPO抵抗，致使血红蛋白升高不明显。rHuEPO抵抗的原因有很多，如甲状旁腺功能亢进、炎症、恶性肿瘤、骨髓造血功能异常、营养不良、透析不充分、产生rHuEPO抗体、铝中毒、维生素缺乏等^[3]。

2 EPO在炎症状态作用下对纠正贫血机制的相关研究

最近研究证实EPO对组织及细胞有较强的保护作用，介导其作用的受体是EPOR和common β链组成的二聚体。目前研究发现在炎癥细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、雪旺氏细胞等都分布有EPOR。在罗邦伟等实验研究中发现EPO有促进雪旺氏细胞增殖和髓鞘的分泌，减少其凋亡及炎症因子的表达；EPO抑制巨噬细胞分泌炎症因子并促进其吞噬功能；EPO抑制了激活后淋巴细胞的增殖反应^[4]。

也有研究表明在基因水平和蛋白水平上，EPO可明显降低IL-6诱导的单核细胞hepcidin；EPO可明显降低LPS诱导的单核细胞IL-6和TNF-amRNA的表达^[5]。目前已经证实在慢性病贫血患者血清中，IL-6、TNF-α、IL-1、IL-10、IFN-r等在贫血的发生机制中发挥关键性作用的前炎症因子水平明显升高[6，7]。明显升高的前炎症因子引发贫血的机制：间接作用：升高单核细胞hepcidin水平；直接作用：1、在蛋白转录水平干扰铁代谢；2、增强单核/巨噬细胞对红细胞的吞噬作用，缩短红细胞半衰期，致使红细胞破坏增加、寿命缩短；3、抑制红系干祖细胞的增殖及分化；4、抑制EPO的合成并降低红系干祖细胞对EPO的反应性^[8]。进一步证明EPO治疗慢性病贫血，其中降低多种前炎症因子水平为一重要机制。

综上所述表明炎症诱导了EPO的表达，EPO是机体炎症调控机制中的一种。在慢性病贫血的治疗中，尤其是存在潜在炎症状态的疾病如慢性肾脏病，合理使用EPO治疗肾性贫血可以发挥其保护组织和调控炎症的作用。

3 EPO在维持性血液透析患者贫血治疗中的临床应用

近几年来研究证实慢性肾脏病尤其是维持性血液透析患者存在微炎症状态，微炎症状态指患者在没有显性临床感染表象的情况下表现的低水平的炎症状态^[9]，其标志性指标之一是超敏C反应蛋白的持续升高。相关研究发现存在微炎症状态的患者与非微炎症状态的患者相比较，EPO/Hct显著高于后者，而Hb和Hct显著低于后者；因此更进一步证实了微炎症状态对肾性贫血来说是一个重要的加重病情的因素之一，且其使r-HuEPO纠正贫血的效果有所下降^[10]。

因此，在临床中有相关研究针对EPO的适用剂量、疗程长短对肾性贫血的疗效进行观察，调查某医院血液透析患者中仅有70.8%的Hb达到治疗标准，而英国2007年资料显示，最初进入血液透析时肾性贫血治疗达标率为58%，治疗3～6个月达标率应提高到87%，得出应用EPO治疗肾性贫血的患者3个月，其对患者体内的氧化应激状态无明显改善；在延长治疗至6个月后，贫血得到改善，同时显著降低了患者体内的微炎症水平^[11]。CostaE等的研究中也证实维持性血液透析患者的微炎症状态可影响rHuEPO的治疗效果，但适当增加rHuEPO的临床使用剂量，可提高rHuEPO的疗效^[12]。

另一方面，维持性血液透析患者肾性贫血与体内蓄积的毒素有一定关系，其可以导致红细胞破坏增加，并抑制骨髓造血。如PTH水平升高通过对骨代谢的影响抑制骨髓造血及降低对EPO的反应性^[13]。PTH属于中大分子毒素，一般透析不能清除。相关研究显示对中大分子毒素HDF和HDP（组合型人工肾）对其清除率较高，且明显降低了微炎症因子水平；HDP对分子量较大的C反应蛋白的清除率明显优于HDF^[14]。

展望

目前对EPO的临床应用价值在不断探索之中，尤其是对肾性贫血的疗效已得到广泛证实，近来将其与微炎症状态紧密联系在一起，通过EPO剂量的变化、不同透析方式可以改善微炎症状态，但仍有EPO水平在正常范围内，血红蛋白水平仍偏低的情况出现^[15]，有待于进一步研究。我们已对炎症引起贫血的机制有进一步的了解及认知，EPO在一定程度上可有效抑制炎症反应，但一部分肾性贫血患者的血红蛋白仍不能达标，故对微炎症状态而言，EPO对临床应用价值仍需进一步研究和临床试验。

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促红细胞生成素临床研究综述 篇3

1 在肾性贫血中的应用

肾性贫血最主要的原因是EPO相对缺乏[2]。EPO是调节红细胞产生的必需细胞因子，其糖蛋白分子结构中特异性的糖链结构能与骨髓红细胞表面的特异性的糖链识别受体结合，促进骨髓红细胞的增殖与成熟。r-Hu EPO的应用从根本上改善了肾性贫血患者的症状。并且EPO通过弱化多形核白细胞启动，减轻全身炎症和氧化应激，提高患者免疫能力和抵抗力，对肾脏起保护作用。

2 在神经系统中的作用

实验已证明中枢神经系统可产生EPO及EPO受体，并具有多种神经保护作用。EPO对神经元发挥保护作用的可能机制是抗氧化———r Hu EPO的生物活性与NO合成酶的活性相一致[3]，EPO能通过抑制NO合成酶介导的自由基引发的细胞毒，从而发挥保护细胞作用。并且EPO可增加抗氧化酶，超氧化歧化酶，谷胱甘肽还原酶，过氧化氢酶等的活性保护神经元[4]。

3 对器官的保护作用

研究发现EPO保护组织作用的分子途径主要有两条:JAK-酪氨酸激酶激活STAT5路径和磷酸肌醇3-激酶激活Akt路径。EPO可激活多条信号通路，STAT5路径和Akt路径的激活均可活化抗凋亡基因和灭活促凋亡基因从而保护细胞。EPO对于正常细胞的凋亡并无直接抑制作用，而是通过直接作用于引起炎症的因子，降低正常细胞对炎症因子的效应，进而促进正常细胞的正常功能代谢[5]。越来越多的研究进行评价EPO的非血液学作用，其保护器官的作用会变得更清楚。

4 对心脏的保护作用

EPO是一种多效细胞因子，对于由于缺血造成的心脏损伤有很好的修复作用。EPO通过促进新血管的形成和减少梗塞面积和抑制细胞凋亡，进而保护心脏组织免受缺氧、毒素及氧化应激诱导损伤的效能。临床上为心肌梗死的预防和治疗提供了新的研究。

5 其他方面的应用

(1) EPO长期疗法可以改善高密度脂蛋白相关血小板活化因子乙酰水解酶与总体血浆酶活性的比值，降低动脉粥样硬化的发生比率[6]。

(2) Sasaki等发现子宫和输卵管也能产生EPO，其作用可能是协助雌激素完成血管再生过程[7]。

(3) Juul等证明EPO能明显促使新生大鼠的小肠黏膜增生，增加小肠长度，扩大黏膜吸收面积，同时在胚胎和新生儿的肠细胞质膜上也检测到EPOㄢ

(4) 近来研究发现，视网膜也存在红细胞生成素及其受体，并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等情况下起保护作用，仅保留EPO分子的视网膜神经保护活性多肽的重组将会有广泛的临床应用前景。

6 最新进展

目前对于多效细胞因子EPO的研究焦点已转向开发EPO的实际临床应用价值，热点是EPO在心脑血管疾病方面的研究，但其作用疗效与剂量、疗程之间的关系目前尚未研究清楚，有待于进一步探索。尽管EPO在临床应用中表现出许多优越性，但其可能产生如血管反应性下降，引起高血压、静脉血栓和促进癌细胞生长等负效应仍不容忽视。EPO作为一种糖蛋白，其在许多系统疾病中均有作用靶点，找出一条药物疗效大、副作用少的规范化治疗方案的前景可观。

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促红细胞生成素受体 篇4

促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种造血生长因子,与其受体(erythropoietin receptor,EPOR)结合可促进红系祖细胞的产生、分化和成熟。近年来,随着研究的深入发现血管内皮细胞表面也表达EPO受体[1],EPO对体外培养内皮细胞具有促增殖作用,EPO可能是一种新型促血管生成因子[2],为此本实验通过观察重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,r Hu EPO)对培养人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)及鸡胚尿囊绒毛膜(chorioallantoic membrane,CAM)血管生成的影响,探讨其促血管生成效应,为进一步研究其作用机制提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

rHuEPO(山东阿华生物药业有限公司生产,2000 u/支,国药准字S20030021);血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)(Sigma公司);免疫组织化学试剂盒及兔抗人Ⅷ因子相关抗原(factorⅧ-related antigen,Ⅷ-R Ag)(福州迈新生物技术有限公司);基质胶(美国Becton-Dickinson公司);种鸡蛋(湖北省农科院禽蛋育种中心);微孔滤膜(上海华美生物工程公司,孔径0.45μm)。

1.2 方法

1.2.1内皮细胞分离培养、鉴定及管腔结构的形成从临床无菌收集新鲜人脐带,采用0.1%Ⅰ型胶原酶和0.25%胰蛋白酶按1∶1双酶灌注消化法分离HUVEC[3]。细胞培养于含10%新生胎牛血清、双抗(青霉素100 u/m L,链霉素100μg/m L)的DMEM培养液中,37℃、5%二氧化碳混合空气的培养箱培养,每2天左右换液1次,约6 d经0.25%胰蛋白酶、0.01%EDTA消化后传代。采用形态学观察及Ⅷ因子相关抗原(factorⅧ-related antigen,Ⅷ-RAg)免疫组织化学方法进行内皮细胞鉴定。取第4~6代细胞进行实验。HUVEC三维培养模型参考宋长城[4]等方法加以改进,用无血清DMEM培养基稀释基质胶至1 g/L,以每孔120μL包被预冷的24孔板,37℃孵育4 h使基质聚合成胶。每孔接种5×104/100μL细胞,分别加入含NS、VEGF和r Hu EPO(终浓度分别为0.9%、10 ng/ml、20 u/m L)无血清DMEM培养液,每组设5孔。常规培养细胞36 h后,倒置显微镜下每孔随机选取5个视野并照相,记录形成管状结构的数目,采用Image Tools 3.0图像分析软件进行分析,以形成管状结构的数量表示。

1.2.2 CAM模型制作及微血管计数CAM模型制作参考有关文献[5]并加以改进。以直径为6 mm的圆形微孔滤膜为载体(121℃、20 min高压灭菌)。孵蛋第10天加样,分别吸取0.9%NS、10 ng/m L VEGF和20 u/m L r Hu EPO 15μL加到载体上,每组10胚,3d后取出孵蛋,将甲醇和丙酮(1∶1)混合固定液加入到实验区域原位固定15 min后将载体连同其周围的CAM剪下,将其平铺于载玻片上,风干,数码相机照相。解剖显微镜下以相同放大倍数计数血管,以实验部位边缘(即微孔滤膜载体边缘)1 mm范围内为一级血管,以实验部位边缘5 mm处为二级血管。凡属趋向性生长的血管,即以载体为中心发出,与滤膜半径的夹角小于45°者均予计数,而穿行、绕行的血管则不算在内[6]。

1.3 数据处理

采用SPSS 10.0统计软件进行分析,所有资料以均数±标准差表示,统计学处理采用单因素方差分析,P<0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 r Hu EP O促进体外培养HUVEC形成管腔结构作用

计数各处理组管腔结构数目,进行统计分析,结果显示NS对照组、VEGF阳性对照组和r Hu EPO组管腔结构数目分别为(0.5±0.1)、(28.3±0.6)和(16.1±0.4)。与NS对照组相比,r Hu EPO组与VEGF阳性对照组在倒置显微镜下均可见内皮细胞排列成管腔结构数目明显增多(P<0.05),但r Hu EPO作用效果不如VEGF(P<0.05),见图1。

2.2 r Hu EP O在CAM上的促血管生成作用

各处理组鸡胚CAM上载体周围均可见呈放射状走行的微血管,似车辐。计数各处理组CAM载体周围的一、二级血管数进行统计分析,见附表,结果显示r Hu EPO组与VEGF阳性对照组CAM血管数比NS组明显增加(P<0.05),同样,在诱导CAM血管生成过程中r Hu EPO作用效果较VEGF有所不及(P<0.05),见图2。

注:1)与NS组比较,P<0.052)与VEGF组比较,P<0.05

3 讨论

EPO是一种造血生长因子。以往认为EPO在体内主要作用是与红系祖细胞膜表面特异性EPOR结合从而刺激其增殖与分化。然而有文献报道[1]血管内皮细胞表面也有EPO受体表达,提示EPO与血管内皮细胞之间存在相互作用。作者在前期实验研究中发现r Hu EPO对体外培养内皮细胞具有明显促增殖作用,而且这种促增殖作用与其剂量有关,当剂量为20 u/m L时作用最明显。本研究表明,当r Hu EPO剂量为20 u/m L时具有较明显的促血管生成活性,在体内能促进CAM的血管生成,在体外能促进培养的HUVEC形成管腔结构。r Hu EPO这种促血管生成能力在HEESCHEN等人[7]的小鼠后腿缺血模型和CARLINI等人[8]培养的鼠主动脉环促进新血管生成实验中也得到了证实,说明EPO可能是一种新型促血管生成因子。在其促血管生成作用效果上,在本实验条件下作者还观察到r Hu EPO在CAM模型与培养细胞模型上的作用均弱于VEGF,在这一点与JAQUET等人[9]报道不符,他们认为在促进血管生成效果上EPO作用等同于VEGF,这可能与实验材料、方法及剂量的选择有关,因此,EPO促血管生成作用是否等同于VEGF,还需要做进一步研究。目前已知VEGF是最重要的血管生成调控因子之一,其通过与血管内皮细胞表面特殊受体相结合可刺激血管内皮细胞的增殖和迁移,促进血管构建及生成[10~11],从目前实验结果及相关报道[12]中作者发现EPO也可诱导内皮细胞增殖、基质金属蛋白酶产生及管腔形成,其促血管生成的作用机制是否与VEGF相同或有其他不同作用机制尚需进一步探讨。

参考文献

[1]ANAGNOSTOU A,LIU Z,STEINER M,et al.Erythropoietinreceptor mRNA expreasion in human endothelial cells[J].ProeNatl Acad Srd USA,1994,91:3974-3978.

[2]CRIVELLATO E,NICO B,VACCA A,et al.Recombinanthuman erythropoietin induces intussusceptive microvascular growthin vivo[J].Leukemia,2004,18(2):331-336.

[3]胡野荣,邓又华,姜志斌.人脐静脉内皮细胞体外分离培养的改进及其鉴定[J].医学临床研究,2005,22(5):587-589.HU YR,DENG YH,JIANG ZB,et al.Improved cultivation ofHUVECs in vitro and their identification[J].Journal of ClinicalResearch,2005,22(5):587-589.Chinese

[4]宋长城,吕祥,程彬彬,等.蜂毒素体外抑制内皮细胞血管生成及其作用机制[J].第四军医大学学报,2007,28(21):1925-1929.SONG CC,LV X,CHENG BB,et al.Effects of melittin onangiogenesis in human endothelial cells in vitro and its relativemechanism[J].Journal of the Fourth Military Medical University,2007,28(21):1925-1929.Chinese

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[6]杨丽霞,魏道武,李应东.黄芪注射液促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的实验研究[J].中医儿科杂志,2006,2(3):12-15.YANG LX,WEI DW,LI YD.Experimental study on stimulatingangiogenesis of astragalus membranaceus injection inchorioallantoic membrane model[J].Journal of Pediatrics of TCM,2006,2(3):12-15.Chinese

[7]HEESCHEN C,AICHER A,LEHMANN R,et al.Erythropoietinis a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cellmobilization[J].Blood,2003,102(4):1340-1346.

[8]CARLINI R,REYCA A,ROTHATCIN M.Recombiant humanerythropoietin stimulates angiogenesis in vito[J].Kindey Int,2006,47:740-745.

[9]JAQUET K,KRAUSE K,TAWAKOL-KHODAI M,et al.Erythropoietin and VEGF exhibit equal angiogenic potential[J].Microvasc Res,2002,64(2):326-333.

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促红细胞生成素受体 篇5

但研究人员经过长期研究发现, 服用药物的患者患静脉血栓或肺栓塞的风险显著高于未服药患者, 且服药量越大, 患病风险越高, 最高可达未服药者的两倍。

领导这项研究的唐·赫什曼说, 1991年至2002年, 美国国内促红细胞生成素类药物的使用量增加了10倍, 几乎半数接受化疗的晚期癌症病人都在使用这类药物。但研究再次表明, 这类药物可能弊大于利。

促红细胞生成素受体 篇6

关键词：促红细胞生成素,铁剂,肾性贫血

肾性贫血是指由各种原因引起肾脏促红细胞生成素生成不足或尿毒症患者血浆中毒素干扰红细胞的生成导致的贫血, 是终末期肾脏疾病常见的并发症, 也是其加重和死亡的主要原因之一。引起肾性贫血的因素主要有营养缺乏、红细胞生成素减少、抑制因子对红细胞生成素的抑制等, 临床表现面色萎黄、唇甲苍白无光泽, 骨髓象常示增生欠活跃。随着促红细胞生成素的广泛应用, 临床上肾性贫血患者的生活质量得到明显改善, 本院从2008年开始采用促红细胞生成素联合铁剂治疗肾性贫血, 效果显著, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年9月～2011年2月就我院慢性肾脏疾病并发肾性贫血患者61例, 其中男性34例, 女性27例, 年龄30～78岁, 平均 (48.2±5.1) 岁。慢性肾小球肾炎12例, 慢性间质性肾炎8例, 高血压肾病15例, 糖尿病肾病19例, 肾病综合症7例。40g/L≤血红蛋白≤90g/L, Bp控制在150/90mmHg下, 患者1个月内未使用促红细胞生成素和铁剂, 无合并其他慢性疾病如严重病毒感染、结核病、甲亢和骨髓造血障碍等。患者病情稳定, 维持透析, 2～3次/周, 排除铁剂过敏者。本组61例患者使用促红细胞生成素及铁剂联合治疗。并将其与2005年2月～2007年4月我院单纯采用促红细胞生成素治疗的肾性贫血的52例患者的临床资料对比, 两组患者性别、年龄、临床症状均无显著差异, P>0.05, 具有可比性。

1.2 方法

实验组患者人工合成促红细胞生成素 (哈药集团生物工程有限公司) 皮下注射, 血液透析结束时, 给予2000～3000U/次, 3次/周, 患者病情稳定、Hb上升后维持剂量, 2000～3000 U/次, 1～2次/周;蔗糖铁 (南京生物制药有限公司) 100mL。稀释于0.9%生理盐水注射液中, 透析结束前1h静滴, 2～3次/周, 总补铁量 (mg) =[Hb的目标值-Hb的实际值] (g/L) ×体重 (mg) ×0.24+贮存铁量 (mg) , 并根据患者的血红蛋白水平不断调整。对照组患者仅给予促红细胞生成素治疗, 对比临床疗效。

1.3 疗效标准

痊愈:面色萎黄、唇甲苍白无光泽等临床症状完全消失, Hb及HCT恢复正常;显效:面色萎黄、唇甲苍白无光泽等临床症状有明显改善, Hb上升>20g/L或HCT上升≥0.1;有效:患者贫血症状有所改善, Hb上升≥10g/L或HCT上升>0.05;无效:患者贫血症状无变化甚至加重, Hb、HCT无改变或恶化。

1.4 统计学处理

应用SPSS 15.0软件进行统计学分析, 率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验组采用促红细胞生成素联合铁剂进行治疗, 痊愈18例, 显效22例, 有效15例, 无效6例, 总有效率为90.2%;对照组痊愈9例, 显效14例, 有效18例, 无效11例, 总有效率为80.4%。两组患者临床治疗总有效率对比, 差异有统计学意义, P<0.05。

注:*P<0.05差异有统计学意义

3 讨论

本研究中, 实验组采用促红细胞生成素联合铁剂进行治疗, 总有效率为90.2%;对照组单纯采用促红细胞生成素治疗总有效率为80.4%。两组患者临床治疗总有效率对比, 差异有统计学意义, P<0.05。说明联合应用促红细胞生成素和铁剂能够有效提高治疗效果, 改善患者临床症状, 提高生活质量, 值得临床推广。

参考文献

[1]谢秀兰.蔗糖铁治疗肾性贫血的透析及非透析患者的疗效观察[J].当代医学, 2009, 15 (31) :146.

促红细胞生成素受体 篇7

1 材料与方法

1.1 材料

清洁级Wistar雄性大鼠110只,体重220～270克,由中国医科大学实验动物部提供。rhEPO为沈阳三生制药股份公司生产。原位末端标记检测(TUNEL)试剂盒,兔抗鼠NGF、BDNF多克隆抗体,SABC试剂盒及DAB显色试剂盒(博士德);鼠脑立体定位仪(日本)。

1.2 方法

1.2.1 分组

110只大鼠随机分成四组:正常组(5只)、假手术组、ICH对照组、rhEPO治疗组,后3组分为6h、12h、24h、48h、72h、120h、168h 7个亚组,每组5只。

1.2.2 ICH模型制备:

参照Xue[1]的方法制备大鼠ICH模型。大鼠称重后给予10%水合氯醛腹腔注射麻醉(300mg/kg),随后脑立体定位仪上固定,沿头皮正中切开长约10mm纵切口,钝性分离暴露前囟,微型手钻于定位处钻直径0.5mm小孔,用微量注射仪取大鼠自体不凝血50ul,注入大鼠尾状核,以20ul/min速度注入。术后留针5min,缓慢退针,缝合切口。假手术组除不注血外,其余步骤同上。术后5min治疗组給予rhEPO(3000UI/Kg,用生理盐水稀释成0.5mL)腹腔注射。模型组及假手术组术后相应时间给予生理盐水0.5mL腹腔注射。正常组大鼠不予手术及给药。

1.3 统计学处理

采用统计软件SPSS13.0处理数据,所有结果用均数±标准差undefined表示,两样本比较用t检验,多样本比较用LSD-t检验,P<0.05为显著性差异。

2 结果

2.1 各组大鼠TUNEL阳性细胞数的比较,见表1。

2.2 各组大鼠NGF阳性细胞表达的比较,见表2。

2.3 各组大鼠BDNF阳性细胞表达的比较,见表3。

3 讨论

本实验结果显示,和模型组相比EPO的使用可大大减少48～168 h TUNE阳性细胞数,改善脑出血大鼠的神经功能缺损症状(P<0.05)。治疗作用主要表现在48 h后,而6 h、24h大鼠的神经功能缺损症状无明显改善(P>0.05)。TUNEL染色阳性凋亡细胞在ICH后6h出现,24h后逐渐增多,72h达高峰,之后下降,但168h仍高于假手术组,提示细胞凋亡存在于出血灶周围脑组织损伤的过程,并可引起ICH后的神经元脱失。TUNEL染色显示,出血侧脑组织中的凋亡细胞大部分为神经元,少部分是星形胶质细胞及血管内皮,并特异性分布于血肿内部及周边区域,表明在出血性脑损伤中神经元比胶质细胞更易受损,内皮细胞凋亡可能是导致血脑屏障破坏及血管源性脑水肿的原因之一,与国外相关报道基本一致[2]。给与rhEPO治疗的ICH大鼠与ICH对照组比较,血肿周围的凋亡细胞数明显减少,提示rhEPO对出血后的脑损伤有抑制凋亡,减轻脑损害的作用。

本实验对NGF和BDNF表达的研究显示,假手术组NGF少量表达,BDNF很少表达。ICH对照组NGF和BDNF的表达均明显高于假手术组,在72h达高峰,说明脑出血发生后,凋亡系统被启动。本实验rhEPO治疗组大鼠NGF和BDNF的表达明显高于ICH对照组,提示rhEPO能明显提高抗凋亡作用,阻止凋亡程序的启动及进程,使结果向有利与神经细胞存活的方向转化,减轻脑损害。

本研究结果表明促红细胞生成素对脑出血后神经元损伤有保护作用,其作用可能通过提高NGF、BDNF的表达或合成,消除自由基,抑制凋亡,从而发挥脑保护作用。

摘要：目的 研究促红细胞生成素(EPO)对脑出血后神经功能缺损、细胞凋亡及神经生长因子表达的影响。方法用立体定向技术,将自体不凝血注入大鼠尾状核区制备脑出血模型。110只Wistar雄性大鼠,随机分成四组:正常组、假手术组、ICH对照组、rhEPO治疗组。应用免疫组化及原位细胞凋亡检测脑出血灶周组织NGF、BDNF表达及凋亡细胞。统计学方法采用t检验和LSD-t检验。结果与对照组比较,rhEPO治疗后48～168 h大鼠神经行为学评分明显减少(P<0.05)。ICH对照组及rhEPO治疗组术后6h血肿周围皮质TUNEL、NGF、BDNF阳性细胞明显增加,72h达到高峰,120h下降,各时间点与假手术组比较差异有显著性(P<0.01)。rhEPO治疗组TUNEL阳性细胞数明显少于同时点ICH对照组(P<0.01),但NGF、BDNF阳性细胞数明显增加(P<0.01)。结论凋亡机制参与脑出血后继发性损伤过程,EPO能促进神经元BDNF、NGF的表达,对脑出血后神经损伤起保护作用。

关键词：促红细胞生成素,神经生长因子(NGF),脑源性神经营养因子(BDNF),脑出血,凋亡,TUNEL,神经保护,损伤

参考文献

[1] Zhou XM ,Marc R,Del Bigio.Intracerebral injection of autologous whole blood in rat:time course of inflammation and cell death[J].Neuroscience Letters,2000,283(3):230-232.

促红细胞生成素受体 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年5月至2011年5月到我科就诊的非肾性贫血患者60例, 其中男性38例, 女性22例, 年龄32～65岁, 平均 (52.2±8.5) 岁, 病程2～10年, 平均 (5.2±3.5) 年, 所有病例均符合《血液病诊断与疗效标准》, 均通过实验室血液, 骨髓检查确诊。肿瘤相关性贫血34例 (其中肺癌8例, 肝癌7例, 淋巴癌3例, 乳腺癌6例, 白血病10例) , FAB分型难治性贫血 (RA) 4例, 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB) 2例, 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞 (RAS) 2例, 转化性难治性贫血伴原始细胞过多 (RAEBT) 2例;骨髓增生异常综合征 (MDS) 14例, 造血干细胞移植患者2例。将该组患者随机分为研究组和对照组各30例, 两组患者在年龄、性别、病程、病情方面比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

两组均根据不同病情给予对症支持治疗, 并给予维生素B12、B6、叶酸以及亚铁制剂辅助治疗。

研究组:在对症支持辅助治疗的基础上采用促红细胞生成素 (EPO) , 成都地奥九泓制药厂生产, 每支10000, 3000U, 批号:S19980074, S20010001, 皮下注射, 3000U/次, 1次/d, 用药前, 用药后8周记录患者血液检查等基本情况。

对照组:仅采取对症支持治疗以及维生素B12、B6、叶酸以及亚铁制剂辅助治疗, 用药前, 用药后8周记录患者血液检查等基本情况。

1.3 观察指标

观察治疗前后组内, 组间症状改善状况, 实验室检查以及生存质量测评。

1.4 统计方法

所有数据统计使用SPSS13.0软件包进行, 计量资料采用均数±标准差表示;组间计量资料比较采用t检验, 同组前后对照采用配对t检验, 计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组疗效比较

见表1。

注:▲与对照组比较P<0.05

2.2 两组治疗前后指标改善情况

见表2。

注:▲治疗后组内比较P<0.05, *治疗后组间比较P<0.05

2.3 两组治疗前后生存质量评分比较

见表3。

3 讨论

无论是任何原因引起的贫血, 有针性的治疗既能缓解贫血引起的继发症, 也对原发疾病治疗有辅助作用。众多的贫血患者生活质量低下, 病情发展到最后选择的治疗方式只能是输血, 而输血具有一定的局限性, 有严格的适应证, 患者也必须承担输血反应, 潜藏的病毒感染等风险, 价格昂贵, 因此促红细胞生成素的出现, 无疑是贫血患者的希望。

促红细胞生成素是一种造血细胞生长因子, 可以抑制红系祖细胞凋亡, 刺激干细胞的增殖与分化[3], 本研究中患者Hb、Hct、临床症状以及生活质量均得到改善, 与相关报道相一致。我们考虑促红细胞生成素通过Hb水平递增提高血液携氧能力, 改善患者精神状态以及脏器功能, 从而改善不良反应, 改善患者主观感觉, 提高生活质量。

注:*治疗前后组内比较P<0.05, ▲治疗后组间比较P<0.01, ▲▲治疗后组间比较P<0.05

摘要：目的 观察促红细胞生成素治疗非肾性贫血患者的疗效、对患者生活质量的影响。方法 选取2009年5月至2011年5月到我院就诊的非肾性贫血患者60例, 随机分为两组各30例, 两组均予以补充铁剂、重要辅助等常规疗法, 治疗组予以促红细胞生成素3000U/次, 皮下注射, 每天1次, 连用8周。对照组未用促红细胞生成素治疗。观察治疗前后组内, 组间症状改善状况, 实验室检查以及生存质量测评。结果 研究组总有效率93%, 治疗后研究组Hb, Hct改善P<0.05, 生活质量改善P<0.05具有统计学意义。结论 促红细胞生成素治疗非肾性贫血疗效显著, 能够提高患者生存质量。

关键词：促红细胞生成素,非肾性贫血,临床疗效

参考文献

[1]李素霞, 朱宏丽, 卢学春, 等.氨磷汀在骨髓增生异常综合征治疗中的应用研究[J].中国实验血液学杂志, 2007, 15 (1) :86.

[2]王立玲, 杨波.促红细胞生成素在早产儿贫血和脑保护方面的研究进展[J].实用儿科临床研究, 2008, 23 (2) :152-154.