非胰岛素抵抗

非胰岛素抵抗（精选7篇）

非胰岛素抵抗 篇1

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是指除酒精和其他明确的肝损伤因素所致的, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。目前被认为是一种与胰岛素抵抗 (IR) 和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤[1]。随着社会的发展和人民生活方式的改变, 在我国NAFLD的发病率逐年上升, 并被认为是发展为肝硬化或终末期肝病的原因之一, 严重威胁公众健康。因此及早针对其发病的中心环节进行干预, 阻断病情的进一步发展具有很重要意义, 本研究探讨二甲双胍干预对NAFLD患者IR的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006~2009年我院体检中心和内科门诊确诊的NAFLD患者78例, 年龄35~65岁, 男42例, 女36例, 均符合2006年中华医学会肝脏病学分会提出的诊断标准[2]。所有的患者均否认有糖尿病或糖尿病家族史, 并除去明确有冠心病和心衰病史者。

1.2 药物治疗

采用病例自身对照方法, 所有受试者均给予二甲双胍 (商品名:格华止) 500 mg口服治疗, 开始3 d内每日2次, 如无不适改为每日3次, 饭后服用, 疗程12周。所有研究对象均给予同样的生活方式干预, 包括饮食控制和运动。饮食方案由我院固定营养师统一制订, 主要依据中国居民膳食指南推荐的原则, 结合不同个体具体情况制订适合、基本可行的方案。运动控制主要为轻到中度的有氧运动, 每天晚餐后散步1 h或慢跑半小时, 每周至少运动5 d;或者打羽毛球、乒乓球、游泳、跳操等运动每次1 h, 每周1~2次。治疗期间不得使用干扰代谢的其他药物。

1.3 胰岛素抵抗程度评估

所有研究对象均于治疗前后评估胰岛素抵抗程度, 采用胰岛素抵抗稳态指数 (HOMA-IR) 计算, HOMA-IR=空腹血糖 (FPG) ×空腹胰岛素 (FINS) /22.5。

1.4 治疗前后生化指标测定

胰岛素测定采用酶化学发光法, 试剂盒购自美国DPC公司。血糖测定:采用葡萄糖氧化酶法。受试者均于上午8:00抽取空腹外周静脉血, 抽血后即刻测定。谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 、三酰甘油 (triglyceride, TG) 、总胆固醇 (total cholesterol, TC) 、高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) 及低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 等测定采用全自动生化分析仪测定。

1.5 统计学方法

数据以均数±标准差 (x±s) 表示, 检验资料的正态性, 不呈正态分布的资料进行正态性转换进行分析。治疗前后均数比较采用配对样本t检验。显著性水准为小于0.05。统计学分析在SPSS 11.0统计软件包上完成。

2 结果

2.1 治疗前后临床特征变化

治疗4周后, 其FPG均明显降低, 与治疗前相比差异有统计学意义;ALT、AST、TG、TC、HDL-C及LDL-C等无明显变化。治疗8周后, FINS、FPG及AST明显降低, 与治疗前相比差异均有统计学意义, ALT、TG、TC、HDL-C及LDL-C等无明显变化。治疗12周后, ALT、AST、FINS及FPG明显降低, 与治疗前相比差异均有统计学意义, TG、TC、HDL-C及LDL-C等无明显变化。见表1。

与治疗前比较, *P<0.05, **P<0.01

2.2 治疗前后HOMA-IR

由表1可见, 治疗前和治疗12周后, MS患者的HOMA-IR分别为 (3.35±1.19) 和 (1.95±1.27) , 与治疗前相比较, 治疗12周后HOMA-IR显著降低 (P<0.01) 。

2.3 不良反应

治疗期间, 有部分患者出现轻微恶心、腹胀不适, 其中2例不能耐受胃肠不良反应, 2周后退出研究, 其余均于1周内消失, 能坚持服药, 另外76例分别于治疗4周、8周及12周复查肝、肾功能均无明显异常变化。

3 讨论

NAFLD目前认为是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。其可以直接或通过促进并存其他肝病的进展, 可导致肝衰竭、肝癌等;还参与了2型糖尿病和动脉粥样硬化发病[3,4]。对于NAFLD的具体发病机制仍未十分明确, 而目前最为广泛接受的是“二次打击”理论学说, 以IR为发端所引起的肝内脂质沉积为首次打击, 继发的以线粒体、细胞色素P450酶为中心氧自由基形成, 脂质过氧化损伤构成了二次打击[5]。胰岛素抵抗在NAFLD发病中起着重要的作用, 胰岛素抵抗可以使脂肪大量分解, 游离脂肪酸 (FFA) 生成增多, 促使脂肪肝形成;反之脂肪肝又加重了胰岛素抵抗, 从而形成一个恶性循环。

肝脏是体内脂质代谢的场所, 肝内脂质代谢紊乱构成了脂肪肝的基础, 并通过多个环节导致肝细胞内胆固醇等脂肪过度堆积, 肝脏脂肪浸润形成脂肪肝。脂肪肝是胰岛素抵抗在肝脏的表现, 胰岛素抵抗贯穿了NAFLD的整个发展过程, 因而改善胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性则可以改善NAFLD。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药, 传统认为有降血糖、降脂、减低体重作用, 而近年来的研究发现有胰岛素增敏的作用。二甲双胍通过对肝脏和骨骼肌作用改善IR, 其中在肝脏的作用占主要地位, 通过提高某些酶的活性, 减少肝糖的产生, 增加胰岛素的敏感性。另一方面二甲双胍可以抑制脂肪组织的脂解作用, 减少血清FFA从脂肪细胞中释放, 可降低血TG、TC和LDL的水平, 减少了脂肪在肝脏的堆积, 从而减缓或阻止了IR对肝脏的首次打击。NAFLD患者的FFA增高, 加强了对肝、骨和B细胞的脂毒性, 并导致了胰岛素抵抗, 二甲双胍通过降低FFA, 改善胰岛素的敏感性, 改善脂肪肝的病理状态, 同时恢复B细胞胰岛素的分泌[6]。

本研究结果表明, 二甲双胍治疗能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等临床指标, 并减轻IR程度。

摘要：目的:探讨二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者胰岛素抵抗 (IR) 的影响。方法:筛选NAFLD患者78例, 采用病例自身对照方法, 给予二甲双胍500mg口服治疗, 每日3次, 疗程12周, 观察治疗前后生化指标、胰岛素抵抗稳态指数 (HOMA-IR) 变化。结果:治疗12周后, NAFLD患者的谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 、空腹胰岛素 (FINS) 及空腹血糖 (FPG) 明显降低, 与治疗前相比差异均有统计学意义 (均P<0.05) , 三酰甘汕 (TG) 、总胆固醇 (TC) 、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 及低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 等无明显变化;NAFLD患者的HOMA-IR显著降低, 分别为 (3.35±1.19) 和 (1.95±1.27) , P<0.01。结论:二甲双胍治疗能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等临床指标, 并减轻IR程度。

关键词：非酒精性脂肪性肝病,二甲双胍,胰岛素抵抗

参考文献

[1]范建高.非酒精性脂肪性肝病研究进展[J].中华糖尿病杂志, 2009, 11 (1) 增刊:22.

[2]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志, 2006, 14 (3) :161-163.

[3]袁平戈.非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗探讨[J].西部医学, 2009, 2 (21) :333-336.

[4]Almeda-Valdés P, Cuevas-Ramos D, Aguilar-Salinas CA.Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease[J].Ann Hepatol, 2009, 8 (Suppl1) :S18-24.

[5]胡智阗, 车念聪, 夏蓉, 等.胰岛素抵与非酒精性脂肪性肝病关系的实验研究[J].首都医科大学学报, 2009, 30 (2) :218-221.

[6]吴小平.非酒精性脂肪肝的治疗进展[J].中国医师进修杂志, 2006, 29 (9) :9-10.

非胰岛素抵抗 篇2

关键词：2型糖尿病,胰岛素抵抗,非酒精性脂肪肝

随着社会经济的发展、人们生活方式的改变,我国非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率显著增加,已成为不容忽视的健康问题。其发病机制尚不清楚,目前多数学者认为NAFLD与胰岛素抵抗(insulin resistence,IR)关系密切[1]。研究表明,IR是2型糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢综合征各组分的共同病理生理基础[2]。而这些代谢异常性疾病常常合并有脂肪肝的发生。本文通过对2型糖尿病合并NAFLD患者的胰岛素水平、血脂、胰岛素抵抗指数的观察,旨在探讨IR、脂代谢紊乱与脂肪肝的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为南通市海安人民医院内分泌科住院及门诊收治的2型糖尿病患者。入选患者均符合2005年美国糖尿病协会2型糖尿病诊断标准,且未使用胰岛素治疗,经彩超诊断为脂肪肝,尚未出现肝功能异常或肝硬化。排除饮酒史或饮酒折合酒精量为>20g/d[3],排除病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝病、糖尿病急性并发症、合并感染的患者。其中,伴有非酒精性脂肪肝组54例,不伴脂肪肝组38例。

1.2 方法

测定研究对象的身高、体质量,体质量指数按公式BMI=体质量(kg)/身高(m)2计算;禁食12h后留取次日晨空腹血,待生化检测。丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血糖(FPG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐(Scr)由南通市海安人民医院生化室全自动生化分析仪(日本Olympus,AU5400型)测定;胰岛素(FIn S)由南通市海安人民医院核医学科采用电化学发光法测定。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)按如下公式计算:(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。FIn S、HOMA–IR系非正态分布,取其自然对数进行分析。

1.3 统计学处理

计量参数用均数±标准差(χ—±s)表示,偏态分布数据取其自然对数进行分析,两组计量资料比较用非配对t检验。所有数据使用SPSS11.0统计软件进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般情况

合并NAFLD组患者共54例,其中男性32例,女性22例,平均年龄(66.80±15.91)岁;单纯2型糖尿病组患者38例,其中男性22例,女性16例,平均年龄(59.47±11.17)岁。两组患者的年龄、血压、肝转氨酶、肌酐、糖尿病病程均无统计学差异(P>0.05),见表1。

2.2 NAFLD组与非NAFLD组各指标比较

NAFLD组BMI值明显高于非NAFLD组(24.74±3.49 vs.24.16±3.26),差异有统计学意义(P<0.05)。比较各项血脂指标发现,NAFLD组TC、TG、LDL均显著高于非NAFLD组(5.19±1.29 vs4.30±1.01,2.07±1.08 vs.1.37±1.06,3.12±1.05 vs.2.47±0.37),差异有统计学意义(P<0.05);而两组的HDL差异无统计学(P>0.05)。NAFLD组空腹血糖、空腹胰岛素以及胰岛素抵抗指数均显著高于非NAFLD组(12.60±4.60 vs.9.99±2.87,2.86±1.01vs.1.94±0.93,2.39±1.03 vs.1.09±0.86),差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01,P<0.01),见表2。

*P<0.05,**P<0.01

3 讨论

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是除外酒精和其他明确因素所致的以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要特征的肝脏疾病,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化[4]。近年来的研究发现,NAFLD常密切伴随于代谢综合征(metabolic syndrome,M S)的各组分,包括肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱。甚至有学者认为NAFLD是MS的肝脏表现[3,5]。在发达国家,2型糖尿病患者NAFLD的患病率高达75%,而在总人口中的患病率仅为20%~30%[6]。日本一项对中年男性的前瞻性研究显示,NAFLD是2型糖尿病的危险因素,在糖尿病的发病中起着重要作用[7]。

胰岛素抵抗(insulin resistence,IR)是MS的中心环节,是2型糖尿病的主要发病原因。因此,NAFLD与IR的关系值得关注。一项对胰岛素敏感性正常的NAFLD患者实施的前瞻性研究显示,NAFLD组空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数均升高,其IR发生率显著高于对照组,并认为NAFLD是IR的独立危险因素[8]。

本研究结果显示,NAFLD组FPG、FIn S、HOMA-IR、TG、TC、LDL、BMI均明显高于非NAFLD组,证实了NAFLD患者存在IR,合并NAFLD的2型糖尿病患者有更为严重的IR与脂代谢紊乱。

脂肪组织,特别是内脏脂肪被认为是内分泌器官,能够分泌多种激素、促炎性细胞因子和抗炎性因子,如瘦素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等,在IR的发生与进展中发挥重要作用。动物实验几乎可以证实周围胰岛素抵抗和促炎症状态继发于肝脏脂肪浸润与肝脏IR。一些肝脏功能障碍的模型也提示周围IR继发于肝脏疾病[9]。

IR导致肝脏脂肪蓄积主要有两种途径:(1)IR使胰岛素对脂肪代谢的调节作用下降,脂肪组织分解,血循环游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)含量增加。FFA可直接经门静脉入肝后在肝脏堆积;由于内脏组织脂肪动员多于皮下组织,使得FFA氧化抑制,肝脏内FFA利用减少,肝内FFA蓄积。(2)高胰岛素血症时糖降解增加,从而增加FFA的合成,减少载脂蛋白B-100的合成,使TG储积增加。FFA增多又可通过抑制胰岛素释放、干扰胰岛素对血糖的正常作用以及干扰胰岛素的信号转导系统等作用来加重IR[10]。

综上所述,2型糖尿病常伴有脂代谢紊乱及脂肪肝,而血脂的异常又可以加重糖代谢紊乱与IR,二者为恶性循环。正因为IR在NAFLD发病中起到重要作用,在对NAFLD的治疗中,除了合理膳食、运动、控制体质量等生活干预以及调脂治疗外,改善IR也是非常关键的治疗手段之一,值得引起临床医师的关注。

参考文献

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[2]Heikkinen S,Auwerx J,Argmann CA.PPARγin human and mouse physiology[J].Biochim Biophys Acta,2007,1771(8):999-1013.

[3]Sanyal AJ,Chalasani N,Kowdley KV,et al.Pioglitazone,Vitamin E,or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis[J].N Engl J Med,2010,362(18):1675-1685.

[4]Targher G,Bertolini L,Rodella S,et al.Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Independently Associated With an Increased Incidence of Cardiovascular Events in Type 2 Diabetic Patients[J].Diabetes Care,2007,30(8):2119-2121.

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[6]Koh JH,Shin YG,Nam SM,et al.Serum Adipocyte Fatty Acid–Binding Protein Levels Are Associated With Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Type 2 Diabetic Patients[J].Diabetes Care,2009,32(1):147–152.

[7]Shibata M,Kihara Y,Taguchi M,et al.Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanesemen[J].Diabetes Care,2007,30(11):2940–2944.

[8]Chitturi S,Farrell GC,Hashimoto E,et al.Non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region:definitions and overview of proposed guidelines[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(6):778-787.

[9]Erickson SK.Nonalcoholic fatty liver disease[J].J Lipid Res,2009,50(Suppl):S412-S416.

非胰岛素抵抗 篇3

1对象与方法

1.1研究对象:NAFLD患者45例,男20例,女25例,平均年龄(48.44±12.23)岁。健康体检者40例,男19例,女21例,平均年龄(49.76±10.31)岁。所有对象均为我院体检中心、门诊及住院患者。所有患者均无肝、肾、自身免疫性、内分泌系统疾病的健康体检者。NAFLD的诊断参考2010年中华肝脏病学会脂肪肝及酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪肝诊断标准[5]。

1.2方法:全部受试者前一天20点开始禁食,次晨采集空腹静脉血及餐后2 h静脉血,4℃3000 r/min离心10 min,分离血清后部分检测空腹葡萄糖、三酰甘油、胆固醇,另一部分-20℃保持,待最后检测胰岛素、FFA及餐后2 h FFA。空腹血糖及三酰甘油、胆固醇有本院检验科完成测定。血清FFA采用酶比色法测定。血清胰岛素采用放射免疫法测定。以稳态模式评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹葡萄糖×空腹胰岛素/22.5。

1.3统计学方法:用SPSS17.0软件分析。计量资料采用(±s)表示,进行t或卡方检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

两组受试者空腹三酰甘油、胆固醇的差异无统计学意义。NALFD组HOMA-IR、空腹及餐后FFA较正常对照组显著升高,见表1。空腹及餐后2 h FFA与HOMA-IR呈正相关,差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病之一,主要表现为肝脏内脂质的异常积累。在生理条件下,由于血浆中被吸收的FFA、脂质重新合成及三酰甘油脂蛋白的平衡使得肝脏可保持低浓度的三酰甘油。FFA是脂肪代谢的产物,与脂肪肝发病密切相关。既往研究显示NAFLD患者血中三酰甘油水平增加时,FFA水平会随之上升[6]。较多研究发现NAFLD患者空腹FFA水平明显升高。本研究发现尽管两组受试者空腹三酰甘油、胆固醇无明显差异,但NAFLD患者空腹FFA水平较正常对照组显著上升。NAFLD患者肝脏摄取与合成FFA增加,而增加的FFA可使肝细胞脂肪变性和脂性凋亡,FFA的过度沉积可造成脂毒性[7]。FFA水平受到饮食及胰岛素水平变化的影响,虽然本研究中两组受试者两组空腹三酰甘油、胆固醇无明显差异,且使用同样的饮食,但NAFLD患者餐后2 h FFA水平显著升高,说明无论血脂是否高低,NAFLD患者餐后已经开始出现脂代谢紊乱。同样,曾有研究显示代谢综合征患者餐后2 h FFA明显增高,且清除延迟[8]。高FFA水平可诱发氧化应激,脂质过氧化及其异常细胞因子的作用,进而引起坏死、甚至进展性肝纤维化。NAFLD患者餐后FFA升高原因目前尚不十分清除,既往研究显示可能与脂肪组织中激素敏感性脂肪酶活性升高、胰岛素抵抗等情况下脂蛋白脂肪酶活性降低有关[9,10,11,12,13]。

NAFLD最终可导致肝硬化、肝癌,因目前研究显示胰岛素抵抗与NAFLD发病密切相关,一些研究发现NAFLD与胰岛素抵抗有关的肥胖、冠心病、代谢综合征等疾病密切关联,因此认为NAFLD存在另一临床结局:代谢性疾病[3]。胰岛素抵抗为此类疾病的共同发病基础,贯穿多种代谢性疾病。诸多研究显示NAFLD患者血中FFA与胰岛素抵抗密切相关。本研究同样发现NAFLD患者存在胰岛素抵抗,空腹及餐后FFA水平显著增高,且均与胰岛素抵抗密切相关。胰岛素抵抗可减弱胰岛素对FFA抑制作用,引起血中FFA水平上升。胰岛素抵抗可通过多种机制导致肝脏脂质变性,由于胰岛素抵抗,机体释放大量反应性低下的胰岛素,此形成高胰岛素血症,导致血中FFA的高吸收率及促进脂肪的从头合成。而血中高水平的FFA可通过破坏胰岛β细胞功能,抑制肝脏、脂肪、肌肉组织对葡萄糖的利用造成胰岛素抵抗[4]。此二者相互作用,互相促进,使脂质代谢逐渐恶化。

本研究显示即使空腹血脂正常的NAFLD患者餐后出现脂质代谢异常,且餐后2 h FFA与胰岛素抵抗密切相关。因此对NAFLD患者即使是空腹血脂正常者应积极改善脂质代谢紊乱,以避免进一步发生为代谢综合征、心血管疾病的可能。

摘要：目的 探讨非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者空腹及餐后2 h游离脂肪酸(FFA)水平及其与胰岛素抵抗的相关性。方法 检测45例NAFLD患者及40例正常对照组空腹血糖、胰岛素、三酰甘油、胆固醇、FFA及餐后2h FFA,用HOMA-IR评估胰岛素抵抗。结果 与对照组相比,NAFLD患者HOMA-IR、空腹及餐后FFA水平显著增高,且空腹及餐后FFA与HOMA-IR呈显著正相关。结论 NAFLD患者空腹及餐后增高的FFA水平与胰岛素抵抗密切相关。

非胰岛素抵抗 篇4

1 材料与方法

1.1 实验动物及饲料 选取Wistar 雄性大鼠40只 (由山西医科大学实验动物中心提供) , 体重 (180±20) g, 实验室温度 (18~22) ℃, 湿度45%~65%, 各组动物单笼喂养, 自由饮水。基础饲料 (山西医科大学实验动物中心提供) ;高脂饲料:基础饲料84.5%、蛋黄粉10%、猪油5%, 猪胆盐0.5%。

1.2 试验用药品及试剂 三七总皂苷粉剂 (云南玉溪市维和制药有限公司提供) , 将三七总皂苷高剂量为500 mL含生药24 g的溶液, 三七总皂苷低剂量为500 mL含生药12 g的溶液, 4 ℃冰箱保存。大鼠碘[125I]消脂素、胰岛素放射免疫分析试剂盒 (北京普尔伟业生物科技有限公司提供) 。兔抗大鼠瘦素受体单克隆一抗、生物素化山羊抗兔IgG二抗 (武汉博士德生物工程有限公司提供) 。

1.3 实验仪器 光学显微镜及显微镜成像设备, 全自动生化分析仪 (日本Olympus公司) , BI2000医学图像分析系统 (英国UAP公司生产) , 均由山西医科大学实验中心提供;SN-697全自动双探头γ计数器 (上海核所日环光电仪器有限公司生产) , 由山西医科大学第一医院提供。

1.4 动物模型分组及标本制备 适应性饲养7 d后, 按体重编号, 完全随机分组, 正常组10只、造模组30只, 均自由进食、进水。正常组喂养基础饲料, 造模组喂养高脂饲料。3个月后随机解剖正常组大鼠2只和造模组大鼠6只, 取肝组织, HE染色。造模成功后, 造模组停喂高脂饲料, 改为普通饲料喂养, 剩余32只大鼠再随机分为4组, 每组8只。正常组:纯净水4 mL/d灌胃30 d;模型组:纯净水4 mL/d灌胃30 d;三七总皂苷低剂量组:三七总皂苷100 mg/ (kg·d) 灌胃30 d;三七总皂苷高剂量组:三七总皂苷200 mg/ (kg·d) 灌胃30 d。各组大鼠药物干预30 d后, 禁食、禁水12 h, 次日称体重, 注射25%乌拉坦0.4 mL/kg, 麻醉后腹主动脉取血每只4 mL, 室温下2 000 r/min离心15 min, 分离血清, -40 ℃冰箱保存。迅速取出肝脏, 称湿重, 并取肝右叶2块用10%甲醛固定, 分别用于HE染色和瘦素受体免疫组化染色。

1.5 指标测定

1.5.1 血清瘦素及空腹胰岛素 采用放射免疫法, 计算胰岛素抵抗指数 (胰岛素抵抗指数=空腹血糖含量×空腹胰岛素含量/22.5) 。

1.5.2 普通病理学检测 10%甲醛固定, 石蜡包埋, 组织切片, HE染色, 光镜下观察普通病理学变化。光镜下评估肝脂肪变性程度, 判断标准按照脂变细胞占肝细胞的百分比进行脂变程度分级[3]。

1.5.3 免疫组化染色 采用SABC法。方法为切片脱蜡;3%H2O2溶液处理;热修复抗原;5%BSA封闭;滴加大鼠瘦素受体单克隆抗体一抗 (浓度1∶100) , 4 ℃冰箱过夜;隔夜滴加生物素化养抗兔IgG二抗, 37 ℃孵育20 min, 再滴加试剂SABC;DAB显色;苏木精复染。细胞呈棕黄色为阳性, 蓝色为阴性。

1.5.4 病理指标分析 对各组免疫组化染色最显著区域的表达进行图像分析, 在400倍光镜下测量每个显示屏的染色强度 (平均光密度) 。每张切片选取染色最显著的6 个视野, 分别测量光密度, 然后计算其平均值, 来说明各组瘦素受体的表达情况。

1.6 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差$(\overline{x}\pm s)$表示。多组间比较采用方差分析和两两比较的SNK-q检验、Pearson相关性分析。检验水准α=0.05, P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组大鼠体重、肝指数比较

模型组大鼠体重明显增加, 脂肪组织丰富, 肝脏体积明显增大, 呈棕红色, 油腻, 无光泽;三七总苷各剂量组脂肪组织均较模型组含量少, 肝脏体积稍大, 呈浅黄色, 有光泽。三七总皂苷各剂量组与模型组大鼠体重、肝指数 (肝重/体重) 比较明显降低 (P<0.05) , 与正常组比较均无统计学意义 (P>0.05) , 三七总皂苷高、低剂量组组间比较有统计学意义 (P<0.05) 。详见表1。

2.2 各组大鼠肝组织病理变化

光镜下正常组HE染色可见汇管区界限清晰, 边缘规则, 肝细胞核位于细胞中央, 无明显炎性细胞浸润;模型组肝细胞内有大小形状不一的脂滴空泡, 脂质疏松呈气球样改变, 肝细胞核被挤到一侧 (中间填充了脂肪) , 肝组织脂变较严重;三七总皂苷低剂量组大范围视野脂变明显消失, 肝组织内肝小叶尚存有一些脂变区域, 结构紊乱, 无明显炎性细胞浸润及纤维化;三七总皂苷高剂量组只见少量脂质细胞, 肝细胞核基本位于细胞中央, 以中央静脉为中心呈放射状排列, 均较前3组得到明显改善。

2.3 各组血清瘦素、胰岛素抵抗指数比较

三七总皂苷高剂量组血清瘦素浓度和胰岛素抵抗指数与模型组、三七总皂苷低剂量组比较显著降低 (P<0.05) 。三七总皂苷低剂量组血清瘦素浓度、胰岛素抵抗指数与模型组相比较显著降低 (P<0.05) 。详见表2。

2.4 各组瘦素受体平均光密度比较

三七总皂苷高剂量组OB-R表达低于模型组和三七总皂苷低剂量组, 但要高于正常组, 均有统计学意义 (P<0.05) , 三七总皂苷低剂量组OB-R表达低于模型组 (P<0.05) 。其中三七总皂苷高剂量组为最优组。详见表3。

2.5 肝指数、血清瘦素、胰岛素抵抗指数、瘦素受体之间相关性分析

肝指数、血清瘦素、胰岛素抵抗指数和瘦素受体之间均为正相关, 即有同时增高或降低的趋势。详见表4。

3 讨 论

本研究通过治疗组与模型组、正常组大鼠体重、肝指数比较, 显示模型组大鼠体重明显增大, 肝细胞脂肪变性程度增强, 说明超重与肥胖是诱发NAFLD的重要因素。由此可见, 长期高脂饮食易导致肥胖, 导致脂肪肝。

胰岛素抵抗脂肪肝的易感因素, IR通过外周脂肪降解和增加肝脏对脂肪酸的摄取而促进脂肪变性的发生[4]。因此, 改善IR在脂肪肝的防治中所起的作用就变得尤为重要。瘦素是一种脂肪来源的激素, 其功能为调节能量平衡, 维持正常机体的体重和体脂平衡[5]。有研究表明, NAFLD虽然体内有很高的瘦素水平, 但同样存在瘦素抵抗, 瘦素抵抗机通过上调固醇调节元件结合蛋白-1 (sterol regulatorv element binding protein-1, SREBP-1) 基因的表达, 使瘦素特异抑制肝脏脂酞辅酶A去饱和酶-1 (stearovl-CoA desaturasc-1, SCD-1) mRN A表达的能力下降[6], 促进了肝内脂质合成, 导致脂肪肝。NAFLD常伴有IR和高胰岛素血症[7]、高瘦素血症[8]。瘦素抵抗可通过IR共同促进的发生[8]。因此, 改善IR和降低血清瘦素水平可能是治疗脂肪肝的有效途径。

中医在治疗脂肪肝方面取得了理想的效果, 但总体可归纳为用活血、行气、健脾等法进行保肝、降脂、对症治疗, 与现代医学主要采用抑制三酰甘油合成、增加肝血流、改善肝功能、防止纤维化和肝硬化发生等治疗思路有相似之处[9]。本实验运用三七总皂苷分别以高、低剂量分组对大鼠NAFLD模型进行干预, 结果表明, 高脂饮食诱发的大鼠NAFLD模型胰岛素抵抗指数、血清瘦素水平较正常组均显著增高, 三七总皂苷高、低剂量组的胰岛素抵抗指数、血清瘦素水平均有所降低, 以三七总皂苷高剂量组降低最为明显;病理结果显示肝组织脂变程度以治疗组为轻, 其中高剂量组优于低剂量组。免疫组化结果显示正常组肝组织OB-R有少量表达, 为肝细胞胞浆弱阳性表达;模型组最强, 主要表达在肝细胞膜上, 呈棕黄色强阳性表达, 可能通过OB-R表达的上调加强瘦素的外周作用, 增加肝脏脂肪氧化利用, 增加瘦素介导的肝脏炎症反应[10]。因此, 能否下调肝组织中OB-R的表达, 就成了三七总皂苷作为药物干预时亟待解决的问题。结果发现, 三七总皂苷高、低剂量组阳性表达较模型组明显减弱, 基本接近于正常组, 且三七总皂苷高、低剂量组比较表达也有统计学意义 (P<0.05) , 说明三七总皂苷高、低剂量均可下调模型组大鼠OB-R的表达, 其中高剂量组作用最大。其作用机制可能为表达水平的下降间接减弱JAK2磷酸化STAT3的能力, 有效阻止了JAK-STAT信号转导途径的激活, 下调窦内皮细胞的TGF-β1mRNA的表达水平。而TGF-β1表达水平直接影响到肝星状细胞 (HSC) 的激活, 下调TGF-β1mRNA的表达水平能达到有效地抑制HSC的激活, 减少ECM的生成[11], 最终达到防止NAFLD发生的治疗目的。相关分析显示肝指数、 血清瘦素、胰岛素抵抗指数和瘦素受体之间均呈正相关, 表明有同时增高或降低的趋势 (P<0.01) 。

综上所述, 三七总皂苷治疗非酒精性脂肪肝有效, 可以通过降低肝指数、血清瘦素水平, 改善胰岛素抵抗和下调瘦素受体表达而起到治疗作用, 但能否通过其它机制发挥作用, 还有待于进一步研究。

摘要：目的研究三七总皂苷对大鼠脂肪肝模型胰岛素抵抗 (IR) 及瘦素受体表达的影响, 探讨其治疗脂肪肝的作用机制。方法利用高脂饮食诱发大鼠非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 模型;称各组大鼠体重、肝湿重, 计算肝指数;放射免疫法测定血清瘦素 (LP) 和胰岛素 (FINS) 浓度, 全自动生化分析仪测空腹血糖, 计算空腹下胰岛素抵抗指数;免疫组化法检测瘦素受体 (OB-R) 在肝组织中的表达, 图像分析, 计算平均光密度值。结果三七总皂苷高、低剂量组体重及肝指数与模型组比较明显下降 (P<0.05) , 瘦素水平和胰岛素抵抗指数与模型组比较均有明显降低 (P<0.05) , 模型组肝组织OB-R表达比正常组明显增强 (P<0.05) , 三七总皂苷高、低剂量均可下调模型组大鼠OB-R的表达, 且高剂量组最为明显 (P<0.05) 。结论三七总皂苷治疗NAFLD有效, 并通过降低肝指数、血清瘦素水平, 改善胰岛素抵抗和下调瘦素受体表达而起到治疗NAFLD的作用。

辛味中药与胰岛素抵抗 篇5

1 辛味中药

1.1 胡椒

胡椒,药性:辛、热,归胃、大肠经,功效:温中散寒,下气消痰。胡椒中含有胡椒碱、胡椒精油、胡椒油树脂、月桂酸、硬脂酸等活性物质。胡椒碱可改善糖类代谢及胰岛素抵抗,并具有降血脂、降血压、抗氧化、促进药物吸收代谢等作用。宋娜丽等[1]研究证实,对于高脂、高糖、高盐诱导的糖代谢紊乱及血压升高大鼠,胡椒碱可以降低其空腹血糖,降低糖负荷后2 h血糖水平,提高胰岛素敏感指数。Choi等[2]研究认为,胡椒碱可以提高胰岛素敏感性,机制可能在于胡椒碱提高了磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinemonophosphateactivated protein kinase,AMPK)的活性。胡椒精油、胡椒油树脂、月桂酸、硬脂酸等活性物质具有减肥和有效清除自由基等作用[3]。

1.2 荜茇

荜茇,药性:辛、热,归胃、大肠经,功效:温中散寒,下气止痛。荜茇中含有胡椒碱等生物碱,还含有木脂素类、酯类、挥发油类、有机酸类等多种活性物质,除胡椒碱可通过调节AMPK活性改善胰岛素抵抗,并可调节血糖、血脂等作用外,还具有抗氧化、减肥等作用[4]。

1.3 葛根

葛根,药性:甘、辛、凉,归脾、胃经,功效:解肌退热,透疹,生津止渴,升阳止泻。葛根中含有葛根素、葛根总黄酮、大豆苷元、三萜皂苷、乙酰胆碱等成分,具有降糖、降血脂等作用,常用于治疗糖尿病及其并发症、血脂异常等疾病[5]。葛根素在葛根中含量较高,其药理作用丰富,现有研究发现,葛根素可改善胰岛素抵抗,其机制与调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxysome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)、AMPK活性等有关;葛根素可改善糖尿病相关的血管并发症,其机制与调节活性氧活性等有关[6,7]。

有多个与葛根相关的中药复方对胰岛素抵抗具有治疗作用,葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草组成,方中以葛根为君药,且全方重用葛根。章常华等[8]研究认为,8%葛根芩连汤含药血清可显著增加Hep G2肝细胞胰岛素抵抗模型葡萄糖消耗量,进而改善肝细胞胰岛素抵抗;王春怡等[9]研究认为,对于2型糖尿病模型大鼠,黄芪葛根汤可显著提高其胰岛素敏感指数,降低其胰岛素抵抗指数,增加组织对胰岛素的敏感性,黄芪葛根汤由黄芪、葛根2味中药构成,黄芪、葛根的用量比为2∶1。

1.4 半夏

半夏,药性:辛、温,归脾、胃、肺经,功效:燥湿化痰,降逆止呕,消痞散结;外用消肿止痛。半夏中含有生物碱等有效成分,具有降血脂等作用[10]。

有多个含有半夏的中药复方均对胰岛素抵抗治疗有效,半夏泻心汤由法半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、甘草、大枣组成,方中以辛温之半夏为君,徐萌等[11]研究发现,半夏泻心汤可以降低糖尿病胃轻瘫大鼠的胰岛素抵抗指数,即可改善胰岛素抵抗;胡照娟等[12]研究认为,含有半夏的辛开方具有一定改善胰岛素抵抗的作用。

1.5 苍术

苍术,药性:辛、苦、温,归脾、胃、肝经,功效:燥湿健脾,祛风散寒。苍术中含有倍半萜类等挥发性成分及倍半萜苷类等非挥发性成分。张佳琪等[13]研究证实,由苍术、厚朴组成(苍术∶厚朴=1∶1)的中药复方,具有运脾之功,可以降低实验动物的胰岛素抵抗指数,其机制与升高脂联素水平、降低肿瘤坏死因子-α水平相关。加减四妙散由黄连、黄柏、苍术、薏苡仁构成,骆天炯等[14]研究发现,加减四妙散可降低实验动物的空腹胰岛素水平,提高胰岛素敏感指数,降低胰岛素抵抗指数;YANG等[15]研究认为,加减四妙散改善胰岛素抵抗的机制可能在于其影响AMPK的活性。

1.6 石膏

石膏,药性:甘、辛,大寒,归肺、胃经,功效:生用可清热泻火,除烦止渴;煅用可敛疮生肌,收湿,止血。石膏的主要成分为含水硫酸钙,具有解热、抗炎等作用。白虎加人参汤由石膏、知母、甘草、粳米、红参构成,其中石膏为君药,赖洁梅等[16]研究认为,白虎加人参汤可升高实验动物的胰岛素敏感指数,其作用机制可能在于其升高骨骼肌葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)、肝脏胰岛素受体蛋白及其m RNA表达水平。

1.7 茺蔚子

茺蔚子,药性:辛、苦、微寒,归心包、肝经,功效:活血调经,清肝明目。茺蔚子中含有益母草宁等生物碱,亚油酸等大量的不饱和脂肪酸,并含有多种挥发性成分及多种氨基酸及丰富微量元素等,具有调节血脂、降血压等作用[17]。王倩等[18]善于使用茺蔚子治疗证属痰瘀兼毒的胰岛素抵抗。吴博等[19]研究表明,由茺蔚子、菟丝子、莱菔子、白芥子、枸杞子、苏子、女贞子、车前子、五味子、决明子等量组成的十子代平方可明显增加实验细胞的葡萄糖消耗量以改善胰岛素抵抗。

1.8 柴胡

柴胡,药性:苦、辛,微寒,归肝、胆经,功效:解表退热,疏肝解郁,升举阳气。柴胡中含有柴胡皂苷等多种活性物质,现代药理证实,柴胡具有降血脂、抗炎等多种作用[20]。何道同等[21]研究发现,柴胡与人参按4∶2比例配伍,可降低实验动物空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数;黄开颜等[22]研究认为,多种以柴胡为君药的方剂均可改善胰岛素抵抗。

1.9 荔枝核

荔枝核,药性:辛、微苦,温,归肝、胃经,功效:行气散结,散寒止痛。荔枝核中含有挥发性油、有机酸等成分,具有降血糖、调血脂、抗氧化和自由基清除等作用[23]。李常青等[24]研究证实,对于2型糖尿病模型大鼠,荔枝核醇提取物可以升高胰岛素敏感指数,降低胰岛抵抗指数,因此荔枝核改善胰岛素抵抗的机制可能与其调节血脂、降低脂质毒性、改善胰腺细胞的内质网应激损等有关。

1.1 0 川芎

川芎,药性:辛,温,归肝、胆、心包经,功效:活血行气,祛风止痛。川芎嗪是川芎中含有的一种生物碱,目前已可人工合成。川芎嗪具有清除自由基等作用[25]。宋春红等[26]研究发现,川芎嗪可降低模型大鼠的空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数,且其效果优于二甲双胍。董津男等[27]研究发现,对于2型糖尿病患者,川芎嗪可降低胰岛素抵抗指数,如川芎嗪与螺内酯联用,则胰岛素抵抗指数下降更为明显。

1.1 1 红花

红花,药性:辛,温,归心、肝经,功效:活血通经,祛瘀止痛。红花中含有红花黄色素、木脂素类等活性成分,具有抗凝、调节细胞内外钙离子等作用[28]。王虹等[29]研究发现,对于进行维持性血液透析的非糖尿病患者,红花黄色素注射液可改善其胰岛素抵抗,同时还可纠正脂代谢紊乱。

1.1 2 紫苏子

紫苏子,药性:辛、温,归肺、大肠经,功效:降气化痰,止咳平喘,润肠通便。紫苏子经榨油可得苏子油,孙慧玲等[30]研究发现,苏子油具有较好地降血脂、抗氧化作用,适当剂量的苏子油可改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗,且其对胰岛素抵抗的改善效果可能优于二甲双胍,但若服用苏子油过量,可能反而导致实验动物的胰岛素抵抗。

1.1 3 附子

附子,药性:辛、甘、大热、有毒,归心、肾、脾经,功效:回阳救逆,补火助阳,散寒止痛。附子的化学成分主要为多种乌头碱、二萜双脂类生物碱等,并含有一定的多糖类物质。于乐等[31]研究发现,附子多糖可以改善胰岛素抵抗脂肪细胞模型的胰岛素抵抗,并初步探明机制可能与其促进GLUT4转位有关。

1.1 4 肉桂

肉桂,药性:辛、甘、大热,归肾、脾、心、肝经,功效:补火助阳,散寒止痛,温通经脉,引火归元。肉桂内主要含有多酚类等成分,具有防治糖尿病、抗氧化等作用[32]。卢兆莲等[33]研究认为,对于Hep G2细胞胰岛素抵抗模型,肉桂多酚能够明显改善其胰岛素抵抗,并根据实验结果推测肉桂多酚可能预防或逆转胰岛素抵抗的发生和进展。马如风等[34]对多个肉桂治疗2型糖尿病的文献报道进行分析后认为,肉桂具有降低血糖、改善胰岛素抵抗、改善糖尿病诱发的脂质代谢紊乱等作用,而肉桂治疗糖尿病的中医理论依据包括引火归元以制虚火,益火之源以补阴阳虚损等。

1.1 5 淫羊藿

淫羊藿又名仙灵脾,药性:辛、甘、温,归肾、肝经,功效:补肾壮阳,祛风除湿。淫羊藿中的主要有效成分为淫羊藿苷。淫羊藿具有降血糖、降血脂等作用。已有研究表明,淫羊藿可降低2型糖尿病模型小鼠的空腹胰岛素、空腹C肽水平,并改善胰岛素抵抗,淫羊藿的这一作用强弱可能与其淫羊藿苷的含量有关,即淫羊藿苷含量越高则改善胰岛素抵抗的作用越好。淫羊藿改善胰岛素抵抗的机制可能在于其降低多种炎症介质水平,降低单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎症趋化刺激因子水平,改善氧化应激等[35,36,37]。

2 小结与展望

现代研究证实,胰岛素抵抗主要与脂质代谢紊乱、脂肪异位沉积、内质网应激、线粒体功能紊乱、氧化应激、炎症、自身免疫等有关[38],AMPK、GLUT4等均在2型糖尿病胰岛素与胰岛素抵抗信号转导通路中起到重要作用[39]。而对辛味中药改善胰岛素抵抗的机制进行分析后发现,辛味中药改善胰岛素抵抗主要与辛味中药可调节血脂、抗氧化、抗炎等有关;在分子细胞层面,辛味中药改善胰岛素抵抗主要与辛味中药可调节AMPK活性、影响GLUT4表达及转运等有关。因此辛味中药改善胰岛素抵抗的机制与已发现的胰岛素抵抗机制相一致。

津液输布的失常是胰岛素抵抗形成的重要原因,而辛味药具有促进津液正常输布的作用,进而可改善胰岛素抵抗。如《类经》载“辛从金化,水之母也”,《注解伤寒论》言“辛以润之”。现代学者研究认为,辛味药疏通阻滞、发散表邪、散湿化痰、化瘀温经、通导燥实、发越郁火、助阳补火等功能均可促进津液的正常输布[40]。前述胡椒、荜茇“下气”,半夏“降逆”,葛根“升阳”,柴胡“升举阳气”,荔枝核“行气”,紫苏子“降气”,茺蔚子“活血调经”,川芎“行气活血”,红花“活血”,均体现了辛味药可促进人体内气血的正常运行,而气血的正常运行则是推动津液正常输布的重要动力;石膏“清热泻火”,可使邪祛而正安,亦可推动津液的正常输布;附子、肉桂“补火助阳”,淫羊藿“壮阳”,可达到阳升阴布,阴阳相济,维持津液的正常输布。有较多的辛味中药可改善胰岛素抵抗,且部分辛味中药的有效成分对改善胰岛素抵抗作用明确,其机制可能与辛味药具有促进津液正常输布密切相关。今后可对辛味中药改善胰岛素抵抗进行深入研究,并可依据中药有效成分药理作用的提示,运用“以方测证”的思维方法,深入研究改善胰岛素抵抗的中医病机,为中医药治疗胰岛素抵抗提供新思路。

摘要：胰岛素抵抗与糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病等多种疾病密切相关,中药治疗胰岛素抵抗已经成为热点。本文对胡椒、荜茇、葛根、半夏、苍术、石膏、茺蔚子、柴胡、荔枝核、川芎、红花、紫苏子、附子、肉桂、淫羊藿15种辛味中药的药性、现代药理学研究、相关临床报道等进行总结,尤其关注15味中药与胰岛素抵抗的关系。有较多的辛味中药可以改善胰岛素抵抗,部分辛味中药的有效成分对改善胰岛素抵抗作用明确,且已有较为清晰的作用机制;辛味中药改善胰岛素抵抗的机制可能与其促进津液的正常输布有关,但目前对辛味中药改善胰岛素抵抗的研究尚欠深入,今后可运用“以方测证”的思维方法进一步研究。

胰岛素抵抗与冠心病 篇6

根据1997年美国国家糖尿病数据组和世界卫生组织专家委员会糖尿病分型 (简称新分型) , 分为1型和2型糖尿病, 在中国前者占5%, 后者占95%。预计在今后的15年内全世界范围内2型糖尿病患者的数量将由目前的1.2亿上升到2亿。随着糖尿病发病率的升高, 糖尿病的各种并发症, 特别是慢性并发症也会逐渐增多。冠心病是糖尿病大血管病的主要并发症, 发生率高于普通人群, 男性糖尿病患者的冠心病发生率比普通人群高2～4倍。糖尿病冠心病者急性心肌梗死的发生率为非糖尿病冠心病患者的1倍, 心肌梗死的猝死率比非糖尿病患者高3倍左右。男性糖尿病患者中冠心病的病死率增加2倍, 女性增加4倍。在糖尿病患者中, 死亡总数的50%～60%是由冠心病造成。

冠心病主要是冠状动脉粥样硬化引起的心脏病, 主要危险因紊是高龄、高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病。糖尿病大血管病变的主要危险因素是高血压、高血脂和高血糖, 只是在糖尿病时, 还存在胰岛素和抵抗高胰岛素血症, 血小板凝集及黏附功能异常等因素的影响, 因而动脉粥样硬化进展更快, 冠心病的发生率指数上升及死亡率增加。

2 发病机制

国内外学者研究结果均显示, 糖尿病与大血管病很可能有共同的发病危险因素, 即遗传因素和环境因素。如胰岛素抵抗综合征既是糖尿病的危险因素, 又是冠心病的危险因素。糖尿病冠心病是严重的血管并发症, 胰岛素抵抗是高胰岛素血症与冠心病的关系, 高血糖如何影响大血管病变的发生, 近年国内外研究较多。主要有以下几点。

2.1 胰岛素抵抗与冠心病的关系

肥胖人易患2型糖尿病, 源于胰岛素抵抗, 胰岛素抵抗综合征指胰岛素抵抗时, 代偿性高胰岛素血症可促进高血压、高血脂、高纤维蛋白原血症、冠心病、脑血管病的发生和发展。血清高胰岛素血症影响心血管病的机制尚不清楚。可能的途径是: (1) 胰岛素作为一种生长因子, 它通过自身的生长刺激作用和刺激其他生长因子如胰岛素样生长因子 (IGF-I) , 直接诱导动脉平滑肌细胞增生和引起动脉壁内膜和中层的增殖。在血管平滑肌细胞和成纤维细胞中能增强脂膜的合成。 (2) 高胰岛素血症可能引起脂类代谢紊乱, 其特征性的脂类变化是高甘油三酯 (TG) 、低高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 。低高密度脂蛋白胆固醇是公认的冠心病致病因子。 (3) 胰岛素能增加远端肾小管对钠和水的重吸收, 导致血容量增加而使血压升高。高血压增加冠心病的危险性已不容置疑。高血压伴有胰岛素抵抗和血脂异常, 更增加冠心病的危险。 (4) 胰岛素抵抗患者血浆纤溶酶原激活抑制物水平升高使血浆中纤维蛋白降解减慢。在纤维蛋白原浓度高的状况下, 血小板黏附聚集性增高, 使PGIz降低, 血小板血栓素增加, 血液的高凝状态导致血栓形成, 促使动脉粥样硬化, 管腔狭窄, 血流缓慢, 组织缺氧, 血液流变学的异常, 进一步加重微循环障碍。高胰岛素血症间接参与和加速了心肌微血管病变的形成。心肌微循环病变与心脏冠状动脉病变相互关联。微循环障碍后必然会导致冠状动脉病变和功能障碍。

2.2 高血糖如何影响血管病变

高血糖致血管内皮损伤, 使内皮细胞功能异常;葡萄糖对内皮细胞的直接毒性作用使内皮细胞复制减少。修复能力下降, 最后导致内皮细胞通透性增加, 血液中的物质容易向内膜和中膜渗透。高血糖增加内皮细胞胶原合成酶的活性和促进Ⅳ型胶原及纤维连接蛋白的功能, 所以高血糖不但短暂直接刺激内皮细胞。而且还持续影响其功能。

3 病理特点

糖尿病冠心病的大动脉病变与非糖尿病者动脉粥样硬化相似。主要表现是血管内皮损伤, 不同于非糖尿病者的病变可能有较多的酸性黏多糖 (PAs) 阳性糖蛋白沉积及伴有微血管病变。冠状循环的微小血管主要滋养心肌和心脏自主神经。主要病理改变为: (1) 内皮增生、增厚伴乳突样突起, 有时呈桥形; (2) 内皮下纤维化伴弹力纤维增生, 形成管壁环状或垫状增厚; (3) 中小血管壁内层有透明变性物质沉积和渗出, 有时见于供应房室结和窦房结的小动脉内层; (4) 小动脉内层下有粥样斑块增厚, 伴胆固醇沉积和透明变性。糖尿病患者最有特征性的病理现象是酸性黏多糖染色阳性的糖蛋白沉积和血管壁增厚为特征的微血管病变。

4 临床表现特点

4.1 休息时心动过速

在休息状态下心率达90次/min以上, 此种心率增快不受各种条件反射的影响, 而且较固定。有时可达130次/min左右。

4.2 无痛性心肌梗死 (简称心梗)

秦明照、王国宏等报道252例心梗中, 糖尿病50例, 占19.84%。平均年龄为 (62.9± 7.8) 岁, 自糖尿病诊断到发生心梗的病程为 (6.2±1.96) 年, 糖尿病易并发心梗, 本组报道为22%, 另有资料为42%等, 症状常不典型, 心绞痛不明显和无痛。

4.3 糖尿病心肌病与心功能衰竭

糖尿病冠心病患者胸闷、气短、心壁增厚、心脏增大是糖尿病心肌病所致。部分患者糖尿病冠心病和心肌病同时存在。据报道有30%糖尿病患者存在慢性心功能不全70%伴有心梗的糖尿病患者出现左室功能衰竭。

4.4 猝死

糖尿病心肌病偶因各种应激, 如严重感染、手术麻醉和突发精神打击等可导致猝死。

5 检查和诊断

5.1 血糖

依据1997年美国糖尿病协会 (ADA) 糖尿病诊断标准, 如果空腹血糖达到或超过7mmol/L, 餐后2h血糖达到或超过11.1mmol/L明确糖尿病诊断, 给以相应的处理, 防止冠心病发展。如果空腹血糖在6.1～6.9mmol/L之间称为空腹血糖异常。若在7.8mmol/L以下, 餐后2h血糖低于11.1mmol/L, 为糖耐量低减, 应控制饮食, 肥胖者减轻体重, 谨防发生糖尿病。

5.2 糖化血红蛋白

糖化血红蛋白可以反映红细胞半衰期中的平均血糖水平。正常值为 (7.7±0.9) %。近年来认为糖化血红蛋白控制差的患者, 有可能存在血管病变, 对早期预测有无冠心病有一定意义。

5.3 心电图

经常监测心电图, 发现ST-T异常, 提示有冠状动脉损害。冠心病诊断成立后, 要追踪观察心电图 (含Ho1ter) 的变化。

5.4 血脂

胰岛素抵抗, 高胰岛素血症时异常脂质血症更为严重, 使糖尿病冠心病的发生率增加3倍, 与冠心病发生有关的异常血脂指标是:胆固醇≥5.75mmol/L, 甘油三酯≥1.70mmol/L, 低密度脂蛋白≥3.64mmol/L, 高密度脂蛋白≤0.99mmol/L。

6 防治

6.1 糖尿病教育

采取各种形式开展糖尿病教育, 使患者认识到目前糖尿病不能根治, 但并不可怕, 只要血糖控制在正常范围, 体重标准化, 即肥胖者减轻体重, 消瘦者增加体重, 达到标准体重±5%, 监视和防治并发症。就会像非糖尿病者一样正常地生活和愉快地工作。

6.2 饮食治疗

合理的饮食可以减轻胰岛的负担, 减少过剩的脂肪, 减肥, 增加胰岛素的敏感性, 降低餐后高血糖, 纠正已发生的代谢紊乱, 提倡高纤维、低脂、低盐饮食。

6.3 运动疗法

运动能增加心肺功能, 增加周围组织对胰岛素的敏感性, 改善糖代谢, 预防或控制并发症的发生发展。

6.4 药物疗法

糖尿病分为1型和2型。1型糖尿病患病率低, 在我国仅占糖尿病的5%左右, 因胰岛素缺乏引起, 主要的治疗办法是补充外源性胰岛素, 2型糖尿病的患病率高, 在我国糖尿病占95%, 近年还在不断地增加, 缘于胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。只需采用胰岛素增敏剂, 必要时应用α糖苷酶抑制剂如阿卡波糖 (拜糖平) , 既存在胰岛素抵抗, 又有胰岛素分泌不足, 采用胰岛素刺激剂如磺脲类药, 并用胰岛素增敏剂。

6.5 减少高血压和高血脂的影响

高血压和高血脂均是导致动脉粥样硬化, 心脑血管疾病的重要危险因素。糖尿病并发高血压或高血脂后, 动脉粥样硬化更快发展, 糖尿病冠心病的病死率明显增加。高血压和高血脂的治疗应包括非药物治疗和药物治疗两方面。 (1) 非药物治疗:对于肥胖者控制主食, 限制脂肪摄入量, 低盐, 增加体力活动, 减轻体重, 可提高胰岛素敏感性, 降低胰岛素水平, 降低血压。 (2) 药物治疗:若非药物不能控制高血压, 则采用药物治疗。糖尿病高血压常使用的降压药, 有血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 、α阻滞剂、钙通道阻断剂。α阻滞剂如:哌唑嗪、特拉唑嗪等有很好的降压作用, 还能提高胰岛素敏感性, 增加胰岛素分泌, 改善血糖、血脂水平和老年排尿困难。临床常用血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂。前者具有降低血压, 保护心血管和肾脏, 增强胰岛素敏感性。延缓肾功能不全的发展, 降低蛋白尿的作用, 常用药物有卡托普利 (开博通) 、依那普利、贝那普利 (洛丁新) 。血压正常的糖尿病患者使用紧张素转换酶抑制剂后也能使微量蛋白尿或明显蛋白尿得到改善, 如服用依那普利20mg/d, 60d后可明显降低糖尿病患者运动中和运动后出现的微量蛋白尿。 (3) 治疗高脂血症:治疗高脂血症的目的是防治动脉硬化与缺血性心、脑疾病等。严格控制饮食和加强运动, 必要时口服降血脂药物, 如:胆汁酸螫合剂、苯氧乙酸衍生物, 如吉非贝齐、苯扎贝特, 他丁类:如辛伐他汀。

6.6 糖尿病冠心病的治疗过程中要注意的问题

因为胰岛素能防止和改善糖尿病心肌病, 所以最好使用胰岛素降低血糖。在治疗糖尿病高血压时。尽可能避免应用噻嗪类利尿剂, 尤其避免噻嗪类利尿剂与β阻滞剂合用, 因为噻嗪类利尿剂能增加胰岛素抵抗, 使胰岛素释放降低而加重高血糖, 引起并加重高脂血症, 增加糖尿病患者的病死率;除非用于防治心律失常或治疗心肌缺血, 糖尿病患者应慎用β阻滞剂, 因为β阻滞剂能增加胰岛素抵抗, 减少胰岛细胞分泌。

综上所述, 胰岛素抵抗与冠心病有密切的关系, 而胰岛素抵抗是造成糖尿病冠心病的主要因素, 特别是冠心病是致病情加重和死亡的主要原因。其在流行病学、发病机制、临床表现, 以及防治方面都与非糖尿病性冠心病不同, 希望临床医生加以注意。

摘要：本文通过对糖尿病性冠心病的流行病学的调查, 发病机制的探讨, 病理生理的分析, 临床表现的特点的总结, 以及诊断要点, 与非糖尿病性冠心病不同的防治方法, 治疗经验和治疗中的注意事项, 从而提出胰岛素抵抗是造成冠心病的主要因素, 是导致糖尿病患者死亡的重要原因。

关键词：胰岛素抵抗,糖尿病性冠心病

参考文献

[1]钱荣立.深入研究胰岛素抵抗的病理生理机制是防治糖尿病心血管病并发症的基础 (J) .中华糖尿病杂志, 2005, 1:2-3.

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肥胖与胰岛素抵抗研究进展 篇7

1 内分泌机制

脂肪组织不仅是能量储存器官, 而且它还是一个内分泌器官, 脂肪组织可以分泌多种激素和细胞因子参与IR的发生及发展[1]。

1.1 脂联素 脂联素是一个30KDa的脂肪组织特异性蛋白, 可增加胰岛素敏感性[2]。在人及动物模型中血浆脂联素水平下降都伴随着肥胖和胰岛素抵抗[3]。脂联素的水平在Pima印第安人和日本人群中与高胰岛素血症及胰岛素抵抗的程度呈负相关[4]。动物模型研究发现, 给予脂联素治疗能改善动物的IR[5]。在肝脏, 脂联素能增加胰岛素敏感性, 降低脂肪酸的内流, 增加脂肪酸的氧化, 并减少肝糖输出[6]。在骨骼肌中, 脂联素通过激活AMP激活蛋白激酶 (AMPK) 的磷酸化和活化, 同时刺激肌细胞中的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取, 减少肝脏糖异升, 使体内葡萄糖水平下降[7]。

1.2 瘦素 瘦素是一种脂肪组织分泌的16Kda蛋白, 为肥胖基因的产物。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗。其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核, 通过下调神经肽Y (NPY) 而抑制食欲, 同时兴奋交感神经, 增加能量的消耗, 从而减轻体重[1]。人类循环中瘦素水平与空腹胰岛素浓度及身体脂肪比例密切相关, 这使瘦素肥胖和胰岛素抵抗综合征的一个标志物。在高胰岛素正糖钳夹条件下, 给大鼠输注瘦素可引起摄取急剧增加[8]。相反, 长期给予瘦素将引起有利的代谢变化, 包括腹部脂肪减少, 肌肉甘油三酯堆积减少[9]。瘦素引起的机体组分的改变与骨骼肌胰岛素敏感性的改善有关[9]。瘦素与肥胖密切相关, 瘦素缺乏和瘦素抵抗可以导致肥胖, 肥胖又可以导致IR。

1.3 抵抗素 抵抗素是近年确定的一种10Kda的脂肪组织特异性激素。在抵抗素与IR关系的研究中, 目前存在不同观点, 多数学者认为抵抗素与IR呈正相关。动物实验表明, 高脂饮食喂养可使小鼠抵抗素水平显著升高, 同时伴有肥胖并表现为IR[1]。但抵抗素与IR的关系目前存有争议。研究发现, 肥胖时抵抗素mRNA基础表达受抑制, 提示抵抗素可能未直接参加IR的发生[1]。因此, 对抵抗素在肥胖及胰岛素抵抗中的临床参考意义尚需更进一步的研究。

1.4 游离脂肪酸 (FFA) 研究表明, 肥胖患者中的FFA是普遍升高的。取自肥胖、胰岛素抵抗个体的肌肉表现出对循环FFA摄取和氧化能力下降[10]。肥胖的2型糖尿患者肌肉外的脂肪酸代谢缺陷可造成肌细胞内甘油三酯堆积和骨骼肌脂毒性作用[11], 提示在肥胖和胰岛素抵抗患者肌肉内脂肪酸氧化受损和FFA转运增多对肌肉胰岛素抵抗具有协同作用[12]。

1.5 TNF-α TNF-α主要由单核巨噬细胞产生, 脂肪和骨骼细胞也能少量分泌, 无论肥胖患者还是动物模型的脂肪细胞TNF-α均过度表达, 与肥胖相关胰岛素抵抗的发生有关。TNF-α可能通过以下机制导致胰岛素抵抗:抑制胰岛素受体及受体底物 (IRS) -1/ (IRS) -2 酪氨酸磷酸化, 而促进丝氨酸、苏氨酸磷酸化, 从而干扰胰岛素受体及其下游IRS磷脂酰肌醇3激酶 (PI-3K) 通路的信号传导, 下调肌细胞葡萄糖转运体 (GLUT) -4的基因表达及 (GLUT) -4由细胞内向细胞膜转位, 降低脂蛋白酶的活性, 刺激肝脏的脂肪酶分解[13,14]。人体研究表明, 伴有IR的肥胖个体脂肪组织TNF-αmRNA表达及TNF-α分泌物增多, 且与空腹血浆胰岛素水平及体重指数呈正相关, 当体重下降时, 其表达水平也随之减少。

1.6 白介素 (IL-6) Fernander-Real等[15]发现IR状态诸如肥胖、糖耐量减低及2型糖尿病时, 血浆IL-6水TNF-α平较正常者升高2~3倍, 在控制体重指数和体脂含量后血浆IL-6水平减低, 胰岛素敏感性改善。李伟民等[16]对肥胖的2型糖尿病患者研究发现, 血浆IL-6含量升高与胰岛素敏感指数呈负相关。

1.7 纤溶酶原激活物抑制因子 (PAI-1) PAI-1能降低纤溶, 并促进血栓形成, 是心血管病发病的一个重要危险因子。近期研究发现, 脂肪组织也能分泌PAI-1。肥胖者血浆PAI-1水平升高, 并与体脂总量相关, 而且网膜脂肪PAI-1的生成量大于皮下脂肪[14]。PAI-1可能是腹型肥胖导致心血管疾病的一个重要因素[17]。内脏型肥胖患者PAI-1产生增多, 且与TNF-α分泌增多显著相关。但独立于胰岛素、甘油三酯和血糖水平[13]。

2 炎性反应

几个大型流行病研究资料已证实了在2型糖尿病和非糖尿患者群中胰岛素抵抗与系统炎症的联系[18]。脂肪组织可产生很多促炎症性因子, 包括TNF-α, IL-6, CRP以及MCP-1等。这些促炎症性因子可诱发胰岛素抵抗, 并导致许多代谢并发症, 包括2型糖尿病及动脉硬化[18]。在肥胖和胰岛素抵抗状态下, TNF-α在白色脂肪组织中的表达增多。多种机制参与TNF-α的这种代谢效应, 包括对胰岛素信号传导的直接作用, 下调胰岛素正常作用所需的基因, 通过刺激脂解而升高FFA, 下调PPARα[19]。另外, IL-6也可以促进脂解, 且与高甘油三脂血症生成有关, 还参与肥胖有关的FFA升高。而且, IL-6诱导肝细胞胰岛素抵抗。近来还发现MCP-1可损害脂肪细胞的胰岛素敏感性[20]。

3 氧化应激

氧化应激是动物或人体在肥胖的情况下出现脂肪堆积, 导致ROS和抗氧化剂不能处于动态平衡状态, 在H2O2直接干预以及其他物质 (如葡萄糖氧化酶) 诱导脂肪细胞内氧化应激水平升高, 导致胰岛素抵抗的细胞模型中, 氧化应激可以增加基础状态的葡萄糖转运, 抑制胰岛素刺激下的葡萄糖转运, 导致胰岛素抵抗[21]。最近Houstis[22]等在Nature上指出:ROS是多种诱导因素导致胰岛素抵抗的共同通路。肥胖患者腹部脂肪过度堆积由于对胰岛素抑制脂肪分解作用的不敏感, 引起游离脂肪酸持续而过度释放, 在肝脏导致脂代谢异常, 在肌肉组织引起肌细胞胰岛素抵抗, 还可以导致胰岛B细胞功能下降, 而PAI-1、TNF-α, IL-6、MCP-1等水平升高, 这些脂肪细胞因子最终导致胰岛素抵抗[21]。

4 脂肪细胞分化异常与胰岛素抵抗

脂肪细胞数量和体积的过度增加, 是胰岛素抵抗发生的重要标志之一[23], 单纯的脂肪细胞增生并非发生胰岛素抵抗的决定性因素, 脂肪细胞的分化调控异常才是糖、脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗发生的关键因素[24], 脂肪组织分化障碍导致不能产生足够数量的成熟脂肪细胞来容纳过多的能量, 从而导致脂肪细胞体积增大, 进而引起脂肪细胞一大抵抗。临床研究显示长期应用TZD治疗者体重会增加, 但并没有显示体重增加者胰岛素抵抗加重, 可能与PPARY改变脂肪组织在体内的分布有关[24]。