胰岛素生长因子

胰岛素生长因子（精选8篇）

胰岛素生长因子 篇1

动物生长是一个十分复杂的过程,受动物基因型、内分泌、营养及环境等因素的影响,这些因素的作用最终通过生长轴来实现。生长激素轴(somatotropic axis)是由“下丘脑-垂体-生长激素-靶器官”上有关激素及受体组成的神经内分泌轴。垂体分泌的生长激素(growth hormone,GH)与生长激素结合蛋白(growth hormone binding protein,GHBP)结合,经血液循环至肝脏,与肝细胞膜表面的生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)结合,启动肝细胞内的信号转导机制,促进胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factors,IGF-1)的表达。IGF-1与其结合蛋白结合,通过血液循环到达机体的局部组织、器官,与组织器官细胞膜表面的IGF-1受体结合,促进组织细胞的生长、分化及抑制细胞凋亡,即GH/GHR/IGF-1生长轴信号传递促进动物生长发育。IGF-1广泛分布于机体各组织中,是GH发挥生物效应的主要介导者,IGF-1不但能进行旁分泌还能进行自分泌,对促进机体组织器官的生长发育有着重要意义。

1 类胰岛素生长因子1及其受体(IGF-1/IGFIR)

胰岛素样生长因子(IGFs)主要由肝脏产生,是存在于血浆内的一类既有促生长作用,又有胰岛素样作用的多肽,与胰岛素高度同源,空间结构也十分相似[1],已知有胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子2(IGF-2)两种类型。IGF-1含70个氨基酸残基,1~29氨基酸段与胰岛素B链相似,42~62个氨基酸段与胰岛素A链相似。IGF-2含67个氨基酸残基,结构与胰岛素原相似。至今测定了多个物种的IGF-1氨基酸序列,各物种间的差异很小,具有高度的保守性,在不同的生物种属之间遗传保守性极高,如人、牛、猪的IGF-1完全相同。IGF-1是骨骼细胞分泌的重要的生长因子,为骨源性生长因子(BDGF)之一,它能以多种形式调节成骨细胞功能、参与骨重建[2]。血液中的IGF-1来源广泛,大部分器官组织都能分泌IGF-1,但IGF-1主要来源于肝脏,这些器官和组织通过自分泌、旁分泌方式分泌IGF-1,然后通过IGF-1调节来发挥生物效应,几乎所有的哺乳动物的细胞都能以自分泌/旁分泌形式分泌IGF-1。这种局部组织旁分泌、自分泌产生的IGF-1,能够在消化道、骨骼、神经等器官及系统的生长、发育和维持方面发挥重要作用。同时IGF-1也是各种组织细胞的有丝分裂原,包括成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞等,对成骨细胞有中等促进有丝分裂的作用。

IGFs家族主要包括IGF-1、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IG-FBP)[3]。IGFR是由不同亚基(α、β)通过二硫键连接组成的多聚体,其中α亚基为130 ku,β亚基为95 ku。IGFR具有介导IGF-1的生物学作用,IGFR结构和胰岛素受体相似[4]。现有研究显示,IGFR具有抗调亡和促进细胞生长的作用[5]。IGFBP是IGFs家族中重要的一份子,血液中的IGF-1绝大部分都与IGFBP结合。IGFBP是IGF-1运输和储存的工具。它和IGF-1的高亲和力保护IGF-1不被分解,从而延长IGF-1在机体循环及细胞中的半衰期,降低血液中游离IGF-1浓度,一些动物的游离IGF-1的浓度几乎检测不到。IGFBP通过降低血液中游离IGF-1浓度,从而避免机体受到类似胰岛素过量的负作用,另外有研究显示,IGFBP还能协助IGF-1识别靶细胞,并且IGF-1的活性受IGFBP的调节。

2 IGF-1在GH-IGF生长轴中作用机制的简介

IGF-1是GH-IGF生长轴中的重要调控因子,是GH产生活性的主要介导者,即由垂体分泌的GH刺激合成并释放IGF-1,IGF-1再进一步作用于靶组织而发挥其促进机体生长的效应。IGF-1具有与胰岛素相类似的生物合成代谢的功能[6]。能够提高机体内脂肪、糖原、蛋白质的合成,降低机体内血糖浓度,抑制糖原的分解[7]。IGF-1不仅具有类似胰岛素的代谢活性,而且能够模拟生长激素的生物学效应,对多个器官组织有生物学功能。如173页彩图1所示[8],在GH-IGF轴中,GH先与GHR结合形成配体受体复合物,随后激发一系列生物反应使GH基因表达,再通过信号传递到IGF-1,然后促进IGF-1基因的表达,从而控制IGF-1的合成和释放。IGF-1基因是GH最主要和最重要的目标基因。GH的促生长作用是通过多个组织依赖GH的刺激而产生的IGF-1介导的,GH控制着IGF-1水平,而IGF-1则反馈抑制GH释放。通过这种反馈调节,IGF-1能够在机体内保持一个合理的浓度水平,从而维持机体正常的生长和生理反应,还能使IGF-1更有效地调节糖代谢[9]。在GH-IGF生长轴中,GH处于上游位置,而IGF则处于下游位置。与GH不同的是,IGF-1直接作用于靶细胞,介导GH的生物效应[8]。然而IGF-1同样是需要与IGFR受体结合后才能够发挥其大部分的生物效应,即IGF-1通过IGFR介导发挥广泛的生物学作用[10]。GH与GHBP结合经血液循环至肝脏,与细胞膜表面的GHR结合,启动细胞内的信号转导机制影响生长发育,称为生长轴上游信号传递途径[11]。

IGFs与IGFBP及其受体的结合系统启动细胞内信号传递称为生长轴下游信号传递途径[12]。其作用机理为IGF-1通过IGFBP转运与细胞表面受体结合,通过某种信号转导机制使细胞内某些与能量、蛋白代谢有关的蛋白表达增强,促进细胞能量及蛋白合成增加,并增加葡萄糖转运及磷酸化作用,进而引起细胞合成代谢增强、抑制细胞的凋亡。IGFs在生长轴上的信号转递主要是通过启动2条信号传递锁链,即磷酯酰肌醇-3激酶(PI3-K)激活途径和MAPK激酶激活途径,把有丝分裂和代谢信号传递到细胞核内,从而启动IGFs分泌,促进细胞增殖、分化以及抑制细胞的凋亡。IGF-1与其受体结合后,将首先导致胰岛素底物1(IRS-1)磷酸化,IRS-1被磷酸化后,PI3-K和生长因子结合蛋白2(Grb2)才能够与其结合,由此启动2条信号传递锁链。一条途径是PI3-K被激活并形成磷酸化磷酸肌醇(PIP3),PIP3就是细胞生长的信号,而且PIP3途径是抑制细胞凋亡的最经典途径[13]。另一条途径是激活细胞外信号调节激酶(ERK),ERK把信号传递到细胞核内,有丝分裂过程就启动了[14]。由此可以得出,IGF-1一方面通过增加细胞的有丝分裂,另一方面则抑制细胞的凋亡来促进机体的生长。在体外培养条件下建立的细胞信号传递、诱导细胞凋亡模型中,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3-K/Akt)信号途径被认为是IGF-1抑制细胞凋亡的经典途径。IGF-1的生物学功能是促进细胞的生长和增殖,因此IGF-1在细胞有丝分裂中扮演着重要角色,特别是在有丝分裂中的某些阶段起着重要作用。

3 IGF与机体生长发育的关系

国内外大量的研究报道了IGFs对人和动物生长发育过程中的调控作用。这些作用主要通过对肌肉、骨骼、消化道及神经系统的调控而影响机体的生长与发育。

3.1 IGF对机体生长的影响

IGF-1是机体生长、发育和代谢的重要调控因子,同时也是GH启动生物活性的主要介导者,是动物生长的直接调节物。研究表明,IGF-1能够激活RNA聚合酶,调节RNA和DNA的合成,能够促进不同类型细胞增殖和分化,从而促进细胞有丝分裂。在机体生长发育过程中,IGF-1可以促进蛋白质的合成,对蛋白质合成的调控主要是提高蛋白质合成中氨基酸的利用率。抑制蛋白质降解,增加机体蛋白质的沉积。蛋白质的生成量与IGF-1的浓度有关。血液中IGF-1的浓度水平能够反应机体内氮平衡的变化。IGF-1有类似胰岛素作用,能够促进组织摄取葡萄糖,刺激糖原合成和抑制糖原的分解,还能够促进蛋白质和脂肪合成,抑制蛋白质和脂肪分解,减少血液中游离脂肪酸和氨基酸浓度[15]。另外,服用外源性IGF-1来增加游离IGF-1的浓度水平,能够引起肌肉氧化酶的增加及抗疲劳性的增强[16]。研究显示,IGF-1对于在体外培养基中培养的猪孤雌细胞也均有增殖作用。在人和动物幼年期,缺少IGF-1将导致幼年期生长缓慢,而对于患有蛋白质营养不良症的儿童,其结果总是伴随着低浓度IGF-1。而且,IGF-1的分泌是与年龄相关的,它的分泌与年龄的增长是相反的[17]。以上研究显示,IGF-1的分泌与机体的生长是密切相关的。因此,随着现代养殖业的发展,已经有部分企业通过检测血液中IGF-1浓度水平来判断饲养动物的生长性能。

3.2 对骨骼的影响

IGF-1是调节骨细胞功能和代谢的重要因子,对骨细胞的生长发育起促进作用。机体内的IGF-1能促进成骨细胞增殖而抑制破骨细胞的活性[18]。另有研究显示,小鼠缺乏IGF-1将导致软骨细胞增殖的减少及骨细胞凋亡的增加。Y.Kasukawa等[19]研究了IGF-1在体内和体外对骨细胞生长发育的影响。结果表明,无论在体内还是体外,IGF-1均能明显促进骨祖细胞的增殖。IGF-1能够刺激胰岛素受体基质蛋白-1(IRS-1)和胰岛素受体基质蛋白-2(IRS-2),受到刺激后两者能够增加骨的合成代谢,加速骨的转换。同时,IGF-1在骨塑形改建过程中扮演着调节因子的角色,它能够刺激成骨前体细胞复制,阻止胶原酶的转录,促进1型胶原和骨基质的合成,增加软骨基质和蛋白质多糖的合成[20]。而胶原蛋白结构和浓度的改变与骨质疏松的发生有密切的关系。由此,血液中IGF-1的缺乏常常引起骨质疏松症。有学者在对骨质疏松症的治疗过程中发现,外源性的提高机体IGF-1浓度,能够一定程度缓解骨质疏松症。此外,IGF-1可以提高人骨髓间充质干细胞(h MSCs)早期成骨基因的表达,而骨髓间充质干细胞能进一步分化为成骨细胞。因此,IGF-1在骨骼生长发育中有重要的意义。在动物生产中,由IGF-1缺乏引发的骨科类疾病,将对饲养动物的生产性能产生严重影响,从而对生产动物的经济性能产生严重损害。一些动物血清中IGF-1水平已经成为检测动物机体健康与否的一个重要指标。通过外源性注射人工合成的IGF-1能够在一定程度上缓解此类疾病。

3.3 对消化道的影响

IGF-1对新生动物消化道的发育有重要作用。动物试验研究发现,用加入IGF-1的代乳品喂养的新生猪,其肠黏膜、胃及其他多个器官的组蛋白、DNA及RNA含量均升高。研究表明,口服治疗剂量IGF-1和IGFBP时,能刺激新生仔猪胃肠道细胞增生,在此过程中,IGF-1则主要参与促进腺管细胞增殖。D.G.Burrin等人在配方乳中添加IGF-1(3.5 mg/kg)饲喂新生仔猪,4 d后发现,与仅饲喂配方乳的仔猪相比,IGF-1能显著增加仔猪小肠重量及小肠绒毛高度。在哺乳动物中,母乳中IGF-1对新生儿肠道的影响较为明显[21]。V.W.Houle等人研究发现,IGF-1在肠道发育的过程中起促进作用,而不同浓度对肠道不同部位发育是存在差异的。研究发现,低剂量IGF-1能提高小肠绒毛刷状缘酶的活性,而较高剂量的IGF-1则刺激小肠组织生长,IGF-1能显著刺激小肠前部刷状缘酶的活性,而对小肠后部刷状缘酶的活性影响较小。另有研究证实,母乳中的IGFs在新生儿胃肠道内可以稳定存在一定时间,并在30 min内保持较高的生物学活性。由此可以推测,这可能与新生儿胃肠道的消化能力尚未完全成熟,对蛋白类物质的消化能力较弱引起的。根据IGF-1对消化道生长发育影响的机制,在幼龄动物的饲料中添加一定剂量的IGF-1,能够提高一定经济效益。因此,IGF-1在养殖业中有一定的指导意义。

3.4 对神经系统发育的影响

研究报道,IGF-1对中枢神经系统具有营养和保护功能,能够促进多种神经细胞的生长、存活、分化,IGF-1还能够减少缺氧、缺血对神经系统的损害。IGF-1通过提高大脑的合成代谢,促进树突胶质细胞的增殖、生长和发育,以及突触形成和髓鞘生成。J.Mao等[22]研究表明,敲除老鼠的IGF-1基因将导致小鼠大脑髓鞘的生产被弱化。IGF-1不但对脊髓运动神经元有营养保护作用外,对外周神经的存活及功能的维系也是必不可少的。IGF-1能促进外周神经的再生。IGF-1能促进轴突延伸和雪旺细胞增殖,明显促进坐骨神经再生[23]。大量试验证实,IGF-1能抑制多种因素导致的神经细胞凋亡。在低钾导致小脑颗粒细胞神经元凋亡影响的试验中,当培养基中加入IGF-1,丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化水平显著升高,细胞死亡率降低,但无IGF-1时,丝氨酸苏氨酸激酶磷酸化水平显著降低,细胞凋亡增加[24]因此,IGF-1通过抑制神经细胞的凋亡,促进神经细胞的生长和增殖来影响神经系统的运作。

3.5 对生殖系统的影响

在动物的生殖过程中,IGF-1也扮演着重要角色。在这个过程中,主要是对动物机体的卵泡发育黄体的发育和退化等方面起着重要的调节作用[22,25]。在正常生理过程中,任何动物的卵泡均能合成IGF-1。正常卵泡中的IGF-1水平比病变的卵泡高。在IGF-1对卵泡发育影响的体外试验中IGF-1有助于猪卵泡颗粒细胞的增殖,降低凋亡,促进卵泡腔的形成[22]。IGF-1对黄体自发性生长过程的调节有重要意义。研究表明,在黄体期,IGF-与IGFBP参与了孕酮的合成和黄体的自然退化IGF-1能够促进卵母细胞发育,并能提高其发育的成熟率。另外,IGF-1还对动物提高泌乳量有促进作用。由此可以看出,IGF-1在机体生殖的过程中起着正相关作用,对提高经济动物的繁殖率有一定的参考用途。

4 展望

总之,IGF-1在人类和动物生命过程中,能够促进机体的生长发育,营养和保护神经系统,以及促进机体消化道生长发育,另外在繁殖性能中起着重要的调节作用。目前,专家对IGF-1进行了较为广泛的研究,IGF-1的生物学作用机理仍不断揭示IGF-系统在人类健康、医疗及动物养殖业中所产生的重大影响。

血管内皮生长因子与肿瘤血管生成 篇2

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-075-2

前言

早在几个世纪前,就有学者提出肿瘤可能是一个与脉管系统有密切关系的疾病。1787年,Johon Hunter就用血管生成一词描述血管新生过程[1]。1863年,Virchow注意到恶性肿瘤组织中血管绝对数急剧增多[2]。20世纪初,Goldman就观察到血管围绕肿瘤生成现象[3]。1939年,Ide等发现肿瘤细胞分泌促血管新生因子[4]。1945年,Algire等观察到肿瘤血管与正常血管的差异[5]。1968年,Greenblatt和Shubik提出了肿瘤可产生弥漫性血管生成物质的假设[3]。然而,直到1971年Folkman提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的观点之后[6],血管生成研究才真正启动并逐渐成为一个引人关注的研究热点。

1肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导的微血管生长及肿瘤中血液循环建立的过程。是一个动态的连续过程,但可分为肿瘤组织释放血管生成因子、血管内皮细胞(EC)在生成因子作用下出现形态学改变、EC和肿瘤细胞释放蛋白酶降解毛细血管基底膜和周围细胞外基质、EC从毛细血管后微静脉迁徙形成血管新芽、EC增殖和肿瘤微血管分化成型6个相对独立的步骤[7]。

2肿瘤血管生成与血管内皮生长因子(VEGF)的关系

近年来陆续发现了许多血管生成因子和生成抑制因子。1996年Hanahan等人提出了“血管生成的开关平衡”假说,即血管生成因子和抑制因子共同调控血管形成,两者的平衡维持血管的稳定状态。当血管生成因子增加或抑制因子减少,则平衡被打破,导致肿瘤血管生成[8]。

目前发现的血管形成正负调节因子有40～50种,研究最为广泛和深入的是VEGF,它在多种人类肿瘤中均过度表达,是肿瘤血管生成的主要调控者[9]。

3VEGF的结构及特点

VEGF属血小板衍生生长因子(PDGF)家族,其结构与PDGF的а、β链氨基酸序列具有同源性,有8个相同半胱氨酸残基,此为PDGF家族的标志。现已发现PDGF家族存在六种同源性蛋白,包括胎盘生长因子(PLGF),VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D和口疮病毒(VEGF-E)[10]。最近又发现PDGF家族的另一新成员-脊髓源性生长因子(SCDGF)。人 SCDGE 在体外对Th1 /Th2细胞表现出促有丝分裂活性,体内可能在胚胎发育中对特殊类型的脊髓细胞有促有丝分裂的作用,但对血管内皮细胞的作用尚无报道[11]。

VEGF-A即通常所称的VEGF,是分子量为34～45KD的分泌性糖蛋白,序列高度保守,其单体以二硫键结合成二聚体才具有生物活性,等电点为8.5,耐酸及耐热能力很强。人类VEGF基因定位于染色体6P2l.3,基因全长28kb,编码区域约为14kb,由8个外显子和7个内含子交替构成[10]。其中外显子6和7在成熟的mRNA中既可存在也可丢失。VEGF存在6种mRNA剪接变异体,根据氨基酸长短依次命名为VEGF206、VEGF189、VEGF183、VEGF165、VEGF145及VEGF121 [12]。另外还有一种VEGF的mRNA经特殊剪接后得到的片断VEFG148,它缺少由外显子6、7的末端和8编码的残基,生理作用尚待证实[13]。由于VEGF mRNA外显子6编码的一段碱性氨基酸对肝素有较高亲和力,因此包含这段残基的变异体(VEGF206,VEGF189,VEGF183及可能的VEGF145)由细胞产生后直接保留在细胞膜肝素样分子(蛋白多糖)上,扩散能力弱。而VEGF165、VEGF121这两个可溶性的VEGF变异体扩散能力强,容易到达靶细胞,具有最佳的生物利用度和生物潜能,因此与VEGF的生物学活性密切相关[12、14] 。

4VEGF的生物学作用

4.1促进内皮细胞增殖。VEGF是一种特异的内皮细胞有丝分裂原,体外促进内皮细胞生长,体内诱导血管发生[15]。VEGF选择性地作用于血管内皮细胞膜上的两种酪氨酸蛋白激酶受体VEGFR-1、VEGFR-2。一般认为这两种受体主要在血管内皮细胞表达,有少数其它细胞如造血细胞、单核细胞和黑色素瘤细胞也能表达VEGFR-1或VEGFR-2,但只有内皮细胞对VEGF有应答反应[16、17]。

4.2提高血管的通透性,促进血管支持物的生成。VEGF是目前发现的最强烈的血管通透因子,相同浓度下作用强于组胺10000余倍[18]。主要作用于毛细血管后静脉和小静脉,以旁分泌方式作用于血管内皮细胞,使沿微静脉和小静脉分布的内皮细胞内囊泡(VVO)增加,形成有利于大分子渗透的通道,导致血管外纤维蛋白凝胶形成,提供内皮细胞和肿瘤细胞生长的基质。VEGF还可上调尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)以及纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的表达,诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子,促使细胞外基质降解,血管通透性增加[19]。

4.3抑制树突细胞-重要的抗原递呈细胞的成熟,使得肿瘤细胞在局部和循环中高VEGF环境下逃避免疫应答[20]。

5结语

VEGF及其家族成员是近年来被认为在调节肿瘤血管生成中起重要作用的因子,与血管生成和肿瘤细胞生长都密切相关,因而抑制肿瘤细胞分泌VEGF的生物活性对遏制肿瘤生长和转移有重要意义。但要应用于临床还有许多问题尚未解决。首先血管形成受多种生长因子调控,VEGF不是唯一的调控因子,成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子等也与血管生成有关。当VEGF/VEGFR受到抑制时,其它生长因子会发挥代偿作用,对单一因子的阻断不足以抑制整个新血管生成的过程。其次抗肿瘤血管生成疗法虽具有广谱性、不易耐药等优点,但不能直接杀灭肿瘤细胞,有其局限性。因此,将抗血管生成治疗、细胞毒治疗或免疫治疗等相结合,可能会产生较好的效果。

参考文献

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胰岛素样生长因子的研究进展 篇3

自1976年Rinderknecht和Humbel发现并命名胰岛素样生长因子以来, 随着研究的深入, 人们发现该因子与动物生产性能、生长发育、产肉、产蛋等方面有关, 因此对其研究也备受关注。

1 胰岛素样生长因子的概况

1.1 胰岛素样生长因子的发现

1957年, Salmon W D等[1]发现了硫酸化因子。1963年, Froesh等发现血清中对肌肉和脂肪细胞起作用的胰岛素样因子只有小部分被胰岛素的抗血清抑制, 剩下不被抑制的胰岛素样活性因子可溶于酸化的乙醇中, 并命名为NSILA, 即不被抑制的胰岛素样活性因子 (non uppressible insulin-like activity) , 包括2个成员即NSILA-Ⅰ和NSILA-Ⅱ。1972年, 硫酸化因子和NSILA被改名为生长调节素, 意味着这种物质具有调控生长激素的作用。1976年, Rinderknecht E等[2]从人的血清中分离出两种活性物质, 它们的结构类似于胰岛素原, 重新被命名为胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ (IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ) 。

1.2 胰岛素样生长因子的结构

目前, 胰岛素样生长因子分为两种, 即 IGF-Ⅰ和 IGF-Ⅱ, 是一类小分子多肽物质, 分子质量为7 649 u, 由70个氨基酸组成, 中间通过3个二硫键连接;含有4个结构域, 分别为B (1~29 aa) 、C (30~41 aa) 、A (42~62 aa) 、D (63~70 aa) 结构域。啮齿类动物和人类 IGF-Ⅰ包括6个外显子、5个内含子。人、牛、猪IGF-Ⅰ的氨基酸组成相同, 其66位氨基酸为脯氨酸, 而绵羊的66位氨基酸为丙氨酸[3]。IGF-Ⅱ蛋白质分子质量约为7 000 u, 由67个氨基酸组成。人IGF-Ⅱ基因的36位氨基酸为丝氨酸, 猪为天冬酰胺。牛的62位氨基酸为苏氨酸, 绵羊为丙氨酸, 其余氨基酸组成与人相同[4]。

1.3 胰岛素样生长因子受体

胰岛素样生长因子通过与IGF受体结合而发挥生物学作用。胰岛素样生长因子受体有4种:IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体、IGF-Ⅰ/Ins杂和受体及胰岛素受体 (IR) 。IGF-Ⅰ受体和胰岛素受体 (IR) 是四聚体糖蛋白, 由2个细胞外的α亚基 (含半胱氨酸区域) 和2个胞内的β亚基 (含酪氨酸激酶区域) 组成, 中间通过二硫键连接。IGF-Ⅰ受体与其配体结合引起该受体酪氨酸及丝氨酸残基自动磷酸化, 继而导致胰岛素受体底物-1 (IRS-1) 磷酸化, 从而启动两条信号通路。第一条为IRS-1与磷脂酞肌醇3-激酶 (PI3K) 结合, 使PI3K活化, 形成磷脂酞肌醇-3磷酸 (PIP3) , 这是细胞生长信号。第二条为IRS-1与生长因子受体结合蛋白2 (Grb2) 、鸟嘌呤交换因子 (SOS) 和Grb2形成复合物, 后者激活Ras基因, 活化的Ras激活Raf, Raf最后使细胞外信号调节激酶 (ERKs) 磷酸化和活化, ERKs将活化信号转至细胞内, 引起细胞效应[5]。

IGF-Ⅱ受体由N- 端信号肽、胞外区、单一跨膜区及C-端胞内区4部分构成。IGF-Ⅱ受体与IGF-Ⅱ结合有很高的亲和性, IGF-Ⅰ与之结合的亲和性较低, 胰岛素则不能结合IGF-Ⅱ受体。

人类的IR有两种亚型, 一种缺少12个氨基酸残基 (IR-A) , 另一种包含这12个氨基残基 (IR-B) 。由IR-A参与组成的复合受体能与IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和胰岛素结合, 由IR-B参与组成的复合受体只能与IGF-Ⅰ结合。胰岛素受体底物分子 (IRS) 是调节胰岛素信号通路的关键物质, 包括4个成员。IRS-3分布于脂肪细胞中, IRS-4分布于垂体、脑组织细胞。目前, 普遍认为IRS-3、IRS-4 可以结合在胰岛素受体上, 对IRS-1、IRS-2 起负性调节作用。

此外, 胰岛素和IGF-Ⅰ半受体 (Ⅰα和Ⅰβ) 能形成杂和受体, 分A和B两种, 杂和受体A能结合并激活IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和Ins, 杂和受体B结合并激活IGF-Ⅰ, 与IGF-Ⅰ有很高的亲和性, 但与IGF-Ⅱ和Ins的亲和性较低。

2 胰岛素样生长因子的生物学作用

胰岛素样生长因子在生物体中有两种作用方式:一是肝脏产生的胰岛素样生长因子分泌进入血液, 与血液中的胰岛素样生长因子结合蛋白结合后, 被运送到周边组织发挥作用, 这种方式类似于内分泌作用, 故称为内分泌作用方式。二是体内有很多组织都可合成胰岛素样生长因子, 所合成的胰岛素样生长因子不进入血液循环, 而是在组织中直接发挥作用, 这种作用称为旁分泌或自分泌。

胰岛素样生长因子在血液及组织液中不是游离存在的, 而是与一类特殊的结合蛋白高亲合以复合物的形式存在, 这类蛋白称为胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBPs) , 主要包括IGFBP-1~IGFBP-10。IGFBP-1能够抑制胰岛素样生长因子的促有丝分裂作用。IGFBP-2和IGFBP-6 能够抑制胰岛素样生长因子的活性, 特别对IGF-Ⅱ有抑制作用, 可能与其对IGF-Ⅱ具有较高的亲和力有关。IGFBP-3对IGF-Ⅰ活性有增强或抑制作用。IGFBP-3经水解后可产生与IGF-Ⅰ低亲合的片段, 增加IGF-Ⅰ与IGF-Ⅰ受体相互作用的概率, 从而可增强IGF-Ⅰ的活性。IGFBP-3 和IGFBP-4能够抑制胰岛素样生长因子受体与胰岛素样生长因子结合, 降低胰岛素样生长因子的活性。IGFBP-5与细胞外基质结合增强胰岛素样生长因子的活性。IGFBP-7~IGFBP-10增强胰岛素样生长因子与胰岛素样生长因子受体结合, 从而增强胰岛素样生长因子的活性。总体来说, 胰岛素样生长因子结合蛋白对胰岛素样生长因子的调节分为两方面, 一是胰岛素样生长因子结合蛋白与胰岛素样生长因子受体结合, 抑制胰岛素样生长因子活性;二是胰岛素样生长因子结合蛋白促进胰岛素样生长因子与其受体结合, 增强胰岛素样生长因子活性。同时, 胰岛素样生长因子结合蛋白酶解促进胰岛素样生长因子释放, 促进胰岛素样生长因子与其受体结合, 增强胰岛素样生长因子活性。

胰岛素样生长因子的生理功能主要有: (1) 促进生长发育。IGF-Ⅰ主要调节机体出生后的生长发育, IGF-Ⅱ主要在胚胎期产生, 与胚胎生长发育有关。 (2) 促进细胞的增殖和分化。胰岛素样生长因子通过自分泌和旁分泌机制对成骨细胞等的增殖、分化起调节作用。胰岛素样生长因子的这些活性主要是通过IGF-Ⅰ受体介导的[6]。IGF-Ⅰ受体作用的发挥是由其下游物质决定的。当信号转导通路主要由IRS-1 介导时表现为促进增殖及转化, 当缺少IRS-1、信号转导由Shc介导时, 则表现为促分化作用。 (3) 促进物质代谢、葡萄糖的摄取及蛋白质与脂肪的合成, IGF-Ⅰ对脂肪细胞的增殖分化的影响比IGF-Ⅱ强。

3 胰岛素样生长因子对动物生产性能的影响

3.1 胰岛素样生长因子对生长发育的影响

胰岛素样生长因子能够有效地促进动物的生长发育。Asakawa K等给每只鼠注射120 μg/d的IGF-Ⅰ, 一个月后发现体重高于未注射IGF-Ⅰ的鼠。Lee C Y等对生长发育阶段纯种长白和大白母猪的研究发现, 从出生到90 kg的母猪血浆中IGF-Ⅰ水平与日增重呈正相关。可见胰岛素样生长因子对个体增重有一定的指示作用。试验结果表明, 胰岛素样生长因子随体重的增加其表达水平也增高。

3.2 胰岛素样生长因子对产肉和产蛋性能的影响

产肉性能和肌肉的生长密切相关。很多证据表明IGF-Ⅰ和哺乳动物的肌肉生长、分化调控有关。低血清IGF-Ⅰ浓度的牛, 其肉具有较高的大理石花纹面积和质量等级, 故血清IGF-Ⅰ浓度可作为提高肉牛大理石花纹面积和质量等级的一个有用的选育标准。Nagaraja S等报道鸡IGF-Ⅰ基因在5′区发现了多态性并与蛋重及蛋壳重相关。葛盛芳[7]对60日龄大蛋系和高产系绍兴鸭的研究发现, 大蛋系鸭的血清IGF-Ⅰ 含量高于高产系, 这可能与其体重及产蛋量高于高产系有关, 表明IGF-Ⅰ 对鸭的生长和产蛋有一定的影响。

3.3 胰岛素样生长因子对泌乳性能的影响

大量的研究表明, 胰岛素样生长因子不仅能够促进动物的生长发育, 同时也能够促进乳汁的分泌。McBride B W等通过乳腺动脉给泌乳山羊直接注射 IGF-Ⅰ, 奶产量上升15%, 说明IGF-Ⅰ有助于维持奶畜泌乳活动。高玉红将 IGF-Ⅰ和 IGF-Ⅱ直接注射到山羊的乳腺中, 可刺激山羊的乳产量和乳腺血流量增加。另外, 胰岛素样生长因子在分娩时期表达水平有差异, 通常随着分娩的临近, 胰岛素样生长因子的表达水平逐渐下降。Dehnhard M等认为, 在山羊分娩前, IGF-Ⅰ在乳腺分泌及血液中的浓度很高, 随着分娩的临近而轻微降低, 分娩后血液IGF-Ⅰ浓度很稳定。Puvogel G等研究表明, 乳中存在IGF-Ⅰ, 初乳IGF-Ⅰ的浓度最高, 约为分娩后6天的10倍, 30天的30倍。

3.4 胰岛素样生长因子对营养状况的影响

胰岛素样生长因子能够调节家畜的营养状况, 它们与营养状况呈正相关。Leon H V认为, 生长状况良好的家畜血清IGF-Ⅰ浓度高, 反之IGF-Ⅰ 浓度低。Maxwell A等通过对成年狗限饲研究发现, 保持标准状况 42.5%的能量供应2周, 血清 IGF-Ⅰ 浓度降低 32.4%, 认为 IGF-Ⅰ 是一种有用的标记, 能够短期改变营养状况。Whang K Y等研究表明IGF-Ⅰ与生长和营养状况相关。猪的快速生长和低脂肪与 IGF-Ⅰ 浓度高有关, 公猪比母猪有更高的IGF-Ⅰ 和蛋白沉积比例, 并认为血清 IGF-Ⅰ 浓度与蛋白质沉积呈正相关。

4 胰岛素样生长因子的研究展望

目前, 虽然对胰岛素样生长因子的研究较多, 但胰岛素样生长因子受体与胰岛素样生长因子结合蛋白酶如何作用于胰岛素样生长因子, 胰岛素样生长因子结合蛋白调控胰岛素样生长因子机制并不十分清楚, 尤其IGF-Ⅱ对动物生产的影响研究还不是很深入。在动物生产中, 胰岛素样生长因子的研究将为动物的遗传改良、饲养等生产环节提供理论依据。今后应对胰岛素样生长因子基因表达的调控机制、IGF-Ⅱ对动物生产的影响等方面进行更深入的研究。

参考文献

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胰岛素生长因子 篇4

1资料与方法

1.1 临床资料

2010年1月-2011年12月在清河县中心医院进行产科体检并住院分娩的孕产妇69例, 纳入标准:月经规律, 单胎, 孕周37～41周, 无内外科合并症。其中确诊FGR孕妇21例 (FGR组) 和正常妊娠孕妇48例 (对照组) 。对照组平均年龄 (27.45±3.12) 岁, 孕周为 (39.4±1.5) 周;FGR组平均年龄 (28.03±3.75) 岁, 孕周为 (39.3 ±1.4) 周。2组年龄、孕周等比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

新生儿出生后由专人测量其出生体质量、出生身长、头围等数据。分娩前抽取孕妇空腹血5ml, 胎儿娩出后即抽脐血5ml, 3000r/min离心10min, 分离上清, 置于-20℃冰箱中保存待测。IGF-1采用放射免疫法测定, MMP-9采用酶联免疫法测定。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析, 计量资料以$\overline{x}\pm s$表示, 组间比较采用t检验, 相关性检验用Pearson相关分析, P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 新生儿体格参数

FGR组新生儿出生体质量、身长和头围均明显小于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

注:与对照组比较, *P<0.05

2.2 孕妇静脉血和脐血MMP-9

FGR组孕妇血清和脐血中MMP-9均明显低于对照组 (P<0.05) , 且孕妇血清中MMP-9低于脐血中的浓度 (P<0.05) 。血清与脐血MMP-9呈明显正相关 (r=0.903, P<0.05) 。见表2。

注:与对照组比较, *P<0.05;与孕妇比较, #P<0.05

2.3 孕妇静脉血和脐血IGF-1

FGR组孕妇血清及脐血IGF-I水平低于对照组 (P<0.05) 。血清与脐血IGF-I呈明显的正相关 (r=0.746, P<0.05) 。见表3。

注:与对照组比较, *P<0.05;与血清比较, #P<0.05

2.4 IGF-1和MMP-9水平与妊娠的相关性

孕妇血清、脐血IGF-1水平与新生儿出生体质量呈正相关 (r=0.418, r=0.472, P均<0.05) , 与新生儿身长和头围无明显相关性 (P>0.05) 。孕妇血清、脐血MMP-9水平与新生儿出生体质量呈正相关 (r=0.723, 0.795, P均<0.05) , 与新生儿身长和头围无明显相关性 (P>0.05) 。

3讨论

MMP是滋养细胞分泌的唯一有效水解酶, 能够酶解细胞外基质的蛋白酶, 降解细胞外基质中的主要生物大分子。有研究显示, MMP-9在胎盘形成及滋养细胞浸润过程中起重要作用[3]。MMP-9属于明胶酶类, 酶解母体子宫内膜促使滋养细胞植入。MMP-9分泌的减少, 影响了滋养细胞对子宫肌层的浸润和血管重铸, 胎盘的生长发育不良, 从而影响了胎儿的生长发育。MMP-9减少直接影响胎盘发育及循环功能障碍而造成FGR。余艳红等[4]研究发现, FGR和正常妇女有病理改变的胎盘绒毛滋养层细胞MMP-9表达明显低于无病理改变者, 作者认为MMP-9减少可以直接影响子宫螺旋动脉生理变化, 减少胎盘血供, 造成绒毛缺血缺氧, 导致FGR。本研究发现, FGR组孕妇血清和脐血中MMP-9含量明显低于正常对照组, 且二者呈正相关, 与新生儿出生体质量呈正相关。推测由于孕妇血清MMP-9含量下降, 脐血MMP-9含量也随之降低, 造成胎盘组织MMP-9表达下降, 影响了胎盘滋养细胞的分化增殖和血管重铸, 导致胎盘功能不足, 引起FGR, 也说明孕妇血清MMP-9水平能够反映FGR的情况。

IGF系统包括配体 (IGF-1、IGF-2和胰岛素) , 受体 (IGF-2R、胰岛素受体IR、IGF01R/IR、杂交受体HR) 和6个高亲和性蛋白 (IGFBP1-6) 。其中IGF-2主要调节胚胎早期的生长, IGF-1通过激素旁分泌和自分泌的机制在胚胎发育和出生后起着非常重要的作用。IGF-1能刺激脂质、蛋白质、糖原和碳水化合物代谢, 促进细胞增殖和分化, 抑制脂肪降解。IGF-1在胎儿器官发育完成以后, 主要通过循环来控制胎儿与胎盘之间的营养分配, 从而调节孕后期胎儿的发育[5]。本研究结果显示, FGR组血清和脐血中IGF-1浓度明显低于对照组;无论是FGR孕妇, 还是正常孕妇, 血清和脐血中IGF-1浓度呈正相关, 且与新生儿出生体质量呈正相关。提示IGF-1在孕妇血清中水平与胎儿的生长发育呈直接相关性。因此可以认为孕妇血清中IGF-1水平能作为评价胎儿生长发育的指标, 孕妇血清中IGF-1水平降低可导致FGR。

尽管脐血中IGF-1和MMP-9含量与出生体质量相关性比血清更好, 但产前抽取脐血对母儿具有一定的创伤性, 可导致早产、流产等风险增加而不易被接受。研究还表明, 孕妇血清中MMP-9含量与出生体质量的相关性高于IGF-1与出生体质量的相关性, 因此, 预测胎盘功能首选检测孕妇血清MMP-9含量。孕期需要尽早进行检测, 发现FGR趋势, 及早干预, 对于优生优育、提高人口质量具有重要意义。

摘要：目的 探讨胰岛素样生长因子 (IGF) 和基质金属蛋白酶 (MMP) 与胎儿生长受限 (FGR) 的相关性。方法 选择2010年1月-2011年12月在产科体检并住院分娩的孕产妇69例, 其中确诊FGR21例 (FGR组) , 正常妊娠48例 (对照组) , 分别于分娩前抽取孕妇空腹血5ml, 胎儿娩出后抽脐血5ml, 采用放射免疫法测定孕妇血清和胎儿脐血IGF-1, 采用酶联免疫法测定MMP-9水平, 观察2者与FGR的相关性。结果 FGR组孕妇血清和脐血中MMP-9和FGR-1水平均低于对照组, 且孕妇血清中MMP-9浓度低于脐血, 血清和脐血MMP-9和IGF-1均呈正相关 (P<0.05) ;孕妇血清、脐血MMP-9和IGF-1水平均与新生儿出生体质量呈正相关 (P<0.05) 。结论 孕妇血清中IGF-1水平可作为评价胎儿生长发育的指标, 预测胎盘功能首选孕妇血清MMP-9含量检测。

关键词：胰岛素样生长因子,基质金属蛋白酶,胎儿生长受限,相关性

参考文献

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胰岛素生长因子 篇5

1 资料与方法

1.1 对象与分组

2 0 1 0年1月至2 0 1 4年1月在我院儿科治疗的特发性矮小症患儿65例。纳入标准: (1) 女孩6~14岁, 男孩6~15岁; (2) 家长或监护人知情同意, 依从性好; (3) 身高低于正常均值2.0~2.5标准差 (SD) ; (4) 出生时身高、体重正常, 身材匀称; (5) 两项GH激发试验GH峰值≥10μg/L。排除心脏、呼吸、消化、泌尿及血液系统相关慢性疾病及影响骨代谢药物服用史。按照随机数字表法分为生长激素组33例与对照组32例。生长激素组男19例, 女14例;平均年龄 (11.9±2.5) 岁。对照组男20例, 女12例;平均年龄 (11.8±2.3) 岁。两组基本资料接近。

1.2 干预措施

对照组予常规营养支持, 补充钙剂和维生素B12。要求家长保证孩子充足的睡眠时间:7岁以下患儿, 每天要求11小时的睡眠;7岁以上患儿每天要求10小时的睡眠。生长激素组在对照组治疗基础上, 于睡前1小时皮下注射重组人生长激素 (赛增, 长春金赛药业有限公司, 国药准字:S10980101) 0.15U/ (kg·d) , 每日1次, 连用12个月。赛增呈冻干粉末状, 贮存于2~8℃冰箱中, 临用前将1ml灭菌注射用水沿瓶壁缓慢加入其中, 轻微摇转使之溶解, 切忌剧烈震荡。配制和使用过程中避免污染, 剩余稀释药液可放置在4~8℃冰箱保存, 但时间不能超过48小时。

1.3观察指标观察两组患儿治疗前后生长速度 (GV) 、骨龄 (BA) 、预测成年身高 (PAH) 、根据实际年龄计算的身高标准差积分 (Ht-SDSca) 、根据骨龄计算的身高标准差分值 (Ht-SDSBA) 。BA、GV采用GP图谱法进行评估, 通过骨龄查表进而预测患儿成年后身高。测量患儿治疗前后的胰岛素生长因子1 (IGF-1) 和胰岛素生长因子结合蛋白3 (IGFBP-3) 水平。

1.4 统计学方法

用SPSS 13.0统计软件。计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以百分率表示, 采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 (表1)

治疗前两组GV、BA、PAH、Ht-SDSca、Ht-SDSBA水平接近, 差异无统计学意义;治疗后上述参数均有明显改善, 生长激素组改善更明显, 除BA外, 余4项指标组间差异有统计学意义。

2.2 两组治疗前后IGF-1、IGFBP-3水平变化 (表2)

干预前两组IGF-1、IGFBP-3水平接近, 差异无统计学意义;干预后生长激素组这两项指标明显升高, 且高于对照组, 组间差异有统计学意义。

2.3 不良反应生长激素组出现亚临床甲状腺功能减退1例 (3.0%) , 添加左甲状腺素治疗1个月后, 复查甲状腺功能恢复正常;出现注射区局部红肿1例 (3.0%) , 未予特殊处理, 观察3天后消失。对照组未见明显不良反应。

3 讨论

特发性矮小症病因复杂, 患儿除身材矮小外往往无其他异常。在我国的发病率男性为4.9%, 女性4.2%[1]。特发性矮小可使患儿自信心缺乏, 并随着年龄的增长逐渐出现心理障碍、生活消极、求学求职受阻等一系列问题。因此, 如何在儿童期及早治疗本病, 避免患儿终生矮小是儿科临床医师共同面临的问题。

特发性矮小症的发病机制可能有:生长激素分泌不足或分泌紊乱、活性不够、生长激素抵抗等[2]。生长激素是由垂体前叶分泌的一种蛋白质激素, 可促进微量元素的吸收以及蛋白质的合成, 加速脂肪分解, 抑制糖类代谢, 并通过IGF-1介导发挥促进人体组织和器官的生长发育的作用。rh GH属于外源性生长激素, 具有类似的作用。补充外源性生长激素通过刺激靶细胞产生IGF-1从而介导骨骼生长。血中绝大部分IGF-1在肝脏合成, 进入外周血液后与IGFBP, 尤其是IGFBP-3结合, 再输送到靶器官发挥作用[3]。2003年美国FDA批准了重组人生长激素可用于“非生长激素缺乏性矮小症”儿童的长期治疗。rh GH的安全剂量为0.1~0.2U/ (kg·d) , 且无明显不良反应发生。治疗时年龄越小, 效果越好, 以第一年效果最好, 身高增长可达到每年10~12cm以上, 以后生长速率可有下降[4]。

本文结果显示, rh GH干预后, 患儿的生长速度和预测成年身高均较常规治疗有明显提高, 根据实际年龄计算的身高标准差积分和根据骨龄计算的身高标准差分值也高于对照组, 提示rh GH在改善患儿身高方面的疗效确切。治疗后生长激素组的血清IGF-1和IGFBP-3数值也高于对照组, 提示血清IGF-1和IGFBP-3水平的增长与疗效一致。安全性方面, 应用rh GH治疗的不良反应主要有注射区局部红肿, 与注射用rh GH制剂纯度不高及个体差异可能有关。甲状腺功能减退者须进行甲状腺功能监测, 必要时加用左甲状腺素维持甲状腺功能正常;部分患者注射后不久会产生抗体, 但对促生长作用无明显影响;另外也偶见短暂性视盘水肿、颅内压增高等。综上, rh GH可以改善特发性矮小症患儿的身高, 安全性尚可, 同时伴有血清I G F-1和I GF B P-3水平升高。

摘要：目的 评价重组人生长激素 (rh GH) 对特发性矮小症的效果及对胰岛素生长因子的影响。方法 特发性矮小症患儿65例随机分为生长激素组33例与对照组32例。两组均予常规治疗, 生长激素组加用rh GH皮下注射, 12个月后观察疗效。结果 生长激素组患儿在生长速度、预测成年身高、根据实际年龄计算的身高标准差积分、根据骨龄计算的身高标准差分值参数方面均高于对照组, 胰岛素生长因子1、胰岛素生长因子结合蛋白3水平也高于对照组, 组间差异均有统计学意义。生长激素组出现不良反应2例, 对照组无。结论 rh GH可以改善特发性矮小症患儿的身高, 安全性尚可, 同时伴有血清IGF-1和IGFBP-3水平升高。

关键词：重组人生长激素,特发性矮小症,胰岛素生长因子

参考文献

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胰岛素生长因子 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年10月-2013年10月我院收治的脑出血患者100例作为观察组, 其中男62例, 女38例;年龄40~78 (59.3±5.7) 岁, 均符合全国第四届脑血管病学术会议的诊断标准, 并经头颅CT检查证实。根据神经功能缺损程度评分:10~15分为轻型, 16~30分为中型, 31~45分为重型。本组患者轻型38例, 中型42例, 重型20例。另选取同期我院收治的健康体检者100例作为对照组, 其中男58例, 女42例;年龄39~76 (58.1±4.7) 岁。2组患者均排除心、肝、肾功能不全者, 排除自身免疫性疾病及甲状腺功能异常、血液病、肿瘤、结核病等疾病, 排除近期内使用过避孕药、抗癫药、多巴胺类、维生素B6和维生素B12、叶酸等药物者。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 检测方法

2组均清晨空腹抽取静脉血, 将血液置于分离机中分离血清, 置于-20℃保存, 用于测定IGF-2。测定IGF-2采用放射免疫法, 严格按照仪器和试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计分析, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组血清IGF-2水平为 (0.72±0.24) ng/ml高于对照组的 (0.42±0.12) ng/ml, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

以往大量文献报道临床报道脑出血与血浆同型半胱氨酸、超敏C-反应蛋白等因素相关, 可作为预测、诊断、治疗该病的重要指标, 同时在脑出血患者的诊治过程中给予高度重视。但近年来少数文献报道脑出血患者的IGF-2水平升高, IGF-2与脑出血患者存在相关性。为进一步探讨脑出血的发病原因, 更好地预防脑出血的发生, 本文对IGF-2在脑出血中的意义和作用进行探讨[3]。

胰岛素样生长因子包括2种同源相关性多肽, 即胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和IGF-2[4]。其中IGF-1在心血管中的作用临床报道较多, 其在该病中的作用已被证实, IGF-2为分子量为7471Da的多肽, 有67个氨基酸组成, 在脂肪组织和肌肉中有胰岛素样作用, 主要的生物学效应为通过和胰岛素A型受体高亲合性结合发生细胞丝裂效应。但IGF-2在心血管系统的作用有待进一步研究[5]。童海江等[6]报道将123例脑血管病患者 (其中脑梗死69例, 脑出血54例) 和43例对照组血清分别用化学发光法测定其Hcy水平和放射免疫法测定其IGF-2水平, 对2组检测结果并进行统计分析。结果显示脑血管病患者其Hcy和IGF-2水平均高于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.01) 。脑梗死组与脑出血组较Hcy和IGF-2水平比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。指出血清Hcy和IGF-2可能共同参与了脑血管病的发生和发展。本文结果显示, 观察组血清IGF-2水平为 (0.72±0.24) ng/ml高于对照组的 (0.42±0.12) ng/ml, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。这可能与脑出血患者心血管系统IGF-2及其调节蛋白分泌增加而促使血管平滑肌细胞DNA合成, 从而导致动脉粥样硬化斑块和再狭窄发生密切相关。

综上所述, 脑出血患者的血清IGF-2水平升高, 表明IGF-2参与了脑出血的发生和发展。但是否为一个独立因子或与其他因子共同在脑出血中起作用, 还需进一步大样本研究。

参考文献

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胰岛素生长因子 篇7

胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 是一种重要的组织生长因子, 具有类胰岛素及促有丝分裂的作用。IGF-1通过与其受体结合产生生物学效应并受IGF-1结合蛋白调节。正常妊娠母血及脐血IGF-1水平均有升高, 而在妊娠合并糖尿病中其变化不同, 提示IGF-1对妊娠糖尿病的发生发展有重要意义[1], 进一步研究IGF-1水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2005年10月—2007年8月, 选择3组住院病例: (1) 正常妊娠组30例; (2) 妊娠期糖尿病 (GDM) 组26例; (3) 妊娠合并糖尿病组20例。以上3组患者孕周均在30周以上。孕妇平均年龄28.2±6.0岁, 平均孕龄37.0±2.0周。

1.2 方法

3组孕妇孕周均在30周以上, 无胎儿畸形、胎膜早破, 无服用影响糖代谢的药物史, 孕期行定期产前检查。

1.2.1 胎儿娩出前静脉血测定。

于分娩前或剖宫产术前抽取孕妇肘前静脉血8 ml, 胎儿娩出后立即抽取脐静脉血8 ml, 以上标本用于测定母血中IGF-I水平, 所有血标本分离出血清, -70°C储存待测;IGF-I测定采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) , 试剂盒由美国DSL公司提供, 操作严格按试剂盒说明进行, 批内差异<7%, 批间差异<10%。

1.2.2 空腹抽静脉血:

测定孕妇肾功能 (尿酸、尿素氮、二氧化碳结合力、空腹血糖和尿微量蛋白) 状态。

1.2.3 查看眼底:

了解视网膜病变的程度。糖尿病视网膜病变分期标准:Ⅰ期:微血管瘤或合并小出血点;Ⅱ期:硬性渗出合并Ⅰ期病变;Ⅲ期:棉絮斑合并Ⅰ期或Ⅱ期病变;Ⅳ期:新生血管或并有玻璃体出血;Ⅴ期:纤维血管增殖膜;Ⅵ期:牵拉性视网膜脱离。

1.2.4 胎儿娩出后相关指标的检测。

记录新生儿体重、胎盘重量和身高, 分析母血与脐血IGF-1水平与新生儿各项指标的相关性, 进一步探讨IGF-1与妊娠糖尿病不良妊娠结局的关系。分析IGF-1与肾功能状态、视网膜病变的分级和新生儿体重等的相关性。

1.3 统计学处理

应用微机进行计量资料的方差分析、两样本均数比较的t检验及χ2检验, 两参数的相关性比较, 采用一元性相关回归分析。

2 结果

2.1 3组孕妇血清、脐血清及羊水中IGF-1水平的比较

GDM组母血清IGF-1水平与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) , 妊娠合并糖尿病组母血清中IGF-1水平与对照组均有极显著性差异 (P均<0.01) , 说明糖尿病程度越重母胎中IGF-1水平越高, 见表1。

2.2 3组间新生儿指标的比较

GDM组新生儿体重、胎盘重量与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) ;妊娠合并糖尿病组新生儿体重、胎盘重量与对照组均有显著性差异 (P均<0.05) ;说明糖尿病病变程度越重, 胎儿体重和胎盘重量相对加重。在GDM组、妊娠合并糖尿病组中新生儿身长与对照组均无显著性差异 (可能新生儿身长与遗传因素关系密切) , 见表2。

2.3 3组孕妇眼底病变的比较

对照组眼底检查均正常;而GDM组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 2例为糖尿病Ⅱ级眼底;妊娠合并糖尿病组中5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 4例为糖尿病Ⅱ级眼底, 2例为糖尿病Ⅲ级眼底, 1例为糖尿病Ⅳ级眼底。说明糖尿病严重程度越高, 眼底病变发生率越高, 病变程度亦越重, 见表3。

例

2.4 孕妇肾功能 (尿酸、尿素氮、二氧化碳结合力、空腹血糖及尿微量蛋白) 状态

GDM组血清尿酸、尿素氮、空腹血糖水平与对照组比较均有显著性差异 (P<0.05) , 二氧化碳结合、尿微量蛋白与对照组比较无显著性差异 (P>0.05) ;妊娠合并糖尿病组血清尿酸、空腹血糖水平与对照组比较均有极显著性差异 (P<0.01) , 二氧化碳结合力与对照组比较均有显著性差异 (P<0.05) , 尿素氮、尿微量蛋白与对照组比较无显著性差异 (P>0.05) , 见表4。

2.5 母血IGF-1与新生儿指标、视网膜病变的分级、肾功能状态的相关性分析

2.5.1 GDM组母血中IGF-1水平与新生儿体重 (r=0.352, P<0.01) 、胎盘重量 (r=0.341, P<0.05) 呈正相关性;妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与新生儿体重 (r=0.374, P<0.05) 、胎盘重量 (r=0.362, P<0.05) 呈正相关性。

2.5.2 GDM组母血中IGF-1水平与视网膜病变无相关性;妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变呈正相关性。说明母血中IGF-1水平可能对母亲视网膜病变的发展过程有不同程度的影响。

2.5.3 妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与空腹血糖 (r=0.346, P<0.05) 呈正相关性。

3 讨论

3.1 IGF-1的作用

IGF-1是一类能刺激糖原、脂质、蛋白质合成及碳水化合物代谢, 抑制脂肪降解, 促进细胞增殖和分化的单肽[2], 是与胰岛素结构类似的一类生长因子。母血IGF-1主要由肝脏产生, 不能通过胎盘屏障, 而胎儿循环中的IGF-1来自于胎儿组织及胎盘[3], 以内分泌作用的形式, 增加蛋白质和糖代谢的合成作用, 促进胎儿自身组织的同化过程。IGF-1及其受体广泛分布于全身各组织, 在局部环境中, 通过旁分泌和 (或) 自分泌机制发挥促有丝分裂及合成代谢作用。正常妊娠妇女血循环中, IGF-1水平逐渐增加, 于妊娠末期达到高峰。研究表明, IGF-1可增加细胞外基质的黏连, 刺激滋养层细胞的侵入及迁移, 促进胚胎早期种植。对反刍动物及灵长类动物的研究证明, IGF-1能促进胎儿主要器官、内分泌腺及骨骼成熟, 调节胎儿正常代谢。

3.2 研究结果

本研究结果显示:母血中存在有IGF-1, 不同妊娠状态IGF-1水平不同。GDM组母血中IGF-1水平均较正常孕妇组高, 有显著性差异 (P<0.05) , 妊娠糖尿病组较正常孕妇组高, 有极显著性差异 (P<0.01) , 表明在此3种妊娠状态下胎儿循环中的IGF-1是胎儿生长发育的主要调节因子, 糖尿病程度越重, IGF-1水平越高, 由此可见:胎儿循环中的IGF-1参与GDM或妊娠合并糖尿病的病理生理过程。

3.3 重要提示

Lauszus等[4]通过对45例I型糖尿病妊娠妇女研究证明, 母血IGF-1含量在整个妊娠期稳步增长55%, 并与新生儿体重正相关, 认为巨大儿发生率增加可能是妊娠早期母体循环中高水平IGF-1刺激胎儿过度生长所致。本研究显示:在GDM组和妊娠合并糖尿病组中新生儿身长与对照组均无显著性差异, 说明IGF-1对新生儿的身长无明显影响 (可能遗传因素对新生儿身长的影响更重要) ;GDM组和妊娠合并糖尿病组新生儿体重、胎盘重量与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) , GDM组和妊娠合并糖尿病组中母血IGF-1水平均与新生儿体重、胎盘重量呈正相关性, 这一结果提示:母血中的IGF-1可能在调节胎儿和胎盘生长发育中起重要作用。

3.4 流行病学提示

糖尿病损害视网膜主要是由于血糖增高, 小血管管壁增厚, 渗透性增大, 使小血管更易变形和渗漏[5]。本研究结果显示:对照组眼底检查均正常;而GDM组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 2例为糖尿病Ⅱ级眼底;妊娠合并糖尿病组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 4例为糖尿病Ⅱ级眼底, 2例为糖尿病Ⅲ级眼底, 1例为糖尿病Ⅳ级眼底。说明糖尿病严重程度越高, 眼底病变发生率越高, 病变程度亦越重。GDM组和妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变无相关性, 此结果可能与发生眼底病变的病例数量少有关, 在以后的研究中应扩大研究数目, 以便更准确地完成实验结果。妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变呈正相关性, 说明糖尿病视网膜病进展伴随母血IGF-1水平显著升高, 提示高水平IGF-1可能会加速糖尿病视网膜的发生发展, 具体的作用机制有待于进一步研究。

本研究结果显示:该实验组妊娠糖尿病孕妇未发现患有糖尿病肾病患者, 只是不同程度的肾功能改变或受损;另外, 只有妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与空腹血糖 (r=0.346, P<0.05) 呈正相关性, 与其他各类肾功能指标无相关性。

总之, 胎儿循环中的IGF-1是胎儿生长发育的主要调节因子, 糖尿病程度越重IGF-1水平越高;胎儿循环中的IGF-1参与了GDM或妊娠合并糖尿病的病理生理过程。糖尿病视网膜病进展伴随母血IGF-1水平显著升高, 提示高水平IGF-1可能会加速糖尿病视网膜的发生发展;母血IGF-1水平的变化与肾功能的改变无关;在孕晚期可以测定母血IGF-1水平来推测脐血或羊水的IGF-1水平, 为监测和治疗妊娠糖尿病提供有效依据, 进一步研究IGF-1水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病提供新思路。

参考文献

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[4]Lauszus FF, Klebe JG, Flyvbjerg A, et al.Macrosomia associated with maternal serum insulin-like growth factor-I and II in diabetes pregnancy[J].Obstet Gynecol, 2001, 97 (5) :734-741.

胰岛素生长因子 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2010年4月~2013年11月在本院产科病房出生的0~72 h新生儿为研究对象。纳入标准包括: (1) 单胎活产; (2) 足月新生儿; (3) 母亲或新生儿均无器质性病变者。排除标准包括: (1) 出生时存在重度窒息的产儿; (2) 产妇患有糖耐量异常或糖尿病者; (3) 产妇曾分娩原发性高胰岛素血儿或血糖异常儿者。结果共纳入新生儿218例, 按出生时体质量将其分为适于胎龄儿组和小于胎龄儿组, 其中出生体质量位于同性别同胎龄新生儿平均体质量第10至第90个百分位者定义为适于胎龄儿组 (AGA) , 出生体质量低于同性别同胎龄新生儿平均体质量第10个百分位者定义为小于胎龄儿组 (SGA) 。适于胎龄儿组共纳入176例, 其中男68例, 女108例, 孕周平均 (39.8±0.7) 周, 小于胎龄儿组共纳入42例, 其中男10例, 女32例, 孕周平均为 (38.3±0.8) 周, 两组新生儿男女性别比例差异无统计学意义 (χ2=2.631, P=0.105) , 具有可比性。

1.2 分析指标及测量方法

本研究以出生体质量、身长、头围等指标反映新生儿生长发育情况, 以胰岛素样生长因子-1、皮质醇及胰岛素为主要观察指标。在新生儿娩出后、胎盘娩出前, 由护士抽取脐带血3 ml置于促凝管中, 室温条件下凝血后以3 000 r/min的速度离心约15 min, 留取血清存放于-20℃冰箱保存, 利用化学发光法测定脐血胰岛素样生长因子-1、皮质醇、胰岛素水平, 同时测新生儿体质量、身长、头围。

1.3统计学方法

数据录入SPSS18.0进行分析, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, 相关性采用Pearson相关分析, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小于胎龄儿与适于胎龄儿出生体质量、身长及头围比较

小于胎龄儿组出生体质量低于适于胎龄儿组, 其差异具有统计学意义, 小于胎龄儿组身长及头围也均低于适于胎龄儿组, 其差异亦均具有统计学意义, 见表1。

注:两组比较, aP<0.05

2.2 小于胎龄儿与适于胎龄儿IGF-1、Cor水平、胰岛素比较

小于胎龄儿组IGF-1及胰岛素水平均低于适于胎龄儿组, 其差异具有统计学意义, 小于胎龄儿组Cor高于适于胎龄儿组, 其差异亦均具有统计学意义, 见表2。

注:两组比较, aP<0.05

2.3 IGF-1、Cor及胰岛素水平与生长发育指标的相关性

IGF-1与新生儿出生体质量、身长及头围均呈正相关, 其相关系数均有统计学意义, Cor及胰岛素水平与出生体质量、身长及头围也均呈正相关, 其中Cor与出生体质量相关系数临界检验水准, 其余相关系数均无统计学意义, 见表3。

3 讨论

随着新生儿窒息复苏技术和围生期医学的发展, 小于胎龄儿的发生率和存活率明显增高[1]。小于胎龄儿成为新生儿科重要的治疗人群之一[4,5]。小于胎龄儿出生时的体质量、身长及头围等在出生时都落后于正常新生儿, 本研究中小于胎龄儿与适于胎龄儿出生体质量、身长及头围的比较结果也证实了这一点。有研究显示, 约有87%的小于胎龄儿在出生后第1个月就开始出现追赶生长现象, 在两岁时有85%~90%的小于胎龄儿身高位于健康同龄人的身高范围之内, 在两岁时仍不能实现追赶生长的小于胎龄儿, 其身高达到正常身高的可能性将会降低[2]。近些年, 有关小于胎龄儿疾病发育起源的研究显示, 小于胎龄儿成年后患心血管疾病、脂代谢疾病的风险高于适于胎龄儿, 这些疾病的发生可能与上述小于胎龄儿的追赶生长有关, 其中胰岛素抵抗可能是其发生机制中的重要环节[6]。IGF-1是一个与胰岛素抵抗相关的细胞因子, IGF是多肽生长因子, 其可以介导生长激素的合成, 而血液循环中的胰岛素样生长因子-1主要与胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (IGFBP-3) 发挥生物效应。INS与IGF-1结构相似, 故二者的生理功能也十分接近, 有调节葡萄糖、蛋白质、脂肪三大物资代谢, 刺激细胞增殖、分化、促进生长等功能, INS除调节糖代谢外, 还可促进物质合成[7]。Cor可以调节体内物质代谢水平, 包括抑制脂肪组织合成, 增加其分解, 同时抑制蛋白质的合成, 促进蛋白质分解, 促进糖异生, 并对抗胰岛素的作用, 是重要的升血糖激素, 在应激反应中起到关键作用[8]。赵枰等[9]研究发现足月SGA儿脐血中IGF-1的水平比足月AGA明显降低。本研究与其研究结果相符。本研究结果表明, 小于胎龄儿与适于胎龄儿间IGF-1存在显著差异, IGF-1与新生儿出生体质量 (r=0.71, P=0.000) 、身长 (r=0.65, P=0.000) 及头围 (r=0.63, P=0.000) 均呈正相关关系, 提示IGF-1与小于胎龄儿生长发育有关, 可能对其生长发育起重要调节作用。本研究同时显示, 小于胎龄儿组Cor水平高于适于胎龄儿组, Cor同时与出生体质量相关系数临界检验水准 (r=0.42, P=0.052) , 提示Cor水平亦可能与胎儿生长发育密切相关。

摘要：目的 分析胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 、皮质醇 (Cor) 、胰岛素水平与小于胎龄儿胎儿生长发育的相关性。方法 218例新生儿, 按其出生体质量将其分为小于胎龄组 (SGA) 和适于胎龄儿组 (AGA) 比较小于胎龄儿组与适于胎龄儿组出生体质量、身长、头围以及胰岛素样生长因子-1、皮质醇、胰岛素水平的差异, 并分析胰岛素样生长因子-1、皮质醇及胰岛素水平与胎儿生长发育的相关性。结果 小于胎龄儿组IGF-1及胰岛素水平低于适于胎龄儿组, Cor高于适于胎龄儿组, 其差异均具有统计学意义;IGF-1与新生儿出生体质量 (r=0.71, P=0.000) 、身长 (r=0.65, P=0.000) 及头围 (r=0.63, P=0.000) 均呈正相关, Cor与出生体质量相关系数临界检验水准 (r=0.42, P=0.052) 。结论 IGF-1、Cor与小于胎龄儿生长发育有关, 可能对其生长发育起重要调节作用。

关键词：小于胎龄儿,胰岛素样生长因子,皮质醇,生长发育

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