胰岛素样生长因子Ⅱ

胰岛素样生长因子Ⅱ（精选7篇）

胰岛素样生长因子Ⅱ 篇1

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤, 其发病率和年死亡率更占各种恶性肿瘤的首位。目前关于胰岛素样生长因子Ⅱ (insulin like growth factor-Ⅱ, IGF-Ⅱ) 与胃癌关系的研究报道较少, 具体机理尚不清楚, 我们通过观察IGF-Ⅱ在胃癌组织中的表达, 旨在探讨其与胃癌发生、胃癌发展及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 材料

选取新乡医学院病理科2004年3月~2005年9月间存档的胃癌石蜡包埋标本105例, 其中男性69例, 女性36例, 年龄27~75岁, 中位年龄61±11.4岁。所有标本术前均未行放疗和化疗, 术后经病理证实高级别癌 (低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌和未分化癌) 74例, 低级别癌 (高、中分化腺癌) 31例;肿瘤浸润至粘膜和粘膜下层者14例, 固有肌层和浆膜下层者20例, 穿透浆膜层和穿透浆膜层合并侵袭邻近脏器者71例;淋巴结状态:N043例, N126例, N236例;结合TNM分期;将Ⅰa和Ⅰb期合并为早期胃癌24例, Ⅱ和Ⅲa期为中期胃癌42例, Ⅲb和Ⅳ期属晚期胃癌39例。取距离肿瘤组织>5cm且镜下证实无明显异常的胃黏膜60例作为正常黏膜。43例慢性萎缩性胃炎伴重度异型增生 (chronic atrophic gastritis dysplasia, CAGD) 组织取自我院同期内镜活检标本, 其中男性28例, 女性15例, 年龄34~75岁, 平均年龄60±5.6岁。

1.2 试剂与方法

所有标本均经10%福尔马林液固定, 石蜡包埋, 4μm厚连续切片。兔抗人IGF-Ⅱ购自武汉博士德生物工程有限公司。采用免疫组织化学SP法, 即链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶法。实验步骤按说明书进行。60例正常黏膜及43例CAGD标本分别作为癌前病变对照组, 用已知乳腺癌组织阳性片作阳性对照, 用PBS液代替第一抗作空白对照。

1.3 结果判定

Olympus光学显微镜下扫描切片, 以细胞质和 (或) 细胞膜出现均匀一致棕黄色颗粒为阳性细胞。在400倍视野下任选5个视野, 每个视野计数200个细胞, 采用半定量积分法判断结果, 阳性细胞数<5%为0分, 6%~25%为1分, 26%~50%为2分, 51%~75%为3分, >75%为4分;阳性强度以多数细胞呈色反应为准, 淡黄色为1分, 棕黄色为2分, 棕褐色为3分。两积分相乘, 0分为阴性 (-) , 1~4分为弱阳性 (+) , 5~8分为阳性 (++) , 9~12分为强阳性 (+++) 。

1.4 数据采用spss12.0软件包进行X2检验。

2 结果

IGF-Ⅱ表达与临床病理参数间的关系, 由表1可知, 60例正常胃黏膜中10例IGF-Ⅱ (+) , 阳性率16.7%;其中阴性50例, 弱阳性2例, 阳性7例, 强阳性1例。43例CAGD中18例IGF-Ⅱ (+) , 阳性率41.9%;其中阴性25例, 弱阳性8例, 阳性8例, 强阳性2例。而105例胃癌组织中85例IGF-Ⅱ (+) , 阳性率81.0%;其中阴性20例, 弱阳性10例, 阳性39例, 强阳性36例。癌组织阳性率显著高于正常组织, 差异极显著 (X2=64.600, P<0.01) 癌组织阳性率高于CAGD组, 差异显著 (X2=21.883, P<0.01) 。CAGD组较正常胃黏膜组有明显差异 (X2=8.032, P<0.01) 。从表2可以看出, 胃癌组织中IGF-Ⅱ的阳性表达率与胃癌的分化程度 (X2=11.054, P<0.01) 、浸润深度 (X2=29.087P<0.01) 、淋巴结转移 (X2=11.286, P<0.01) 及TNM (X2=12.701, P<0.01) 分期均密切相关。IGF-Ⅱ在高级别癌中的表达高于低级别癌, 差异显著 (X2=11.054P<0.05) 。随着肿瘤临床分期增高, IGF-Ⅱ的表达明显升高 (X2=P<0.05) 。

与正常组比较:p<0.01, 与CAGD组比较:P<0.01, 正常组与CAGD比较:P<0.01。

3讨论

IGF-Ⅱ是一种具有很强促进细胞有丝分裂和增殖活性、促进肿瘤新生血管形成作用的细胞因子。它位于第11号染色体短臂上, 其编码产生的IGF-Ⅱ蛋白是一种分子量为7500的单链弱酸性多肽, 是肿瘤自分泌生长因子, 在体内外都有很强的促进细胞分裂、增殖的能力[1], 并在抑制细胞凋亡、刺激组织器官的生长与分化等方面发挥多种生物学功能。Kazuyuki等[2]认为IGF-II在肿瘤浸润中起重要作用, 测定肿瘤组织中的IGF-II可预测患者的预后。国内报道[3]IGF-II在胃癌、肺癌、肝癌及手术后癌肿的水平均明显高于正常。

近年来, IGF-Ⅱ与肿瘤的关系已成为研究的热点[4,5]。目前研究表明[6,7], IGF-Ⅱ为有丝分裂原, 通过自分泌和旁分泌机制对许多组织细胞的增殖、分化起调节作用, 在促进肝癌、结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌等发生、发展及转移方面有重要意义, 而与胃癌关系的报道甚少。本组资料显示, 正常组和CAGD组中, IGF-Ⅱ均有一定阳性表达, 分别为16.7%、41.9%, 且二者阳性表达率比较有明显差异 (P<0.01) , 表明在癌前病变状态下, 随病情加重, IGF-Ⅱ阳性表达率愈高, 而胃癌组阳性表达率明显高于正常组及CAGD组 (P<0.01) , 提示IGF-Ⅱ参与了胃癌的发生, 在其发生中可能是一个早期事件。本组资料显示, IGF-Ⅱ阳性表达与胃癌的分化程度有关。分化程度越低, 其表达率越高, 这可能为IGF-Ⅱ促进细胞周期中G1→S期转变, 加快细胞增殖的结果[8]。肿瘤细胞对细胞外基质 (ECM) 的降解是其向外侵袭、转移的关键步骤之一, 而肿瘤组织中血管密度与肿瘤浸润、转移潜能密切相关。胃癌组织中IGF-Ⅱ阳性表达率与淋巴结转移、TNM分期均密切相关, 可能因IGF-Ⅱ可直接激活尿激酶纤溶酶原活化因子 (u-PA) 启动子, 上调uPA的表达水平, 从而引起ECM降解, 影响肿瘤的侵袭能力[9];同时IGF-Ⅱ通过蛋氨酸脑啡肽信号传导系统可明显提高肿瘤细胞中血管内皮细胞生长因子表达, 促进肿瘤血管形成有关[10]。因此, 我们认为IGF-Ⅱ过表达与胃癌发生有关, 并影响其生物学行为及预后;对CAGD的IGF-Ⅱ阳性患者定期随访可能有重要意义。

综上所述, IGF-Ⅱ过表达与胃癌发生有关, IGF-Ⅱ表达水平与胃癌细胞的侵袭深度、分化程度、淋巴结转移及TNM分期呈正相关, 在胃癌的侵袭生长中可能发挥着重要作用.并影响其生物学行为。

参考文献

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胰岛素样生长因子Ⅱ 篇2

1 材料与方法

1.1 主要试剂及仪器

新生Wistar大鼠 (同窝别, 出生后第7天) 、胎牛血清 (美国sigma) 、DMEM培养液 (美国Gibco公司) 、链霉素、青霉素、IL-1β、胶原酶 (美国sigma) , DAB (中山) 、Ⅱ型胶原一抗、二抗 (美国sigma) 、甲苯胺蓝、MMP-1 ELISA检测试剂盒 (美国sigma) 、MMP-1原位杂交试剂盒 (美国sigma) , IGFⅡ、倒置显微镜、酶标仪、96孔细胞培养板、CO2培养箱、超净工作台。

1.2 实验方法

1.2.1 体外培养关节软骨细胞

在无菌条件下取新生Wistar大鼠 (出生后第7天) 双后肢股骨髁软骨, GBSS平衡液漂洗4次后剪碎组织, 使用0.05%的透明质酸酶37.5℃消化6min, 0.2%胶原酶37℃振荡消化。4h后收集关节软骨细胞, 使用离心机1500r/min离心3min, 沉淀物用磷酸盐缓冲液 (PBS) 悬浮3次, 离心后至细胞沉淀, 使用10%胎牛血清DMEM液悬浮关节软骨细胞倒置显微镜下计数, 并且按照5×105/ml的细胞浓度移入细胞培养瓶中, 定时更换培养液待关节软骨细胞增殖为单层。胰蛋白酶消化, 按1×105/ml的浓度传代。将培养的第二代关节软骨细胞用于实验研究[3,4]。

1.2.2 实验分组与方法

待细胞贴壁增殖成单层细胞, 更换为0.1%牛血清清蛋白 (BSA) DMEM培养基中培养24h, 以去除内源性生长因子的影响, 然后更换含IL-1β1ng/ml、10ng/ml、100ng/ml的培养基, 每一浓度分别作用于8孔, 另设8孔对照组。分别于24h、48h、72h后留取培养细胞上清液[5]。

1.2.3 ELISA技术检测MMP-1基因蛋白

对离心后的关节软骨细胞培养上清液进行检测, 取100μl关节软骨细胞上清液并加入大鼠MMP-1单克隆抗体包被的96孔酶标板中, 在室温下孵育120min, PBS洗涤4次, 生物素化抗体工作液密封板。然后在室温下孵育60min, PBS洗涤4次添加酶结合物工作液封板。最后在室温下孵育30min, PBS洗涤4次加显色剂避光室温20min, 呈现蓝色后加终止液, 混匀后在酶标仪450nm处读取光密度 (OD) 值。

1.2.4 原位杂交检测方法

关节软骨细胞培养48h贴壁, 固定后进行MMP-1mRNA原位杂交。使用Cmais-2000型图像分析系统, 每组均为4个观测孔, 同时每孔随机选定2个观测视野, 选择切片的空白区域进行图像校正并调整光源及灰度, 由计算机图像分析系统自动计算出应性物质每200倍视野下平均OD值[6]。

1.3 统计学方法

应用SPSS15.0统计软件进行统计学分析, 计量资料采用F检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-1β对软骨细胞分泌MMP-1蛋白的影响

用酶联免疫吸附法检测IL-1β作用于关节软骨细胞后MMP-1基因蛋白的表达情况, IL-1β增加了体外培养关节软骨细胞MMP-1基因蛋白的分泌量, 组间比较差异有统计学意义 (P<0.05, 见表1) 。

注:与IL-1β0ng/ml比较, *P<0.05

2.2 IGFⅡ对关节软骨细胞MMP-1mRNA基因蛋白表达的影响

用原位杂交技术检测关节软骨细胞中MMP-1mRNA基因蛋白的表达, IL-1β可提高体外培养关节软骨细胞MMP-1mRNA基因蛋白的表达程度, 而IGF-Ⅱ可减弱MMP-1mRNA基因蛋白的表达情况, 在关节软骨细胞培养48h后可减弱MMP-1mRNA基因蛋白的表达情况。组间比较差异有统计学意义 (P<0.05, 见表2) 。

注:与IL-1 IL-1β0ng/ml+IGFⅡ10μg/ml比较, *P<0.05

3 讨论

关节软骨细胞是关节软骨的三大重要组成成分之一、软骨修复及损伤的主要标志, 同时也是软骨代谢活动的主要场所。MMPs家族对细胞外基质具有显著的分解作用, 对关节软骨的破坏有着极为重要的作用, 家族中的MMP-1基因蛋白又称为间质胶原酶, 有很多的MMP-1基因蛋白在病理组织中呈现出高表达, 而在正常关节软骨组织中却很难发现, 这极可能是与关节软骨组织中的表达浓度过低或者是与关节软骨组织中金属蛋白酶结合有着重要的关系[7]。

越来越多的资料证实了IL-1β对OA病变发生、发展有着重要的作用, 因为这些结果不仅被用于评价OA患者的病变程度, 也为临床上评价预后、防治病情的恶化指明了方向。因为IL-1β在OA的发生和发展过程中起着极为重要的作用, 被广泛的用于OA体外模型的构建, 同时在OA的病理改变中也发挥着极为重要的作用[8,9]。IL-1β是关节软骨细胞中胶原酶的有力刺激因子。在OA发病过程中, 关节软骨细胞在IL-1β因子的刺激下, 能够合成类型和数量异常的基质成分, 并且能够导致关节软骨基质丧失其固有的性质及特性[10,11]。IL-1β炎性因子在一定条件下还可以减少Ⅱ型胶原蛋白mRNA基因蛋白在关节软骨细胞中表达的增加, 同时能够导致金属蛋白酶基因蛋白表达的增加, 导致关节软骨基质的降解。相比之下, 生长代谢因子IGFⅡ可刺激关节软骨细胞基质蛋白的合成, 并减少细胞外基质的降解。

胰岛素样生长因子Ⅱ 篇3

1 类胰岛素生长因子1及其受体(IGF-1/IGFIR)

胰岛素样生长因子(IGFs)主要由肝脏产生,是存在于血浆内的一类既有促生长作用,又有胰岛素样作用的多肽,与胰岛素高度同源,空间结构也十分相似[1],已知有胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子2(IGF-2)两种类型。IGF-1含70个氨基酸残基,1~29氨基酸段与胰岛素B链相似,42~62个氨基酸段与胰岛素A链相似。IGF-2含67个氨基酸残基,结构与胰岛素原相似。至今测定了多个物种的IGF-1氨基酸序列,各物种间的差异很小,具有高度的保守性,在不同的生物种属之间遗传保守性极高,如人、牛、猪的IGF-1完全相同。IGF-1是骨骼细胞分泌的重要的生长因子,为骨源性生长因子(BDGF)之一,它能以多种形式调节成骨细胞功能、参与骨重建[2]。血液中的IGF-1来源广泛,大部分器官组织都能分泌IGF-1,但IGF-1主要来源于肝脏,这些器官和组织通过自分泌、旁分泌方式分泌IGF-1,然后通过IGF-1调节来发挥生物效应,几乎所有的哺乳动物的细胞都能以自分泌/旁分泌形式分泌IGF-1。这种局部组织旁分泌、自分泌产生的IGF-1,能够在消化道、骨骼、神经等器官及系统的生长、发育和维持方面发挥重要作用。同时IGF-1也是各种组织细胞的有丝分裂原,包括成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞等,对成骨细胞有中等促进有丝分裂的作用。

IGFs家族主要包括IGF-1、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IG-FBP)[3]。IGFR是由不同亚基(α、β)通过二硫键连接组成的多聚体,其中α亚基为130 ku,β亚基为95 ku。IGFR具有介导IGF-1的生物学作用,IGFR结构和胰岛素受体相似[4]。现有研究显示,IGFR具有抗调亡和促进细胞生长的作用[5]。IGFBP是IGFs家族中重要的一份子,血液中的IGF-1绝大部分都与IGFBP结合。IGFBP是IGF-1运输和储存的工具。它和IGF-1的高亲和力保护IGF-1不被分解,从而延长IGF-1在机体循环及细胞中的半衰期,降低血液中游离IGF-1浓度,一些动物的游离IGF-1的浓度几乎检测不到。IGFBP通过降低血液中游离IGF-1浓度,从而避免机体受到类似胰岛素过量的负作用,另外有研究显示,IGFBP还能协助IGF-1识别靶细胞,并且IGF-1的活性受IGFBP的调节。

2 IGF-1在GH-IGF生长轴中作用机制的简介

IGF-1是GH-IGF生长轴中的重要调控因子,是GH产生活性的主要介导者,即由垂体分泌的GH刺激合成并释放IGF-1,IGF-1再进一步作用于靶组织而发挥其促进机体生长的效应。IGF-1具有与胰岛素相类似的生物合成代谢的功能[6]。能够提高机体内脂肪、糖原、蛋白质的合成,降低机体内血糖浓度,抑制糖原的分解[7]。IGF-1不仅具有类似胰岛素的代谢活性,而且能够模拟生长激素的生物学效应,对多个器官组织有生物学功能。如173页彩图1所示[8],在GH-IGF轴中,GH先与GHR结合形成配体受体复合物,随后激发一系列生物反应使GH基因表达,再通过信号传递到IGF-1,然后促进IGF-1基因的表达,从而控制IGF-1的合成和释放。IGF-1基因是GH最主要和最重要的目标基因。GH的促生长作用是通过多个组织依赖GH的刺激而产生的IGF-1介导的,GH控制着IGF-1水平,而IGF-1则反馈抑制GH释放。通过这种反馈调节,IGF-1能够在机体内保持一个合理的浓度水平,从而维持机体正常的生长和生理反应,还能使IGF-1更有效地调节糖代谢[9]。在GH-IGF生长轴中,GH处于上游位置,而IGF则处于下游位置。与GH不同的是,IGF-1直接作用于靶细胞,介导GH的生物效应[8]。然而IGF-1同样是需要与IGFR受体结合后才能够发挥其大部分的生物效应,即IGF-1通过IGFR介导发挥广泛的生物学作用[10]。GH与GHBP结合经血液循环至肝脏,与细胞膜表面的GHR结合,启动细胞内的信号转导机制影响生长发育,称为生长轴上游信号传递途径[11]。

IGFs与IGFBP及其受体的结合系统启动细胞内信号传递称为生长轴下游信号传递途径[12]。其作用机理为IGF-1通过IGFBP转运与细胞表面受体结合,通过某种信号转导机制使细胞内某些与能量、蛋白代谢有关的蛋白表达增强,促进细胞能量及蛋白合成增加,并增加葡萄糖转运及磷酸化作用,进而引起细胞合成代谢增强、抑制细胞的凋亡。IGFs在生长轴上的信号转递主要是通过启动2条信号传递锁链,即磷酯酰肌醇-3激酶(PI3-K)激活途径和MAPK激酶激活途径,把有丝分裂和代谢信号传递到细胞核内,从而启动IGFs分泌,促进细胞增殖、分化以及抑制细胞的凋亡。IGF-1与其受体结合后,将首先导致胰岛素底物1(IRS-1)磷酸化,IRS-1被磷酸化后,PI3-K和生长因子结合蛋白2(Grb2)才能够与其结合,由此启动2条信号传递锁链。一条途径是PI3-K被激活并形成磷酸化磷酸肌醇(PIP3),PIP3就是细胞生长的信号,而且PIP3途径是抑制细胞凋亡的最经典途径[13]。另一条途径是激活细胞外信号调节激酶(ERK),ERK把信号传递到细胞核内,有丝分裂过程就启动了[14]。由此可以得出,IGF-1一方面通过增加细胞的有丝分裂,另一方面则抑制细胞的凋亡来促进机体的生长。在体外培养条件下建立的细胞信号传递、诱导细胞凋亡模型中,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3-K/Akt)信号途径被认为是IGF-1抑制细胞凋亡的经典途径。IGF-1的生物学功能是促进细胞的生长和增殖,因此IGF-1在细胞有丝分裂中扮演着重要角色,特别是在有丝分裂中的某些阶段起着重要作用。

3 IGF与机体生长发育的关系

国内外大量的研究报道了IGFs对人和动物生长发育过程中的调控作用。这些作用主要通过对肌肉、骨骼、消化道及神经系统的调控而影响机体的生长与发育。

3.1 IGF对机体生长的影响

IGF-1是机体生长、发育和代谢的重要调控因子,同时也是GH启动生物活性的主要介导者,是动物生长的直接调节物。研究表明,IGF-1能够激活RNA聚合酶,调节RNA和DNA的合成,能够促进不同类型细胞增殖和分化,从而促进细胞有丝分裂。在机体生长发育过程中,IGF-1可以促进蛋白质的合成,对蛋白质合成的调控主要是提高蛋白质合成中氨基酸的利用率。抑制蛋白质降解,增加机体蛋白质的沉积。蛋白质的生成量与IGF-1的浓度有关。血液中IGF-1的浓度水平能够反应机体内氮平衡的变化。IGF-1有类似胰岛素作用,能够促进组织摄取葡萄糖,刺激糖原合成和抑制糖原的分解,还能够促进蛋白质和脂肪合成,抑制蛋白质和脂肪分解,减少血液中游离脂肪酸和氨基酸浓度[15]。另外,服用外源性IGF-1来增加游离IGF-1的浓度水平,能够引起肌肉氧化酶的增加及抗疲劳性的增强[16]。研究显示,IGF-1对于在体外培养基中培养的猪孤雌细胞也均有增殖作用。在人和动物幼年期,缺少IGF-1将导致幼年期生长缓慢,而对于患有蛋白质营养不良症的儿童,其结果总是伴随着低浓度IGF-1。而且,IGF-1的分泌是与年龄相关的,它的分泌与年龄的增长是相反的[17]。以上研究显示,IGF-1的分泌与机体的生长是密切相关的。因此,随着现代养殖业的发展,已经有部分企业通过检测血液中IGF-1浓度水平来判断饲养动物的生长性能。

3.2 对骨骼的影响

IGF-1是调节骨细胞功能和代谢的重要因子,对骨细胞的生长发育起促进作用。机体内的IGF-1能促进成骨细胞增殖而抑制破骨细胞的活性[18]。另有研究显示,小鼠缺乏IGF-1将导致软骨细胞增殖的减少及骨细胞凋亡的增加。Y.Kasukawa等[19]研究了IGF-1在体内和体外对骨细胞生长发育的影响。结果表明,无论在体内还是体外,IGF-1均能明显促进骨祖细胞的增殖。IGF-1能够刺激胰岛素受体基质蛋白-1(IRS-1)和胰岛素受体基质蛋白-2(IRS-2),受到刺激后两者能够增加骨的合成代谢,加速骨的转换。同时,IGF-1在骨塑形改建过程中扮演着调节因子的角色,它能够刺激成骨前体细胞复制,阻止胶原酶的转录,促进1型胶原和骨基质的合成,增加软骨基质和蛋白质多糖的合成[20]。而胶原蛋白结构和浓度的改变与骨质疏松的发生有密切的关系。由此,血液中IGF-1的缺乏常常引起骨质疏松症。有学者在对骨质疏松症的治疗过程中发现,外源性的提高机体IGF-1浓度,能够一定程度缓解骨质疏松症。此外,IGF-1可以提高人骨髓间充质干细胞(h MSCs)早期成骨基因的表达,而骨髓间充质干细胞能进一步分化为成骨细胞。因此,IGF-1在骨骼生长发育中有重要的意义。在动物生产中,由IGF-1缺乏引发的骨科类疾病,将对饲养动物的生产性能产生严重影响,从而对生产动物的经济性能产生严重损害。一些动物血清中IGF-1水平已经成为检测动物机体健康与否的一个重要指标。通过外源性注射人工合成的IGF-1能够在一定程度上缓解此类疾病。

3.3 对消化道的影响

IGF-1对新生动物消化道的发育有重要作用。动物试验研究发现,用加入IGF-1的代乳品喂养的新生猪,其肠黏膜、胃及其他多个器官的组蛋白、DNA及RNA含量均升高。研究表明,口服治疗剂量IGF-1和IGFBP时,能刺激新生仔猪胃肠道细胞增生,在此过程中,IGF-1则主要参与促进腺管细胞增殖。D.G.Burrin等人在配方乳中添加IGF-1(3.5 mg/kg)饲喂新生仔猪,4 d后发现,与仅饲喂配方乳的仔猪相比,IGF-1能显著增加仔猪小肠重量及小肠绒毛高度。在哺乳动物中,母乳中IGF-1对新生儿肠道的影响较为明显[21]。V.W.Houle等人研究发现,IGF-1在肠道发育的过程中起促进作用,而不同浓度对肠道不同部位发育是存在差异的。研究发现,低剂量IGF-1能提高小肠绒毛刷状缘酶的活性,而较高剂量的IGF-1则刺激小肠组织生长,IGF-1能显著刺激小肠前部刷状缘酶的活性,而对小肠后部刷状缘酶的活性影响较小。另有研究证实,母乳中的IGFs在新生儿胃肠道内可以稳定存在一定时间,并在30 min内保持较高的生物学活性。由此可以推测,这可能与新生儿胃肠道的消化能力尚未完全成熟,对蛋白类物质的消化能力较弱引起的。根据IGF-1对消化道生长发育影响的机制,在幼龄动物的饲料中添加一定剂量的IGF-1,能够提高一定经济效益。因此,IGF-1在养殖业中有一定的指导意义。

3.4 对神经系统发育的影响

研究报道,IGF-1对中枢神经系统具有营养和保护功能,能够促进多种神经细胞的生长、存活、分化,IGF-1还能够减少缺氧、缺血对神经系统的损害。IGF-1通过提高大脑的合成代谢,促进树突胶质细胞的增殖、生长和发育,以及突触形成和髓鞘生成。J.Mao等[22]研究表明,敲除老鼠的IGF-1基因将导致小鼠大脑髓鞘的生产被弱化。IGF-1不但对脊髓运动神经元有营养保护作用外,对外周神经的存活及功能的维系也是必不可少的。IGF-1能促进外周神经的再生。IGF-1能促进轴突延伸和雪旺细胞增殖,明显促进坐骨神经再生[23]。大量试验证实,IGF-1能抑制多种因素导致的神经细胞凋亡。在低钾导致小脑颗粒细胞神经元凋亡影响的试验中,当培养基中加入IGF-1,丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化水平显著升高,细胞死亡率降低,但无IGF-1时,丝氨酸苏氨酸激酶磷酸化水平显著降低,细胞凋亡增加[24]因此,IGF-1通过抑制神经细胞的凋亡,促进神经细胞的生长和增殖来影响神经系统的运作。

3.5 对生殖系统的影响

在动物的生殖过程中,IGF-1也扮演着重要角色。在这个过程中,主要是对动物机体的卵泡发育黄体的发育和退化等方面起着重要的调节作用[22,25]。在正常生理过程中,任何动物的卵泡均能合成IGF-1。正常卵泡中的IGF-1水平比病变的卵泡高。在IGF-1对卵泡发育影响的体外试验中IGF-1有助于猪卵泡颗粒细胞的增殖,降低凋亡,促进卵泡腔的形成[22]。IGF-1对黄体自发性生长过程的调节有重要意义。研究表明,在黄体期,IGF-与IGFBP参与了孕酮的合成和黄体的自然退化IGF-1能够促进卵母细胞发育,并能提高其发育的成熟率。另外,IGF-1还对动物提高泌乳量有促进作用。由此可以看出,IGF-1在机体生殖的过程中起着正相关作用,对提高经济动物的繁殖率有一定的参考用途。

4 展望

胰岛素样生长因子Ⅱ 篇4

研究证实, 血液中的IGF-1主要由肝脏分泌。肝脏产生的IGF-1进入血液, 与血液中IGF-1结合蛋白结合, 然后运输到肌肉、骨骼等靶器官上, 发挥其生物学效力。IGF-1的这种作用方式类似于内分泌方式, 被称为内分泌作用。体内很多组织也可以合成IGF-1, 所合成的IGF-1并不进入血液循环, 而是直接在该组织发挥生物学作用, 这种作用方式称为旁分泌或自分泌作用。IGF-1的两种作用方式都同样重要, 不同组织器官中IGF-1两种来源的比例可能不同。IGF-2又称生长调节素A, 是目前所知功能最复杂多样的生长因子, 在啮齿动物中是促进细胞有丝分裂的主要生长因子。不同的组织, 不同的发育时期, IGF-1与IGF-2的作用及水平有相当大的差异。IGF-2的血液浓度在动物胎儿期较高, 是胚胎和胎儿的主要生长因子, 出生后IGF-1的浓度急剧上升, 所以可以推测IGF-2调节出生前生长, IGF-1调节出生后的生长和发育[4]。

1 IGF-1的基因结构和特点

IGF-1基因的保守性非常高, 如大鼠与小鼠间只有一个碱基的差异, 二者与人类分别有3个和4个碱基的差异。该基因包含多个外显子, 啮齿类动物和人类IGF-1基因均由6个外显子组成, 外显子1和2为先导外显子, 包含多个转录起始位点, 能够编码不同的5′-非编码区以及不同的信号肽。

选择性剪接和选择性多聚腺苷酸化是两种常见的真核生物前体m RNA转录后的加工方式, 其结果是从一个前体m RNA产生出不同的成熟m RNA。IGF-1基因的转录具有上述特点, 另外还由于多个转录起始位点的选择性应用, 使得IGF-1基因转录产生多个3′和5′端序列不同的转录物, 再由这些m R-NA翻译出具有不同的信号肽和不同E肽的IGF-1前体, 随后经过剪切加工去除信号肽和E肽, 产生成熟IGF-1[5,6]。

肝源内分泌型IGF-1主要由外显子2起始转录 (又称Class2型转录) , 三个起始位点效率最高的是起始位点2, 由该外显子起始的转录受到生长素GH调控, 尤其在GH依赖的生长发育过程中, GH通过外显子2诱导IGF-1的表达, 构成GH-IGF-1生长调节轴, 对生长发育起重要的调控作用。在局部组织中, 如肌肉、骨骼、神经, 可以通过自分泌或旁分泌的方式产生IGF-1, 这条途径主要由外显子1起始转录 (又称Classl型转录) 。

2 IGF-1的分子结构与特点

IGF-1是生长激素发挥促生长作用的重要调节因子。生长激素具有促进体内蛋白沉积、骨骼生长等功能, 但生长激素的这些功能不是直接的, 而是间接地通过IGF-1作用的结果。由于IGF-1介导的生长激素促进生长作用, 故也称其为生长介素C (SM-C) 。

人的IGF-1分子量为7 649道尔顿为一种HG依赖性的碱性蛋白, 等电点8.6, 内有3个二硫键, 在其组成的70个氨基酸中有48%的氨基酸序列与人的胰岛素前体具有同源性。IGF-1的结构明显类似于胰岛素原, 其分子具有A链和B链间由二硫键连接, 也存在一条连接肽 (C肽) , IGF-1的C肽较胰岛素短, C肽的结构不随生物种属而变异。不仅一级结构, IGF-1的三级结构也与胰岛素相似, 结构中的二硫键可被还原酶降解, 硫氧还蛋白对IGF-1可产生与胰岛素相同的降解作用, 即在NADH存在下, 可迅速地将二硫键还原。目前, 已从不同家畜体组织中分离纯化了IGF-1, 对其性质进行了比较, IGF-1在进化上相当保守。

3 IGF-1的生理功能

3.1 IGF-1与生长发育

生长激素是控制动物整体生长的最重要激素之一, 它具有促进体内蛋白质沉积、骨骼增长和限制脂肪组织增大的功能。生长激素的作用并不是直接的, 而是通过IGF-1的作用的结果, 但这种间接作用的机理尚不清楚。任何肌肉的发育都受到其所附着的骨的限制, IGF-1透过其对于骨中软骨细胞的作用而首先被辨认出来, 已证明IGF-1可刺激软骨细胞的增殖和代谢。IGF-1能激活RNA聚合酶等活性, 促进非组蛋白的磷酸化, 增加m RNA水平, 从而刺激RNA和DNA的合成, 促进细胞的生长和分化。另外, 还证实IGF-1能有效刺激肌肉中卫星细胞的增长[7]。IGF-I能刺激在无血清液体中培养的细胞增殖, 包括各种纤维母细胞、成肌细胞、平滑肌细胞、软骨细胞等。在细胞培养液中一般加入血清就是由于血清中含有IGF-1。

3.2 IGF-1与代谢作用

早期的研究表明蛋白性营养不良的患者总是伴随着低水平的IGF-1。同样体外培养的肝细胞, 在氨基酸浓度只有正常20%的条件下培养, IGF-1的表达量只有正常对照的一半。有证据表明, IGF-1能显著改变正常人机体成分的分布, 包括脂肪减少、肌肉比重增高、体重增加等。IGF-1在低浓度尚未影响到糖代谢时, 就已对蛋白代谢产生了作用。因此, 血清IGF-1水平可以反映机体氮平衡的变化。目前, 血清IGF-1的测定已被作为了解蛋白能量代谢的一个重要指标应用于临床。

GH、IGF-1除能维持人体正常的生长发育外, 还与脂质代谢有关。1989年, Salomom[8]等发现, GH缺乏的患者, 血清胆固醇 (TC) 水平明显升高, 经补充GH之后, 血清TC又显著降低。该研究提示, GH可以调节TC的代谢。随后认识到, 除了GH本身的作用以外, IGF-1的参与可能也是一个重要原因。动物实验证实, IGF-1能明显降低血清TC水平。给健康人补充IGF-1, 血浆脂蛋白LP (a) 、TC、甘油三酯均明显下降。IGF-1对脂代谢的调节, 可能是其综合作用的结果。目前研究最多的是IGF-1和LDL受体的关系。几乎所有的哺乳动物细胞表面都有LDL受体, LDL受体的数量及活性直接影响胆固醇的代谢。

4 IGF-1与临床应用

自上世纪70年代以来, 人们对多种自身免疫性糖尿病动物模型的免疫异常进行了大量研究。1988年, Serreze[9]等就发现肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠存在Ts细胞功能缺陷, 并且表明其原因与白介素2减少有关。Ts功能正常又为调节机体“自身”胰岛B细胞抗原 (如表面抗原、胞浆抗原、谷氨酸脱羧酶等) 表达所必需。I型糖尿病患者体内也普遍存在Ts活性的下降。Ts三活性缺陷导致CD4+/CD8+平衡破坏, CD4+介导的免疫反应相应增强, 激发机体免疫系统对B细胞上抗原的反应失控, 以致B细胞大量损坏, 产生糖尿病。I型糖尿病发病后, 长期的胰岛素缺乏可引起胸腺萎缩, 皮髓质宽度和淋巴细胞数量显著下降, 皮髓交界不清, 且有髓质纤维化。而用IGF-1治疗后, 胸腺增大, 组织结构翻转, 皮髓交界变清, 并使CD4+、CD8+T细胞也增加, 同时抑制CD4+细胞的功能, 从而矫正糖尿病的免疫异常。

Kenneth等把IGF-l随机应用于14例重型颅脑损伤病人, 结果表明IGF-1可提高病人的免疫力, 降低伤后全身感染率。Michaelt[10]等认为IGF-1可用来治疗脊髓运动神经元损害疾病, 如脊髓侧束硬化症, 依据是IGF-1可不经血脑屏障而作用于脊髓, IGF-1能防止乙酰胆碱能神经元延伸支配骨骼肌, 逆转或延迟运动神经元的死亡过程。IGF-1作为脑缺血缺氧损伤的保护剂, 对神经元起营养作用已得到关注。同时对IGF-1能否通过血脑屏障的争议可以随着分子生物学技术的应用得到解决。人们设想把IGF-1基因经一定的媒介体导入损伤部位, 高水平表达IGF-1达到治疗作用。

在研究IGF-1临床应用的同时, 人们也注意到了它引起的不良反应和潜在危险。这些副作用包括面和手的水肿、轻度体重增加、呼吸困难、两侧颌骨触痛、关节痛、肌痛、疲劳、心动过速、直立性低血压、注射部位灼痛等。这些副作用常使病人难以忍受痛苦而中止治疗。目前IGF-1的临床应用和可能的潜在危险, 必需通过今后长期临床实际观察获取更多的信息。

5 结语

肉畜、乳用畜的生产与其生长发育、繁殖密切相关, 而生长、发育、繁殖是一个极其复杂的生理过程, 除受到遗传、营养、环境等诸多因素的影响之外, 神经内分泌系统在调节家畜生长发育方面也起到核心的作用, 通过调节内分泌系统的激素水平, 提高动物的生产性能, 已成为畜牧业发展的热点。IGF-1是对动物生长、发育、繁殖与泌乳等密切相关的主要内分泌激素, 对畜牧业的生产具有重要意义。随着重组DNA技术的应用和分子生物学的发展, 相信在不久的将来人们能够设计合成出IGF-1的新型肽变体, 其生物作用更具有选择性, 副作用相对更小, 将为生命科学的进一步发展和人类健康开辟广阔的前景。

参考文献

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[3]刘建文, 施用晖, 乐国伟.动物生长轴的激素调控.中国饲料, 2003 (14) :7-8.

胰岛素样生长因子Ⅱ 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年10月-2013年10月我院收治的脑出血患者100例作为观察组, 其中男62例, 女38例;年龄40~78 (59.3±5.7) 岁, 均符合全国第四届脑血管病学术会议的诊断标准, 并经头颅CT检查证实。根据神经功能缺损程度评分:10~15分为轻型, 16~30分为中型, 31~45分为重型。本组患者轻型38例, 中型42例, 重型20例。另选取同期我院收治的健康体检者100例作为对照组, 其中男58例, 女42例;年龄39~76 (58.1±4.7) 岁。2组患者均排除心、肝、肾功能不全者, 排除自身免疫性疾病及甲状腺功能异常、血液病、肿瘤、结核病等疾病, 排除近期内使用过避孕药、抗癫药、多巴胺类、维生素B6和维生素B12、叶酸等药物者。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 检测方法

2组均清晨空腹抽取静脉血, 将血液置于分离机中分离血清, 置于-20℃保存, 用于测定IGF-2。测定IGF-2采用放射免疫法, 严格按照仪器和试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计分析, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组血清IGF-2水平为 (0.72±0.24) ng/ml高于对照组的 (0.42±0.12) ng/ml, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

以往大量文献报道临床报道脑出血与血浆同型半胱氨酸、超敏C-反应蛋白等因素相关, 可作为预测、诊断、治疗该病的重要指标, 同时在脑出血患者的诊治过程中给予高度重视。但近年来少数文献报道脑出血患者的IGF-2水平升高, IGF-2与脑出血患者存在相关性。为进一步探讨脑出血的发病原因, 更好地预防脑出血的发生, 本文对IGF-2在脑出血中的意义和作用进行探讨[3]。

胰岛素样生长因子包括2种同源相关性多肽, 即胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和IGF-2[4]。其中IGF-1在心血管中的作用临床报道较多, 其在该病中的作用已被证实, IGF-2为分子量为7471Da的多肽, 有67个氨基酸组成, 在脂肪组织和肌肉中有胰岛素样作用, 主要的生物学效应为通过和胰岛素A型受体高亲合性结合发生细胞丝裂效应。但IGF-2在心血管系统的作用有待进一步研究[5]。童海江等[6]报道将123例脑血管病患者 (其中脑梗死69例, 脑出血54例) 和43例对照组血清分别用化学发光法测定其Hcy水平和放射免疫法测定其IGF-2水平, 对2组检测结果并进行统计分析。结果显示脑血管病患者其Hcy和IGF-2水平均高于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.01) 。脑梗死组与脑出血组较Hcy和IGF-2水平比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。指出血清Hcy和IGF-2可能共同参与了脑血管病的发生和发展。本文结果显示, 观察组血清IGF-2水平为 (0.72±0.24) ng/ml高于对照组的 (0.42±0.12) ng/ml, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。这可能与脑出血患者心血管系统IGF-2及其调节蛋白分泌增加而促使血管平滑肌细胞DNA合成, 从而导致动脉粥样硬化斑块和再狭窄发生密切相关。

综上所述, 脑出血患者的血清IGF-2水平升高, 表明IGF-2参与了脑出血的发生和发展。但是否为一个独立因子或与其他因子共同在脑出血中起作用, 还需进一步大样本研究。

参考文献

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胰岛素样生长因子Ⅱ 篇6

胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 是一种重要的组织生长因子, 具有类胰岛素及促有丝分裂的作用。IGF-1通过与其受体结合产生生物学效应并受IGF-1结合蛋白调节。正常妊娠母血及脐血IGF-1水平均有升高, 而在妊娠合并糖尿病中其变化不同, 提示IGF-1对妊娠糖尿病的发生发展有重要意义[1], 进一步研究IGF-1水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2005年10月—2007年8月, 选择3组住院病例: (1) 正常妊娠组30例; (2) 妊娠期糖尿病 (GDM) 组26例; (3) 妊娠合并糖尿病组20例。以上3组患者孕周均在30周以上。孕妇平均年龄28.2±6.0岁, 平均孕龄37.0±2.0周。

1.2 方法

3组孕妇孕周均在30周以上, 无胎儿畸形、胎膜早破, 无服用影响糖代谢的药物史, 孕期行定期产前检查。

1.2.1 胎儿娩出前静脉血测定。

于分娩前或剖宫产术前抽取孕妇肘前静脉血8 ml, 胎儿娩出后立即抽取脐静脉血8 ml, 以上标本用于测定母血中IGF-I水平, 所有血标本分离出血清, -70°C储存待测;IGF-I测定采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) , 试剂盒由美国DSL公司提供, 操作严格按试剂盒说明进行, 批内差异<7%, 批间差异<10%。

1.2.2 空腹抽静脉血:

测定孕妇肾功能 (尿酸、尿素氮、二氧化碳结合力、空腹血糖和尿微量蛋白) 状态。

1.2.3 查看眼底:

了解视网膜病变的程度。糖尿病视网膜病变分期标准:Ⅰ期:微血管瘤或合并小出血点;Ⅱ期:硬性渗出合并Ⅰ期病变;Ⅲ期:棉絮斑合并Ⅰ期或Ⅱ期病变;Ⅳ期:新生血管或并有玻璃体出血;Ⅴ期:纤维血管增殖膜;Ⅵ期:牵拉性视网膜脱离。

1.2.4 胎儿娩出后相关指标的检测。

记录新生儿体重、胎盘重量和身高, 分析母血与脐血IGF-1水平与新生儿各项指标的相关性, 进一步探讨IGF-1与妊娠糖尿病不良妊娠结局的关系。分析IGF-1与肾功能状态、视网膜病变的分级和新生儿体重等的相关性。

1.3 统计学处理

应用微机进行计量资料的方差分析、两样本均数比较的t检验及χ2检验, 两参数的相关性比较, 采用一元性相关回归分析。

2 结果

2.1 3组孕妇血清、脐血清及羊水中IGF-1水平的比较

GDM组母血清IGF-1水平与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) , 妊娠合并糖尿病组母血清中IGF-1水平与对照组均有极显著性差异 (P均<0.01) , 说明糖尿病程度越重母胎中IGF-1水平越高, 见表1。

2.2 3组间新生儿指标的比较

GDM组新生儿体重、胎盘重量与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) ;妊娠合并糖尿病组新生儿体重、胎盘重量与对照组均有显著性差异 (P均<0.05) ;说明糖尿病病变程度越重, 胎儿体重和胎盘重量相对加重。在GDM组、妊娠合并糖尿病组中新生儿身长与对照组均无显著性差异 (可能新生儿身长与遗传因素关系密切) , 见表2。

2.3 3组孕妇眼底病变的比较

对照组眼底检查均正常;而GDM组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 2例为糖尿病Ⅱ级眼底;妊娠合并糖尿病组中5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 4例为糖尿病Ⅱ级眼底, 2例为糖尿病Ⅲ级眼底, 1例为糖尿病Ⅳ级眼底。说明糖尿病严重程度越高, 眼底病变发生率越高, 病变程度亦越重, 见表3。

例

2.4 孕妇肾功能 (尿酸、尿素氮、二氧化碳结合力、空腹血糖及尿微量蛋白) 状态

GDM组血清尿酸、尿素氮、空腹血糖水平与对照组比较均有显著性差异 (P<0.05) , 二氧化碳结合、尿微量蛋白与对照组比较无显著性差异 (P>0.05) ;妊娠合并糖尿病组血清尿酸、空腹血糖水平与对照组比较均有极显著性差异 (P<0.01) , 二氧化碳结合力与对照组比较均有显著性差异 (P<0.05) , 尿素氮、尿微量蛋白与对照组比较无显著性差异 (P>0.05) , 见表4。

2.5 母血IGF-1与新生儿指标、视网膜病变的分级、肾功能状态的相关性分析

2.5.1 GDM组母血中IGF-1水平与新生儿体重 (r=0.352, P<0.01) 、胎盘重量 (r=0.341, P<0.05) 呈正相关性;妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与新生儿体重 (r=0.374, P<0.05) 、胎盘重量 (r=0.362, P<0.05) 呈正相关性。

2.5.2 GDM组母血中IGF-1水平与视网膜病变无相关性;妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变呈正相关性。说明母血中IGF-1水平可能对母亲视网膜病变的发展过程有不同程度的影响。

2.5.3 妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与空腹血糖 (r=0.346, P<0.05) 呈正相关性。

3 讨论

3.1 IGF-1的作用

IGF-1是一类能刺激糖原、脂质、蛋白质合成及碳水化合物代谢, 抑制脂肪降解, 促进细胞增殖和分化的单肽[2], 是与胰岛素结构类似的一类生长因子。母血IGF-1主要由肝脏产生, 不能通过胎盘屏障, 而胎儿循环中的IGF-1来自于胎儿组织及胎盘[3], 以内分泌作用的形式, 增加蛋白质和糖代谢的合成作用, 促进胎儿自身组织的同化过程。IGF-1及其受体广泛分布于全身各组织, 在局部环境中, 通过旁分泌和 (或) 自分泌机制发挥促有丝分裂及合成代谢作用。正常妊娠妇女血循环中, IGF-1水平逐渐增加, 于妊娠末期达到高峰。研究表明, IGF-1可增加细胞外基质的黏连, 刺激滋养层细胞的侵入及迁移, 促进胚胎早期种植。对反刍动物及灵长类动物的研究证明, IGF-1能促进胎儿主要器官、内分泌腺及骨骼成熟, 调节胎儿正常代谢。

3.2 研究结果

本研究结果显示:母血中存在有IGF-1, 不同妊娠状态IGF-1水平不同。GDM组母血中IGF-1水平均较正常孕妇组高, 有显著性差异 (P<0.05) , 妊娠糖尿病组较正常孕妇组高, 有极显著性差异 (P<0.01) , 表明在此3种妊娠状态下胎儿循环中的IGF-1是胎儿生长发育的主要调节因子, 糖尿病程度越重, IGF-1水平越高, 由此可见:胎儿循环中的IGF-1参与GDM或妊娠合并糖尿病的病理生理过程。

3.3 重要提示

Lauszus等[4]通过对45例I型糖尿病妊娠妇女研究证明, 母血IGF-1含量在整个妊娠期稳步增长55%, 并与新生儿体重正相关, 认为巨大儿发生率增加可能是妊娠早期母体循环中高水平IGF-1刺激胎儿过度生长所致。本研究显示:在GDM组和妊娠合并糖尿病组中新生儿身长与对照组均无显著性差异, 说明IGF-1对新生儿的身长无明显影响 (可能遗传因素对新生儿身长的影响更重要) ;GDM组和妊娠合并糖尿病组新生儿体重、胎盘重量与对照组比较均有显著性差异 (P均<0.05) , GDM组和妊娠合并糖尿病组中母血IGF-1水平均与新生儿体重、胎盘重量呈正相关性, 这一结果提示:母血中的IGF-1可能在调节胎儿和胎盘生长发育中起重要作用。

3.4 流行病学提示

糖尿病损害视网膜主要是由于血糖增高, 小血管管壁增厚, 渗透性增大, 使小血管更易变形和渗漏[5]。本研究结果显示:对照组眼底检查均正常;而GDM组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 2例为糖尿病Ⅱ级眼底;妊娠合并糖尿病组中有5例为糖尿病Ⅰ级眼底, 4例为糖尿病Ⅱ级眼底, 2例为糖尿病Ⅲ级眼底, 1例为糖尿病Ⅳ级眼底。说明糖尿病严重程度越高, 眼底病变发生率越高, 病变程度亦越重。GDM组和妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变无相关性, 此结果可能与发生眼底病变的病例数量少有关, 在以后的研究中应扩大研究数目, 以便更准确地完成实验结果。妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与视网膜病变呈正相关性, 说明糖尿病视网膜病进展伴随母血IGF-1水平显著升高, 提示高水平IGF-1可能会加速糖尿病视网膜的发生发展, 具体的作用机制有待于进一步研究。

本研究结果显示:该实验组妊娠糖尿病孕妇未发现患有糖尿病肾病患者, 只是不同程度的肾功能改变或受损;另外, 只有妊娠合并糖尿病组母血中IGF-1水平与空腹血糖 (r=0.346, P<0.05) 呈正相关性, 与其他各类肾功能指标无相关性。

总之, 胎儿循环中的IGF-1是胎儿生长发育的主要调节因子, 糖尿病程度越重IGF-1水平越高;胎儿循环中的IGF-1参与了GDM或妊娠合并糖尿病的病理生理过程。糖尿病视网膜病进展伴随母血IGF-1水平显著升高, 提示高水平IGF-1可能会加速糖尿病视网膜的发生发展;母血IGF-1水平的变化与肾功能的改变无关;在孕晚期可以测定母血IGF-1水平来推测脐血或羊水的IGF-1水平, 为监测和治疗妊娠糖尿病提供有效依据, 进一步研究IGF-1水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病提供新思路。

参考文献

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胰岛素样生长因子Ⅱ 篇7

关键词：脐血, 胰岛素样生长因子Ⅰ (IGF-1) ,孕母,新生儿体质量,关系

胎儿生长发育过程中不仅依赖于胎盘的营养供给, 也受孕妇体内众多激素的共同调控。胰岛素样生长因子 (IGF) 是具有胰岛素样生物活性的细胞因子, 近年来研究证明IGF家族是胎儿宫内发育过程中起重要作用的生长因子。IGF-1循环来控制胎儿与胎盘之间的营养分配调节孕后期胎儿的发育[1]。本文通过测定正常儿、胎儿生长受限儿 (FGR) 和巨大儿母血、脐血IGF-1的含量, 探讨胰岛素样生长因子Ⅰ与胎儿宫内发育的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2011年12月在我院进行产科体检并住院分娩的孕产妇94例, 分别为FGR孕妇21例、正常妊娠孕妇48例和巨大儿孕妇25例。纳入标准:月经规律, 单胎, 孕周37~41周, 无内外科合并症。FGR标准为新生儿体质量低于同龄儿体质量的第10百分位, 或低于同龄儿平均体质量2个标准差。巨大儿标准为新生儿的出生体质量≥4000g。正常组、FGR组和巨大儿组孕周分别为 (39.4±1.5) 周、 (39.3±1.4) 周和 (39.6±1.6) 周, 年龄分别为 (27.45±3.12) 岁、 (28.03±3.75) 岁和 (27.79±3.44) 岁。3组孕妇在年龄、孕周一般情况方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

新生儿出生后的体格参数由专人测量其出生体质量、出生身长、头围等数据。分娩前抽取孕妇空腹血5ml, 胎儿娩出后即抽脐血5ml, 3000r/min离心10min, 分离上清, 置于-20℃冰箱中保存待测。IGF-1采用放射免疫法测定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验, 相关性检验用Pearson相关分析, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿体格参数

FGR组新生儿出生质量、身长和头围均明显小于正常组, 巨大儿组新生儿出生质量、身长和头围均明显大于正常组, 差异均具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 孕妇静脉血和脐血IGF-1的比较

注:与正常组比较, *P<0.05

孕妇脐血FGR组IGF-1水平均低于血清水平, 孕妇血清及脐血IGF-1水平低于正常组, 巨大儿组孕妇脐血IGF-1水平高于正常组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;血清IGF-1水平与正常组无明显差异 (P>0.05) 。见表2。

注:与正常组比较, *P<0.05;与血清值比较, #P<0.05

2.3 孕妇血清、脐血IGF-1水平与妊娠结果的相关性

孕妇脐血IGF-1水平与新生儿出生体质量呈正相关 (r=0.672, P<0.05) 。与新生儿身长和头围无明显相关性。孕妇血清IGF-1水平与新生儿出生体重、身长和头围无明显相关性。

3 讨论

IGF系统主要包括:IGFs (IGF-1、IGF-2) 、IGFBP1-6、IGFBP-r P1-9及IGF1R和IGF2R。在脊椎动物中生长激素/胰岛素样生长因子内分泌轴可以调节机体的生长发育, IGFs也可以通过自分泌或旁分泌而促进细胞的生长、增殖、分裂和分化, 并可以影响细胞的凋亡, IGF系统对胎儿的生长发育起着重要的调节作用[2]。人IGF-1基因位于12q22-24.1, 是一个由70个氨基酸组成的单链碱性蛋白, 分子量7649Da, 通过激素旁分泌和自分泌的机制在胚胎发育和出生后起着非常重要的作用。其作用机制: (1) IGF-1对卵细胞的生长、成熟有明显影响; (2) 抑制细胞凋亡; (3) 影响胎盘的转运功能。IGF-1主要是通过和IGF1R结合起作用。

最近的研究表明整个妊娠期间胎盘及胎膜组织均能分泌IGF-1, 胎盘中IGF-mRNA主要表达于分化的合体滋养层细胞中, 它可能通过自分泌或旁分泌机制调节胎盘合体细胞和其他细胞或母体细胞的功能, 影响胎盘葡萄糖氨基酸转运, 从而促进胎儿生长[3]。缺失基因IGF-1可造成胎儿严重的生长受限[4]。本研究显示孕妇血清中IGF-1水平与新生儿出生体重无关;脐血中IGF-1水平与新生儿出生体质量呈正相关, 脐血中IGF-1水平越高, 新生儿出生时体质量越大。因此, 可以认为孕妇脐血IGF-1水平能作为评价胎儿生长发育的指标。如宫内发育迟缓造成胎儿生长受限FGR, 孕妇血清IGF-1水平降低;巨大儿的母亲其血清IGF-1水平与正常对照组无明显差异, 根据孕妇血清IGF-1水平无法判断巨大儿。

一定水平的孕妇血和脐血IGF-1对维持胎儿生长是至关重要的。虽然孕妇血清中的IGF-1无法通过胎盘屏障, 但可通过调节营养物质经胎盘供给胎儿, 促进胎儿IGF-1的分泌, 提高生物利用度, 促进胎儿的正常发育。孕妇、胎儿血清IGF-1水平的降低, 孕妇、胎儿血清IGF-1降低, 将会导致胎盘代谢、营养转运功能下降, 胎儿组织同化过程延缓, 最终导致FGR的发生。因此, 及时监测和调整母儿循环IGF-1水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病开辟新的途径。

尽管脐血中IGF-1含量与出生体质量相关性比孕妇血清更好, 但产前抽取脐血对母儿具有一定的创伤性, 可导致早产、流产等风险增加而不易被接受。FGR可以通过孕妇血清IGF-1降低来初步判断, 巨大儿要以脐血IGF-1水平作为参考。

参考文献

[1] 许光武, 俞茂华.胰岛素样生长因子[J].中华内分泌代谢杂志, 2000, 16 (2) :168-170.

[2] 乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社, 2008:94-95.

[3] Forbes K, Souquet B, Garside R, et al.Transforming growth factor-β (TGFβ) receptorsⅠ/Ⅱdifferentially regulate TGFβland IGF-binding protein-3 mitogenie effects in the human placenta[J].Endocrinology, 2010, 151:1723-1731.