冻干保护剂

2024-08-17

冻干保护剂（精选7篇）

冻干保护剂篇1

0 引言

随着GMP要求的不断升级与国家对药品生产监管的不断加强,药品生产企业对影响药品生产质量的任何过程和环节均要采取有效的措施,运用风险分析的方法,以消除或降低对药品质量的不利影响。

对于具有压塞功能的冻干机来说,通过液压活塞杆的升降来带动板层的升降,如果没有将液压油缸活塞杆与冻干箱进行隔离,那么液压油分子的扩散就会给产品带来污染的风险,同时液压活塞杆的无菌性也无法得到保障。因此,使用波纹保护套显得非常有必要。

1 波纹保护套的选用

冻干机中波纹保护套与液压活塞杆结构如图1所示。

压塞波纹保护套一般采用SUS316L材质,波纹套的压缩率和拉伸率要在一定的范围以内,一般情况下压缩率CR在60%~80%,而拉伸率ER一般在15%~25%。波纹保护套的压缩率和拉伸率与波纹的波数n、波纹的自由长度λ有关,与波纹套隔环的数目m也有一定的关系。波纹保护套尺寸与结构示意如图2所示。

1.1 波纹保护套选用的条件

对于波纹保护套的选用应当满足一定的条件:波纹保护套的最佳压缩率CR取70%,最佳拉伸率ER取20%。当板层下降到最低部并全部降落到位的情况下,波纹保护套的拉伸长度应在有效拉伸长度Lmax1以内;当板层全部上升到顶部时,波纹保护套压至不能超过极限位置。

1.2 波纹保护套参数的计算

波纹保护套的基本参数可以通过以下计算获得:

波纹套的波纹部分自由长度FL,FL=λ×n;

波纹套的波纹部分拉伸长度EL,EL=FL×(1+20%)

波纹套的波纹部分压缩长度CL,CL=FL×(1-70%)

波纹套的波纹部分有效行程S,S=EL-CL

隔环部分的宽度总和Wε,Wε=w×m

波纹套有效拉伸长度极限Lmax1,

波纹套有效压缩长度极限Lmin1,

式中λ———单个波纹的自由长度;

n———波纹的波数;

w———单个隔环宽度;

m———隔环数目;

δ1———1号法兰厚度;

δ2———2号法兰厚度;

L1———1号法兰加刀口宽度(生产厂家参数)。

1.3 板层处特殊位置的要求

(1)当板层全部下降到底部时,如图3所示,波纹套工作时波纹实际最大拉伸的长度为Lmax2。应当满足Lmax1-Lmax2≥0,则波纹套拉伸效果满足要求;如果Lmax1-Lmax2<0,则波纹套存在拉裂的危险,长时间处在这种状态下,波纹套很容易拉裂。

(2)当板层全部上升到顶部时,如图4所示,波纹套工作时实际最大压缩时的长度为Lmin2。应当满足Lmin1-Lmin2≥0,则波纹套压缩效果满足要求;Lmin1-Lmin2<0,则波纹套存在压坏的危险,长时间处在这种状态下,波纹套很容易压坏拉裂。

在设计选择波纹保护套时,既要考虑波纹套实际工作时的最大拉伸长度,也要考虑实际工作时的最大压缩长度,确保波纹套既不被拉伸过头,也不被压缩过量,确保波纹套工作的有效性。

2 波纹保护套使用中的常见问题及注意事项

冻干压塞波纹保护套在使用过程中,如果没有得到很好的保护,就很容易出现裂纹及损坏的现象。同时,由于在波纹套拉伸时,波纹套内部处于真空状态,而在波纹套压缩时,波纹套内部又处于正压状态,这对于波纹套的使用过程也带来一定的风险。

在安装时,一定要确保波纹套上下处于一条直线上,在自然状态下不能有扭曲。如果扭曲,在压缩时很容易导致受力不均匀,导致波纹套出现鼓包(图5)。在拉伸过程中,当波纹套实际工作时的最大拉伸长度接近或大于波纹套有效的拉伸长度极限时,由于产生疲劳,也非常容易导致波纹套拉裂,出现裂纹(图6),导致泄漏问题的发生。

由于波纹套自重的原因,波纹套在正常竖直使用过程中,波纹套上端的波片焊缝所承受的应力一般要大于其下端波片焊缝所承受的应力。对于竖直使用的波纹套,在其自身重力的影响下,上端波片的焊缝处更容易疲劳,同时承受过载应力时上端波片焊缝也更容易开裂。

为防止波纹套拉伸或压缩时,波纹套内部压力能够得到及时释放,在波纹套内部与外部大气之间连接一个呼吸器,并增加一个过滤器,在板层上升或下降时,同时打开板层波纹套放气阀SV54,确保波纹套内部始终处于大气压的压力状态。波纹套内部始终处于大气压的压力状态的管路系统如图7所示。

3 波纹保护套完整性确认方案

一般是通过真空测试的方法对波纹套的完整性进行确认。开启真空泵,对泵头进行抽真空处理,在抽到极限真空(比如1 Pa以下或更低)后,开启板层波纹管抽空阀SV55,若在2 min之内便可以抽到打开该阀门之前的极限真空,则认为波纹套是完好的。在每一次冻干开始前,冻干程序可以自动运行,确认波纹套的完整性。

当然,也可以采取更加严谨的测算泄漏率的计算方法,由于波纹套出厂前均要进行泄漏率测试,出厂的标准是单点泄漏率要小于1×10-7Pa·m3/s,对波纹套的内部体积进行计算,加上真空泵头管道的体积以及抽波纹套真空管道的体积,根据泄漏率的计算公式:

式中Q———泄漏率,Pa·m3/s;

P1———保压起始压力,Pa;

P2———保压结束压力,Pa;

V———箱体体积,m3;

Δt———保压时间,s。

按照总体泄漏率要小于1×10-4Pa·m3/s的要求进行计算,在确保管道没有泄漏漏的情况下,计算出10 min之内合格的P2的数据,只要要10 min内上升的压力值小于规定的值,确保泄漏率符符合要求,则表明波纹套是完好无损的。

4 结语

冻干压塞用波纹保护套对保证冻干产品的无菌性有重要的作用,防止液压油分子扩散到冻干产品中去,能起到很好的隔离作用。本文通过对冻干机中压塞波纹保护套正确选用的研究,探讨了其使用的常见问题及注意事项,同时提出了波纹保护套完好性的确认方案,使波纹套的完整性得到了保障,值得推广和运用。

摘要：通过对冻干机中压塞波纹保护套正确选用的研究,探讨了其使用中的常见问题及注意事项,同时提出了波纹保护套完好性确认的方案,使波纹套的完整性得到了保障,值得推广和运用。

关键词：冻干机,压塞,波纹保护套,选用,应用,研究

浅析冻干机的温度验证篇2

1 如何选择温度验证仪器

温度验证仪器在整个温度验证过程中是非常重要的一环, 验证仪的好坏直接影响到设备温度验证的质量, 决定着验证的成败。温度验证仪对精度的要求非常之高, 相关的规范对其要求如表1所示:

1.1 什么是温度验证仪 (温度验证系统)

温度验证仪是温度验证系统的一部分, 如图1所示。

一般而言, 有线温度验证系统的组成包括:温度验证仪 (主机) 、温度校验仪 (一般有液槽、干体式温度校验炉等等) 、温度基准、测量传感器 (有热电偶、铂电阻等) 、设备对接器、电脑与软件等。无线温度验证系统包括:无线温度数据采集器 (wireless data logger) 、温度校验仪、数据转存装置 (Docking Station) 、电脑及软件等。

目前, 在国内比较常用的温度验证系统是以热电偶为测量传感器的有线温度验证系统。验证系统软件可以同时与电脑、验证仪主机、温度校验仪进行通讯。能够对热电偶传感器进行多点的校验 (一般是3点, 即:测试点、低测试点、高测试点) , 对热电偶在一定的温度范围内进行精度的补偿。温度验证系统必须能够保证具备进行冷冻干燥系统搁板均匀性、热分布性能验证、热穿透性能验证、蒸汽灭菌验证、干热灭菌验证、去热原的灭菌验证等多项验证能力。同时, 其软件系统必须具备数据的统计与计算能力, 譬如:平均温度、最大温度值及其位置、最小温度值及其位置、最大温度值与最小温度值之差等;在计算F0与FH值时, 其T0与Z值必须是可以修改的, 以满足使用单位根据自身的情况要求所选择的标准。

1.2 冻干机SIP与隔板均匀性验证时, 温度验证系统必须具备的功能

(1) 由于生产所用的冻干机腔室体积较大, 需要验证的点数较多, 一般每层隔板需要安置5个热电偶传感器。所以温度验证仪最好能接入超过36根传感器。如果选用无线温度验证系统, 则需保证有足够多的无线数据采集器。

(2) 在进行前、后校验时, 校验所需的温度校验仪器必须能提供设备验证时相应的温场环境。一般情况下, 可以选择-90～125℃、-45～150℃的干体式温度校验炉来进行校验。市场上可供选择的品牌主要有:Ametek、Fluke Hart等。当然企业也可以根据自身的经济状况选择比较便宜的冰点槽来进行校验。

(3) 温度基准必须选择高精度RTD, 一般要保证高于热电偶传感器精度的10倍左右, 在0.03℃上下为佳。通过以RTD为基准的校验, 不仅能对热电偶进行高精度的补偿, 同时也给验证带来了可追溯性的温度基准源。

(4) 在热电偶传感器的选择上, 专业人员推荐使用高精度的T型热电偶, 外裹材质为Teflon。在一些论文中常见的关于热电偶传感器存在的一些误解:

[误解1]:“要选择铂电阻作为温度验证的测量探头, 因为铂电阻比热电偶的精度要高。”

这是一个错误的观点。因为在进行温度验证时, 探头所处的环境是异常恶劣的, 常常要经受扭曲、摔打、震动。由于铂电阻的特质, 其对机械加工非常敏感, 所以铂电阻不是一个理想的选择, 而热电偶在进行了多点校验之后完全可以保证能够进行高精度的稳定测量, 且成本低廉, 所以热电偶在温度验证中是最常见的测量传感器。

[误解2]:“要选择密封好的热电偶探头, 最好是实体线。”

这同样是一个错误的观点。在蒸汽的持久压力下所有的绝热材料都将被渗透。当绞合线穿过一个高压蒸汽灭菌锅内壁安装时, 蒸汽最终将渗透绝热层, 通过绞合线间形成的小孔通道, 流向灭菌锅外的低压区, 并在绝热层两端凝结成水滴。但是如果选用实体线, 实体线对于冷加工非常敏感, 在高压锅壁端弯曲实体导线会引入严重的误差, 而湿气通过绞合线凝结成水滴仅仅是一种麻烦而已。

2 温度验证系统在冻干机验证中的应用

温度验证系统在冻干机验证中的应用一般限于板层温度均匀性验证和SIP热分布验证。由于GMP始终在不断地发展, 自动进出料和隔离器已经开始大量地出现在现代制剂车间里。现在的冻干产品自动进出料小车, 使灌装、半压塞过程和冻干过程由机械完成, 不需要人的介入, 减少了染菌风险。但是, 配用国产自动进样小车的冻干机本身自带的铂电阻温度探头不能自动插入制品中, 也就是说在冻干过程中无法监测制品温度。

在工艺验证中, 曾试图证明, 一段稳定时间后, 设定温度近似导热油进口温度, 导热油进口温度近似于板层温度。板层温度和制品温度的差异在固定参数的冻干过程中是固定不变的。所以, 对于成熟的冻干工艺, 我们可以从导热油设定温度来控制冻干过程。故本文将讨论以外接热电偶温度验证系统来进行工艺验证的可行性。

3 验证条件与目的

验证对象:tofflon LYO-22冻干机。

冻干产品:注射用糜蛋白酶。

验证目的:证明可以通过设定导热油设定值、真空度和后箱温度, 来监测整个冻干过程。得到合格、外形良好的产品。

验证工具:上海严复科技有限公司提供的Lives XperVal 60通道温度验证系统、Lives ATC125B型干体式校验炉 (温度范围-90～155℃) 、20根T型热电偶、STS100 RTD温度基准。 (备选方案:Lives XperLog无线温度验证系统)

验证方法: (1) 按照注射用糜蛋白酶监测制品温度来冻干的工艺, 对连续3批注射用糜蛋白酶进行冻干。冻干过程中, 同时监测制品温度, 板层温度, 导热油进、出口温度, 导热油设定温度, 并找出其中规律。 (2) 按照摸索的工艺, 通过控制导热油设定温度、真空度、后箱温度, 对连续3批注射用糜蛋白酶产品进行冻干, 并对冻干产品进行评价。

前期准备工作:对注射用糜蛋白酶一年23批冻干过程参数进行统计, 测出注射用糜蛋白酶的崩解温度。

4 验证数据分析

连续3批注射用糜蛋白酶冻干过程中, 同时监测制品温度, 板层温度, 导热油进、出口温度, 导热油设定温度, 如表2所示, 其冻干性状分析如表3所示。本验证批次冻干中, 真空度控制和后箱温度依工艺进行。

在第一批冻干产品出箱时, 对冻干产品形状进行分析, 发现冻干产品边缘锯齿状, 提示冻干过程中疏松多孔状通道形成略不好。分析原因:第一阶段干燥升华速度太慢。调整措施:降低预冻温度, 加快第一阶段升华速度。

接下来两批冻干产品形状非常好。

在3批产品冻干数据的分析中, 发现导热油设定温度、真空度、后箱温度恒定、冻干时间相近 (除了第一批的预冻温度和升华速度) 的情况下, 冻干产品形状良好。提示在良好参数控制下可以通过设定冻干参数来进行注射用糜蛋白的冻干。

另外, 连续3批注射用糜蛋白酶冻干过程中, 仅监测导热油设定温度, 其数据如表4所示。连续3批注射用糜蛋白酶冻干过程中, 冻干性状分析如表5所示。

5 结语

前列地尔纳米乳冻干工艺研究篇3

1 仪器与材料

ZS90激光粒度仪 (英国马尔文仪器有限公司) ;东富龙LYO-13冷冻干燥机 (上海东富龙科技股份有限公司) ;IKAT25高速分散机 (德国IKA公司) ;S-3400N扫描电子显微镜、H600透射电镜 (株式会社日立制作所) ;DSC204F1型差示扫描量热仪 (德国Netzsch公司) Ailgent 1100 (美国安捷伦科技公司) ;FB-110Q均质机 (上海励途机械设备有限公司) ;卡尔费休水分测定仪ZKF-1 (上海超精科技有限公司) 。

前列地尔原药 (吉林英联生物制药股份有限公司, 20120801) ;卵磷脂 (德国Lipoid公司, EL12021) ;大豆油 (铁岭北亚药用有限公司, 121102003) ;油酸 (上海东尚科技有限公司, 520200) ;甘油 (汕头紫光氨基酸有限公司, 120516) 海藻糖、麦芽糖 (阿拉丁试剂公司, J1216051) 甘露醇 (药用级, 法国罗盖特公司, E988G) ;乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇 (药用级, 国药集团化学试剂有限公司) ;其它试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 前列地尔纳米乳及冻干乳剂制备

按前列地尔纳米乳制备方法制备纳米乳液, 灭菌罐装后得前列地尔纳米乳剂。将制得纳米乳液加入冻干保护剂后分装于10mL西林瓶中, 每瓶装量2mL;最终优化的冻干工艺为:将样品放入-20℃冰箱预冻12h, 然后放入冻干机, 经-45℃快速预冻2h, 抽真空0.34mbar;升温至-35℃保持36h, 继续升温至-10℃保持4h, 升温至15℃保持6h, 无菌封装后即得冻干样品。

2.2 纳米乳粒径测定

将纳米乳液稀释5 000倍, 在25℃下, 置于激光粒度仪的样品池中, 测定乳液的粒径、多分散系数 (冻干剂则加等量水复溶后再稀释相同倍数进行粒径测定) 。如图1, 所制得的纳米乳液平均粒径和PDI分别为 (164.7±21.9) nm、0.066。

2.3 纳米乳中前列地尔含量及杂质测定

2.3.1 色谱条件

色谱柱为Waters Symmetry C18色谱柱, 以0.006 7mol/L磷酸盐缓冲液 (pH为6.3) -乙腈 (3∶1) 为流动相;流速为1mL/min;柱后反应液为1mol/L氢氧化钾溶液, 柱后反应管为聚四氟乙烯管 (φ0.5mm×10m) ;柱温60℃;检测波长278nm。进样量:20μL。

2.3.2 含量测定

精密量取前列地尔纳米乳5mL, 破乳后加1/1 000磷酸定容, 过预处理柱后用甲醇洗脱于蒸馏瓶中, 减压蒸干溶解进样, 以内标法计算得样品含量为:99.5%;杂质A1为0.1μg/mL。冻干剂则加等量水复溶后再进行测定。

2.4 冻干保护剂初筛

冻干过程是个复杂的相变过程, 耗时长, 耗电量大。冻融试验[7]是将样品放至低温冰箱进行预冻, 而后置室温溶解。冻融试验耗时短, 耗电量小, 易筛选。因此本实验采用冻融试验进行保护剂初筛。

2.4.1 保护剂种类初筛

精密量取前列地尔纳米乳8份, 每份2mL。于乳剂中分别加入甘露醇、乳糖使糖浓度为5% (W/V) ;加入山梨醇、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖使其浓度为10% (W/V) ;另一份作为空白。轻轻振荡乳液, 待其完全溶解并混合均匀后放入-20℃冰箱中预冻12h。待其完全冻实, 观察外观;复溶后测定其平均粒径及PDI, 比较与冻干前纳米乳液粒径区别。如表1所示, 保护剂对冻干产品有明显保护效果;在相同试验条件下处方4、5、6、7平均粒径较冻干前无显著变化。因此初步筛选蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、海藻糖作为冻干保护剂。

2.4.2 保护剂浓度初筛

精密量取前列地尔纳米乳20份, 每份2mL。于乳剂中分别加入蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、海藻糖, 添加每种糖使其浓度分别为1%、5%、10%、15%、20% (W/V) ;处理方法同“2.4.1”。结果显示, 1%和20%的糖预冻后粒径变化明显, 因此初步选择5%、10%、15% (W/V) 四种糖浓度进一步筛选。

2.5 冻干保护剂优化

精密量取纳米乳剂12份, 每份2mL;于乳剂中分别加入葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖使其浓度分别为5%、10%、15%, 轻轻振荡乳液, 待其完全溶解并混合均匀后放入-20℃冰箱中预冻12h;而后进行冷冻干燥61h, 以冻干乳剂的外观、复溶后外观、平均粒径、复溶速度为指标来筛选冻干保护剂种类及浓度 (表2) 。

注:1:++:雪白, 平滑, 饱满;+:雪白, 有局部收缩不平;-:塌陷, 有气孔;--:完全塌陷, 黏底。2:●●和原乳液外观一致;●:类似于原乳液, 有丁达尔现象;○:半透明但没有丁达尔现象;○○:有不可逆的聚集现象。

表2显示, 10%海藻糖加入后, 冻干复溶速度较快, 冻干后外观平滑紧致, 复溶后呈半透明状且粒径及PDI无显著性变化。这可能与海藻糖的特殊空间结构有关:它的椅式和船式构象间转变影响了干燥状态下的磷脂膜结构, 进而维持无水状态时膜的稳定。同时通过调节其浓度能够抑制冰晶的生长, 降低其对乳滴的挤压和机械损伤作用, 保护乳滴的结构, 从而达到非常好的冻干保护效果。因此筛选出最佳保护剂为10%海藻糖。

2.6 冻干工艺考察

冷冻干燥过程可分为预冻阶段、第一阶段干燥和第二阶段干燥。其过程中影响冻干效果和产品质量的因素较多, 下面分别对预冻温度、速度、预冻时间以及干燥时间等因素分别进行考察。

2.6.1 预冻温度

预冻温度是冷冻干燥过程中的一个重要参数, 对产品的质量影响较大。精密量取前列地尔纳米乳4份, 每份1mL。于乳剂中分别加入10% (W/V) 海藻糖1mL, 轻微振荡至其完全溶解后, 分别放入低温冰箱 (-20℃, 12h) 、 (-45℃, 12h) 、 (-70℃, 12h) 中预冻, 随后进行冷冻干燥除去水分。冻干结束后, 将制得的冻干乳加入注射溶媒进行复溶, 经水合振荡后还原成乳剂, 观察外观, 测定粒径变化。结果显示:三种预冻温度均能使冻干品表面呈光滑的玻璃状, 复溶外观良好。粒径分别为 (173.5±34.6) nm、 (175.3±35.1) nm、 (171.5±33.9) nm。三种预冻温度均能达到良好保护效果, 为节约能源选取-20℃12h为最佳预冻温度。

2.6.2 冻干机初始温度

预冻就是将溶液中的自由水固化, 赋予待干燥的产品于干燥前相同的形态, 防止抽真空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化的发生。因此冷冻干燥过程预冻温度必须低于样品最低共熔点10~20℃ (图2) 。本实验选择-45℃为冻干机预冻温度。

2.6.3 预冻时间

将加入海藻糖作为保护剂的样品平行制得3份, 分别于-45℃冷阱中预冻1、2、4h时, 而后进行冷冻干燥除去水分。通过产品质量, 确定最佳预冻时间。试验结果显示, 预冻1h样品平均粒径较大为 (203.3±34.2) nm;预冻2h、4h平均粒径无显著差异, 本实验确定预冻时间为2h。

2.6.4 干燥温度、时间

(1) 第一阶段干燥:按冻干保护剂加入比例精密量取样品9份, 共18mL。于-20℃预冻12h, -45℃冷阱中预冻2h后进行干燥除去水分, 将样品分别设置第一阶段干燥温度为-40℃、-35℃、-30℃。干燥时间分别为24、36、48h。通过产品质量确定第一阶段干燥温度和时间, 平行做三组。由图3-B看出, 干燥温度为30℃时产品平均粒径变化较大;干燥温度为40℃、35℃时粒径变化则不明显。干燥时间为24h时, 产品平均粒径波动明显。干燥时间为36h、48h干燥温度为35℃、40℃产品质量较优。从能源节约方面考虑第一阶段干燥时间保持36h, 温度保持-35℃; (2) 第二阶段干燥:按上述已确定条件处理样品, 将样品第一阶段温度设置为-35℃干燥36h, 而后第二阶段干燥温度设置为10℃、15℃、20℃, 干燥时间分别为4h、6h、8h。通过产品含水量确定第二阶段干燥温度及时间。由图3-A看出, 干燥时间为10℃时, 含水量在4%以上, 不利于冻干样品的保护;而干燥温度15℃、20℃时含水量差别不明显, 且此时干燥时间基本无影响。含水量在1.5%以内时表示很难除去, 但对样品稳定性影响不大;而温度越高对设备质量要求越高, 干燥时间越长, 能源消耗越大。综合考虑, 第二阶段干燥时间为6h、温度为15℃。

2.7冻干乳的表征

2.7.1 扫描电镜

分别取海藻糖、麦芽糖做保护剂的冻干样品少量, 快速放入两面的SEM样品盘后放入JFC-1600, 调加速电压15kV进行喷金后放入S-3400N扫描电镜进行观察 (图4-a, b) 。加入海藻糖做保护剂, 纳米乳能够完整的嵌入海藻糖基质中, 形成多层次结构, 有效保护纳米乳冻干过程免受破坏;而麦芽糖则不能形成有效保护结构。2.7.2透射电镜取样品放入分析池, 用纯化水分散稀释后, 滴入铜网分析片, 用2%的磷钨酸着色。在空气中干燥后, 置于透射电镜观察 (如图4-c, d) 。可以看到纳米乳冻干前后乳粒呈球形, 且分布均匀, 无明显变化。

a、b:海藻糖、麦芽糖做保护剂冻干后扫描电镜图, c、d:海藻糖做保护剂纳米乳冻干前、后透射电镜图

2.8 冻干纳米乳稳定性

将纳米乳与冻干乳样品同时置于室温放置3个月测定其粒径及含量变化 (如表4) 。前列地尔纳米乳经冻干后放置3个月平均粒径、含量无显著变化, 而未经冻干的纳米乳常温放置3个月后含量下降约7.3%, 杂质A1增至3.4μg/mL, 已超出其限度3.0μg/mL。前列地尔冻干纳米乳稳定性明显优于前列地尔纳米乳。

3 讨论

纳米乳属于热力学不稳定体系, 前列地尔纳米乳不能够常温保存, 灭菌过程易加速降解, 增加其杂质含量。将其制成冻干纳米乳后, 室温长期放置能够保证其粒径及主药含量保持不变, 同时减少灭菌过程对主药含量的影响, 杂质A1能够有效控制在限量3μg/mL以内。因此将前列地尔制成冻干纳米乳剂有着广阔的应用前景。

冻干保护剂的选择或用量控制不好[8], 冻干后的产品容易形成不易溶解的蜂窝状或粉状, 最终导致纳米乳不能恢复原有性状。实验中15%的蔗糖出现喷瓶现象可能是由于产品浓度大, 不均一, 加热过程中造成制品上下温差过大, 下部制品的结晶不是从固体到气体升华, 而是从固体、液体到气体蒸发, 形成喷瓶[9]。5%的糖类由于浓度过低没有能够有效降低制品的玻璃化转变温度, 而达不到骨架支撑作用。10%海藻糖能起到很好的保护作用, 但作为冻干保护剂, 暴露在空气中时海藻糖较易吸潮。更优选择有待于进一步深入研究。

干燥过程分为升华干燥和解析干燥[10]。升华干燥过程不允许冰出现融化, 水蒸气必须低于物料冻结点的饱和蒸汽压。本实验第一阶段干燥不能加热过快, 否则制品的上下部位易出现不均匀。冻干产品易吸潮, 尤其在含有少量水分时, 因此本实验在第二阶段干燥时严格控制干燥温度, 目的就是最大限度降低水分含量, 当含水量在1.5%以下时, 则对产品质量基本无影响。

参考文献

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新奇的冻干食品出口内销都赚钱篇4

1.什么是冻干食品

20世纪80年代, 美国国家航空航天局为航天员设计了74种不同的食物和20种饮料, 确保了太空食品的多样性。为了能让航天员在太空也吃上新鲜水果, 科研人员们特制了“冻干水果”, 在低温条件下, 去掉水果的水分, 仍然保持水果的风味, 种类包括菠萝、水蜜桃、哈密瓜、草莓等等, 口感、色泽依旧, 在航天飞行中只要与水搭配就可以吃到新鲜的水果。

冻干食品是真空冷冻干燥食品的简称, 也称FD食品。冻干食品全称为真空冷冻干燥脱水食品, 它是在真空下将食品速冻成冰, 再迅速干燥, 而制成的食品。与其它加工方法相比, 冻干食品最大限度的保持了原有食物的味道和营养成分, 其处理过程不加入任何添加剂, 是更安全的食品。冻干食品与其它食品相比还有一个最大的不同, 只要加入少量清水, 较短的时间内恢复原来食品的形状。食品只要经过冻干处理, 不需冷藏设备, 只要密藏包装后, 就可在常温下长期贮存、运输和销售, 3年至5年内不变质。它是更快捷、更营养、更安全的新型食品。

2. 国际市场: 日韩港年需求500亿美元

目前, 国外市场上的冻干食品多种多样, 主要有:冻干速溶咖啡、冻干牛肉、各种冻干果品、冻干蔬菜、冻干粥、冻干面条、冻干豆腐、冻干速溶茶、冻干汤料、冻干蛋白粉、冻干旅游食品、冻干休闲食品。

美国每年消耗冻干食品500万吨, 日本150万吨, 法国160万吨, 其他国家的数目也很可观。

日本每年花100亿元进口冻干食品, 占脱水类食品的49%。同时, 日本方便面的冻干脱水蔬菜包年需求量达70亿袋。

在全美方便食品中, 冻干食品达到了40%的比重。

欧洲各国的冻干咖啡占到了全部速溶咖啡的40-70%。

中国香港、日本和韩国每年从国外进口冻干食品达500亿美元。冻干食品因其优良的保鲜品质及方便的食用方法在发达国家已是十分普及。

3.国内市场:刚刚起步, 潜力巨大

我国目前有方便面厂家800多家, 年生产能力约360万吨, 调料多采用热烘干技术。目前, 冻干调料开始代替热烘干调料。

国内原料取材种类丰富。香菇、草菇、木耳等食用菌年产量达58.5万吨, 占世界总产量的29.1%; 我们生产的冻干食品, 在日本、美国、德国市场成为抢手货, 如冻干野菜、葱、姜、冻干菇、冻干虾仁等。

现在, 各种干鲜果品全国年消费量2350万吨, 蔬菜年产9000万吨以上, 目前脱水蔬菜国际市场年销量20万吨, 国内市场6万吨至7万吨, 国内虽有山东、贵州、福建等几十家冻干企业, 但高档脱水菜的总产量只有三四千吨, 市场缺口较大。

中国的中草药、珍贵植物品种繁多, 在世界上名气很大, 若能利用真空冷冻干燥技术将其保鲜出口, 前景十分广阔。

例如, 蕃茄酱经冻干工艺加工后, 1000克新鲜蕃茄酱可加工出冻干蕃茄酱粉320克, 一加水即复原为蕃茄酱。

通过开发冻干食品, 将提高我国出口食品的档次, 获得较高的附加值。例如, 蔬菜冻干, 每公斤菜按品种将增值100元-300元, 是一项前景看好, 利润大, 风险小的出口创汇项目。

目前国内冻干食品工业尚处于发展初期, 产量还很低。我国现在冻干食品生产线总装料面积约10000平方米, 其中进口生产线约为4000平方米, 国产约6000平方米, 产品类型主要包括: 汤料、虾仁、半成品 (如鸡蛋粉) 、保健品 (如冻干人参) 及方便面调料 (如方便面中的脱水菜、肉丁) 等, 年产量不足3000吨。据专家预测到2010年, 仅我国高档方便面辅料一项, 约需冻干食品4万吨, 加上各种快餐配料、汤料、饮料等, 每年冻干食品的消费将超过10万吨。

4.冻干技术不断发展

20世纪70年代, 我国主要是引进国外的技术。 1995年以来, 我国开发冻干技术设备突飞猛进, 达到了国际先进水平。从已投产的企业看, 设备运行良好, 产品色、香、味俱佳, 产品全部出口。

我国在冻干方面的研究起步较晚。近年来一些科研单位对某些产品进行了工艺研究。东北大学已成功研究了人参冻干工艺;四川大学研究了牦牛肉的冷冻干燥工艺。此外, 上海华裔发展有限公司将一些名菜, 如“宫爆鸡丁”等, 用冻干工艺加工, 已在国内申请专利。

国内可生产大中型冻干机的省市:广州、深圳、北京、江西、河南、抚顺及兰州等; 可生产中小型冻干机的有: 武汉、天津、沈阳等。

我国冻干设备的核心技术已经达到了相当的水平, 而且技术成本较低, 适合中小经营者进入。

冻干食品品质的优劣, 取决于冻干设备。食品冻干机主要包括:冻结库、干燥仓、制冷加热等辅助设备。

世界先进的冻干机包括:丹麦阿特拉斯的RAY型间歇式和CON-RAD型连续式冻干机, 日本—0共和真空株式会社的无隔离干燥过程水气凝结器除冰再生技术和TL型液体食品密闭系统管式冻干机。早在十多年前, 在保加利亚成立的以研究宇航食品、保健食品和营养食品为主要方向的低温生物学和冷冻干燥技术研究所的科研实力也极为雄厚。

1986年, 由华中理工大学承担并与浙江真空设备厂协作研制, 产品于1989年通过部级鉴定 , 该机结构紧凑、功能齐全、搁板间距可调 , 采用微机程控。

此外 , 清华大学核能设计研究院也引进俄罗斯大型食品真空冷冻干燥设备的先进技术 , 直接与国家一级企业烟台冰轮集团合作 , 共同探索出一条发展我国冷冻干燥事业的新路。所研制设备的优点是 : 起点高、投资少、见效快。在引进、消化及吸收的同时 , 对设备的改进提出了切实可行的方案 , 特别是控制系统设计 , 采用现代化的仪表和先进控制手段 , 对设备的控制系统重新进行了优化设计 , 从根本上提高了我国大型食品冷冻干燥机的整体设计及控制水平。

国内自身的研制能力也在提高 , 一些单位已经脱离了仿制国外机型 , 抽气系统采用低架式水蒸气喷射泵抽水蒸汽 , 省去了捕水器和制冷系统 , 降低了设备价格。未来 , 冻干设备的研究方向是 : 降低成本减少能耗。

二、各地市场

福建欧瑞园 : 专业冻干食品出口企业

福建欧瑞园食品有限公司属香港独资企业 , 创立于2010年 , 专业从事农副产品的真空冷冻干燥深加工 , 总投资额1500万美元。

公司拥有4条真空冷冻生产线 , 干燥面积800平米 , 是目前国际上最先进的食品真空冷冻干燥生产线。

产品获得QS和出口卫生注册认证 , 并通过ISO22000、BRC、HACCP、OU等质量管理体系认证。参加了广交会 , 并接到大量订单。

主营产品 : 冻干 (FD) 果蔬配料系列、冻干休闲果蔬脆、冻干果蔬粉、速食汤 / 方便固体饮料、果蔬含片等高端健康食品。?

辽宁铁岭 : 北绿冻干食品有限责任公司

北方绿色食品股份有限公司下属的核心生产企业 , 总投资2亿元人民币 , 厂区占地面积28160平方米 , 在国内属于大型冻干食品生产企业 , 拥有独立的进出口资格。公司主要有速冻草莓、速冻山野菜、冻干草莓、冻干葡萄、冻干香葱、冻干干豆腐条、冻干胡萝卜、冻干蒜片、冻干香蕉片、冻干苹果片、冻干甜玉米等20余种冻干产品。

山东 : 山东鸿开贸易有限公司

为广东丰乐集团旗下子公司 , 生产冻干食品 , 品牌 “ 疯果脆 ”。集中了山东烟台的苹果、菏泽的草莓、莱阳的梨 , 肥城和安徽的黄桃、广东的菠萝、广西和台湾的芒果等。

疯果脆产品特色 :

1. 优质的原料。疯果脆在原料采购方式使用 “ 名果采购 ” 战略 , 只选择该水果所处最佳产地 , 包括烟台苹果 ( 有山东标志之称 ) 、莱阳梨 (300年栽培历史 , 为胶东名果长者 ) 、菏泽草莓等 , 从源头上确保疯果脆的产品品质。

2. 最领先的技术。疯果脆使用低温物理升华脱水技术 , 不仅能够保留水果色泽、原始味道、而且还能够最大程度保留水果固有营养成分的95%, 对于消费者来说 , 吃疯果脆 , 其蕴藏的营养绝不亚于直接吃水果。

3.最安全的保证。疯果脆绝对不添加任何香料、色素和防腐剂, 让消费者绝对买的放心。

4.最休闲的口感。疯果脆冻干水果和普通水果最大的特点就是“脆”, 其独特的口感能够让消费者充分感受休闲品味, 作为独特的休闲食品, 销售更加容易。

5.最疯狂的吃法。疯果脆所要打造的不仅是好吃的冻干水果产品, 而更是打造一种“疯狂吃法”的生活, 疯果脆在包装袋上就指导消费者通过或与牛奶搭配, 或放进水中变为果汁, 或还原新鲜水果, 或直接干吃, 或与沙拉酸奶搭配, 对于消费者来说, 为消费者提供最多样的疯狂吃法, 未来通过疯果文化传播, 形成粉丝圈, 从而进一步促进“疯狂吃法”生活方式的传播。

6. 最丰富的营养。疯果脆的冻干水果以1:30的比例打造产品 , 确保20克的疯果脆中涵盖的水果营养成分高达600克 , 绝对是消费者身边最佳的维生素宝库。

广东梅州 : 梅州嘉旺实业发展有限公司

2010年7月 , 公司成立于梅州市梅县畲江镇高新技术产业园内 , 集科研、产销为一体。主要品种 : 冻干水果、蔬菜、菌类、汤料、高档药材。品牌 “ 客特鲜 ”。建设有5000平米的现代化工业厂房 , 引进最新型冻干生产线2条 , 年产量能达到400吨。

河南焦作:焦作洋晟食品有限公司

主要生产冷冻干燥、热风干燥和速冻三类食品。包括:果品类、蔬菜类、食用菌类、肉类和蛋花汤类。厂区现有1400平方米真空冻干面积, 产品远销海外。公司建立了HACCCP质量控制体系 , 实施从原料生产到加工、销售全程封闭式质量跟踪管理 , 并拥有CIQ注册果品、蔬菜生产基地 , 并通过GAP认证 , 为公司全年生产提供优质充足的原料。公司先后通过了ISO9001:2000和KOSHER认证 , 取得了出口食品企业卫生册证书。产品可以满足不同客户的要求。

主营产品 : 冻干饺子、蛋花汤、脱水蔬菜、冻干草莓等冻干水果。

山东临沂大林食品有限公司

大林食品是集种植、加工、科研开发、进出口贸易于一体的大型蔬菜加工企业 , 成立于1993年5月。该公司是山东省级农业产业化重点龙头企业、山东省级科技创新示范企业和山东省农产品加工示范企业。占地319亩 , 种植基地4.4万多亩 , 固定资产达6.67亿元。

中国科学院兰州近代物理研究所 : 专业设备厂家

该所利用几十年研制加速器的技术积累 , 瞄准国际先进水平 , 1993年开发了JDG系列食品冻干机 , 其技术性能为国内领先。自1996年以来 , 已在山东、河南、陕西、甘肃等地建了十多条生产线 , 共装配了JDG60型、90型、100F型和200F型冻干机32套。目前 , 已建的冻干香葱、冻干山药、冻干草莓等 , 不断接到外商订单。

加工冻干食品规模越大成本越低 , 效益越高。据估计 , 每年各以100天加工大蒜片、胡萝卜丁、酱牛肉等3个产品 , 冻干面积需200平方米生产线 , 600多万元的生产设备造价 , 年产值可为3000多万元 , 年利税在30% 以上 , 约合1000多万元。

目前 , 兰州已成为食品冻干设备最大生产基地。兰州科近真空冻干技术有限公司所产JDG型冻干机约占全国国产冻干机总装面积的30% 以上。坐上了国内30家冻干机生产企业的头把交椅。冻干机及生产线已编入《国家科技成果重点推广计划指南项目 (2001) 》和《2001年国家级火炬计划项目》。

适合冻干的食品 : 蔬菜、水果、肉食、豆浆、果汁、蜂蜜、食品工业原料、烹饪原料、土特产品、调味品、补品、饮料、休闲食品等。

三、经典企业

专产冻干果蔬两年狂赚5000万元

靠文化和技术改变穷苦命运

1972年 , 谢红旺出生在广东省梅州市梅县雁洋镇文社村。父亲挖煤养活一家4口 , 艰难可想而知。谢红旺初中毕业时 , 煤矿破产了 , 父亲下了岗。一家人的生活没了着落 , 在困顿了一段日子之后 , 父亲听说邻近村里有个小煤窑要转包 , 连忙举债承包了下来 , 因为没钱请工人 , 谢红旺和弟弟就退学到煤矿当小工 , 80年代的煤炭生意不像现在那么挣钱 , 再加上谢家承包的煤窑储量少 , 后续资金不足 , 谢家父子没白没黑地干了几年 , 还没挣够还债的钱 , 又一次沉重的打击降临到了谢家头上。在一次身体检查中 , 谢红旺的父亲被查出患有严重的糖尿病 , 谢家的小煤窑倒闭了 , 还欠了一屁股的债。作为长子 , 谢红旺只好到广州打工 , 养活家人。

打了两年工 , 谢红旺意识到 : 自己一没文化 , 二没技术 , 要想出人头地 , 简直是痴人说梦。怎么办 , 回去学习 ! 谢红旺回到了梅州 , 到梅县技工学校读了电工专业。毕业后 , 谢红旺进入广州一家电脑公司 , 开始了他向往的技术生涯

1996年, 谢红旺在广州电脑界已经小有名气, 一次跟同乡闲聊中, 谢红旺听说梅州还没有人搞电脑, 好多梅州人对电脑还只是有一个模模糊糊的认识。谢红旺认识到:机会来了! 很快, 他开了梅州第一家电脑培训班, 兼营网吧。几年下来, 谢红旺就积蓄到了第一桶金。

28岁的谢红旺迷上了赌博 , 辛苦挣来的家业 , 很快被他在赌场上输了个精光。重新回到家徒四壁的日子 , 想起自己的过往种种 , 谢红旺一度产生过轻生的念头, 在家人的关怀下, 他才重新站了起来。走! 去广州打工, 一切从头再来。

靠勤奋和人脉战胜种种苦难

2000年, 谢红旺又一次背上行李, 带上妻子, 来到广州。几经周折, 谢红旺在广州大排档当了一名小贩, 卖起了廉价衣服鞋袜, 过上了广东人说的 “走鬼”生涯 (就是被警察撵的成天跑) 。

航员用干品

辛辛苦苦地干了几年, 夫妻俩有了一点积蓄, 谢红旺就又琢磨着干点什么。一次与朋友聊天中, 谢红旺了解到广州车站附近的盒饭生意很走俏, 回来仔细一算细账, 利润还可以, 夫妻当下就决定开饭店, 做盒饭。小夫妻俩租了店面, 买了材料, 两人忙里忙外, 即当老板、又做伙计、账房、厨师、送货都是两个人兼着, 靠着吃苦耐劳, 诚实信用两个人的生意渐渐有了起色, 日子开始过的一天比一天好了。

到2003年, 谢红旺又积累了一笔资金。他决定扩大投资, 再搞一家大饭店。 2004年, 就在谢红旺的新酒店开张后不久, 老天爷又和他开了一个玩笑:非典爆发了。苦苦支撑了4个月, 谢红旺夫妻俩的饭店关门了。

虽然饭店不能开了, 他却意识到一点:饭店接触的人多, 最容易把握市场行情, 交朋友, 这是创业最好的平台。这一次, 有了创业和营销经验的谢红旺和以前不一样了。他到深圳的一家大企业做销售员, 做销售跑市场, 几年后, 他当上了华南区总代理。这段经历, 让他彻底学会了渠道建设。

有了一定积蓄后, 他辞职再次开起了饭店。

全力研发销售冻干食品年销5000万元

一次, 一位朋友请谢红旺品尝了一种泰国新水果—冻干榴莲。冻干的水果, 把水果冷冻后, 再去除水分, 这东西听着就新鲜。一吃之下, 冻干榴莲入口即化, 味道极佳, 谢红旺当时就来了兴趣—不妨投资生产冻干食品, 这东西肯定赚钱。 “新鲜水平固然好, 可不是每个季节都有, 有的水果产量大, 一次处理不完, 造成很大浪费, 梅州每年都有大量的水果处理不完, 影响销售, 冻干食品保存时间长, 不破坏营养成分, 正好能解决这些问题, 当时国内搞冻干的企业的又不多, 实在是极好的机会。 ”目睹了这一行业的巨大商机, 谢红旺决定自己创业, 开公司, 生产冻干食品。

过去的经验让他意识到, 自己有了方方面面的长期积累, 比如知道了知识、技术的重要性, 有丰富的人脉资源, 有能力建设渠道。好的产品加上过硬的综合素质, 投资再大也可以放手一搏。

他第一步就解决技术问题———冻干设备。怎么大规模生产冻干食品, 上哪联系设备, 每一种水果到底需要冻多长时间, 多长时间抽水……谢红旺一无所知。他最苦恼时, 一位老顾客———生产茶叶的广东人说:“我懂生产茶叶的烘干机, 它的原理和冻干机的可能差不多。要不你试试? ”谢红旺大喜过望, 立刻到朋友那里学习。2009年, 谢红旺和朋友懂了原理, 开始大量试验, 逐渐掌握了食品冻干技术。

2010年, 梅州嘉旺实业有限公司成立。创业初, 谢红旺重资收购了以设备生产见长的永利机械。随后, 斥资800万元, 与沈阳航天集团旗下的新阳速冻设备厂签合同, 购买了2条200平方的冻干设备生产线, 加上自动化前处理设备、锅炉、变电设备、氨液池、真空包装机械等辅助设备, 创业初期设备投入就达到1100万元。2012年, 谢红旺又斥资5800万元, 在梅州畲江高新科技产业园开设了近3000平方米的新厂, 引进最新的生产线。这个新厂在2013年10月份左右将投产, 在满负荷生产的时候, 产值可以达到1.8亿元左右, 年生产量达到3000吨。

第二步, 他解决原材料的质量问题。在品类上, 嘉旺的产品不止水果, 还包括蔬菜。 “两类产品总共20多个品种。像苹果、榴莲等本地不产、容易保存的水果是嘉旺自己先购买下来储存到仓库再加工, 而荔枝、龙眼等水果大多由本地生产。 ”为了保证购进最好的果蔬, 谢红旺采用两个办法: 一是自建基地。他建设了6000亩绿色农业生产基地, 主要种植龙眼、荔枝、火龙果、黑花生、杨桃等当地盛产水果。二是订单收购。他和1000户农户签订种植包销合同, 解决自产不足的那部分原料。订单采购可以确保原料是绿色食品。未来, 他还将扩大面积, 兴建10万亩生产基地。

第三步, 构建销售体系。由于在大企业做过市场, 谢红旺轻车熟路。他坚持“出口+内销”两条腿走路。公司的“客特鲜”各种产品畅销全国各地, 远销日本、东南亚市场, 已成为国内、外食品行业的优秀品牌。以内销为例, 他采取两个办法: 一是渠道建设, 二是团购。

尽管投入了巨资, 谢红旺的冻干食品又遇到了意想不到的问题。因为起家于梅州, 不少人误认嘉旺的冻干果蔬产品只是梅州的客家特产, 这显然不是嘉旺的定位。为了区别客家特产, 强调休闲食品的身份, 更为了主攻广州、深圳等地的连锁商超, 他成立了深圳绿野鲜宗生物科技有限公司。最终, 产品进入了沃尔玛、新一佳等多个大型连锁商超。2011年, 通过零售行业, 嘉旺的销售额就超过1000万元。在北京、西安、天津、沈阳等一线城市, 谢红旺已经建设了30家专卖店, 以后将每年保持30家的增速。谢红旺计划先打牢几个点, 再将周边市场联成一片。

他最大的团购客户非常特殊—部队, 特别是边防部队。一直以来, 冻干果蔬都是作为部队的远程供应、宇航员航天食品等。“我们一直是部队, 特别是边防部队的冻干果蔬供应商。”2011年一年, 这些客户的订单就达2000吨, 占公司年产量的半壁江山。

第四步, 他还做了相关的重要工作。比如, 生产规模方面。谢红旺正在布局全国供应, 实行“南货北调”、“北货南调”计划:实现货源和销售错开分布。谢红旺目前正从冻干水果扩展到蔬菜、药材、海产、菌类和水果, 例如从大连买入的鲍鱼等海产, 到梅州经过冻干加工后在南方市场销售, 而从云南等地引入的菌类冻干处理后销往北方。适时低成本吃进北方耐储存农产品, 也是嘉旺获得货源的方式。比如, 2011年北方土豆丰产, 价格低, 嘉旺就购进了不少土豆, 冻干加工后其产品还可储存三年, 可等待土豆价格稍高时回马枪杀入市场。

此外, 谢红旺还在加紧对电商渠道的布局。目前, 嘉旺实业已经和国内最大的农产品、绿色食品、有机蔬菜商城村村通达成合作协议。通过电商渠道实现的销售额目前达到1000万元, 而以后每年能够保持20%的增速, 潜力不容小觑。

值得一提的是, 从技术角度看, 冻干果蔬能保持原有80%- 90%的成分, 无添加物质, 如何让用户广泛接受冻干果蔬产品, 是嘉旺在很长一段时间里无法回避的问题。从食品本身而言, 添加的东西从口感上来讲, 肯定会比天然的东西更好, 消费者的舌头已经被添加的东西所长期宠坏, 舌头已经习惯了添加食品, 因为很香很好吃, 但天然的东西基本都不好吃。这和第一个问题有些相同, 还是消费者教育的问题。

“我们花了很多精力教育消费者, 比如通过免费试吃活动, 网站、微博宣传等, 引导大家正确认识它。 ”不少人误认为, 冻干水果卖不动, 难点在价格。其实不然, 在定价上, 冻干水果比普通的应季水果略贵, 但比反季水果便宜, 大致趋于两者之间, 消费者不了解冻干水果, 这才是关键。 “从一成立, 嘉旺就花了很多功夫培育营销人员, 目前营销人员大概有60人。 ”

目前, 嘉旺实业生产工人加销售人员100多人, 生产旺季达400人, 其中研发部门10人。 2012年全年营业额达5000万元。 “为了进一步保持竞争优势, 我们在2013年的发展战略主要集中于扩建企业生产规模以及营销推广。 ”谢红旺说。

总之, 谢红旺的商业模式是: 上游自建基地, 同时“公司+农户”, 保证果蔬货源;下游成立专门公司打开商超等渠道, 重点围绕边防部队等大客户做文章。

创富经验

没有不赚钱的行业, 只有不赚钱的企业。

参加邮储创富大赛, 谢红旺和嘉旺实业不仅为公司获得了210万元的融资支持, 更赢得了一次推广品牌的难得机遇。

2012年9月, 谢红旺派出公司首席顾问辛海参加邮储银行创富大赛, 并一举杀入总决赛10强。辛海特意带来嘉旺实业的产品小包装在赛场发给评委和观众试吃并当场演示:将冻干的榴莲放在清水杯中, 几分钟后冻干的榴莲就吸满了水, 吃起来跟新鲜的榴莲差别不大。

2012年邮储银行创富大赛评委表示, 别出心裁的现场试吃令消费者感到耳目一新, 并在内心认同现代健康食品就应该保留食品原有的色香味;冻干食品的市场前景是很广阔, 相信能在未来引领全国饮食潮流。

冻干保护剂篇5

1 冻干粉针生产线的总体设计要求

1.1 工艺要求

冻干制剂的工艺流程如图1所示。

生产工艺过程概述如下:

(1) 原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。

(2) 配制液经粗滤去除杂质, 而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装, 滤液贮存的周边环境为B级。

(3) 内包材 (玻璃瓶) 在灌装机内局部A级环境保护下灌装药液和半上胶塞。

(4) 灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带RABS系统的轨道小车 (AGV) 自动输送到冻干机干燥箱内, 冻干和干燥完毕后全压塞。

(5) 已干燥完毕并封塞的半成品用AGV输送小车运送到轧盖工序轧盖密封 (轧盖工序设置在轧盖的B级区域, 在分瓶装置的RABS下与AGV接口对接) , 通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。干燥后的半成品也可由人工出箱, 用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为B级的条件下, 局部A级环境下进行轧盖。

(6) 轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后, 进行检漏、灯检、包装。

1.2 项目设计适用的法规标准

按照最新的GMP要求进行设计、制造、运输、包装、安装、运行操作、维护或验证, 应同时符合如下的标准和法规: (1) 中国新版的《药品生产质量管理规范》总则及无菌药品附录; (2) (FDA) 21CFR Part 211, 成品药的现行生产质量管理规范; (3) (EMEA) 欧盟药品法规第4卷, 药品生产质量管理规范 (GMP) ; (4) 欧盟GMP的附录15, 验证和确认; (5) ISPE Baseline指南第1~5卷; (6) GB 50457—2008医药工业洁净厂房设计规范; (7) ISO-14644-1洁净室标准。

2 配制工艺的设计要求

2.1 配料和称量

对灌装前可除菌过滤的冻干产品称量、配制、过滤一般设置在C级背景环境生产, 应仔细考虑称量室内物料的潜在交叉污染问题。如单个产品车间, 需要防止残留物料从一批转到另一批污染的风险;而对多产品车间, 更应考虑避免不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残留物料转到另一批物料中产生的交叉污染的风险。

考虑粉尘在重力作用下往地面沉降, 利用气流控制设置通风系统, 防止传统的捕尘罩因管道上有残留前粉尘, 开机时会导致粉尘二次飞扬, 造成游尘埃交叉污染。而图2设置的称量台产生的粉尘是在单向流的气流下, 通过有孔工作台使粉尘从上到下至回风口排除, 由除尘机捕集, 避免人员吸入粉尘;垂直单向气流保护产品不受人员及空气中游尘埃的污染, 但在设置时应确定产尘源操作人员位置和气流, 确保人员不阻碍气流方向, 回风与排风阀自动互锁。

2.2 配制容器的设置

GMP要求药液配制工序应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌 (或除菌过滤) 的间隔时间, 建立各产品规定贮存条件下时限控制标准。通常有如表1所示的几种配液容器的组成方式可供选择。

从上述配制方式可以看出, 第3种配制容器的设置方式更适合现在的法规对非最终灭菌无菌药品生产的要求。这种方式从配制至无菌过滤工艺的时间短, 可避免边过滤边灌装时, 由于灌装时间的长短, 使过滤前药液的微生物负荷存在不确定性, 滤液的无菌性难以保证, 同时滤液接受设置在B级无菌区域内, 使过滤后的物料不再经过非无菌区而受到污染。

冻干药液的输配按滤液贮罐的使用方式分为两种, 即固定罐与管道系统和移动罐与管道系统。

2.3 配制工艺的要求

(1) 温度调控 (工艺用水温度、冷却水温度、药液温度等) ; (2) 溶解过程调控 (药液的溶解状态、p H、反应气体的物理和微生物状态、搅拌力等) ; (3) 药液输送 (压力、流量) , 药液过滤 (过滤差压、流量、流速) 和p H调控 (p H值、测量药液温度等) ; (4) 浓配罐、稀配罐设有称重系统, 所有和罐连接的管道为软连接; (5) 配制装置的清洗和灭菌, 以及对灭菌后系统保压。贮罐的排污, 连接的空气隔断。

3 过滤工艺的设计要求

3.1 过滤器的选择

过滤广泛应用在冻干无菌药品生产中, 如工艺用水的预过滤、灭菌设备和储罐的空气过滤、工艺用气的无菌过滤、药液和消毒剂的无菌过滤等。根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水性、过滤的不同工艺阶段3大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积等。

通常, 根据过滤对象将过滤分成反渗透、超滤、粒子过滤、无菌过滤4大类。疏水型的适合于气体的过滤, 亲水型的则更适宜液体的过滤。过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤3个阶段, 滤膜的孔径则按过滤开始阶段为最大的过滤容量、过滤终端按最大的过滤截留率设计, 以使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低, 达到过滤后产品溶液的无菌性要求。

3.2 过滤器影响因素

(1) 产品的配方、性状、p H值、自然生物负荷、密度的确认;

(2) 过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式;

(3) 所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性;

(4) 过滤器消毒或灭菌及更换的周期;

(5) 过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验。过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。

3.3 过滤器的完整性测试

当除菌过滤器与管道同时进行CIP和SIP后, 需要在线对滤器进行使用前后的完整性测试。为湿润过滤器和洗掉过滤器灭菌或过滤后可能带的可溶性杂质, 完整性测试前需用注射用水对过滤器进行冲洗, 其冲洗水量应大于验证过的最低水量。过滤器在线完整性测试示意如图3。

4 配制系统的清洗和灭菌设计

配制系统的清洗分成清洗、消毒、干燥和存放4个阶段, 以去除产品、清洗剂和微生物的残留, 防止可能发生的污染和交叉污染。

4.1 固定式贮罐配制系统的CIP (在线清洗)

设计CIP (在线清洗) 系统一般由溶液罐和注入到溶液罐的化学物品、再循环/CIP溶液输送泵、热交换器、清洗溶液分散系统 (单喷淋球或多喷淋球) 、清洗溶液返回泵及助动残留物排尽和干燥的压缩空气供、排气系统组成。设计时需考虑待清洗残留物或被清洗的污染物的性质, 使用的清洗化学物品的反应性、有效性与设备的相容性, 预清洁的程度, 清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力等因素。典型的配制设备CIP系统如图4所示。

4.2 固定式贮罐配制系统的SIP (在线灭菌) 设计

清洗结束后, 往系统中通入无菌空气或氮气以置换出系统内空气及残水, 在有效的SIP (在线灭菌) 系统中, 蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌, 让同一流向的蒸汽穿过无菌界限, 并在储罐、管道和过滤器的最低点装有疏水装置, 使蒸汽凝水能及时顺利排放出去, 防止系统内不凝性气体残留在腔体内, 影响灭菌作用蒸汽的穿透力, 从而削弱灭菌的效果。并根据储罐、管道和过滤器的最低点的温度显示和电子式压力传感装置来控制系统蒸气压力, 压力传感器同PLC控制系统连接, 保持预期的灭菌温度, 持续维持灭菌条件, 对灭菌后配料过滤系统送入一定的无菌压缩空气或氮气, 排出系统内不凝结的气体, 使其对外界处于正压状态, 避免外界空气污染。

4.3 移动式无菌药液贮罐系统的设计

(1) 移动式无菌药液贮罐系统需要先使用切管封口器将软管切口融封后灭菌, 使用时将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道用切管焊接器无菌连接。

(2) 配液罐和贮罐均应采用封闭系统和CIP、SIP设计, 移动贮罐可在一个集中的CIP和SIP工作站进行清洗和灭菌。

(3) 在移动式无菌药液贮罐系统中, 中间品的取样、无菌移动罐和管道的连接等采取可验证的无菌焊接 (无菌软管焊接器) 方法。

图5为无菌软管封口器和无菌软管焊接器及其流程示意。

5 器具清洗和灭菌方式的选择与设计

5.1 器具清洗设计

器具清洗的关键是应具有“可重复性”, 为得到可重现的和一致的结果及清洗结果可方便列入文件, GMP要求在生产过程中所有接触药品的部件, 如玻璃器皿、容器、桶、管道等, 都必须采用“可重复”、“能被记录”的清洗方式来去除残留杂质。人工清洗无法验证和重复, 所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗, 以避免难以验证的手动清洗。

根据溶剂移动到表面的扩散与对流、溶剂和尘垢“反应”、反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动的清洗原理, 在线清洗系统工艺的清洁要求需满足在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶液。关键变量:在线清洗溶液的浓度、温度、时间、压力、流量等自动控制。

经过初步手工清洗后, 放入器具清洗机进行清洗, 之后在单向流的保护下进行装配或包扎, 用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当包装, 再根据工艺对器皿要求进入湿热或干热灭菌柜灭菌。

自动清洗设备与流程如图6所示, 典型CIP工作程序如表2所示。

5.2 器具灭菌工艺的选择

5.2.1 灭菌工艺的选择

无菌操作用器具主要使用干热灭菌和湿热灭菌两种灭菌方式。干热灭菌主要使用在能耐受较高温度, 但不易被蒸汽穿透的物品灭菌。因为干热灭菌过程的最终目的是除热原, 所以需要极高的温度和较长的暴露时间, 一般用于能够耐高温的金属、玻璃制品器皿、工器皿的灭菌与除热原。在冻干生产工艺中使用的干热灭菌设备主要有隧道式连续灭菌和热风循环式烘箱间隙灭菌两类设备。

湿热灭菌即高压蒸汽灭菌, 主要用于无菌分装过程中使用的辅助工具的灭菌, 如配料罐、过滤器、工器具、内包装材料、无菌工作服等。它应用饱和蒸汽或过热蒸汽作为灭菌介质, 将蒸汽与空气混合物、饱和蒸汽或过热蒸汽作用在产品上。

一部分不能够耐受蒸汽高温的器皿只有采用气体灭菌, 如臭氧或气化过氧化氢或过氧乙酸等。

5.2.2 灭菌工艺的验证

根据灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力, 灭菌参数与被灭菌物品特性 (产品的安全耐受值) 确定灭菌条件。而装载条件是灭菌过程中, 每种装载容器、装载方式、装载物放置位置、装载物品种、数量的确认。

通过设备温度分布、热穿透、微生物挑战研究、腔体泄漏试验、空气过滤器完整性、干热灭菌柜的A级下的风速、洁净度的验证等来评估设备性能和灭菌的效果。

5.2.3 灭菌后的设备、器具转运

(1) D、C级非无菌区域使用的工器具灭菌后在D级或C级非无菌区域出箱, 在有效保存期内待用。

(2) B级无菌区域使用的器具在B级无菌区打开灭菌设备门出箱, 无包扎的器具在层流的保护下, 放入带层流小车, 穿越B级工艺区域后, 在A级区域或RABS下开启包装后使用。在清洗后对工器具进行双层无菌密封包装的, 灭菌设备出口不需要层流保护。无菌器具穿越B级工艺区域后, 在A级灌装缓冲区域内去除外层包装, 在A级区域或RABS下开启内包装后使用, 以避免在A级区域至分装区域空间的交叉污染。

(3) 少量待使用的灭菌物品可暂存在B级区域内层流保护下的器具暂存区域内, 在经过验证的有效期内待用。

(4) D、C级和B级区域的物品、器具、洁具、工衣必须分锅灭菌。

6 胶塞的清洗灭菌与转移方式的设计

GMP要求:无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求, 应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。在可能与药品接触的工艺与高风险区域, 周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污染, 为了避免引发这些污染的不必要作业发生, 要在优化人员与物料的路线、减少关键工艺风险产生的设计基础上, 对不同生产条件使用不同的特殊处理来控制和密闭胶塞暴露的关键区, 通常应对关键区建立独立而隔离的工艺操作。以下是几种有效控制胶塞被污染风险的工艺设计。

6.1 呼吸袋转移法

呼吸袋转移法是对胶塞分别洗涤、呼吸袋包装灭菌与转移。袋装灭菌胶塞转移和加塞如图7所示。

(1) 在胶塞清洗设备内用清洗剂例如CIP100、PW和WFI等对胶塞进行清洗和硅化处理, 再用WFI漂洗去除颗粒, 之后用无菌压缩空气吹干; (2) 在A级区域或RABS内的胶塞清洗机出口处, 对清洗吹干后的胶塞用适用于蒸汽灭菌的呼吸材料进行双层包装 (亦可是自带双层包装的免洗胶塞) , 对分装好的胶塞进行121℃、30 min纯蒸汽灭菌和真空干燥处理至水分标准; (3) 湿热灭菌后直接进入B级无菌生产区。将双层呼吸袋包装好的已灭菌胶塞用普通不锈钢小车运输至分装机的RABS旁, 在分装机的RABS胶塞缓冲区内除去第一层外包装后进入RABS, 在RABS内开第二层内包装; (4) 通过物料口用手套管操作, 把胶塞倒入分装机的加塞器上。

6.2 洗涤灭菌干燥一体处理

洗涤灭菌干燥一体处理, 无菌转移如图8所示。

(1) 胶塞清洗、硅化和灭菌干燥:在同一设备内用清洗剂例如CIP100、PW和WFI等对胶塞进行清洗和硅化处理, 并经过121℃、30 min纯蒸汽灭菌和真空干燥至水分标准; (2) 用专用的带有RTP无菌连接阀门胶塞容器, 在层流或RABS内先快接胶塞清洗机, 可上下转动的RTP无菌连接出料, 装完料后进行快接密封口, 人工转移至分装机的加塞器旁, 由提升机提升至灌装机胶塞进口高度, 然后旋转180°后与灌装机RABS下的RTP进口无菌对接。

6.3 同一容器洗涤灭菌无菌转移

同一容器洗涤灭菌无菌转移如图9所示。

(1) 胶塞清洗、硅化和灭菌在专用胶塞清洗机 (贮罐同时作为洗塞容器) 与在线清洗 (CIP) 和在线灭菌 (SIP) 装置连接, 用清洗剂例如CIP100、PW和WFI对胶塞进行清洗和硅化处理, 并经过121℃、30 min纯蒸汽灭菌和真空干燥至水分标准后, 输送到分装机; (2) 将无菌胶塞贮罐 (清洗灭菌容器) 移至分装机的加塞器旁RABS下, 由提升机提升至灌装机胶塞进口高度, 然后旋转180°后与灌装机RTP进口无菌对接。

7 半成品无菌操作和转移的保护设计

人是无菌灌装最大的污染风险源。控制灌装区域的污染风险应从无菌灌装环境、人员与高风险区域隔离、尽量避免人对无菌产品造成污染3个方面考虑, 首先必须限制无菌室人员的进出, 特别是对关键控制区域的限制尤为重要。使用隔离装置可使关键控制区域内的人流、物料移动频率最少化, 大大减少污染。目前灌装无菌保护常用开放式层流罩、人工干预受限制的隔离装置 (RABS:Restrictive Access Barrier System) 、隔离器 (Isolator) 3种形式, 其中后2种的系统密闭性增加, 无菌可靠性也随之提高。

7.1 开放式层流罩 (LAF) 保护控制污染风险

开放式层流罩 (LAF) 无菌保护形式如图10所示。

(1) B级/IS07区域为操作人员进入的关键环境, 关键A级/IS05区域无菌工艺核心处于B/IS07级区域中。

(2) 操作人员在A级环境下打开设备进行工艺操作和干预, 操作人员通过聚碳酸酯门、屏风或垂帘接触与无菌核心隔离, 高度依赖于操作人员洁净服的洁净程度和操作的规范化。

(3) 开放式层流罩生物去污染能力弱, 只有局部消毒, 如胶塞料斗、进料器等无灭菌操作, 只有在一定情况下做房间内化学熏蒸。

7.2 人员干预受限制的隔离系统 (RABS) 保护控制污染风险

RABS或c RABS对产品无菌保护形式如图11所示。

(1) B级/IS07区域为操作人员进入的关键环境, 关键A级/IS05区域无菌工艺核心处于B级区域中, 形成一个半密闭的正压区域, 增加局部单向流面积, 具有一道由操作间正压控制的气流屏障, 有效阻挡外部污染。

(2) 操作人员通过带有手套箱的部件传递口的聚碳酸酯门或屏风与A级/IS05区域无菌核心工艺实体隔离, 进出口严格控制, 限制人为干预局部以避免灌注时人员进入。

(3) 关闭RABS相关阀门后可实施充气、熏蒸、表面消毒以消除微生物的污染。

(4) 干预极少, 且在干预后需及时清除污染。门要上锁, 减少开门操作, 降低干扰风险。

7.3 隔离器 (Isolator) 保护控制污染风险

隔离器 (Isolator) 无菌保护形式如图12所示。

(1) 隔离器具有封闭空间小的特点, 操作人员只在停产期间能打开设备, 人通过手套箱密闭进行工艺操作和干预; (2) 关键A级/IS05级无菌工艺核心可处于C级/IS08级或D级/IS08级区域; (3) 隔离器内部表面可局部消毒, 可经常实施充气、过氧化氢气化熏蒸以消除微生物的污染; (4) 操作人员通过隔离罩、窗、手套箱、灭菌的更换配件和部件传递口与无菌核心工艺相隔离。

相对于最终灭菌的产品而言, 非最终灭菌冻干产品的无菌操作工艺存在更大的变数, 每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染。一些手动或机械的操作在无菌操作过程中存在很大的污染风险。为了保护产品和保护操作人员的需要, GMP建议:采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响, 并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。

7.4 冻干半成品的转移方法

7.4.1 传统的人工进料

传统工艺中, 操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或将盘子加入到小车上, 然后将托盘逐个加到冻干机的搁板上面, 冻干机的门打开的角度很大, 将干燥箱暴露在外界环境中。在瓶子搬运中, 操作人员非常接近西林瓶, 而人是无菌制品最大的污染源, 无菌保护的可验证性较差。在冻干制剂生产过程中, 这种灌装半成品的转移方法已逐步被带RABS系统的自动或半自动转移方法所替代。

7.4.2 自动装载进、卸料方式

自动进卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。

(1) 固定式 (Row by Row) 半成品转移方法:带有传送带设备直接安装在冻干机前, 通过一个进料站与灌装线相连, 一个出料站与轧盖机相连, 逐排等高地进出料。适用于1台或最多2台冻干机, 单边进出料。固定式半成品转移方法中的无菌保护, 可使用LAF、RABS、c RABS、ISOLATOR等洁净空气保护系统。

(2) 移动式 (AGV) 半成品转移方法:轨道上移动的半成品搬运小车 (AGV) 与进料站对接, 分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGV小车与出料站对接, 从冻干机干燥箱体内取出并输送冻干半成品到轧盖机, 一层板层一次完成进出料, 适合于2台或2台以上设备, 单边进出料或一边进料一边出料, 移动式半成品转移方法中的无菌保护, 通常使用LAF、RABS等洁净空气保护系统。

8 结语

冻干药品生产对无菌要求越来越高, 为了将操作人员和中间核心制造区域隔离开来, 最大程度地消除因人的因素存在的不确定性, 使用在线清洗灭菌技术, 采用封闭储罐和管道系统设计, 串联方式进行最终药液的除菌过滤, 使用隔离系统 (RABS、Isolator) 将操作人员和灌装系统隔离开来, 减少无菌区人的数量, 提高制造效率, 确保药品生产质量的可靠、安全。

摘要：基于风险控制, 从冻干粉针的可验证设计角度, 分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻干制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。

关键词：冻干粉针,风险控制,可验证,设计,配制,过滤,器皿,胶塞,半成品

参考文献

[1]GB50457—2008医药工业洁净厂房设计规范

[2]钱应璞.冷冻干燥制药工程与技术.北京:化学工业出版社, 2007

冻干机的清洁与清洁验证探讨篇6

冻干机作为生产无菌原料药和无菌冻干粉针剂的关键设备, 与物料直接接触部分应有效清洁 (也可称清洗) 。GMP法规对清洁有多款要求, 如新版GMP第一百四十三条认为:清洁方法应当经过验证, 证实其清洁的效果, 以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。又如新版GMP第一百九十七条认为:生产过程中应当尽可能采取措施, 防止污染和交叉污染, …… (六) 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时, 应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。基于此, 本文以冻干机为例, 从清洁概念、可接受限度、清洁范围、清洁操作及其验证等方面进行探讨分析。

1 清洁概念

1.1清洁定义

清洁 (sanitization) 是指将物体上细菌污染的数量, 降低到公共卫生规定的安全水平以下的过程。常指清洁无生命的物体, 主要指清洁操作, 有时清洗和抗菌相结合[1]。

1.2清洁目的

清洁的目的是为了使设备中各种残留物 (包括微生物及其代谢产物) 的总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性。

2 清洁可接受的限度

目前, 普通接受的限度标准基于以下原则:目检为依据的限度, 化学残留可接受的限度, 微生物残留可接受的限度[2]。

2.1目检

目测要求不得有可见的残留物, 即可见异物。对无菌药品而言, 可通过清洗后最终淋洗水的水样来检测可见异物, 其检测方法及合格标准可参考中国药典, 但药典所给出的标准是成品, 不是各工艺过程, 各企业有其内控标准。

2.2化学残留

化学残留可接受限度有两种方法:生物活性限度 (最低日治疗剂量的1/1 000) 和浓度限度 (10 ppm) 。在考虑可接受残留限度标准时, 综合考虑两种方法, 选择最严格的标准作为清洁验证的合格标准[2]。其中, 浓度限度为通用限度。

2.2.1 设备中化学残留限度

设下批产品的生产批量为B (kg) , 因残留物浓度限度最高为10×10-6, 即10 mg/kg, 则, 残留物总量最大为B×10×10-6=10B (mg) 。

单位面积残留物限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积, 设设备总内表面积为SA (cm2) , 则, 表面残留物限度L为10B/SA (mg/cm2) 。

为确保安全, 一般应除以安全因子F, 即得L=10B/ (SA·F) (mg/cm2) 。

如取安全因子F=10, 则L=B/SA (mg/cm2) 。

2.2.2 清洁剂残留的可接受标准

对CIP来说, 一般用最终淋洗水取样法, 分析其清洁剂和溶剂的总残留。清洁剂残留的可接受标准 (瞬息分析方法) : (1) TOC (总有机碳) ≤10×10-6; (2) 紫外分光光度法吸光度≤0.05, 波长范围210~360 nm。

2.3微生物残留

清洗的微生物残留验证应和清洗的化学残留验证同步进行。通常, 微生物限度为<25~100 CFU/25 cm2, 也可以参照环境中的表面微生物要求[2]。

3 冻干机的清洁范围

为确认界定冻干机需要清洁的暴露区域, 除板层、板层升降机构等箱体内结构外, 参照ASME BPE (2014) SD-5.4要求[3], 还包括腔体和冷凝器在内的以下区域应被划定为清洁区, 即冻干机在线清洗系统能覆盖被划定的清洁区。

(1) 腔体内表面到门的密封面;

(2) 冷凝器内表面到冷凝器的密封面;

(3) 腔体和冷凝器的出料管道到第一个隔离阀;

(4) 连接在冷凝器上的真空泵进口到距离冷凝器最近的第一个真空泵;

(5) 真空气体进口管路到灭菌气体过滤器, 如果有多个无菌过滤器, 洁净边界在距离腔体最远的过滤器的膜片处结束;

(6) 进入腔体内表面距离最近的CIP/SIP管路中的隔离阀;

(7) 所有连接腔体和冷凝器的仪器仪表密封面;

(8) 直接连接在腔体和冷凝器的热电偶和RTDs的密封面;

(9) 泄压阀和爆破片的内表面。

4 冻干机的清洁操作

4.1清洁规程建立的要求

(1) 清洁开始前对设备必要的拆卸要求, 清洁完成后的装配要求。对于带CIP功能的设备而言, 此步可省去。

(2) 所用清洁剂的名称、成分和规格;清洁溶液的浓度和数量;清洁溶液的配制方法。对于水溶性物料, 可用工艺用水作为清洁剂, 此步略简, 只要注明纯化水或注射用水。

(3) 清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数[2]。

(4) 淋洗要求。

(5) 生产结束至开始清洁的最长时间。

(6) 连续生产的最长时间。

4.2冻干机清洁操作程序

冻干机清洁操作程序需验证后才能确定。由于冻干机带CIP功能, 所用清洗程序设定后, 均能自动运行。

4.2.1 冻干机清洁前确认

(1) 开启冻干机总电源和控制电源, 将板层升到工作位置, 确认冻干箱内板层上已无包括产品等的任何物品;

(2) 检查前箱关门信号、水压力信号、气压力信号、小门关信号、小蝶阀关信号、推杆限位信号是否正常。

4.2.2 冻干机在线清洗

若以上均正常, 启动在线清洗控制, 否则无法启动, 信号故障排除后启动在线清洗程序。

4.2.2.1 冷凝器抽真空

启动水环泵进水阀、水环泵、水环泵隔离阀、后箱排出阀、后箱直排阀。

4.2.2.2 箱门锁定

冷凝器压力到-0.05 MPa以下, 启动中隔阀、前箱排出阀、前箱直排阀, 门插销进启动, 自动检测门插销进信号到位, 箱门被确认锁定。关闭水环泵隔离阀、水环泵、水环泵进水阀、中隔阀、前箱排出阀、前箱直排阀、冷凝器排出阀、冷凝器直排阀。

4.2.2.3 进气复压

开启进气总阀、前箱进气阀、后箱进气阀, 使箱内压力升高。压力上升至常压后, 关闭以上阀门。

4.2.2.4 搁板清洗

开启前箱进水进汽阀、清洗总阀、前箱排出阀、前箱直排阀、总排出阀, 板层自动升降控制。运行完设定次数, 关闭清洗总阀、前箱进水进汽阀。

4.2.2.5 板层清洗排水

排出箱内的存水, 前箱排水运行时间到, 关闭前箱排出阀、前箱直排阀、总排出阀。

4.2.2.6 箱体清洗

开启前箱进水进汽阀、清洗总阀、前箱排出阀、前箱直排阀、总排出阀。运行完设定次数, 关闭清洗总阀、前箱进水进汽阀。

4.2.2.7 干燥箱排水

排出箱内的存水, 前箱排水运行时间到, 关闭前箱排出阀、前箱直排阀、总排出阀。

4.2.2.8 冷凝器清洗

开启冷凝器进水进汽阀、清洗总阀、后箱排出阀、后箱直排阀、总排出阀, 冷凝器清洗运行结束关闭清洗总阀、冷凝器进水进汽阀。

4.2.2.9 冷凝器排水

排出箱内的存水, 冷凝器排水运行时间到, 关闭后箱排出阀、后箱直排阀、总排出阀。

4.2.2.10 干燥

开启前箱及冷凝器的进水进汽阀、排出阀和直排阀、水环泵进水阀、水环泵、水环泵隔离阀, 使冷冻干燥箱和冷凝器内清洗水汽化, 当汽化干燥时间到后关闭以上阀门。

4.2.2.11 进气复压

开启进气总阀、前箱进气阀、后箱进气阀, 使箱内压力升高。压力上升至常压后, 关闭以上阀门。

4.2.2.12 结束

操作人员停止自动运行, 整个程序运行数据复位。

4.2.3 冻干机清洁操作参数

4.2.3.1 冻干机在线清洗设定参数

前箱清洗时间:2 min;前箱排水时间:4 min;板层清洗次数:3次;板层排水时间:5 min;单块板层清洗时间:2 min;后箱清洗时间:2 min;后箱排水时间:5 min;干燥时间:28 min;循环清洗次数:2次。

4.2.3.2清洗剂参数

ASME BPE (2014) SD-5.4[3]认为:根据惯例, 采用水作为CIP清洗液是可以被接受的, 但在最后的无菌冲洗过程中应使用注射用水。由于本厂生产产品为水溶性注射剂, 经验证用注射用水作为清洁剂。

清洗介质:注射用水;温度:70 ℃;水压:0.25 MPa;流量:2.5 m3/h。

5 冻干机的清洁验证

5.1验证目的

为了证明冻干机清洁方式可行、有效, 确认冻干机以在线清洗的方式清洁后的清洁效果符合预期的生产和质量要求, 避免在更换品种后产生药物间的污染及交叉污染。

5.2以最终淋洗水取样的清洁验证

5.2.1 取样

取样用具:取已灭菌的样瓶具与塞2个。

取样方法:在最后淋洗水的排水即将结束时, 用2个取样瓶在取样口各取500 m L淋洗水, 取好的样品瓶上贴上标签, 标明取样日期、名称与取样编号。

5.2.2 验证内容

5.2.2.1 目检

水样可见异物检查:按中国药典 (四部) 0904可见异物检查法进行, 样品不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2 mm的纤维、最大粒径超过2 mm的块状物以及静止一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物等。检出的微细可见异物应小于3个。

5.2.2.2 化学残留检查

首先肉眼观察样瓶具内壁, 不得有可见的残留物存在。再将所取水样送到QC, 采用浓度限度法判定, 按化学残留量检查的标准操作规程进行, 采用高效液相色谱法进行残留量检测, 化学残留限度应<10×10-6为合格。

5.2.2.3 微生物残留检查

微生物残留检查和清洗的化学残留检查应该同步进行。微生物残留限度按注射用水标准<10 CFU/100 m L。

5.3以化学残留限度的清洁验证

由于清洁取样方法要考综合考虑淋洗水法和棉签擦拭法的优缺点。因此有必要对其进行比较。

以本厂用于抗生素瓶的20 m2冻干机, 下批某一品种的生产批量B为20 kg为例。经计算, 冻干机内部需清洗部位面积SA约为74.2 m2。按2.2.1中L=B/SA (mg/cm2) 公式计算:

表面残留物限度L=20×106/ (74.2×104) ≈27 mg/cm2

经棉签擦拭法后化学残留限度远远低于表面残留物限度L。由于淋洗水取样法为大面积取样方法, 其优点是取样面大, 对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样[2]。因此, 作为带有CIP功能冻干机的清洁验证, 完全可以采用最终淋洗水取样法。

6 结语

本文从清洁概念入手, 简述了清洁可接受的限度标准。并以冻干机为例, 探讨了其清洁范围与清洁操作程序, 同时也阐述了其相关清洁验证。目的是为了在药品生产过程中控制或最大限度地减少或避免污染和交叉污染, 因此生产结束后的清洁效果至关重要, 而清洁方式的验证和清洁残留的检测正是对清洁效果判定的基本依据。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南 (无菌药品) [M].北京:中国医药科技出版社, 2011.

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南 (口服固体制剂) [M].北京:中国医药科技出版社, 2011.

[3]ASME BPE (2014) SD-5.4 (Formulation Systems) [S].

冻干保护剂篇7

由于其过程中污染源得不到有效的控制。尤其静脉注射制剂, 人类的生命安全风险存在很大的隐患。基于人民生命安全的价值体现, 欧美FDA之GMP、后期的WHO之GMP出台及现行的2010年版GMP, 体现出对人民生命的安全风险降到最低程度的重大意义。

ALUS发展已经历了近30年的历史。20世纪80～90年代期间Flexible AGV ALUS研究开发与临床应用专门针对高档的制药企业。其昂贵的价格使一些中小型制药企业望而却步。2000年以后陆续有2～3家欧美制药机械公司转向经济型的Fixed的ALUS研发与应用。历经10年努力, 基本适合大多数制药企业尤其是中小型企业, 无菌技术得到了大大提升。

1 ALUS

ALUS是Automatic Loading and Unloading System英文的缩写, 中文意思:自动装载和卸载装置或系统。ALUS主要分3类。

1.1移动式装卸载小车 (称为Flexible AGV ALUS)

AGV是Automatic Guided Vehicles System的英文缩写, 是自动导引小车的意思。

美国物流协会对AGV的定义:装备有电磁或光学等自动导引装置, 能够沿规定的导引路径行驶, 具有安全保护以及各种移载功能的运输车辆。通俗讲:是由自动导引车AGV和地面导引系统组成的、进行物料搬运作业的光机电信息技术一体化的系统。

Flexible ALUS适用大型生产设备, 1～3台冻干机为1组, 如20 m2 (单台装载面积) 以上。还包括如自动导引系统、理瓶台、出料台、进或出传送机构等。

Flexible ALUS冻干西林瓶自动装载和装卸系统能有效减少人员在无菌室的操作, 使药物能够安全快速进入冷冻干燥机。例如40 m2冻干机, 能节省一半以上操作时间, 同时只需要1个工作人员远程或近程操控人机界面就能顺利完成, 减少了人员反复在冻干机与装料平台之间来回走动, 使污染率大大降低。图1表示一个Flexible ALUS基本流程。

Flexible ALUS是冻干制剂的一个现代化系统转运工程, 以冻干机为核心, 融合无菌技术及光电机一体化应用的扩展。由于每个子系统之间与总控制系统必须高度紧密联系, 系统机械传动均为精密级, 驱动件全部为带驱动控制卡的伺服系统, 确保系统完美的衔接。图2为PENNTECH ALUS系统工程三维CAD图, 图3为IMA LIFE的Flexible ALUS图例。

Flexible ALUS特点: (1) 适合1～3台冻干机为1组; (2) 冻干机之间布局容易、比较紧凑, 适合在同一楼层面上进出料系统; (3) 冻干机箱门可设计成门中门结构, 但不太适合无菌室小门、机房处侧面大门, 这样多台冻干机组合后占地面积大; (4) 1台AGV小车按工艺间隔运行, 以满足1台冻干机在装料, 另2台冻干机处于冻干过程; (5) 可满足不同隔离技术要求, 如LAF、RABS。

1.2固定式装卸载系统 (称为Fixed ALUS)

这项技术基于欧美cGMP标准, 在近10年才发展起来, 也只有IMA LIFE、GEA LYOPHI、PENNTECH、SRK公司拥有, 近期国内TOFFLON已有少量生产。为了适应欧盟GMP、中国2010年版GMP, 并为满足大多数中小型企业的需求, 本公司在2011年第42届全国制药机械博览会上已有ZXG1200机型展出。

Fixed ALUS工艺流程与Flexible ALUS基本相同, 唯一不同在于固定式 (即一对一方案) 。西林瓶为ROW BY ROW输送。图4为一个工程平面图。

Fixed ALUS特点: (1) 适合1～3台冻干机为1组; (2) 可满足不同隔离技术要求, 如LAF、RABS、ISOLATOR; (3) 可满足低温控制下进料; (4) 冻干机大门在机房侧或者小门对侧, 小门在无菌室内; (5) ALUS占地面积小; (6) 非常灵活地与灌装线和轧盖线衔接。

1.3混合式自动装载卸载系统 (称为Fixed ALUS+Flexible ALUS, 简称F&FALUS)

其特点: (1) 进料系统为Fixed ALUS, 出料系统为Flexible ALUS; (2) 冻干机箱体在同一层楼上, Fixed ALUS在一侧小门, Flexible ALUS在另一对侧门中门结构, 其他冻干机的部件位于另一层楼; (3) 适合3～4台以上冻干机; (4) 1台冻干机进料的同时, 另1台冻干机出料, 减少辅助运行时间。且进料和出料不在同一区域内。

2 Fixed ALUS技术数据及描述

2.1 Fixed ALUS输入数据

以20 BS (19.8 m2) , 搁板尺寸1 200×1 500 (mm) , 等高度为设计基本要求。 (1) 装卸载基准:90 mm; (2) 灌装机能力:φ22, 600瓶/min; (3) 轧盖机能力:φ22, 300瓶/min; (4) 传送带能力:φ22, ≥600瓶/min; (5) 自动装载时间:3～4 h。

2.2 Fixed ALUS组成

(1) 桥板机构:完成桥板旋转和连杆栅板组合运动、柔性衔接;

(2) 传送带装置:进料蛇型缓冲带、过渡盘、冻干机小门前输送带、出瓶链板传送和缓冲盘等;

(3) 理瓶机构:进入冻干箱搁板前的齿轮式转盘完成西林瓶计数输送、截瓶、挡瓶动作, 整条板和理瓶推杆完成整排西林瓶整理;

(4) 推拉杆机构:推拉瓶翻转机构完成一块搁板西林瓶推入或拉出、推拉杆卷链机构作为推拉翻转机构的动力;

(5) 电气控制装置:电机驱动控制器、PLC、在位触摸屏、远程PC、光电计数等。

图5为冻干西林瓶Fixed ALUS 3D模型图。

2.3 工艺流程

以下是以20 m2为例的一个工艺流程简要说明。

2.3.1 装载西林瓶过程

(1) 条件限制与通信; (2) 比萨小门打开; (3) 11#搁板提升至一个规定位置; (4) 桥板与搁板对接; (5) 输送带运行, 挡板整排上升; (6) 光电计数、累计; (7) 齿轮转盘完成西林瓶输送、挡瓶、错瓶/截瓶、传送机运行、传送机停止; (8) 挡板整排下降、理瓶杆运行与退回; (9) 挡瓶板退回; (10) 重复, 一层搁板西林瓶需要进行76次, 才能使一层搁板上的西林瓶装满; (11) 推拉杆运行使西林瓶整体推入一层搁板动作; (12) 推拉杆退回; (13) 桥板部分退出; (14) 10#搁板提升过程; (15) 重复上述步骤, 直至搁板全部完成装载过程; (16) 桥板全部退出; (17) 小门关闭。

2.3.2 卸载西林瓶过程

(1) 条件限制与通信;

(2) 小门打开;

(3) 1#搁板提升过程至装载台面一致;

(4) 桥板与搁板对接;

(5) 推拉杆运行、传动带运行、同时计数;

(6) 桥板部分退出;

(7) 2#搁板提升过程;

(8) 重复上述步骤;

(9) 直至搁板全部完成卸载过程;

(10) 桥板全部退出;

(11) 小门关闭。