生物医学传感器（共10篇）
生物医学传感器 篇1
随着人民生活水平的不断提高，个人医疗保健，生活质量开始受到越来越多的关注。大家对于健康和疾病的认识从“重治”转为“重防”，疾病的诊断策略将会不断从从事后检测转变为事前预防，向现代医学模式前进，即4P医学模式：预防(Preventive)、预测(Predictive)、个体化(Personalized)和参与(Participatory)。该模式下，重在强调疾病的早期诊断和早期预防[1,2]。对疾病或亚健康状态的早期检测或预防离不开先进的医疗手段和设备，尤其是先进的检测设备离不开核心技术传感器的应用，电子传感器的发展日新月异发展，正在极大的催生加快以预防和预测医学为模式的现代医学发展。本文对生物传感器在现代医学和未来生活中的发展应用进行了畅想，一方面试图为生物传感器技术研究者的提供创新灵感和探索鼓励，另一方面试图强调生物传感器在现代和未来中的医疗中的重要作用。进一步加强生物传感器的开发和研究，不仅对新型医疗设备开发具有重要的作用，同样对未来医疗的模式，改善人民身体健康状况，提高生活质量具有重要的意义。
1 生物传感器的概述和进展
生物传感器(Biosensor)是一门由生物、化学、物理、医学、电子技术等多种学科互相渗透成长起来的高新技术。因其具有选择性好、灵敏度高、分析速度快、成本低、在复杂的体系中进行在线连续监测，特别是它的高度自动化、微型化与集成化的特点，使其在近几十年获得蓬勃而迅速的发展。生物传感器一般是指可将待检生物浓度、生物量转换为电信号并输出的仪器。通常是由固定化的生物敏感材料作识别元件(包括酶、抗体、抗原、微生物、细胞、组织、核酸等生物活性物质)与适当的理化换能结构器(如氧电极、光敏管、场效应管、压电晶体等)及信号放大装置构成的分析工具或系统。生物传感器主要用于临床诊断检查、治疗时实施监控、发酵工业、食品工业、环境和机器人等方面[3]。1967年S.J.乌普迪克等制出了第一个生物传感器用于血液中葡萄糖浓度检测，它用酶分解血糖[4]。在这个过程中电子转移到电极上，从而可以测量血糖的浓度。此后，Kramerr等人研究的光纤生物传感器可以在几分钟内检测出食物中的病原体(如大肠杆菌0157.H7)，而传统的方法则需要几天。生物传感器研究的标志性事件是：1985年“生物传感器”国际刊物在英国创刊;1987年生物传感器经典著作在牛津出版社出版;1990年首届世界生物传感器学术大会在新加坡召开，并且确定以后每隔二年召开一次。
20世纪90年代以来，纳米技术的介入为生物传感器的发展提供了新的活力，并已取得了突破性的进展。DNA传感器是目前生物传感器中报道最多的一种，用于临床疾病诊断是DNA传感器的最大优势，它可以帮助医生从DNA,RNA、蛋白质及其相互作用层次上了解疾病的发生、发展过程，有助于对疾病的及时诊断和治疗。此外，进行药物检测也是DNA传感器的一大亮点[5]。Brabec等人利用DNA传感器研究了常用铂类抗癌药物的作用机理并测定了血液中该类药物的浓度。目前人们正在将具有分化潜能的干细胞变成特定的细胞用于组织工程或医疗领域，而新的纳米生物传感器能监测转录因子的活动，因此可确保干细胞被正确地重新编程[6]。除上述的DNA核酸传感器外，目前还有免疫传感器、酶传感器、组织和全细胞传感器、用于生物传感器的天然与合成受体、新的信号转导技术、系统整合/蛋白质组学/单细胞分析、生物电化学/生物燃料/微分析系统、商业发展和市场。单分子/细胞分析生物传感器由于它们良好的发展态势及在生命科学研究中也被人们越来越重视[7,8]。
2 现代传感器技术有可能增强人们的眼、耳等感官功能
纳米科技、微电子技术、实时通讯、检测技术网络化及云端运算等技术的发展和进步，使得人们能够研制出微型、高成本效益及智能的生理传感器结点。2011年，意法半导体公司推出了自己的未来传感系统技术(Cyborg)，包括传感器和微机电系统(MEMS)以及惯性模块评估板(iNEMO)，其采用先进的滤波及预测软件采用精密的算法，能够整合多个MEMS传感器的输出数据，研制人员利用这一科技有可能弥补并加强人们的眼、耳、肺、心、脑等人体感官功能，让其更灵敏、准确，甚至可帮助大脑对外部数据的加工判断更加系统快速。此外，已经有报道一个创新的可穿戴的健康监控系统WBAN，这一类似带上“帽子”就能监控体温、血压甚至代谢等信息参数，同时帮助那些在视觉、听觉等有障碍人群获得信息，该传感系统的技术核心采用了IEEE 802.15.4标准规定的一个与医疗传感器体域网络相关的小功率低数据速率无线方案[9]。
3 新材料让未来医学领域中传感器超微型化成为可能
2010年诺贝尔物理学奖授予了石墨烯的杰出创新研究。石墨烯在物理学、化学、信息、能源以及器件制造等领域，都具有巨大的研究价值和应用前景。2004年，英国曼彻斯特大学的物理学教授安德烈·杰姆(Andre Geim)和他的学生克斯特亚·诺沃消洛夫(Kostya Novoselov)用简单易行的胶带分离法制备出了石墨。他们从石墨中剥离出石墨片，然后将薄片的两面粘在一种特殊的胶带上，撕开胶带，把石墨片一分为二，不断重复这样的操作，于是薄片越来越薄，最后得到了仅由一层碳原子构成的薄片，即石墨烯。该材料不仅可用于制造超轻防弹衣、超薄超轻型飞机材料、“太空电梯”缆线、抗菌材料、超微型晶体管、传感器、代替硅用于电子产品、生产未来的超级计算机等。2012年我国科学院上海分院在石墨烯抗菌性、透明电极、生物传感器等方面探索获得的研究结果，引起国内外同行的广泛关注。同时该材料已经显示出了与纳米材料一样的优良特性，让电子传感器超微型结构成为可能，也许有一天，石墨烯可直接实现快速低成本低的基因测序[10]，几个小时就能测定完人类个体的基因序列，从而快速的明确疾病的真实原因。新材料微型化传感器让人们相信未来的疾病早期诊断和预防不再困难，而有可能早日成为现实[11]。
4 未来新材料微型生物传感器的应用遐想
让我们畅想在未来某个阳光明媚的早上，我们起床后所融入各式各样的健康诊断元素：家用的全自动尿液分析系统将检测尿液的pH值、尿比重、蛋白质、葡萄糖、酮体、胆红素、白细胞等，这些指标的改变可能提示我们是否有肾功能损害的风险;而自动化温度检测系统将被安装在日常使用的镜子后面，通过红外分析功能能够准确的测量体温是否正常;每当站在梳妆台打扮的时候，镜子的右上角就会显示体温;刷牙时，全自动漱口水过滤分析系统将会自动分析口腔环境是否健康。在我们的衣服或是睡衣扣子上，有石墨烯材料所制成的超微型软性传感器，可以进行心电图、肺功能和脉搏的实时性监测，并透过无线短距离传输到终端数据中心即我们的手机上储存与分析;脑电波分析系统将帮助进行精神状态分析和疲劳程度分析，提示是否需要休息，什么时候工作效率会高一点;面容分析系统将记录每天的容貌，并分析健康情况;营养分析系统将分析每日摄入的营养并评价是否达到营养标准以及给出所需补充的营养建议;洁净测试体系将进入生活的方方面面，例如在干手机安装自动检测系统帮助检测双手是否清洗干净;在冰箱里安装细菌检测系统，检测冰箱带菌的种类和数量，提示及时对冰箱进行清洁。可以设想，新材料微型生物传感器将会渗透到生活的方方面面[12]。
5 未来智能医院的电子传感器系统遐想
在未来，家庭的微型化健康监测系统提供给公众的是第一道防线，而医院仍然可以提供公众一个全方位检测与治疗的解决方案[13]。由于诊断技术的进步，现今大医院的拥挤状况在未来是不会再现的。那么，让我们继续设想在未来某个阳光明媚的早上，我们起床后，去医院里就医的情景吧：我们每个人会拥有一张属于自己的健康卡，里面记录着自己的健康状况，包括个人基本信息、既往病例信息等，同时，这张卡可以在医院、医疗网络等多处使用，以便在需要治疗或健康帮助的时候提供必要的健康信息。试想一下：当我们踏入医院大门的时候，随身带的健康卡就可以被大门上面的感应装置识别，并读取其中的信息;同时，还有其他一些健康检测装置正在对我们进行基本的健康检查，如门顶上的超音波装置可以通过距离的反射算出身高，地上的感应垫可以检测并记录体重;并且，这些信息都将可以通过信息传输更新、储存到联网云端数据中心的健康卡里。
在医院的长廊上，红外线摄像仪可以记录我们的体温和心跳;而铺在地面的红毯下所布满的压力传感器，可以在路过的同时记录左右脚底施力的均匀度;通过将数据送至终端机上，可以进一步通过软件评估脊椎与骨盆腔是否存在问题。等到我们缓步走到了长廊的末端，已经在不知不觉中更新了最新的一些基本信息;而这样的自动化处理过程仍然继续着，我们会发现有几台自动柜台机就矗立在面前，而需要就诊的人只要坐在自动柜台机前，此时，设备上的摄像头就会对脸部进行拍照，并针对瞳孔进行辨识，这样就可以通过身份确认调出个人的既往病例数据及云端数据，并自动分发就诊排号;在待诊的过程中，设备会把它下载到目标医生的可视终端;如果有必要的话，自动柜台机的显示屏还会提示大家把手深入指定的插孔中，两个夹板会升起将手固定住，一个细针会快速插入皮肤，吸取10μL的血液，快速、无痛地完成采血的步骤;与此同时，血样被平均分成多份，透过细小的微管道传输系统送到柜台机后方的不同部分进行各项生化项目检测，包括对体内的各种成分，代谢物，自由基等进行的监测，以便了解患者的进一步健康状况，并调取云端信息进行比对与处理。
关于肠胃的检测，可以通过胶囊机器人进行内镜检测、药物释放、图像采集、组织活检和肠道治疗等。胶囊机器人大小如同胶囊，带有微型探头，吞服至体内后可以展开四肢，像一个微型的变形金刚，可以在肠胃内缓慢自主移动至各个部位进行检测，完成检测任务后可直接通过消化道排出体外，无需回收利用。针对内部器官的检测，则是利用全自动4D超声检测系统，采用三维超声图像加上时间维度参数，实时获取三维图像，超越了传统超声的限制;装置可以安装至走廊或门上，当按下启动键后，从走廊通过时就可以进行全自动的4D超声扫描，并做数据分析，以达到检测肝脏、胆囊、胰腺、肾上腺等器官的形态，观察是否发生病变的目的。当一切必要的检查就这么轻松完成后，此时即可以走到诊疗室与医生会面了，也许整段时间还不到10 min。到了诊疗室，所有检验报告和病历也已通过网络传至诊疗室的墙壁大幕显示屏上，在医生问诊的过程，医生可从大幕显示屏上看到刚才所有的检验报告，这些信息可以迅速、准确地帮助医生作出初步诊断。然而，当碰到病因不明之处时，诊室内也配有现场检测的专用仪器。比如：要检验是哪种类型病毒感染所造成的病症时，医生只要拿出专属探棒，在病患粘膜部位上轻触几秒，仪器即可显示病毒的种类和浓度的高低。
在未来，如果在开药的过程中发现疑虑，医生也可以用小型传感检测设备，用采集棒在口腔壁轻抹，放入培养盒中，待几分钟后，盒子上就会利用石墨烯材料制成的新型传感器自动显示基因型，帮助医生判定用药种类，整个医疗过程大概10 min。医生也就会有更多的时间来关心病患的精神状况，更好地实施人文关怀。
6 未来家庭/社区生物传感系统的应用畅想
即使是方便，许多人仍然保留羞于见医生的心理。因此，发展家庭检测检测的电子传感系统也能给那些不愿花10 min去医院或者懒的出门的人。血常规检测是及早发现和诊断某些疾病的重要手段，小型自动化血常规仪器将实现家庭检测的愿望，通过微量自动血液采集和分析系统可以对各种血液细胞计数、比例及体积进行分析。一些常见的疾病诊断与预防将来也可以在家庭中实现，例如HIV、HCV、HBV、流感及肠道病毒等。
社区自动化生化检测站可以为我们检测生化指标，我们只需把手伸进自动化血液采集系统，系统将自动完成血液采集和血液运输，自动分析与检测。社区自动化生化检测站是一个健康小屋的概念，其实就是自助式健康体检信息系统(Self-service Physical Examination Management Information System)，简称为自助体检管理系统(SPEIS)，是指通过计算机软硬件(IOT)、通讯网络技术(及传感、RFID技术等)把一批健康检查仪器整合在“小屋”内，予以受检者可以自主选择体检项目，实现一系列个体生理参数的检测、计算，系统自动对受检群体健康状况进行在线式监测、分类管理的一种实时体格检查模式。
“健康小屋”可实现心血管疾病、动脉硬化、高血压、糖尿病、骨质疏松、肺功能疾病及精神压力慢性疾病等的筛查，是确定高危人群、对指标异常的居民及时进行健康干预的依据。健康小屋是通过在乡镇/社区卫生服务站/中心建立系统、全面的健康自测体检体系，为居民/患者及社区医生提供系统、专业的培训，以此来提高辖区卫生服务质量，完善社区/乡镇疾病管理体系，为社区预防疾病防治事业提供有力的支持和保障，做到“早预防、早诊断、早治疗”，将疾病消灭在萌芽状态，并将对百姓的健康管理带向多样化、全面化、系统化、个性化及信息化方向发展。通过健康小屋来实施自助式健康体检，将神秘的高端诊断仪器操作变成了由受检者选择性参与的过程，为进一步的医学体检提供前期预检，也可为临床诊断提供相关参考依据，为慢性病的研究、干预和结果自评价提供更新的工作平台，改变居民的超前就医观念或理念，彰显了健康服务以人为本的医疗卫生服务理念。而且，高效的(自助式)体检速度和自助模式极大地降低了仪器的使用成本和诊断成本。
在未来，老年人慢性疾病的监护将不再放置在医院之中，全自动化的护理床和护理机器人将完成日常的护理工作。“自动化护理床“将帮助老人进行日常的起卧、翻身，进行呼吸、脉搏、心跳等生命特征的监测，遇到危险时也可以进行强信号报警，并可以将报警信号传输至家人以及社区卫生院或抢救小组。护理机器人将完成按时给药、注射及取药等任务，社区中心将根据云端数据配药发放。如果有了这些生物传感器的日常监测，就不会错过这样的好时机，疾病治愈的概率将大大提升，在健康诊断的帮助下人的寿命也会不断延长。
7 生物传感器与慢性病早期预防及检测
高血压、高血脂、冠心病及脑中风等都是中老年人易患的疾病，特别是现代社会饮食的不合理更易引发这类疾病，该病对身体的损害是隐匿的、逐渐发展的、进行性的及全身性的，它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重的后果。由于炎症标志物C反应蛋白、唾液酸、纤维蛋白原等，以及炎性因子前体，如白介素6、肿瘤坏死因子α等作为冠心病、II型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)标志物的准确应用，因此以光密度为基础的检测能准确的定性上述疾病的发生和进展。除了上述的社区生化检测体系可以对血脂进行检测外，随着光影学的不断发展，通过微血管的检测与观察，可以直接判断血液的物理性质与血管壁的畅通情况，从而做到无创伤检测，安全方便。
对于糖尿病的疗效监测：糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点[14]。I型糖尿病患者：由于自身胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌绝对不足，在发病时就需要胰岛素治疗，约占糖尿病总人数的5%。II型糖尿病患者的治疗：该类患者是以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足。对II型糖尿病的检测对其治疗尤其重要，因为检测HbA1c若大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗。可以直接体外如尿液收集后检测HbA1c的含量，即可反应血糖的高低，间接判断血糖浓度与与药物、进食或运动的关系、症状的体验等。而新型的微电子尿液HbA1c传感器帮瞬间完成这一切。此外，由于基因组单体型图计划(HapMap)和癌症基因组剖析计划(CGAP)的顺利实施和完成[15]，个体化基因信息可以随时和云端数据进行比对(Blast)分析，发现的疾病相关多态性(SNP)可以准确的提示是否有发病风险，结合生物芯片和传感器检测结果，迅速准确的给出诊断结论和个性化的治疗措施，而这一切都在生物传感器的辅助下很快的过程中就完成。
8 结语
生物传感器是一个非常活跃工程技术领域，它与纳米科技、微电子技术、生物芯片、生物控制论、生物信息学、仿生学、生物计算机等学科一起，处在生命科学和信息科学的交叉区域。生物传感器它利用各种类型的换能器，将待测的生物信号转换为声、光、电等可检测的物理信号，从而实现对样本中靶生物分子的快速检测，由于集高效、灵敏、特异、结构小巧、经济实用等优点于一身，目前已成为生物医学生命科学快速检测领域的研究热点之一。通过畅想，可以想象在可预测的未来，生物传感器将在疾病诊断、食品安全和卫生保健和环境污染物诸多方面发挥重要作用。生物传感器的发展趋势便携和微型化提供了可能性，因此在未来的一段时间内如何提高现有传感器信号的选择性、提高其信号重复性、灵敏度和快速响应能力，都是生物传感器领域里必须解决的技术难题。生物传感器的发展需要不同学科背景的研究者通过相互交流来达到不断创新，最终发展出技术上能规模化生产、成本优势大、集检测和分析等多种功能于一体的实用高效生物传感器。
随着人类基因组计划的完成和蛋白组研究的深入开展，使基因和蛋白检测在临床疾病的诊断中得以发挥重要作用，通过基因突变筛查，可以评估患病风险，进行针对性的预防和早期诊断，以达到避免或延缓疾病发生，提高生活质量的目的。总之，预防医学、预测医学是当代干预医学模式的重要组成部分，实现个性化治疗的是未来个体化医学的最佳的医疗模式。实现该模式的发展，不仅需要医学和生物学的发展，更依赖于检测手段的完善。新型生物传感器的应用和发展将会加快预防医学、预测医学的发展，新型材料的高灵敏和准确的传感器将会对现代化医疗模式的发展对该过程起着举足轻重的作用，也使生物传感器有更广阔的应用前景。
致谢:感谢第四军医大学生物医学工程系杨斌讲师，基础部细胞生物教研室杨向民副教授，生物信息学室尚玉奎博士的建议和帮助，在此一并致谢!
摘要：生物医学电子学领域的快速发展,尤其新型传感器的微电路创新及应用正在催生越来越优良的电子传感器问世,特别结合纳米科技、微电子技术、实时通信、检测技术网络化及云端运算等技术的生物传感器的应用,将会给人体疾病的早期诊断和预防带来崭新途径和策略。通过对医疗传感器的微型化和新型轻质高强底免疫原性材料适应性改进,增加传感器的感应电源与数据传输,以及低功耗传感器射频器件,最终可解决医疗实践中电子传感器植入皮下或人体的需求,达到检测人群身体生理指标,起到预防保健作用,从而保障人民生活健康,提高人们的生活质量。对生物传感器在现代医疗模式中的应用进行了归类和畅想,试图为生物传感器技术研究者的提供创新灵感,增进生物医学电子领域的发展。
关键词：生物传感器,现代医学,医疗保健,信息系统
生物医学传感器 篇2
日本正兴电机集团以青鱼(Oryzias latipes)为观测目标,通过大量的研究实验,成功获得了其中毒早期异常行为的相关数据,并以此为基础,与日本九州大学联合研制成一种可以在早期发现水质异常的新型水质监测设备--生物传感器.该装置首次实现了将生物运动转化为三维数据进行分析,即通过对生物(青鱼)运动的实时检测,有效实现了对水质污染的早期发现,这也是该装置最突出的优势.
作 者： 作者单位： 刊 名：中国水利 PKU英文刊名：CHINA WATER RESOURCES 年，卷(期)：20xx “”(22) 分类号： 关键词：
生物医学传感器 篇3
目前，食品质量安全问题开始受到社会各界的高度重视，过去那种常见的化学检测很难真正满足食品检测的需要。在这种需求的背景下，很多方便、精确、并且节约成本的检测方法被人们发现推广，广泛应用于食品安全检查工作，生物传感器是一种更快速、敏感的检测仪器，直接已经成为食品快速检测技术的主要研究方向。生物传感集成现代电子技术和生物技术为一体，是一种新的高科技产品，它的应用有着非常深远的意义。
生物传感器的概述
生物传感器包含了现代科技技术，是一种标志性的技术，在采用传感技术领域的所有功能中发挥重要作用，成为现代信息产业发展的重要支柱。生物传感器主要是生物传感元素特有的敏感性和特异性，于传导的组合，并通过各种生物材料和代谢产品专门用于探测和识别的生物化学。生物传感器被广泛应用于生物医学和食品信息的测试方面，将检测和分子识别的特异性检测的元素有效结合后进入生物活性物质，产生化学和物理反应，因此使用传感器将其转换为定量，可以处理多种信号类型，然后通过电路进行处理，最终实现对测量对象的有效检测。
从结构商看，生物传感器包括识别部件和转换部件。识别部件主要是生物个体细胞、生物体分析等，转换部件主要为辅助部件，完成系统测量功能。生物传感器有很多特点，操作简单，选择性好，可重复使用，检测成本低，费用廉价。
生物传感器在食品污染检测中的应用
食品微生物的检测。食品安全检查非常复杂，生物传感器的使用可以大大提高检测速度和灵敏度分析，使整 个测试过程非常简单。利用生物传感器检测的食品，其中包含几个测试操作，微生物检测是非常重要的，因为微生物产生的毒素本身造成严重威胁食品安全的，有很多食物中毒事件发生的原因都与微生物脱离不了关系，食品中微生物可以被生物传感器良好的监测。近年来，国内外学者通过基因芯片分析致病细菌的食物，来检测和识别各种特定的菌株，然后通过设计通用引物的方式扩张增加了细菌核糖体，直接放大和包含探测器的低密度芯片杂交，进行检查的目的，从而发现检测各种各样的微生物。
食品药物残留的检测。近年来，人们对食品的健康和安全观念是越来越重视，农药和兽药残留在食物中引起人们更多的关注和担忧，所以药物残留快速检测食品已成为研究的发展方向。能充分利用生物传感器，基于免疫原理的食品进行药物残留检测工作，比如用单克隆抗体蛋白的方法将其固定在压电晶体上的金电极表， 而被检测物中的莠去津所具备的吸附效果将导致石英晶体振荡频率的明显变化。因此根据频率的变化来检测的浓度测试材料，测试的下限可达到1.5ng/ml。通过这个实验可以发现， 将莠去津固定在压电晶体上测试的下限可以达到0.025ng/ml的标准。
食品激素的检测。通常在一些肉类食物更多的积累和残留激素，采取这种激素检测方法主要是免疫的方法。酶联免疫吸附是一个极为重要的方式之一，是主要利用抗原和抗体的特异性免疫反应，通过酶催化来检测食品中激素残留。国内研究检测食品中激素的残留产生了一个更显著的影响，相关研究人员根据竞争酶免疫反应的原则设计出食物激素残留检测传感器，传感器也成为乙烯雌酚传感器。直接对酶标乙烯雌酚和抗体两者的结合率进行检测，即可得出食品当中所包含的乙烯雌酚的具体含量。
总之，科技发展的步伐为生物传感器的研究和开发提供了巨大的发展机遇，各种新型生物传感器系统，广泛应用于人们的生活，尤其是在医药、食品和基因检测等方面所扮演的角色越来越重要。生物传感器技术应用在食品污染检测中，能有效地保护食品安全健康，对人的健康具有重要意义。
作者简介：刘欢（1984—），男，湖北孝感人，德国注册酿造师，湖北轻工职业技术学院讲师，研究方向：微生物检测，啤酒酿造，生物发酵。
生物医学传感器 篇4
1 6S管理理念
6S管理是现代企业先进的现场管理理念。6S管理的内容是:整理(SEIRI),整顿(SEITON),清扫(SEISO),清洁(SEIKET SU),素养(SHITSU KE),安全(SECURITY)。其中,前5S源于日本,因日语均以“S”开头,简称“5S”。我国企业认为安全是现场管理的重中之重,在5S的基础上增加了安全(SAFETY)要素,故称6S[7]。整理就是区分要与不要的物品,不要的物品坚决处理掉,现场只放置常用的物品,消除杂乱现象;整顿就是将物品进行分类整理,清晰标识,整齐放置,以便查找和存取;清扫就是将现场打扫干净,使工作环境宽敞明亮;清洁是指经常做整理、整顿、清扫,使其制度化,规范化;素养就是培养人们遵守规章制度,养成良
的零部件后,再要点接入电路。接人顺序与刚才相反,先合QS1,然后把QS2双掷开关打到相反位置,由稳压器正常供电。
3结语
实现铁路信号智能电源屏的自动监控和故障报警,可以使生产管理人员随时掌握信号电源的运行状态,及时发现故障并进行抢修,提高信号电源的运用可靠性,并能够对故障原因进行准确的分析和判断,提高现代化管理水平。
好习惯;安全是指消除人的不安全行为和物的不安全状态,保障现场人员的人身安全和现场工作的正常进行,防止各类事故发生。
2 实验室管理现状分析
2.1 实验室管理存在的普遍问题
目前,高校实验室管理普遍存在以下现象:
(1)规章制度不完善,管理落实不到位。实验室守则几乎千篇一律,缺乏针对性。监督落实不到位,实验守则形同虚设。
(2)存在多方面安全隐患。实验室安全防范手段单一。存在危险的地方,没有设置明显的安全标识,导致安全事故时有发生。实验后仪器装备没有及时检修、维护、保养,导致仪器设备容易损坏,使用寿命缩短,也加大安全隐患。
(3)环境脏乱不堪。实验结束后未及时整理,设备随意摆放,现场凌乱不堪。桌面经常留下损耗品、计算纸等实验垃圾,影响实验室的卫生和整体形象。没有及时打扫卫生,仪器设备、窗台桌面等经常积满了灰尘。易耗品、配件品种繁多,未进行统一管理,杂乱无章,降低工作效率。
(4)人员安全卫生意识薄弱。
2.2 生物医学传感器实验室的现状
生物医学传感器实验室是高等院校生物医学工程专业的
参考文献:
[1]刘心爱.城际铁路供电方案研究[J].科技创新导报,2012
[2]于红.铁路牵引供电系统综合自动化控制探析[J].中国集
体经济,2009(24):201-202
[3]陈建中.高速铁路10k V电力远动终端抗干扰施工技术的
探讨[J].科技创新导报,2010(4):56-57专业核心实验室,主要培养学生掌握各种传感器在医学上的应用,开设的实验项目包括基础性实验及应用性实验,主要有:应变式传感器、压电式传感器、脉搏信号采集、心电信号的采集、血压信号采集等。目前,实验室具有如下特点:(1)仪器设备多,包括基础传感器实验平台、嵌入式生物医学电子实验平台、数字示波器等共计200余台套仪器;(2)配件工具杂,每套实验设备的活动配件包括砝码、螺旋测微仪、心电夹、血氧浓度夹、血压袖套、肺活量吹气口等达50多种;(3)环境要求高,传感器属于灵敏器件,对实验环境及日常保养的要求十分严格;(4)安全性要求高,由于生物医学传感器用于人体,传感器和身体要有足够的电绝缘[8],应特别重视安全性和可靠性问题;(5)匹配性要求高,某些配件(例如光纤传感器)必须与配套的实验箱使用,否则影响实验结果准确性。可见,除了与普通实验室共通之处外,生物医学传感器实验室更具有自身的特殊要求,给实验室管理造成了很大困难。
3 实验室管理具体措施
高校实验室引入6S现场管理理念,可以有效地避免和克服目前实验室管理中存在的问题,使管理工作更加条理化、简单化、可视化、高效化[9]。根据6S管理理念,结合生物医学传感器技术实验室的特点,确立了实验室管理的改革思路及具体措施。
3.1 健全管理制度
规章制度是科学管理的依据,也是规范人们行为的准则。为规范生物医学传感器技术实验室的管理,制定了工作人员岗位责任制、安全管理规定、卫生管理规定、仪器设备管理规定、物品存放规定、废物处理规定、资料档案管理制度、违规违纪惩罚条例等规章制度。
3.2 坚决贯彻落实
实验室设置安全责任人,由专职的实验室技术人员担任。安全责任人对实验室的管理负全面责任,进行执行和监督,发现问题及时处理,对于违规现象及时制止教育,情节严重者予以处罚,确保规章制度落实到位。安全责任人的工作由实验教学中心主任进行考核。
3.3 加强环境整顿
(1)废旧仪器及时报废,用处不大又占地方的物品坚决处理掉,以腾出更大的空间。(2)实验桌上只摆放日常需要的设备,少用的工具放进抽屉或柜子里,保证桌面的整洁。配备储物柜、储物盒、芯片盒,对仪器设备、工具等进行分类,固定位置存放,并按物品名称进行排序,编制固定资产信息,制作粘贴标签。(3)由于生物医学传感器实验室工具配件种类多,形状各异,某些配件需与实验箱匹配使用,传感器保存要求高等特点,市面难以买到合适的存储箱,为解决该问题,设计自制工具箱,为具体的工具配件量身定做存储箱,并进行编号,与实验箱配套。(4)做完实验随手整理,不许带任何食物进入实验室,履行每天一小扫、每周一大扫的清洁原则,确保实验室及实验台洁净无尘。(5)实验垃圾进行分类,普通垃圾和有害垃圾分开存放处理,以免对环境造成污染。
3.4 强化安全建设
(1)实验室安装闭路监控系统,设置门禁系统,学生及老师凭校园卡(ID卡)出入实验室,登记在案。新人进入实验室前需经过安全培训,了解安全注意事项及仪器设备的基本使用方法。(2)实行值班制度。白天上班时间,实验室开放由实验技术人员负责;晚上、节假日开放时间安排本科生勤工助学学生值班,以提高实验室的使用率。值班人员对每天实验室情况进行记录,发现异常情况及时向责任人汇报。值班人员需进行岗前培训,安全责任人定期抽查值班人员工作情况,对值班学生进行考核。(3)安全责任人每天对实验室进行基本安全检查,包括水电是否关掉、门窗是否锁好等。(4)制作安全提示标签,杜绝安全事故的发生。标签包括实验室入口贴安全责任人、开放时间、联系方式,实验室内贴有实验守则、危险提示等。
3.5 规范档案管理
档案管理是实验室管理的一个重要组成部分,建立详实的实验室及仪器设备管理档案,便于随时了解实验室及仪器设备情况,一旦出现问题,可以方便地查找相关信息,及时解决问题。档案包含仪器设备技术文档、仪器设备维护记录、实验室开放记录。(1)仪器设备技术文档包括安装调试验收报告、使用说明书、零配件清单、仪器操作规程及注意事项、实验指导书等资料。(2)仪器设备维护记录主要记录维护时间和维护情况。每月进行仪器设备检修,记录检修情况。(3)实验室开放记录,主要包括开放时间,实验情况,须由使用人及值班人员签名确认。
3.6 强化素质教育
实验室是素质教育最重要的平台[10]。6S管理的实施,最关键的是提升人的素养。(1)加强宣传教育,让学生、科研人员、实验室管理人员建立6S理念,树立主人翁精神,形成安全至上的观念。(2)加强日常的检查监督,制定惩罚条例,违规违纪要付出代价,以约束不规范行为,潜移默化,循序渐进,最终养成文明、律己、诚信的作风。
4 实施效果分析
4.1 提升实验室整体形象
通过全面整理、整顿、清扫,改变实验室脏乱现象,杜绝堆放杂物,环境维持洁净明亮,井然有序,安全舒适,保证实验课堂高吸收率,提高学生的兴趣和积极性,实验教学效果显著提高。实验室环境的改善,吸引大量学生在开放时间进行学习和实验,提高了实验室的使用率。实施6S管理,实验室整体形象大大提高,得到了同行的赞誉。
4.2 安全事故零发生
安全乃6S理念的重中之重。通过安全培训、规范加强巡查、定期检修、安全监控、门禁系统、危险警示等防范措施,全面消除安全隐患,将安全事故消灭在萌芽状态。实验室建立至今,未发生任何安全事故,确保了实验室的财产安全和实验人员的人身安全,增强了教师和学生的信心,也减少由安全事故造成的经济损失。
4.3 提高工作效率
大量的仪器设备、工具配件等实验用品进行科学管理,固定存储、明确标识、整齐放置,避免浪费时间查找,提高工作效率;仪器设备规范使用,及时维护保养,保持良好的运行状态,设备完好率高,使用寿命延长,教学成本降低;自制的配件
家电维修多用途检测仪的分析
冯文芹
(广东省阳江市高级技工学校,广州阳江529500)
摘要:为了进一步探讨家电维修多用途检测仪,文章主要分析了家电维修多用途检测仪的电路组成和检测仪电路工作原理,这一研究对于家电维修多用途检测仪推广改进具有一定的意义。
关键词:家电维修;多用途检测仪;电路;工作原理
中图分类号:TM925.07文献标识码:A
1家电维修多用途检测仪概述
家电维修的目的就是查出老化元件更换新件,没有老化元件就没有故障存在,电容器是电路中不可缺少的元件之一,随着不同的频率,电容的XL和XC也在变化,所以电容的Z(阻抗)才是我们修理时最想知道的参数。
从上面这个公式来看,新出厂的电容器的XL、Xc是个定值,所以ESR值就是这个电容的关键参数,如果只用ESR的参数来衡量电容器的老化程度那只能是得不偿失,电容的通交能力如果按理论来说是容量越大,容抗越小;但由于有XL的存在,容量越大,XL也就越大,频率越高XL也就越大。所以BR886测试仪测试10UF-1000UF的电容用160HZ的频率,是根据电器电路的实际情况而设计的,在市电50HZ的交流电中全桥整流出来的交变直流电是100HZ,50HZ的三倍频是150HZ,所以选用160HZ在电路上测滤波电容是符合实际的,这个频率下测出来的电容是好的,那么低于这个频率就更不用说了。0.1UF-10UF的电容用16KHZ频率,那是电视机的行频在16KHZ左右,电磁炉工作频率也在15-30KHZ范围,所以这两个频率最适合家电维修测试用。
整理箱,使配件、工具一目了然,方便使用、管理和维护,与相应的实验平台配套使用,避免因匹配问题造成不正确的实验结果而浪费实验时间;充分的资料备案,可以随时查阅实验室开放情况、仪器设备使用和检修情况等,有利于实验室的持续性发展。
4.4 提高人员素养
通过宣传引导教育,学生逐步改变过去随手乱丢乱放的习惯,养成现场整理的好习惯;责任心和自觉性大大增强,能够遵守规章制度,工作规范化、程序化,实验认真细致,形成严谨的工作作风和优良的教学风气;逐步养成文明礼貌的好习惯,精神面貌大大改善;学生参加开放基金实验项目和创新实验项目的积极性比以往提高,实践能力、创新能力得到有效的锻炼和提升。
文章编号:1673-1131(2013)04-0289-02
2宾瑞多功能家电维修测试仪应用
2.1功能分析
该测试仪是针对家电及电器维修人员而设计的,体积小、重量轻,是多功能组合在一起的维修仪表,填补了家电维修人员一直以来的工具空白,是一种集多功能维修家用电器、液晶电视及液晶显示器、音响等等的一种综合测试仪表,主要对电视机、显示器的行回扫变压器、开关电源变压器匝间短路和电容有效容量、电容ESR性能测试、电路通断及200兆欧电阻值测量、电视机的行、场脉冲输出,2000V元件耐压测试,摇控器侦码和发射判断、光藕性能好坏测试、电流电压测量和VI-DEO、RGB试机信号。该仪表设计有双重保护电路,电流超过第一警戒值则自动中断程序并复位,如果电流超过第二警戒值保护电路自动切断总电源。
目前家电维修部所用的万用表以及示波器,这些都无法对高压包匝间短路、电源开关变压器匝间短路、高压包的聚焦电位器和亮度电位器的阻值和高压条上的升压变压器进行测量,所以只有用代换法才能发现故障所在,这样的维修效率是很低的,容易走弯路,尤其是特殊行输出变压器和电源开关变
摘要：介绍了6S(整理(SEIRI)、整顿(SEITON)、清扫(SEISO)、清洁(SEIKETSU)、素养(SHITSUKE)、安全(SECURITY))现场管理理念。针对目前高校实验室管理中存在的问题,以生物医学传感器实验室为例,重点探讨了基于6S理念的实验室管理新方法,提出具体可行的改革措施。实践表明,该方法在安全保障、改善环境、人员素质提升等方面取得了显著的效果。
关键词：6S管理,实验室管理,生物医学传感器
参考文献
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[9]田中群.实验室是素质教育最重要的平台[J].实验室研究与探索,2009,28(4):1-4
第9届生物传感器大会(Ⅰ) 篇5
第9届生物传感器大会(Ⅰ)
本届大会于5月10日至12日在加拿大Toronto市召开,由Elsevier公司主办. 大会报告4个:(1)美国R A Mathies,微型加工的生化分析系统;(2)日本T Matsunaga,应用纳级制作的生物磁铁于生物传感器;
作 者：周南 ZHOU Nan 作者单位：刊 名：分析试验室 ISTIC PKU英文刊名：CHINESE JOURNAL OF ANALYSIS LABORATORY年，卷(期)：26(11)分类号：O65关键词：
光纤生物传感器的传感机制 篇6
传感器是能感受某种被测量信号,并将其转换成声、光、电等信号的元件,包括敏感元件、转换元件以及相应线路等。传感器的种类很多,其中以抗原抗体、酶、核酸、细胞等生物材料作为敏感元件组成的传感器称为生物传感器,而以光纤传导和收集光信号进行生物检测的传感器称为光纤生物传感器(fiber optic biosensor,FOBS),这种传感器通过检测生物反应所产生的光,通过检测光的强度、振幅、相位等参数确定被检物质的量。与其他传感器相比,这种传感器具有抗电磁干扰能力强,不用参考电极,可以实现探头微型化以及用于遥测和适时检测等优点。
1 反应池光吸收型传感
光纤传感器系统中,可利用一系列光纤现象来传感化学量,其中最简单的方法莫过于在特定波长处的光吸收效应,光吸收效应主要用于检测池分离型光纤传感器,即一根光纤或光纤束将光引入化学反应池,由化学反应池返回的光用另一根光纤或光纤束收集。光吸收的强弱取决于待测分子的吸收率、光程及光波长。一束准直光在吸收介质中经过距离z后检测到的光强由式(1)表示:
吸收系数a与吸收分子的吸收截面积Cs和分子浓度Cm有关，Cs和Cm的量纲分别是平方米泉市（m2)和每立方米物质的量(mol/m3)。它们的关系式：
式中，N是阿伏伽德罗常数，其值为6.022×1023个/mol。
在大多数光纤传感系统中，光束总有一定的发散，并且探测器也不能接收到光纤中所传输的全部光，这些因素使光强对于距离的依赖性变得更加复杂。例如，在一个由半径分别为r1和r2（r2<r1)的发送光纤和接收光纤组成的系统中，当光线在吸收介质中经过了距离z后，接收光强大致为：
式中，φ为光纤末端出射光的散射角。该式假定光束的扩散光斑均匀且散射角小。在建立实际系统的模型时还应考虑扩散光锥的照度不均衡性。
在一个光纤化学传感系统中化学反应物的种类及其浓度通常需满足下面两个条件。
(1)在被测参数变化范围内(如某种被测化学物的浓度最小值和最大值),受该参数制约的传输光强变化必须足够大以获得相当的灵敏度。一般而言,在测量范围内,该变化值为信号强度的一个至两个数量级比较合适。当然,这只是一个度。在这种情况下,需要有一个非线性强度函数,为了得到最高的精确度,在被测量参数的变化范围内,信号强度应有最大的变化量。
(2)在最大吸收时,化学反应物中的光传输量仍需维持足够大,因为在有噪声的情况下,信号必须有足够大的相对值。实际上,这意味着传感元件的光损耗(其大小由待测反应物及传感器构造共同决定)不能太大,否则将难以从干扰(诸如周围泄露光等)中分离信号分量。这一要求并不是指传输的光信号必须比周围光信号大。如果采用光源调制及窄带检测方法,只要总光量大致使探测器或信号处理电路出现饱和,则比环境光小得多的信号光仍是容许的。
一般来讲,为保证传感器精确地吸收测量,需要同时监测至少两个波长。这两个波长的选择是在其中一个波长上对测量环境变化敏感而在另一个波长上不敏感为原则的。这种双通道系统能补偿诸如光纤耦合效率波动、光源功率波动以及光纤、探测器或其他光器件的老化而引起的共模效应。
2 敏感膜光反射与散射型传感
“单端”光纤系统具有较多的优越性,利用一面镜子(或其他反射面),或利用某一附加材料的光散射特性,将部分吸收光反向散射到接收光纤中去可构成一类更具优越性的光纤传感器。试剂附着于无色膜材料的表面,膜紧贴于光纤端面。膜的漫反射要足够大,并且漫反射不仅发生在膜表面还发生于膜内。待测物的加入能改变反向散射光的强度。这种光强度的变化可以通过一种单向方式监测,即在入射光纤相同的方向上放置一根接收光纤。在实际应用中可利用分叉光纤提供多跟入射光纤和出射光纤。一般来说选择具备下述特点的反应物支撑材料是相当重要的。
(1)膜能实现反应物的化学偶合或结合反应物的同时又不影响反应物的光学传感检测能力。一般来说,偶合于膜上的反应物与自由溶液状态的反应物发生反应的方式不同,在有些场合,反应物偶合能提高它的稳定性。
(2)膜上的孔状结构要有足够的渗透性,以保证化学样品在规定的响应时间内有充分的扩散,这样才能在该响应时间内进行测量。对于空隙很小的膜,其内部溶液往往要30min才能与外界环境达到平衡,这对需要在数分钟内得到被测参数信息的应用时不适宜的。
(3)膜的浸润特性应与被测环境相适应。比如测量水溶液性物质时使用的疏水膜是不合适的,同样的,当测量在油或脂类环境中进行时,就要使用油浸润膜。
(4)来自膜的漫反射光应尽可能有固定不变的光谱响应。这意味着膜不含有光谱吸收物质,即使是非常好的散射材料也常常会使波长有些改变,但通常这些改变并不严重。在实际应用中,普通膜材料都能满足这一要求。
3 荧光型传感与磷光型传感
3.1 荧光型传感
荧光现象直接与吸收有关,因为能量较低的辐射在再次发光之前必须要吸收光能量。产生荧光的效率取决于荧光物的浓度、吸收截面和量子效率以及光程长。在实际应用中,荧光物水溶液的量子效率可接近于1.0(如荧光素),当它的量子效率降到0.05时仍然是可用的。在实验系统中可以调整其他一些参数,以确保最大限度利用激发光能量。
荧光分子具有特定的激发光波长范围,在该范围内分子可以被激发,一旦受激,分子在短时间内迅速衰减,其发射光谱也能确定。如简单荧光分子若丹明-B的激发光谱和荧光光谱如图2所示。可以看到荧光辐射发生在波长较长处,并且受激峰值波长(564nm)与辐射峰值波长(583nm)分界明显。峰值波长差值称为斯托克斯频移,一般荧光物质的斯托克斯频移值大约是1 0~20nm(300~600波数),使用诸如藻胆蛋白这样较复杂的分子可以得到较大的斯托克斯频移。
为了在光纤传感器中使用荧光效应,就必须保证光源、荧光染料和探测器系统的光谱特性相互匹配。光源和探测器一般都为宽带器件,需要附加滤波器使其工作于窄带范围,还可以构造若干谱重叠积分运算,以辅助系统优化设计。
下面将讨论四个有关的光谱响应：S（λ），滤波后输出的光源；Ex(λ)，染料的受激(吸收)谱；Em(λ)，染料的辐射谱；F（λ),滤波检测系统的谱灵敏度。
(1)源重叠积分（SOI)可度量染料受激发作用的效率：
(2)探测器重叠积分（DOI）表示检测系统监测荧光辐射的好坏程度：
(3)激发抑制积分（PRI)表明了为抑制对激发的散射而设计的光源和探测器滤波作用的好坏：
为了优化荧光效应系统的性能，需要设计S（λ）和F（λ），使得SOI和DOI尽可能大而PRI尽可能小。在大多数光纤传感器，有很多部件都对激发光有散射现象这些部件包括滤波器、紧贴传感单元的尾纤以及传感器中的各个元件。因此，是PRI最小比使SOI和DOI最大更为重要。为了实现不同系统之间的比较，式(7)给出一个有用的量纲的通用算式来计算系统的“性能因素”：
荧光现象的优点是它允许测量环境中被测物与其他样本同时并存;另外,散射光及表面粗糙度的不利影响可通过频移减少到最低限度。在实际的光纤传感器结构中,荧光现象的应用有如下两个基本方法。其一是作为标记方法;另一个是作为化学探测器。
3.2 磷光型传感
由于分子的受激态能维持数纳秒,因此具有荧光现象的有机化合物的应该寿命通常非常短,另外,即使分子的受激态能维持较长时间,附近环境中的其他物质也会使这些受激态分子返回基态。而对于固态物质,其寿命则长得多,特别是可以利用其磷光现象。荧光和磷光的根本区别是:荧光是由激发单重态最低振动能层至基态个振动能层的跃迁产生的。正如荧光现象一样,磷光现象也有两个基本的应用。
(1)作为标记方法:它作为标记物优于荧光现象的地方在于,当激发光散去之后仍存在磷光辐射,这样就能消除激发光的散射影响,而激发光的散射影响正是荧光系统中限制系统性能的因素。
(2)作为探测器:磷光可以淬灭,这一现象可用于传感。例如,在商品化的光纤湿度测量系统中,就利用了高温下稀土磷光体的猝灭现象。
磷光现象的主要缺点是瞬时输出光的能量低,为了解决这一问题,通常采取输出信号的累加。
4 结束语
光纤生物传感器由于其实用方便、灵敏度高等优点,已成为人们越来越关注的研究热点。其小型化、规格化、商品化是将来发展的趋势,因此根据不同需求,合理选取和应用传感机理的进行设计尤为重要,相信在不久的将来将有成熟的产品推向市场。
参考文献
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SPR生物传感器及应用 篇7
近年来, 随着各种技术的发展与应用, 越来越多的供应商开始致力于不同快速检测仪器的开发。如美国Bio-rad公司一直关注食品安全快速检测技术的研发, 开发了用于食品安全快速检测的基于SPR (Surface Plasmon Resonance, 表面等离子体共振) 技术的阵列式蛋白相互作用系统ProteOn和全自动电泳系统Experion。
SPR生物传感器倍受青睐
随着各种先进技术的发展与应用, 快速检测仪器在“光、机、电、算一体化”的基础上, 集合了纳米、芯片、免疫学、传感器、基因工程等高新技术, 灵敏度更高, 通量更高, 使用更简便、快速, 可有效保障食品质量安全, 确保消费者的合法权益不受侵害。其中生物传感器技术更是以其独特的优势引起了国内外的关注, 得到了较为广泛的应用。
生物传感器是对生物物质敏感并能将其浓度转换为电信号进行检测的一类仪器。生物传感器具有功能多样化、微型化、智能化、集成化、低成本、高灵敏性、高识别性和实用性等特点, 已经引起了国内外的高度重视。其中, SPR生物传感器种类多、发展最快, 具有灵敏度高、速度快、无需标记、便捷、实时等特点, 已经得到了广泛的应用。
SPR原理
SPR是一种物理光学现象。具体原理为:如在发生全反射的界面涂上约50nm厚的薄层金膜, 金膜中的自由电子会以一定的频率持续在平衡位置附近振动。当光由未涂金膜的一侧以大于临界角的角度入射涂有金膜的界面时, 入射光会在界面方向有一个分量, 而当此分量与金膜中电子振荡频率相同时, 两种能量就会整合, 使在某个角度上的发射光能量降低, 而出现能量降低的角度称为SPR角。当紧靠在金属薄膜表面的介质折射率不同时, SPR角的位置也会不同, 由此, 可以根据SPR角的变化推断所发生的变化。
SPR特点
与超速离心法、荧光法、热量测定法等传统的相互作用技术相比, SPR生物传感器具有以下几个显著特点: (1) 实时检测, 可以动态的监测生物分子相互作用的全过程; (2) 无需标记样品, 有效保持分子活性; (3) 检测过程方便快捷, 灵敏度高; (4) 可跟踪监控固定配体的稳定性; (5) 可对混浊的甚至不透明的样品进行检测。
SPR生物传感器应用
目前基于SPR技术, 可用于蜂产品、肉制品、奶制品中微生物、抗生素及食源性药物残留检测的多种生物传感器已被研制出来。我国利用SPR生物传感器对于抗原-抗体结合反应的实时检测及高灵敏度的特点, 将其应用于食品中大肠杆菌E.Coli O157:H7检测的研究。
此外, SPR技术与其他技术结合还可产生新型的食品安全快速筛查、检测仪器。美国Bio-rad公司将SPR检测系统、生物传感芯片、微流控系统等组合在一起推出了ProteOn。ProteOn采用创新的阵列式SPR技术, 可以观察多种分子结合的特异性, 不仅可以了解不同分子的结合力大小, 还能了解生物分子结合过程中协同者和参与者的数量。与其他技术不同的是, ProteOn可以实时反映分子结合过程中每一步变化的情况, 从而可以应用于从各类小分子化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸和寡聚糖直至类脂、噬菌体、病毒和细胞等各类生物体系的测定。不仅如此, 如能为ProteOn配以不同的试剂盒, 则可以构成用于兽药残留、致病菌、毒素快速筛查、检测的系统。
适体生物传感器研究进展 篇8
1 适体的优越性
一种单链DNA或RNA能形成多种热力学稳定的空间结构,是筛选各类靶分子适体的基础。适体替代抗体作为生物传感器的识别分子具有以下优越性[6]:
1) 高特异性、高亲和力
适体只识别与其互补的分子空间结构,能够分辨出靶分子在结构上的细微差别。适体与配体结合的解离常数(kd)可以达到纳摩尔,甚至皮摩尔水平[7]。适体与配体间的亲合力常要强于抗原抗体之间的亲合力,几乎可以完全避免非特异性结合。
2)靶分子广
适体筛选的靶分子不仅作用于蛋白质与核酸,还能作用于酶、人IgE、生长因子、抗体、基因调节因子、细胞黏附分子、植物凝集素、完整的病毒颗粒、病原菌等生物大分子。适体也用于小分子量物质的检测,包括金属离子,有机染料、药物、神经递质、氨基酸、辅因子、氨基糖苷、抗生素、核苷碱基类似物、核酸等[8]。
3)体外合成、易于修饰
适体的制备过程不依赖动物或细胞而是在体外人工合成的寡核苷酸,可因需要而加以改变。适体经适当修饰,稳定性大大提高,且不影响与配体间的亲和力。
4) 稳定性好、可反复变性、复性
核酸适体在表观功能上与单抗类似又具有许多优势,抗体的蛋白本质决定了它容易变性。核酸适体冻成干粉后可于室温保存数年,适当溶解后又立刻恢复其功能。
鉴于以上优越性,适体在生物传感器领域里得到了广泛的应用。下面就不同类型的适体生物传感器分别进行阐述。
2 适体生物传感器
适体生物传感器是一种能够连续和可逆地进行分子识别的装置,也可以看作信息采集和处理链中的一个逻辑元件。它主要是由接受器(Receptor),换能器(Transduce)和电子线路(electronic control circuit)3部分组成。根据检测信号不同,适体生物传感器分为电化学适体生物传感器、光学适体生物传感器等[9]。本文重点评述这两类适体生物传感器。
2.1 电化学适体生物传感器
电化学生物传感器由于具有较高的灵敏度和选择性,价格低廉,自动化程度高,被认为是一种有发展前景的分析测试方法,大多是利用适体与目标结合设计生物传感器,通过电化学参数直接测量,如阻抗和电流;或者通过某些标记物间接测量,常用标记物包括酶和纳米颗粒。另一种设计机理是利用适体的某些生化特征作为DNA酶的底物或构象开关;也有基于链置换或者是结构转换诱导的构象改变来设计适体生物传感器的。电化学根据有无标记可分为标记型电化学适体生物传感器和非标记型电化学适体生物传感器。根据检测信号不同又可分为电流型、阻抗型、压电型等电化学适体生物传感器。
2.1.1 标记型电化学适体生物传感器
标记型电化学适体生物传感器主要是电流型,根据标记物的不同分为量子点标记(CdS、PbS等),小分子标记(亚甲蓝、二茂铁等),酶标记(辣根过氧化物酶、葡萄糖脱氢酶等),纳米粒子标记(Au、 Ag)等。大部分标记型的电化学适体传感器均把电活性物质标记的适体固定于电极表面,与目标分子结合后,因构象减小了电极与电活性物质间的距离,电化学信号增大,为Signal on型。不同构象的适体和其标记位点不同,对信号变化的影响不同。因电活性物质标记的适体与待测物结合后使电化学信号减小而进行测定的,为Signal off型。
Jacob[10]等把不同的适体固定在电极上,用不同的量子点标记蛋白质,可同时检测多种蛋白质,该法属于Signal on型。Li[11]等报道了一种测定可卡因的电化学发光生物传感器(ECL-AB生物传感器,Signal on型)。此生物传感器以可卡因为研究对象,可卡因适体作为分子识别元件,用钌标记的适体作为ECL探针,将探针固定在金电极表面构建成ECL-AB生物传感器。ECL探针发生构象变化既可提高,ECL信号。此生物传感器对可卡因的检测范围为5.0～300 nmol/L,检测限达1.0 nmol/L。郑静[12] 等介绍了一种利用互补核酸杂交富集金胶实现信号扩增的蛋白质生物传感器。以凝血酶蛋白为研究对象,利用凝血酶蛋白相对应的两段核酸适体,将核酸适体Ⅰ固定在磁性颗粒上,用于捕获蛋白,在核酸适体Ⅱ上标记金胶。在凝血酶蛋白存在下形成了核酸适体Ⅰ磁性颗粒/凝血酶/核酸适体Ⅱ-金胶的三明治结构[图1(A)]。由于在三明治体系中的金胶上有多余的核酸适体Ⅱ,当标记有金胶的互补核酸与核酸适体Ⅱ进行杂交时,对应每一个三明治结构会有更多的金胶,从而实现信号的扩增[图1(B)]。通过引入这种标记有金胶的互补核酸杂交,使得检测的灵敏度大大提高,最低检测限可达到4.52 fmol/L,是目前已报道的最灵敏的凝血酶生物传感器之一。该凝血酶生物传感器具有很高的特异性,不受其它蛋白存在的影响。
Zheng [13]等报道了一种基于金纳米颗粒和巯基氰尿酸来测定凝血酶的超灵敏电化学适体生物传感器。适体Ⅰ固定在磁性纳米颗粒上,适体Ⅱ用金纳米颗粒标记,磁性纳米颗粒用于分离和选择,金纳米颗粒能提供很好的电化学信号。适体与凝血酶特异性识别,形成了网状巯基氰尿酸/金纳米颗粒/凝血酶三明治结构。提高了检测的灵敏度,检测下限达7.82 amol/L (Signal on型)。Zhang [14]等人报道了一种新型的基于与表面接近程度杂化的电化学适体生物传感器并用于蛋白质的检测。此适体生物传感器由一对亲和探针组成,同时识别血小板衍化生长因子-BB(PDGF-BB),适体探针在3′端有二茂铁标记的核苷尾系列。它与固定在表面的DNA链互补,当无目标分子时,尾系列不与表面链结合,因互补片段太短不足以引发有效的杂化事件。当适体同时结合PDGF-BB,尾系列被带至靠近表面的地方,浓度升高,一对尾系列与表面系列杂化,二茂铁被拉至电极表面产生可测量的电流(Signal on型)。Wu [15]等在金纳米组装的电极上自组装固定捕获DNA探针,不存在目标分子腺苷时,捕获DNA探针与二茂铁标记的适体结合,二茂铁与电极的表面距离减小,产生一个较强的电化学信号;腺苷存在时,二茂铁标记的适体与腺苷结合,与电极上固定的捕获DNA解链,电化学信号减小,根据电流信号的减小对腺苷进行检测(Signal off型)。
(A)由适体Ⅰ标记的磁珠、凝血酶和适体Ⅱ标记的金纳米颗粒构成的三明治结构(B)通过互补核苷酸的杂交而进行的金纳米颗粒的富集(A)structureofthesandwichformatbymagneticnanoparticlelabeledaptamerI,thrombinandgoldnanoparticlelabeledaptamerII;(B)enrichment ofgoldnanoparticlesthroughthehybridizationwiththecomplementaryoligonucleotide.
2.1.2 非标记型电化学适体生物传感器
非标记型电化学适体生物传感器主要分为阻抗型和压电型。Feng等[16]报道了基于目标诱导适体置换的非标记型电化学腺苷传感器,传感基底是1,6二巯基正己烷自组装膜修饰的金电极。此膜可以增加捕获探针的表面负载量并增强信号。腺苷适体与捕获探针杂交,在表面上形成双链配合物。腺苷与适体的相互作用取代了该适体序列致使适体序列在表面游离出来。检测游离的适体产生的氧化还原电流的大小,可反映分析物的浓度。此传感器有较高的灵敏度,图2。
Bini [17]等报道了一种压电石英晶体凝血酶适体生物传感器。评价了凝血酶传感器制备的几个关键步骤对传感器性能的影响。Li[18]等报道了一种阻抗型适体生物传感器。为提高检测灵敏度,构建了夹心型传感平台,巯基化适体首先被固定在金基底捕捉凝血酶分子,然后适体功能化的Au纳米颗粒(AuNPs)被用于放大阻抗信号。相比已报道阻抗适体生物传感器,这种适体/凝血酶/ AuNPs传感系统不仅可以提高检测灵敏度,也为以适体为基础的蛋白质检测提供了信号扩增模型。此传感器的检测限为0.02 nmol/L,线性范围为0.05～18 nmol/L左右。齐永志[19]等对适体型压电石英晶体传感器探针固定方法进行了研究。用巯基固定法及生物素-亲和素固定法将针对人IgE的适体探针固定在压电传感器的金膜表面,对不同浓度IgE引起的频率变化进行检测。比较了金膜表面两种探针固定法的优劣,与巯基法相比,生物素-亲和素法固定探针压电传感器频率下降更为明显,检出限低,线性范围宽,在0.1～2.5 mg/ L质量浓度范围内IgE浓度与频率变化呈明显的线性相关,相关系数0.9945。
2.2 光学适体生物传感器
根据所选光学方法和检测材料的不同,光学生物传感器也可分成许多种类。光学适体生物传感器主要有光度适体生物传感器、表面等离子共振适体生物传感器、荧光适体生物传感器等类型。
2.2.1 光度适体生物传感器
光度适体生物传感器是基于适体与靶分子结合作用前后吸光度的变化或最大吸收波长(颜色)的改变进行检测的适体生物传感器。Stojanovic[20]等设计了核酸适体的比色探针,用于可卡因的检测。其基本原理是先将核酸适体和花青染料结合,由于是非特异性结合,当加入可卡因后,可卡因取代染料和核酸适体特异性结合。通过测量染料分子在特定波长的吸光度变化可以计算出可卡因的浓度(图3)。此生物传感器可以测定药物,但不能测定尿液中pmol/L级的代谢物,因为其离解常数只为μmol/L级。
Liu [21]小组报道了基于适体和纳米颗粒的通用传感器用于快速比色测定腺苷和可卡因。金纳米颗粒所具有的较好的吸光系数和取决于距离的光学性质使其被应用于与DNA有关的比色测定中。最近,适体功能化的金纳米颗粒已用于凝血酶的测定。用常规方法构建的腺苷和可卡因的传感器在室温下数秒即可产生颜色的变化。腺苷适体生物传感器由3种成分组成: 3′AdapAu或5′AdapAu功能化的纳米颗粒和LinkerAdap。3′AdapAu和5′AdapAu组装在LinkerAdap形成聚集体,显示淡紫色。LinkerAdap分为3个片段。第一个片段与3′AdapAu杂化,第二个片段是腺苷的适体系列与5′AdapAu上的另外七个核苷杂化。当腺苷存在时,适体改变它的结构与腺苷结合,结果只有五个碱基对留下来与5′AdapAu杂化,在室温下不稳定,5′AdapAu颗粒从3′AdapAu颗粒上解离,聚集体解体,体系颜色从紫色变为红色。
2.2.2 表面等离子共振适体生物传感器
表面等离子共振(SPR)技术通常是将适体分子固化在以石英或玻璃为载体的金属(通常为金)膜表面,加入待测目标物,两者的结合使金属膜与溶液界面的折射率上升,从而导致共振角度的改变。如果固定入射光角度,就能根据共振角的改变程度对待测物进行定量分析。Li Y[22]等报道了一种利用SPR的方法来直接检测人体血液中的一种标记蛋白血管内皮生长因子(VEGF),VE-GF是一种血管分裂原,能促进内皮细胞有丝分裂与肿瘤新生血管的形成及与其它血管增生性疾病关系密切,是一种血液中的标记分子,跟多种疾病有关。这种检测方法是首先把靶蛋白固定在适体表面,与辣根过氧化物酶(HRP)标记的抗体构成了适体-靶分子-抗体的三明治结构。HRP暴露于表面,在表面形成了深蓝色沉淀,扩大了SPR响应并提高了检测的灵敏度。Herr[23]等采用适体结合的金纳米颗粒测定癌细胞。适体是通过细胞-指数富集配基系统进化技术(cell-SELEX)方法选择的。由于金纳米颗粒具有等离子共振特性,其距离决定光学特性,一旦AuNPs相互靠近,它们的吸收光谱位移就导致颜色的变化,很多技术都基于AuNPs的聚集特性而建立,可用于测定基因和蛋白质。
2.2.3 荧光适体生物传感器
荧光适体传感器主要是基于适体与目标分子作用前后荧光信号的变化来检测目标分子的器件。徒永华[24]等报道了基于核酸适配体的新型荧光纳米生物传感器用于凝血酶的测定。此生物传感器利用凝血酶的两条核酸适配体与凝血酶的高亲和力构建了三明治结构, 利用磁性纳米颗粒的磁性分离技术,设计制作了一种新型的荧光纳米生物传感器。此传感器对凝血酶的线性响应范围为4.03 ～ 224 nmol /L,其线性方程为I=0.9758 ×1011C - 2.628,检出限为100 nmol /L,具有很高的检测特异性和灵敏度,见图4。Stojanovic[25]等研究了以适体为基础的荧光可卡因生物传感器。适体识别可卡因信号要经过两个步骤:适体的一个茎与可卡因结合形成口袋形状的三维结构,由此导致标记荧光的短茎消失并且引起荧光淬灭。没有可卡因存在时,两个茎打开,有可卡因存在时形成三维结构。重大的结构改变引起了荧光和淬灭,从而产生信号并用于测定配体的浓度。该生物传感器对可卡因具有高选择性,有益于可卡因水解酶的筛选。荧光适体生物传感器的研究主要是开发新的荧光物质,探索新的检测原理和新的检测方法。
3 结语
随着SELEX技术的不断丰富和完善,适体生物传感器的研究得到了飞速发展,但在其性能完善与应用推广方面仍面临着许多需要继续研究的问题。核酸适体作为理想的传感器识别元件,在基础研究和生物医学诊断等领域发挥了重要作用,尤其是在以细胞为基础的肿瘤蛋白质学方面,将是今后适体研究的热点领域。寻找高特异性的新适体,提高适体生物传感器的灵敏度和适用性,加速适体传感器检测过程的快速化、自动化已成为适体生物传感器的研究的主要方向。
摘要：适体作为识别分子已成功应用于多种生物传感器平台,在医疗诊断、环境检测、基础分析中显示出良好的应用前景。近年来,以适体为识别元件的生物传感器越来越受到人们的关注。介绍了适体的优点,重点综述了2006年以来适体生物传感器的研究新发展。
生物传感器的研究现状及应用 篇9
1.1 发酵工业
1.1.1 原材料及代谢产物的测定
微生物传感器可用于原材料如糖蜜、乙酸等的测定, 代谢产物如头孢霉素、谷氨酸、甲酸、甲烷、醇类、青霉素、乳酸等的测定。测量的原理基本上都是用适合的微生物电极与氧电极组成, 利用微生物的同化作用耗氧, 通过测量氧电极电流的变化量来测量氧气的减少量, 从而达到测量底物浓度的目的。
1.1.2 微生物细胞总数的测定
在发酵控制方面, 一直需要直接测定细胞数目的简单而连续的方法。人们发现在阳极表面, 细菌可以直接被氧化并产生电流。这种电化学系统已应用于细胞数目的测定, 其结果与传统的菌斑计数法测细胞数是相同的。
1.2 代谢试验的鉴定
传统的微生物代谢类型的鉴定都是根据微生物在某种培养基上的生长情况进行的。这些实验方法需要较长的培养时间和专门的技术。微生物对底物的同化作用可以通过其呼吸活性进行测定, 用氧电极可以直接测量微生物的呼吸活性。因此, 可以用微生物传感器来测定微生物的代谢特征。
1.3 环境监测
1) 生化需氧量的测定。现在有一种将BOD生物传感器经过光处理 (即以Ti O2作为半导体, 用6W灯照射约4min) 后, 灵敏度大大提高, 很适用于河水中较低BOD的测量。同时, 一种紧凑的光学生物传感器已经发展出来用于同时测量多重样品的BOD值。它使用三对发光二极管和硅光电二极管, 假单胞细菌 (Pseudomonasfluorescens) 用光致交联的树脂固定在反应器的底层, 该测量方法既迅速又简便, 在4℃下可使用六周, 已经用于工厂废水处理的过程中。
2) 各种污染物的测定。常用的重要污染指标有氨、亚硝酸盐、硫化物、磷酸盐、致癌物质与致变物质、重金属离子、酚类化合物、表面活性剂等物质的浓度。目前已经研制出了多种测量各类污染物的生物传感器并已投入实际应用中了。测量氨和硝酸盐的微生物传感器, 多是用从废水处理装置中分离出来的硝化细菌和氧电极组合构成。目前有一种微生物传感器可以在黑暗和有光的条件下测量硝酸盐和亚硝酸盐 (NOx-) , 它在盐环境下的测量使得它可以不受其他种类的氮的氧化物的影响。用它对河口的NOx-进行了测量, 其效果较好。
最近, 有一种新型的微生物传感器, 用细菌细胞作为生物组成部分, 测定地表水中壬基酚 (nonyl-phenoletoxylate———NP-80E) 的含量。用一个电流型氧电极作传感器, 微生物细胞固定在氧电极上的透析膜上, 其测量原理是测量毛孢子菌属 (Trichosporumgrablata) 细胞的呼吸活性。该生物传感器的反应时间为15~20min, 寿命为7~10天 (用于连续测定时) 。在浓度范围0.5~6.0mg/L内, 电信号与NP-80E浓度呈线性关系, 很适合于污染的地表水中分子表面活性剂的检测。
除此之外, 污水中重金属离子浓度的测定也是不容忽视的。目前已经成功设计了一个完整的, 基于固定化微生物和生物体发光测量技术上的重金属离子生物有效性测定的监测和分析系统。将弧菌属细菌 (Vibriofischeri) 体内的一个操纵子在一个铜诱导启动子的控制下导入产碱杆菌属细菌 (Alcaligeneseutrophus (AE1239) ) 中, 细菌在铜离子的诱导下发光, 发光程度与离子浓度成正比。将微生物和光纤一起包埋在聚合物基质中, 可以获得灵敏度高、选择性好、测量范围广、储藏稳定性强的生物传感器。目前, 这种微生物传感器可以达到最低测量浓度1'10-9mol。
还有一种专门测量铜离子的电流型微生物传感器。它用酒酿酵母 (Saccharomycescerevisiae) 重组菌株作为生物元件, 这些菌株带有酒酿酵母CUP1基因上的铜离子诱导启动子与大肠杆菌lac Z基因的融合体。其工作原理, 首先是CUP1启动子被Cu2+诱导, 随后乳糖被用作底物进行测量。如果Cu2+存在于溶液中, 这些重组体细菌就可以利用乳糖作为碳源, 这将导致这些好氧细胞需氧量的改变。该生物传感器可以在浓度范围 (0.5~2) '10-3mol范围内测定CuSO4溶液。目前已经将各类金属离子诱导启动子转入大肠杆菌中, 使得大肠杆菌会在含有各种金属离子的的溶液中出现发光反应。根据它发光的强度可以测定重金属离子的浓度, 其测量范围可以从纳摩尔到微摩尔, 所需时间为60~100min。
用于测量污水中锌浓度的生物传感器也已经研制成功, 使用嗜碱性细菌Alcaligenescutrophus, 并用于对污水中锌的浓度和生物有效性进行测量, 其结果令人满意。
估测河口外水流污染情况的海藻传感器是由一种螺旋藻属蓝细菌 (cyanobacterium Spirlinasubsalsa) 和一个气敏电极构成的。通过监测光合作用被抑制的程度来估测由于环境污染物的存在而引起水的毒性变化。以标准天然水为介质, 对三种主要污染物 (重金属、除草剂、氨基甲酸盐杀虫剂) 的不同浓度进行了测定, 均可监测到它们的有毒反应, 重复性和再生性都很高。
还有一种通道生物传感器可以检测浮游植物和水母等生物体产生的腰鞭毛虫神经毒素等毒性物质, 目前已经能够测量在一个浮游生物细胞内含有的极微量的PSP毒素。DNA传感器也在迅速的得到应用, 目前有一种小型化DNA生物传感器, 能将DNA识别信号转换为电信号, 用于测量水样中隐孢子和其他水源传染体。该传感器着重于改进核酸的识别作用和加强该传感器的特异性和灵敏性, 并寻求将杂交信号转化为有用信号的新方法, 目前研究工作为识别装置和转换装置的一体化。
微藻素是一种从蓝藻细菌引起的水华中产生的细菌肝毒素, 一种固定有表面细胞质粒基因组的生物传感器已经制得, 用于测量水中微藻素的含量, 它直接的测量范围是50~1000/10-6g/L。
2 讨论与展望
美国的Harold H·Weetal指出, 生物传感器商品化要具备以下几个条件:足够的敏感性和准确性、易操作、价格便宜、易于批量生产、生产过程中进行质量监测。其中, 价格便宜决定了传感器在市场上有无竞争力。而在各种生物传感器中, 微生物传感器最大的优点就是成本低、操作简便、设备简单, 因此其在市场上的前景是十分巨大和诱人的。相比起来, 酶生物传感器等的价格就比较昂贵。但微生物传感器也有其自身的缺点, 主要的缺点就是选择性不够好, 这是由于在微生物细胞中含有多种酶引起的。现已有报道加专门抑制剂以解决微生物电极的选择性问题。除此之外, 微生物固定化方法也需要进一步完善, 首先要尽可能保证细胞的活性, 其次细胞与基础膜结合要牢固, 以避免细胞的流失。另外, 微生物膜的长期保存问题也待进一步的改进, 否则难于实现大规模的商品化。
摘要：随着能生物工程技术的飞速发展, 生物质感器的应用也越来越广泛, 其主要应用领域有发酵工业、代谢试验的鉴定及环境监测等方面, 因此, 对生物质感器的研究现状及应用领域进行分析有重要的意义。
生物医学传感器 篇10
生物传感器的研究具有巨大的应用前景, 近年来, 随着电子自旋现象的发现, 结合了半导体微电子工艺制备的GMR设备, 在生物检测领域引起了人们越来越浓厚的研究兴趣, 使其成为传统生物检测方法的替换方案之一。由于其独特的物理特性, GMR传感器比电子传感器更灵敏、可重复性强, 具有更宽的工作温度、工作电压和抗机械冲击、震动的优异性能, 而且GMR传感器的工作点也不会随时间推移而发生偏移。GMR传感器的制备成本和检测成本低, 对样本的需求量很小。由GMR传感器组成的阵列, 还可以结合现有的IC工艺, 提高整体设备的集成度, 进行多目标的检测。同时, 对比传统的荧光检测法, 磁性标记没有很强的环境噪声, 标记本身不会逐渐消退, 也不需要昂贵的光学扫描设备以及专业的操作人员。因此, 无论是传感器本身的性能, 还是磁性标记的特点, 都决定了GMR传感器阵列在生物检测领域的研究具有较高的应用价值和实践意义。
1 巨磁阻阵列传感器生物检测的基本原理
1.1 巨磁阻 (GMR) 效应
1988年派瑞松大学的研究人员发现了GMR效应, 这是一种在铁磁性层与非铁磁性层交替叠置的结构中观测到的量子效应, 是指某些磁性或合金材料的磁电阻在一定磁场作用下急剧减小, 而Δρ/ρ急剧增大的特性, 一般增大的幅度比通常的磁性与合金材料的磁电阻约高10倍。GMR效应的理论很复杂, 许多机理至今还不清楚, 目前普遍接受的解释是两流模型, 如图1所示。多个铁磁层中的磁矩方向由施加的外磁场控制, 当铁磁性层的磁矩反平行排列时见图1 (a) , 载流子受到的自旋散射最大, 多层膜电阻最高;当铁磁性层的磁矩平行排列时见图1 (b) , 载流子受到的自旋散射最小, 多层膜的电阻最低[1]。
目前, 按其结构、GMR材料可分为具有层间偶合特性的多层膜 (例如Fe/Cr) 、自旋阀多层膜 (例如FeMn/FeNi/Cu/FeNi) 、颗粒型多层膜 (例如Fe-Co) 和钙钛矿氧化物型多层膜 (例如AMnO3) 等。
1.2 巨磁阻 (GMR) 的电子特性
图2是一个典型的多层GMR材料在外加磁场下的电阻变化情况。图2中的输出表明, 无论是正向还是反向的外加磁场变化, 都能带来相同的磁阻变化, 也就是说GMR效应是全极性的。曲线的斜率体现了磁性敏感程度, 通常以V (mV) /Oe为单位。当阻值不随磁场继续变化时, 磁性材料就达到了其磁性饱和区。两条曲线中的偏移是磁性材料的磁滞导致的, 从零磁场到饱和磁场所带来的阻值变化就称为磁阻。
1.3 GMR阵列传感器生物检测的基本模式
用GMR阵列传感器进行生物检测, 是以磁性颗粒为标记物, 采用直接标记法或两步标记法, 在施加一定方向的外加磁场的情况下, 用磁敏传感器对磁性标记产生的寄生磁场进行检测, 从而实现对生物目标定性定量分析。图3分别介绍了磁性标记法检测的具体步骤:
直接标记法 如图3 (a) 所示, 直接标记法是将标记物直接结合到探针上。首先在传感器表面结合特定的生物探针, 再将已预先绑定磁性颗粒的样本溶液加入传感器的反应池中, 溶液中特定的目标分子被探针捕获, 完成标记。
两步标记法 如图3 (b) 所示, 以DNA检测为例, 第一步将已知序列的DNA探针链结合在包埋了自旋阀传感器的芯片表面, 加入用生物素标记的DNA目标链溶液, 进行充分杂交;第二步, 加入被抗生物素包裹的磁性颗粒, 形成生物素—抗生物素共价键, 从而选择性地捕获磁性标记。
标记反应完成后, 用外加梯度磁场将未参与标记的多余磁性颗粒分离, 再施加激励磁场将磁标记 (磁性颗粒) 磁化, 磁化的磁标记产生的寄生磁场引起传感器阻值的变化, 从而导致反映生物反应的信号输出。
2 GMR生物检测系统设计
当前, 国际国内已经开展了基于不同技术的生物磁场检测设备研究, 涉及自旋阀传感器 (Spin Valves) 、感应传感器 (Inductive Sensors) 、超导量子干涉仪 (SQUIDs) 、各向异性磁阻 (AMR) 环式传感器、小规模的霍耳组合传感器 (Hall Crosses) 以及隧道结 (TMR) 传感器等。
1998年, 作为美国国防部高级研究规划局 (DARPA) 支持项目, 美国海军研究实验室与NVE公司合作, 由David R.Baselt[2]等开展了基于巨磁阻技术的生物传感器研究, 并设计制备了两代GMR传感器的磁珠阵列计数器 (BARCⅡ, BARCⅢ) 进行生物杂交分析, 并用于测量在单个分子水平上的DNA-DNA, 以及抗体抗原对和受体-配体对的结合力。德国比勒菲尔德 (Bielefeld) 大学[3]、美国佛罗里达州立大学[4]、美国斯坦福大学 [5]、葡萄牙国立计算机系统与工程研究所 (INESC-MN) [6]等研究机构也相继开展了磁性传感器阵列的生物检测研究。国内多所高校和研究所, 如中科院物理研究所[7]、清华大学[8]、同济大学[9]、电子科技大学 [10]、中山大学[11] 等, 自2005年起, 对巨磁阻生物传感器阵列设计、传感器材料的选取、磁性标记与传感器尺寸关系、输出信号处理等方面进行了广泛的研究, 实现了单个纳米尺度颗粒的检测, 并申请了相关的专利。
上述研究中采用的阵列方案和传感器形态各异, 从布局上可以类分为规则排列阵列或分区排列阵列;矩形传感器或蛇形传感器。
图4 (a) 是Guanxiong Li等[5]在约7 mm×8 mm的芯片表面上制备的自旋阀传感器阵列, 阵列包含60个亚微米级的条形自旋阀传感器, 呈2个纵列排列, 每列30个传感器单元, 每个单元两头通过ion束沉积厚约300 nm的铝作为引线, 而中间未被覆盖的条形区域作为生物反应区, 用于感应与其易轴同向的磁场分量。
图4 (b) 是David R.Baselt[12]等设计制备的含66个GMR单元的传感器阵列 (BARC Ⅲ) , 分为8个反应区, 每区8个单元, 可进行多路检测。其单元呈圆形, 直径为200 μm, 由长8 mm宽1.6 μm的电阻蛇形蜿蜒而成。
通常, 整个GMR生物检测系统由微流部分、GMR阵列、驱动部分、分析处理部分组成。为了减少外界环境对传感器输出稳定性的影响, 传感器单元往往与参考单元一起组成惠斯通电桥。如图5所示, GMR电阻对组成惠斯通半桥, 其中一个电阻表面覆盖软磁性屏蔽层, 不受外加磁场的影响;另一个电阻作为应变电阻, 在 GMR效应作用下, 阻值随外加磁场变化, 导致电桥输出微伏级的差分电压值, 输出的电压经过过滤、放大等处理后, 再输送到后端的采集检测设备, 做进一步分析。
3 系统性能分析与讨论
David R.Baselt等[2] 1998年研制的GMR生物传感器, 由于信噪比的限制, 只能实现在每80 μm×5 μm的区域上探测到一个磁珠 (直径为2.8 μm) ;2002年, Schotter等人[3] 实现了对低磁珠密度 (16 pg/μl) 被测样品的探测;2005年, INESC公司[6]采用U型自旋阀结构制作GMR生物传感器, 其工作频率从传统的200 Hz降低到了30 Hz, 使得热噪声更低
综合现有技术, 提高磁性生物检测系统的性能, 可以在传感器特性、磁性颗粒的选择以及外围电路的设计等方面进行改进。
3.1 传感器灵敏度
GMR传感器灵敏度是指其对微弱信号的感应能力。由于磁性标记体积非常小, 所以产生的寄生磁场也非常微弱, 因此必须选用灵敏度高的磁性材料制备传感器。衡量GMR性能的两个最基本参数是:
(1) 在一定温度下所能达到的最大GMR值;
(2) 获得最大GMR效应所需施加的饱和外磁场强度。
在各种巨磁电阻材料中, 多层膜和颗粒膜饱和磁场高达数特斯拉, 其磁场灵敏度低;氧化物陶瓷类材料饱和场极高, 难以实现实用化;自旋阀材料饱和磁场较低, 仅为几个或几十奥斯特, 但室温下GMR不高。因此, 寻求GMR值高, 饱和磁场低, 磁场灵敏度高的合金体系或人工薄膜结构是GMR传感器生物检测实用化的难点和重点。
目前, 从制作的难易程度、性能的稳定性等方面来考虑, 传感器阵列多采用GMR多层膜耦合结构和自旋阀结构, 随着研究工作的逐步深入, 将来具有更高磁阻率的结构, 如隧穿磁阻 (TMR) 、稀土氧化物、微晶或非晶软磁合金薄膜, 以及利用巨磁阻抗效应 (GMI) 的高灵敏传感器, 将在磁性生物阵列检测中得以应用。
3.2 磁性微粒的尺寸与磁性含量
在整个系统中, 生物特异性反应通过磁性微粒的存在与数量来体现。目前采用的磁性颗粒 (如γ-Fe2O3, Fe3O4, NiFe等) 可分为微米级和亚微米级两类, 较大的磁性颗粒 (约1～3 μm) 在形状上比较容易实现统一, 虽然磁性物质含量较低 (约15%) , 但相对较大的体积, 磁性微粒在传感器表面产生的磁场分量仍然较大, 另外, 大体积也便于显微计数。其缺点是无法高密度地绑定在传感器表面, 因此检测到的生物分子较少。纳米尺度的磁性颗粒具有很高的磁性含量 (70%～80%) , 但是由于制备工艺的限制, 同一批次, 其大小和形状都有较大差异, 对定量分析非常不利。而且, 体积小的纳米磁性颗粒容易快速簇集, 导致输出的信号失真。但是, 采用敏感度更高的传感器和更先进的检测分析系统, 可以部分满足小体积磁性颗粒的应用要求, 2005年, 美国斯坦福大学Guanxiong Li等[5] 实验验证了当自旋阀传感器阵列尺寸与磁性颗粒尺寸 (直径为16 nm的超顺磁Fe3O4颗粒) 相近时, 传感器输出信号与绑定的颗粒数量呈比较理想的正比关系, 从而体现了采用小体积纳米磁性标记, 自旋阀传感器阵列在生物检测中的定量分析能力。
3.3 传感器阵列的物理参数
GMR传感器合适的层厚可以保证两个磁性层反平行耦合, 从而保证在没有外加磁场的情况下, 设备处于高电阻值状态。另外, 因为GMR传感器的电阻值主要取决于电子自旋散射, 所以其层厚必须比大部分材料中电子的平均自由程 (约几个纳米) 小, 典型的GMR磁性传感器的层厚大约是2～6 nm。
同时, 采用与生物分子尺度相同的传感器 (蛋白质、DNA、RNA和病毒等都在1～100 nm的尺度范围) , 能够有效增加检测的灵敏度[6,13]。目前, 受制于制备的复杂性, 减小传感器的尺寸仍然十分困难, 国内研究机构应用传统的光学光刻技术, 受光波波长和数值孔径等因素的限制, 难以制作线宽小于100 nm的图案。然而更先进的极端远紫外光刻、电子束直写、离子投影光刻技术、X光光刻、电子束投影等技术虽然能克服上述限制, 但系统复杂, 造价十分昂贵。因而, 基于传统光刻技术上改进的浸没式光刻系统、微接触印刷、纳米压印光刻等新的制备技术, 将是基材表面批量获取纳米量级GMR传感器阵列中最具潜力的技术。
除传感器本身的物理参数外, GMR传感器对磁场的距离也非常敏感, 磁性颗粒的寄生磁场随其与传感器敏感层的距离呈3阶衰减[14], 所以, 应尽量减小传感器与磁性标记之间的距离, 以减少对传感器灵敏度的过高要求。但是, 在实际检测中, 为了防止传感器表面被生物溶液侵蚀和牢固结合生物探针, 又必须在传感器表面覆盖保护层 (7 nm PEI/PMMA[5];1 μm氮化硅[15]) 和生物结合层 (金属材料、玻璃、石英或表面为氧化硅的硅片) 。因此, 超薄惰性材料和生物结合材料的发现与工艺的提高也是提高磁性生物检测系统性能必不可少的条件。
3.4 外加磁场
检测中需要外加激励磁场磁化超顺磁颗粒, 针对不同的磁性传感器, 磁性激励场可以平行于传感器表面, 也可以垂直于传感器表面。平行方式相对优于垂直方式, 当传感器上方不存在磁性微粒时, 平行方式不会产生信号输出, 而且激励场即使有一定的角度偏转, 也不会导致片上分量的产生。另外, 激励场可以采用直流激励场或交流激励场, 在交流激励场作用下, 传感器输出交流信号, 通过锁相放大技术, 可以获得较高的信噪比, 方便信号的提取。但是, 相比DC激励场而言, AC激励场会导致电磁干扰, 需要在后端设计交流EMI滤波及整流滤波电路, 增加了电路复杂性。另外, 外加交流激励磁场频率需要均衡考虑, 如果过高, 系统中的感性阻抗元件 (如电磁铁等) 会使电桥输出的信号大幅减弱;如果激励磁场频率太低, 又会增加1/f噪声。对于某些GMR传感器, 还需要外加偏置磁场, 用于固定自由层、控制传感器工作在线性区间以及防止磁性微粒的初始极化。然而亚微米级的传感器, 由于其自由层已处于单磁畴状态, 可以不施加偏置场, 从而提高自由层磁化时的自由度, 增加传感器在易轴的敏感性。
3.5 采用信号放大技术
由于GMR传感器阵列输出的信号非常微弱, 并且信号中不可避免地存在1/f噪声和散粒噪声, 为了精确测量掩埋在噪声中生物信号的幅值及相位, 通常用前置低噪声放大器、带通滤波器、可控增益放大器、相敏检测电路、正交移相电路、差分直流放大电路等组成的锁相放大设备来抑制差模噪声和共模噪声, 对传感器输出的信号进行预处理。
4 结 语
利用GMR传感器组成阵列, 对磁性标记的生物分子的检测进行研究工作已经开展了近十年, 这里就检测方法的基本原理、发展情况、影响检测效果的各项因素进行介绍和分析。目前制约GMR传感器阵列生物检测性能的关键是制备工艺和材料的问题, 在进一步的研究中, 需要采用生物分子尺度相同、高灵敏的新型GMR传感器, 研究新的生物机能性保护膜, 在避免互扰的基础上, 在芯片上布局更密集、有效生物结合面更大的阵列, 改善传感器的线性度, 保证亚微米级的超顺磁颗粒形态的均一, 才能有效促进GMR传感器阵列在生物检测上的应用。