3-乙氧基丙烯酸乙酯

3-乙氧基丙烯酸乙酯（精选7篇）

3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇1

摘要：采用半静态水鱼类毒性测试法, 分别研究了3种典型甲氧基丙烯酸酯类农药对斑马鱼的急性毒性效应。结果表明:95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药对斑马鱼急性毒性的LC50 (96 h) 值分别为6.35×10-2、0.393、0.212 mg a.i./L;根据《化学农药环境安全评价试验准则》 (GB/T 31270.12—2014) 中提出的农药毒性划分标准, 95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药对斑马鱼的毒性等级依次为剧毒、高毒、高毒。

关键词：甲氧基丙烯酸酯类农药,斑马鱼,急性毒性

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是农用杀菌剂中的主流产品之一, 21世纪初得到迅猛发展, 至2010年全世界甲氧基丙烯酸酯类产品的销售总额达到27.62亿美元, 占世界杀菌剂市场总销售额的25%[1], 其销量已超过三唑类, 成为销售量最大的一类杀菌剂[2]。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是基于天然抗生素Strobilurin A为先导化合物开发的新型杀菌剂, 几乎对所有真菌类病害均具有良好的生物活性, 对14-脱甲基化酶抑制剂、二羧酰胺类、苯并咪唑类和苯甲酰胺类产生抗性的菌株具有较好的效果[3]。其作用机理是通过抑制病原菌细胞线粒体中色素b和c1之间的电子传递, 从而抑制线粒体呼吸作用, 最终导致病原菌细胞死亡[4]。目前, 广泛使用的品种有嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、醚菌酯、啶氧菌酯等。

农药使用过程中70%~80%的农药未达到防治靶标的作用, 而是直接分散到环境中[5], 环境中的农药通过地表径流、漂移等途径进入水生生态系统, 对水生生物具有较大的环境风险。目前, 大部分研究集中在甲氧基丙烯酸酯类农药对人类和哺乳动物的影响, 已知其对陆生动物的的毒性较低[6], 对鱼类的生态风险高, 但相关研究报道甚少。因此综合评价甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类安全性对于规避农药使用的环境风险具有重要意义。

本研究以生态毒理学中的模式生物斑马鱼[7,8]为研究对象, 开展吡唑醚菌酯、嘧菌酯、啶氧菌酯对斑马鱼的急性毒性试验研究, 旨在确定3种广泛使用的典型甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类的急性毒性效应, 同时对甲氧基丙烯酸酯类农药的环境安全性进行初步评估。

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.1.1 供试农药。

供试农药包括95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药, 均由湖南农业大学农药研究所提供。

1.1.2 受试生物。

试验用斑马鱼 (Brachydonio rerio) 为野生型AB品系, 购自中国科学院水生生物研究所, 体长2.5~3.5cm, 体重0.2~0.3 g, 在试验所需环境条件下驯养7 d, 驯养期间每天喂食2次市售饵料, 斑马鱼生长正常, 无死亡, 试验前24 h停止喂食。

1.1.3 试验用水。

试验用水为曝气48 h的自来水, 试验采用自然光照, 水温21~25℃, 溶解氧含量为7~9 mg/L, p H值为7.5~8.5, 水质硬度为46~49 mg/L (以Ca CO3计) 。

1.2 试验方法

分别将供试农药用丙酮溶解, 并用蒸馏水定容得到母液, 然后移取不同体积的母液置于鱼缸内, 试验终体积为6 L。根据预试验结果设计试验浓度, 95%吡唑醚菌酯原药终浓度为5.00×10-2、5.75×10-2、6.61×10-2、7.60×10-2、8.74×10-2mg a.i./L, 93%嘧菌酯原药终浓度为0.300、0.360、0.432、0.518、0.622 mg a.i./L, 97%啶氧菌酯原药终浓度为0.100、0.150、0.225、0.338、0.507 mg a.i./L, 以不加药的处理作为空白对照组, 加入丙酮的处理为溶剂对照组, 每个试验组10尾鱼。

试验采用半静态试验法, 药剂处理后24、48、72 h更换试验药液, 每天观察并记录试验鱼的中毒症状和死亡数, 及时清除死鱼, 试验持续观察至药剂处理后96 h。

1.3 数据处理方法

采用Excel分析试验结果, 绘制死亡率曲线;并用统计软件SPSS 18.0分别计算95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药对斑马鱼的LC50值和95%置信区间, 建立“剂量—效应”线性方程。

参照《化学农药环境安全评价试验准则》[9] (GB/T 31270.12-2014) 中提出的标准对农药毒性进行划分:LC50 (96 h) >10mg a.i./L, 低毒;1.0 mg/L<LC50 (96 h) ≤10 mg a.i./L, 中毒;0.1mg a.i./L<LC50 (96 h) ≤1.0 mg a.i./L, 高毒;LC50 (96 h) ≤0.1mg a.i./L, 剧毒。

2 结果与分析

试验期间, 空白对照组和溶剂对照组试验鱼未出现死亡和可见的异常行为。95%吡唑醚菌酯原药处理组斑马鱼出现游动缓慢、鳃部出血、游动失去平衡等中毒症状, 各浓度组试验鱼出现不同程度的死亡, 并呈现出良好的剂量效应关系, 72 h死亡率达到峰值, 死亡率趋于稳定。93%嘧菌酯原药处理组斑马鱼出现游动缓慢、游动失去平衡、腹部膨胀等中毒症状。48、72 h死亡率达到峰值, 最高浓度处理组试验鱼全部死亡。97%啶氧菌酯原药处理组斑马鱼出现游动缓慢、游动失去平衡、侧卧缸底等中毒症状, 97%啶氧菌酯原药浓度与斑马鱼死亡率之间呈现出良好的剂量效应关系, 72 h死亡率达到峰值, 最高浓度的处理组中试验鱼全部死亡。

通过对不同处理组斑马鱼死亡数的分析, 得到各时间段药剂的浓度对数与概率单位的回归方程、LC50值及其95%置信区间 (表1) , 通过观察和数据统计得到, 95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药对斑马鱼急性毒性的LC50 (96 h) 值分别为6.35×10-2、0.393、0.212mg a.i./L, 3种甲氧基丙烯酸酯类农药对斑马鱼的毒性等级依次为剧毒、高毒、高毒。

3 结论与讨论

吡唑醚菌酯、嘧菌酯和啶氧菌酯是销售额较大, 使用范围最广泛的3种甲氧基丙烯酸酯类农药, Olsvik等[10]研究发现嘧菌酯可引起大西洋鲑鱼细胞的氧化胁迫, 并通过影响大西洋鲑鱼的细胞呼吸作用加速细胞的调亡。张富国等[11]研究表明嘧菌酯原药和制剂对斑马鱼均具有中等以上毒性。李祥英等[12]对嘧菌酯和吡唑醚菌酯的研究表明, 嘧菌酯对羊角月芽藻、大型溞和斑马鱼的急性毒性均为高毒, 吡唑醚菌酯对羊角月芽藻、大型溞和斑马鱼的急性毒性分别为中毒、剧毒和剧毒。啶氧菌酯对鱼类的毒性鲜有报道, 但对鱼类具有较高环境风险。本研究选择3种典型甲氧基丙烯酸酯类农药开展试验研究, 结果表明, 95%吡唑醚菌酯原药、93%嘧菌酯原药、97%啶氧菌酯原药对斑马鱼急性毒性的LC50 (96 h) 值分别为6.35×10-2、0.393、0.212 mg a.i./L, 毒性等级分别为剧毒、高毒、高毒, 这与张富国和李祥英的研究结果相同。

鱼类急性毒性试验是评价水体污染、农药蓄积及其对人类潜在毒性的一种重要手段。鱼类常被作为水质环境的指示生物。Tisler等[13]和陈爱梅等[14]通过开展斑马鱼急性毒性试验, 对吡虫啉的环境危害进行了初步评估。本研究的结果显示, 3种典型甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类毒性较高, 甚至为剧毒水平。甲氧基丙烯酸酯类农药作用机理类似, 选择3种典型农药能较好的涵盖此类农药的特性, 3种典型农药的试验结果均显示为较高毒性[15,16], 可以推测甲氧基丙烯酸酯类农药的使用对鱼类安全具有较大威胁。

本文的急性毒性研究结果表明, 甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类毒性较高, 在施用此类农药时应远离水生生态系统, 也可通过控制其施用剂量和施用范围减少对水生生态环境的危害。本研究系统评价了甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类的急性毒性, 是风险评价的基础研究, 甲氧基丙烯酸酯类农药对鱼类繁殖影响及其致毒机理有待进一步深入研究。

3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇2

1 实验部分

1.1 仪器与药品

1H NMR由Varian Unity Inova-400 spectrometer (Varian Inc., Palo Alto, CA, USA, CDCl3作溶剂, TMS作内标) 测定;高分辨质谱 (HRMS) 由Agilent 6210 Time of Flight (TOF) LC/MS (Agilent Inc, Santa Clara, CA, USA) 测定;化合物熔点由XRC-1型显微熔点测试仪 (四川大学仪器厂) 测定;薄层板制备:硅胶GF254, 青岛海洋化工厂 (0.6%的羧甲基纤维素钠铺板, 110℃活化1 h) 。

所用化学试剂均为分析纯或化学纯, 除特别注明外, 均未经进一步处理。

1.2 中间体及目标物的合成

1.2.1 2-羟基-5-亚硝基联苯 (2) 的合成

根据文献方法[8]制得。

1.2.2 2-羟基-5-氨基联苯 (3) 和2- (3-苯基-4-羟基) 苯胺亚甲基-丙二酸二乙酯 (4) 的合成

在一50 m L三颈瓶中加入2-羟基-5-亚硝基联苯 (1.99 g, 10 mmol) , 5%Pd/C (0.2 g) 和乙酸乙酯20 m L, 于40℃下通入氢气搅拌反应6 h。而后不经分离纯化直接进行下一步反应, 逐滴滴入EMME (2.16 g, 10 mmol) , 升温至回流反应4 h。反应毕, 冷却, 抽滤, 减压蒸除滤液得粗品, 而后乙醇重结晶得白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm) :11.03 (d, 1H, J=15.2 Hz) , 8.45 (d, 1H, J=13.6 Hz) , 7.54~7.42 (m, 5H) , 7.07~6.99 (m, 3H) , 5.23 (s, 1H) , 4.30 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 4.24 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 1.38 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz) 。

1.2.3 2- (3-苯基-4-邻溴苯甲氧基) 苯胺亚甲基丙二酸二乙酯 (5) 的合成

在一50 m L三颈瓶中加入2- (3-苯基-4-羟基) 苯胺亚甲基-丙二酸二乙酯 (2.84 g, 8 mmol) 、2-溴氯化苄 (1.63 g, 8 mmol) 、碳酸钾 (2.76 g, 20 mmol) 和DMF 20 m L, 在80℃下反应3 h, TLC监测反应终点。反应毕, 冷至室温, 加水, 用乙酸乙酯 (3×30 m L) 萃取。合并有机相, 分别用5%Na OH溶液和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 而后蒸除溶剂, 最后用无水乙醇重结晶得5。淡黄色固体;产率:42%;mp:70~72℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm) :11.06 (d, 1H, J=14.4 Hz) , 8.48 (d, 1H, J=14 Hz) , 7.59~7.57 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.46 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.40~7.33 (m, 2H) , 7.25 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.16~7.13 (m, 2H) , 7.10~7.01 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 4.24 (q, 2H, J=6.8 Hz) , 1.38 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.32 (t, 3H, J=7.2 Hz) 。HR-MS (ESI) :Calcd.for C27H27Br NO5 (M+H+) :524.1073;Found:524.1068, 526.1050。

2 结果与讨论

2.1 合成方法

本法采用亚硝化反应副反应较少, 对位亚硝化产物的产率较高;产物容易分离, 粗产物黄色固体可通过过滤得到;在实验过程中也曾采用混酸硝化的方法引入硝基, 但是实验过程中伴随反应液颜色加深, TLC检测情况显示许多杂质产生, 从而加大了分离纯化的难度。因此避免采用直接硝化的方法, 而采用亚硝化的方法易于得到选择性较高的对位亚硝化产物, 干燥后直接用于下一步反应。

2-羟基-5-亚硝基联苯 (2) 的钯催化氢化在乙酸乙酯溶液中顺利进行, 反应4~6 h即可反应完全, 此步反应速率与上一步亚硝化粗产物纯度有关, 若粗产物纯度较低, 可适当增加反应时间, 通过TLC监测反应终点;得到的中间体2-羟基-5-氨基联苯 (3) 由于在空气中不太稳定, 放置时间稍久颜色会加深, 因此不经分离纯化直接与EMME缩合, 粗产品用乙醇重结晶得到性状均一的白色粉末。

2- (3-苯基-4-羟基) 苯胺亚甲基丙二酸二乙酯 (4) 、2-溴氯化苄在碳酸钾的作用下在DMF中可顺利得到粗产物, 用无水乙醇重结晶即可得到粉末状纯品。产率40%左右。

2.2 目标化合物结构确认

目标物5的核磁共振氢谱均显示出目标化合物的特征吸收峰。δ=11.06的吸收峰为目标物氨基上质子的吸收峰;δ=8.48的吸收峰为与氨基相连的双键上的质子吸收峰;δ=7.59~7.01之间的吸收峰为三个苯环上的质子吸收峰;δ=5.10的吸收峰为苄氧基上亚甲基的质子吸收峰;δ=4.31和4.24的吸收峰为取代乙酯基上亚甲基的质子吸收峰;δ=1.38和1.31的吸收峰为取代乙酯基上末端甲基的质子吸收峰。同时, 高分辨质谱显示所测化合物分子量与目标物相符。

3 结论

本实验采用亚硝化的方法不仅有效的抑制了副产物的生成, 而且粗产物易于分离, 可直接过滤得到。同时, 该方法还实现了原料易得, 步骤简单, 成本低廉的合成路线。目标物2- (3-苯基-4-邻溴苯甲氧基) 苯胺亚甲基丙二酸二乙酯为进一步合成新型羟基喹啉羧酸酯类抗球虫药物提供了研究基础。

参考文献

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3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇3

本文针对现有合成工艺的不足进行了优化改进,并通过FT-IR、1H NMR、19F NMR、13C NMR、UV-Vis和HPLC对最终产物进行定性和定量分析。

1实验部分

1.1主要仪器和试剂

Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪,UV3600紫外/可见/近红外分光光谱仪,UFLC-2010 PLUS高效液相色谱仪,Bruker Avance II400MHz核磁共振波谱仪测定,以TMS做内标。2,3-二甲基吡啶和三氟乙醇为工业级,常用试剂和溶剂乙酸、30%H2O2、二氯甲烷、乙腈、四丁基溴化铵(TBAB)、硝酸、醋酐、氯化亚砜等均为分析纯。

1.2实验方法

(1)氧化:250 mL反应瓶中加入46 mL (0.4 mol)化合物(1)、80 mL冰乙酸和lmL浓硫酸做催化剂,加热至85～110℃之间,逐滴加入55 mL (约0.55 mol) 30%H2O2,保温反应直至TLC检测反应完全,减压蒸馏除去乙酸和水,得化合物2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)粗品,直接进行下一步反应。

(2)硝化:冰浴下向上述所得化合物(2)中加入15mL浓H2SO4,然后移至80～90℃,缓慢滴加由50 mL98%的浓H2SO4和70 mL 65%的浓HNO3配成的混酸,反应结束将反应液倒入碎冰中,Na2CO3调pH=8-10,氯仿萃取浓缩得粗产物,乙醇重结晶得黄色晶状4-硝基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3) 51.48 g,产率76.6%。1H NMR (CDCl3,400MHz) 8 (ppm):8.18 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),7.68 (d,J=7.2 Hz,1H,m-H),2.56 (s,3H,o-CH3),2.54 (s,3H,m-CH3)。

(3)取代:250 mL反应瓶中加入25mL 2,2,2-三氟乙醇、20 mL乙腈、13.8 g碳酸钾和2 g相转移催化剂和8.41 g (0.05 mol)化合物(3),回流反应6～8 h,反应完全后蒸干,用甲苯萃取,过滤除去无机盐,滤液蒸干得棕黑色的粗产物10.38 g,产率93.8%,可直接用于下一步反应。乙酸乙酯重结晶得到白色的2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物(4)。1H NMR (CDC13,400MHz)δ(ppm):8.12 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),6.65(d,J=7.2 Hz,1H,m-H),4.39 (q,2H,p-OCH2-),2.48(s,3H,o-CH3),2.19 (s,3H,m-CH3)。

(4)醇化:在冰浴下,向6.64 g (0.03 mol)化合物(4)中滴加10 mL乙酸酐和0.1 mL H2SO4,搅拌均匀移至90～105℃至反应结束,减压除去乙酸和乙酸酐,加入3.6 g NaOH配成的10～15%稀溶液,于60℃进行水解反应,水解完全后,用乙酸乙酯萃取、浓缩、重结晶,得到白色化合物2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(5)5.38 g,产率81%。1H NMR(CDCl3,4001MHz)δ(ppm):8.35 (d,J=5.6 Hz,1H,o-H),6.68 (d,J=5.6Hz,1H,m-H),4.68 (s,2H,o-CH2-),4.42 (q,2H,p-OCH2-),2.10 (s,3H,m-CH3)。

(5)氯甲基化:将5.38 g (0.0243 mol)化合物(5)溶于10 mL CH2Cl2,-10-10℃缓慢滴加6 mL SOC12和6mL CH2Cl2的混合液,保温反应3-5 h,减压浓缩至5～7mL,逐滴滴加乙酸乙酯,析出白色固体,过滤即得到最终产品化合物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(6) 6.15 g,产率91.7%。用丙酮与乙醇的混合液进行重结晶,得到白色针状晶体。HPLC测得纯度为99.33%(如图1)。1H NMR (DMSO,400MHz)δ(ppm):8.65 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),6.84 (d,J=7.2Hz,1H,m-H),4.69 (s,2H,o-CH2-),4.31 (q,2H,p-OCH2-),2.28 (s,3H,m-CH3)。

2结果与讨论

2.1主要反应步骤

(1)氧化反应:反应采用双氧水-冰乙酸体系的同时,使用了浓H2SO4作催化剂,此工艺可以明显地提高氧化效率,同时浓硫酸的存在不影响下一步硝化反应;(2)硝化反应:用Na2CO3中和酸液,避免了用强碱NaOH中和骤然释放的大量热量而引起的产物变性,提高了产品质量;(3)取代反应:反应溶剂用乙腈代替文献[6]中的二甲亚砜,反应缓和且易于控制,后处理方便;(4)醇化反应:采用碱式水解,最大限度地降低了反应的可逆性,使反应转化更彻底,且腐蚀小、后处理方便、产物纯度和收率都有所提高。(5)氯甲基化反应:采用-10-10℃的较低温度,反应缓和,副反应少,后处理采用滴加不良溶剂乙酸乙酯析晶的方法,方便快捷,产品品质好且收率高。

2.2定性分析

对最终产物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐采用FT-IR、UV-Vis、1H NMR、19F NMR和13C NMR进行了定性分析。以DMSO-d6做溶剂400MHz核磁共振仪测得氢谱数据,其中吡啶环上甲基氢在2.28 ppm出现一个单峰,4.31 ppm出的四重峰对应三氟乙氧基中亚甲基上的氢,4.69 ppm处的单峰对应为氯甲基的氢,6.84 ppm和8.65 ppm的两个双峰分别对应吡啶环间位和邻位的氢,其耦合常数均为7.2 Hz,HC1的氢可能由于在溶剂中处于游离状态未能在图谱中显示出来;19F NMR在化学位移-72.58 ppm的单峰毫无疑问对应着三氟甲基的氟;13C NMR的10.45,66.29,110.11,122.76,125.11,128.12,143.38,150.89和166.68的峰分别与化合物的9个碳原子相对应。UV-Vis(乙腈):λmax=209 nm;FT-IR:742.74 cm-1是(C-C1)的伸缩振动峰,1167.19 cm-1是(C-O-C)的伸缩振动峰,1266.89 cm-1是(C-F)的伸缩振动峰,1614cm-1是(C=N)伸缩振动峰。

2.3定量分析

采用岛津高效液相色谱仪(HPLC)、PDA检测器和C18液相色谱柱对最终产物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐做出定量分析,并确定了用体积比乙腈:缓冲液(磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配成pH值6.8)=45:55且流速为1.0 mL/min的流动相、柱温40℃、检测波长209 nm的测试条件。

3结论

以2,3-二甲基吡啶为原料,经浓硫酸催化N-氧化、碱式水解、低温氯化等五步反应,制备出2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐。采用该工艺成本低、操作简便、污染小、产率高,五步总收率可达53.3%,适于工业化生产。对最终产物做出详细的定性与定量分析,得到以PDA检测器和C18液相色谱柱,用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配成pH=6.8的缓冲溶液,然后采用乙腈:缓冲液=45:55且流速为1.0 mL/min的流动相,柱温40℃、检测波长209 nm的高效液相色谱条件。

参考文献

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3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇4

1 实验仪器与试剂

1.1 主要仪器

400MHz型核磁共振仪 (德国Bruker公司) 、WRS-1A数字熔点仪 (上海精密科学仪器有限公司) 。

1.2 试剂

对甲苯酚 (天津市凯通化学试剂有限公司) 、4-甲基肉桂酸 (湖北远成药业有限公司) 、硫酸二甲酯 (天津市光复精细化工研究所) 、硼氢化钠 (天津市大茂化学试剂厂) 。

2 方法

2.1 化合物3的制备

4-甲基肉桂酸8.1g (0.05mol) 加入到250mL三口烧瓶中, 加热至200℃, 全熔后冷却至室温, 加入对甲苯酚5.4g (0.05mol) , 加热搅拌使两者混合均匀, 冷至室温, 搅拌下滴入浓硫酸1.5mL, 滴毕加热至120℃, 搅拌3h, 冷却至室温, 加入乙酸乙酯 (35mL) 和水 (15mL) , 分液, 静置分层, 水层以乙酸乙酯萃取 (15mL×2) , 合并酯层, 用饱和碳酸钠溶液洗涤, 无水硫酸镁干燥后, 过滤, 蒸除溶剂, 无水乙醇重结晶, 得白色固体11.6g, 收率92%[5]。

2.2 化合物2的制备

在250mL三口烧瓶中加入10g (0.0396mol) 化合物3, 滴加20%氢氧化钠溶液50mL, 加热至60℃, 搅拌至澄清后冷却至室温, 滴入硫酸二甲酯14mL, 升温至80℃, 反应1h, 冷却至室温, 搅拌下滴加稀盐酸调至pH约为3, 过滤, 滤饼用水洗涤, 减压干燥后得白色固体13.56g, 收率95.5%[6]。

2.3 化合物1的制备

将硼氢化钠2.5g (0.065mol) 混悬于23mL THF中, 冰浴冷却下加入5g (0.0176mol) 化合物2, 搅拌2h, 0℃以下滴入三氟化硼乙醚复合物8.5mL, 滴毕同温反应1h, 再升温至25℃反应1h, 冷却至室温, 过滤, 滤液滴加稀盐酸, 调pH约为3, 减压除去溶剂, 剩余物中加水溶解后, 氯仿萃取, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 蒸除溶剂, 得黄色油状物4.3g, 收率90%[7]。

3 结果与讨论

3.1 反应温度对化合物3收率的影响

按2.1步骤进行反应操作, n (对甲酚) ∶n (4-甲基肉桂酸) =1∶1.1, 反应时间3h, 考察反应温度对化合物3收率的影响, 结果见表1。

根据表1, 温度控制在120℃时, 化合物3收率最高, 为反应最佳温度。低于或高于此温度, 化合物3收率下降。

3.2 反应时间对化合物3收率的影响

按2.1步骤进行反应操作, n (对甲酚) ∶n (4-甲基肉桂酸) =1∶1.1, 温度为120℃, 考察反应时间对化合物3收率的影响, 结果见表2。

根据表2, 随着反应时间的延长, 化合物3收率逐渐增加, 但反应时间达到3h时, 再延长反应时间, 化合物3收率增幅不大, 考虑生产经济化, 节约生产成本, 选择反应时间为3h。

3.3 pH值对化合物2收率的影响

按2.2步骤进行反应操作, 考察pH值对化合物2收率的影响, 结果见表3。

根据表3, 随着pH值的增大, 化合物2收率逐渐减少, 但pH值达到3时, 再减小pH值, 化合物2收率增幅不大, 考虑减少生产成本和环境保护, 选择pH为3。

综上所述, 以对甲苯酚和4-甲基肉桂酸为原料, 经脱水环合, 水解开环、甲基化、还原成功制得新型托特罗定类似物中间体3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3- (4-甲基) -苯丙醇, 为新型托特罗定类似物的合成奠定了基础。

摘要：目的:合成新型托特罗定类似物中间体。方法:对甲苯酚和4-甲基肉桂酸经脱水环合、水解甲基化制得3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3- (4-甲基) -苯丙酸, 用硼氢化钠在三氟化硼乙醚复合物作用下以无水THF为溶剂直接还原制得新型托特罗定类似物中间体3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3- (4-甲基) -苯丙醇。结果:总收率79.07%。结论:合成新型托特罗定类似物中间体, 合成路线利于工业化生产。

关键词：3- (2-甲氧基-5-甲基苯基) -3- (4-甲基) -苯丙醇,托特罗定类似物,中间体,合成

参考文献

3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇5

本文以D-脯氨醇、2-氯丙烯腈、4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸为原料, 依次经过加成、环合、还原、缩合反应, 成功合成了一种新的活性化合物[4～7]。

合成路线如图1所示。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振谱用Bruker AV 400MHz NMR型光谱仪测定, 以DMSO-d6为溶剂、TMS为内标。

D-脯氨醇:医药级;2-氯丙烯腈:工业用;兰尼镍:工业用;4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸:工业用;EDC盐酸盐:工业用;盐酸:工业用;叔丁醇钾:工业用。

反应由薄层硅胶板 (GF254) 检测, 柱层析采用硅胶 (160～200目) (青岛海洋化工厂生产) 。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物5的制备

将A (34.3g, 340mmol) 溶于四氢呋喃 (600mL) 中, 冷却至0℃, 滴加2-氯丙烯腈 (27mL, 340mmol) , 滴完后升至室温, 搅拌1h。冷却至0℃, 分批加入叔丁醇钾 (49.6g, 442mmol) , 加完后搅拌3h。加入硅胶 (80g) , 过滤, 用甲醇 (5L) 洗涤, 滤液减压浓缩至干, 柱层析纯化, 得化合物5 (11g, 淡黄色油) , 收率22%;同时得化合物4 (10g) (极性大) , 收率20%。

1.2.2 化合物6的制备

将5 (22g, 148.4mmol) 溶于甲醇 (2L) 中, 加入兰尼镍的乙醇溶液 (300mL) 、5%氨-甲醇 (2L) , 室温加氢反应过夜。加入硅胶 (20g) , 过滤, 用甲醇 (5L) 洗涤, 减压浓缩至干, 得6 (20g, 淡黄色油) 。收率88.5%。

1.2.3 化合物8的制备

将6 (4.8g, 30.72mmol) 溶于二氯甲烷 (60ml) , 加入1-乙基-3-异丙基碳二亚胺盐酸盐 (1 1.8 g, 6 1.8 m m o l) 、7 (8.6 1 3 g, 40mmol) , 室温反应5h。加入饱和碳酸氢钠溶液 (200mL) , 用二氯甲烷 (300mL×3) 提取, 合并有机层, 饱和盐水 (200mL) 洗涤, 减压浓缩至干, 柱层析纯化得8 (5.1g) , 收率47.2%。

1.2.4 化合物9的制备

将8 (5.0g) 溶于甲醇 (500mL) 中, 加入HCl/甲醇 (1mol/L, 50mL) , 加热溶清, 过滤。减压浓缩至干, 加入乙醇 (20mL) , 加热溶清, 搅拌冷却析晶得9 (4.9g, 白色固体) , 收率88.8%。

1.3 化合物表征

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N- ( (3 R, 8aR) -六氢-1H-吡咯[2, 1-c][1, 4]噁嗪-3-基) 甲基苯甲酰胺盐酸盐 (9)

2 结果与讨论

本文以D-脯氨醇、2-氯丙烯腈、4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸为原料, 成功合成了一种新的活性化合物。通过受体结合实验, 发现该化合物对人体主要CYP酶的EC50达到0.505nM, IC50达到23.6nM, 表现出较好的活性。

该化合物胃排空效果与莫沙必利相似、略好。

3 结语

综上所述, 本文以D-脯氨醇、2-氯丙烯腈、4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸为原料, 依次经过加成、环合、还原、缩合反应, 成功合成了一种新的活性化合物。药效研究结果表明, 该化合物具有明显的药效作用。

参考文献

[1]Sun.Qing, Foreign Medical Sciences.2001, 21, 1:21～24.

3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇6

关键词：三唑,环加成反应,合成

1,2,3-三唑类的化合物因具有广谱生物活性,如杀菌、消炎、抗痉挛、调节植物生长、抗血小板凝聚等生物活性而成为目前唑类化合物研究的热点[1,2],从三唑类化合物中寻找活性高、毒性低、具有实用价值的农药及医药新品种一直是许多化学工作者感兴趣的课题。近年来三唑类化合物的研究开发呈现出旺盛的发展势头,出现了许多高效的三唑类杂环化合物[1,2,3]。

1,2,3-三唑类化合物可以通过1,2,3-三唑N原子上发生取代反应或者用叠氮化合物与烯/炔通过1,3-偶极环加成反应合成。与前者相比1,3-偶极环加成反应原料相对便宜,反应简单,而且可以通过采用不同的底物合成系列化合物。叠氮化合物的合成一般采用重氮化反应或卤代烃和叠氮化钠或叠氮化锂反应。然而,重氮化反应条件比较苛刻,产物的提纯难度大而且产率也不高,因而大部分工作都以溴代烃或者反应活性高的氯化苄为原料在DMF中通过与叠氮化钠的反应制备叠氮化物[4]。本工作用氯化苄替代通常的溴化物,在乙醇中合成了苄叠氮,进而与对甲氧基苯乙炔通过1,3-偶极环加成反应合成了未见报道的化合物1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为AR级,反应前未经进一步提纯。色谱用硅胶为青岛海洋化工厂产品。NMR、MS由VARIAN INOVA 500MHz核磁共振仪,HEWLETT PAKARD 2110质谱仪测定。

1.2 苄基叠氮的合成

在烧瓶中加入氯化苄(0.05 mol)、Na N3(6.5 g,0.1 mol)、乙醇(20 m L),搅拌下加热回流,薄板层析(TLC)跟踪,反应约用5 h。反应结束后冷却到室温,蒸出乙醇,将剩余物溶于20m L乙酸乙酯,用3×20 m L饱和氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥24 h,过滤,减压蒸去乙酸乙酯,真空干燥后得淡黄色油状液体,产率88%。

1.3 1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑的合成

将0.01 mol苄基叠氮和0.01 mol的对甲氧基苯乙炔溶于30 m L乙醇中,搅拌下回流28 h,TLC跟踪反应(展开剂:石油醚∶乙酸乙酯=5∶1),至反应结束后冷却到室温,用减压蒸去溶剂,剩余物经硅胶柱分离(洗脱剂:石油醚∶乙酸乙酯=10∶1),得到目标产物0.9 g 1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑(白色粉末,乙醇中结晶得到柱状无色晶体),产率48%。

2 结果与讨论

叠氮化合物与烯/炔通过1,3-偶极环加成反应是合成1,2,3-三唑类化合物的简便方法。叠氮基在三个平行的p轨道中含有4个π电子与含有2π2电子组分的炔烃或烯烃(亲偶极物)发生1,3-偶极加成反应,生成五元环状化合物1,2,3-三唑类化合物。1,3-偶极环加成反应类似Diels-Alder反应,受到1,3-偶极物叠氮化合物上取代基团的影响,当带有供电子取代基,如-OCH3,则反应速度降低,当带有吸电子取代基如CN或F,则反应加快。若反应中采了不对称烯/炔,则同时得到两种区域选择性不同的加成产物,炔烃的叁键最终加成在1,2,3-三唑环的4和5位,炔基上的取代基同样可以在4或5位,生成同分异构体,但是由于空间位阻效应,以苯环在4位的产物为主。

产物的核磁共振分析与产物预计结构可以很好地符合,炔基三键与叠氮基环加成,炔烃上的苯环在1,2,3-三唑环上的4位,谱图中几乎没有杂峰,表明得到预计产物,而且纯度较高。质谱分析显示出了化合物的分子离子峰,由此可以基本确定化合物的结构。

苄基叠氮的氢谱数据为:1H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ:7.38~7.40(2H,m),7.33~7.36(3H m),4.35(2H,s)。其中7.33~7.40的氢信号为苯环上的5个氢原子,4.35的信号为苄基位上的两个氢原子。质谱显示出了m/z=133峰,为苄基叠氮的分子离子峰。

1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑的氢谱数据为:1H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ:7.69(1H,s),7.38(3H,m),7.23(4H,m)7.03(m,2H),5.48(2H,s),3.75(3H,s)。化学位移大于7的信号为三个芳环上10个氢的信号;5.48处的信号为原苄基叠氮的苄基位上的两个氢原子信号,因三唑环的强吸电子诱导效应导致其化学位移升高;3.75的三个氢的单峰信号为甲氧基上的三个氢原子信号。质谱显示出了m/z=265峰,为1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑的分子离子峰。

3 结论

采用氯化苄与叠氮化钠反应合成了苄基叠氮,进而与对甲氧基苯乙炔通过1,3-偶极环加成反应合成了未见报道的化合物1-苄基-4-(4-甲氧基)-苯基-1,2,3-三唑,化合物的结构经NMR和MS确认。消除了苛刻的反应条件,目标产物的产率也比较高。

参考文献

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[2]Caroline C,Sophie G,Nohad G,et al.Terminal alkyne-functionalized triazine by Sonogashira coupling:synthesis of a potential cellsignalling inhibitor via click chemistry[J].Tetra.Lett.2008,4999(29-30):4542-4545.

[3]Harda K.A convenient synthesis of 1,2,3-triazole with glyoxal[J].Synlett,1998,4:431-433.

3-乙氧基丙烯酸乙酯 篇7

1 实验部分

1. 1 仪器与试剂

熔点采用RD - II型显微熔 点仪测定; 核磁共振 谱用Agilent400 - MR型核磁共振仪 ( 美国Agilent公司) 测定,氘代氯仿作溶剂,TMS作内标; 质谱用Agilent1100型气质联用仪 ( 美国Agilent公司) ( GC/MSD VL ESI) 测定; 紫外 - 可见吸收光谱用WFH - 204B型手提式紫外分析仪测定; TLC用板为GF254 ( 青岛海洋化工有限公司) 高效薄层层析硅胶板。实验所用试剂均购买于Aldrich Chemicals或J & K Scientific Ltd。

1. 2 ( E) -3 - 芳氧基丙烯酸酯衍生物合成的一般步骤

在10 m L的刻度试管中加入乙酰乙酰苯胺( 1) ( 1. 0 mmol) , Na BH4( 38 mg,1. 0 mmol) ,CH3CN ( 2. 0 m L) ,搅拌回流3 h。反应结束后,将反应体系冷却至室温,将所得反应液经制备性薄层板纯化得到产物2。

3 - methoxy - N - p - tolylbutanamide ( Table 2,entry 1 ) : brown crystals; mp 77. 5 ~ 78. 4 ℃ ; IR νmax( KBr) : 3100,3050, 2961,2894,1632,1600,1522,1443,1378,1250,1054,826, 765 cm- 1;1H NMR ( CDCl3,400 Hz) δ = 8. 25 ( s,1H) ,7. 39 ( d,J = 7. 6 Hz,2H) ,7. 11 ( d,J = 7. 6 Hz,2H) ,3. 80 ( m, 1H) ,3. 46 ( s,3H) ,2. 51 ( m,2H) ,2. 31 ( s,3H) ,1. 26 ( d, J = 7. 2 Hz,3H) ;13C NMR ( CDCl3,100 Hz) δ = 169. 2,135. 5, 133. 6,129. 4,119. 9,74. 2,56. 2,44. 4,20. 8,18. 8; MS( EI) m / z ( % ) : 107. 05 ( 100 ) ; 207. 00 ( 20. 53 ) ; Anal. Calcd for C12H17NO2: C,69. 54; H,8. 27; N,6. 76; Found: C,69. 61; H, 8. 11; N,6. 90。

N - ( 4 - chlorophenyl ) - 3 - methoxybutanamide ( Table 2, entry 2) : Brown oil; IR νmax( KBr) : 3115,3032,2961,1651,1610,1510, 1454, 1262, 1075, 840, 778 cm- 1;1H NMR ( CDCl3,400 Hz) δ = 8. 39 ( s,1H) ,7. 47 ( d,J = 8. 4 Hz,2H) , 7. 11 ( d,J = 7. 6 Hz,2H) ,3. 78 ( m,1H) ,3. 43 ( s,3H) ,2. 52 ( m,2H) ,1. 26 ( d,J = 7. 2 Hz,3H) ;13C NMR ( CDCl3,100 Hz) δ = 169. 3,136. 7,128. 9,128. 9,120. 9,74. 0,56. 2,44. 4, 18. 6; MS( EI) m / z ( % ) : 59. 05 ( 100 ) ; 226. 95 ( 14. 74 ) ; Anal. Calcd for C11H14Cl NO2: C,58. 03; H,6. 20; N,6. 15; Found: C, 58. 14; H,6. 27; N,6. 31。

3 - methoxy - N - ( 4 - methoxyphenyl) butanamide ( Table 2, entry 3 ) : Brown ctystals; 77. 6 ~ 78. 4 ℃ ; IR νmax( KBr) : 3282, 3128,3071,2968,2923,1652,1608,1518,1450,1373,1244, 1174,1085,826,777 cm- 1;1H NMR ( CDCl3,400 Hz) δ = 8. 20 ( s,1H) ,7. 41 ( d,J =6. 8 Hz,2H) ,6. 85 ( d,J = 6. 8 Hz,2H) , 3. 80 ( m,4H) ,3. 42 ( s,3H) ,2. 51 ( m,2H) ,1. 26 ( d,J = 6. 8 Hz,3H) ;13C NMR ( CDCl3,100 Hz) δ = 169. 1,156. 2,131. 2, 121. 6,114. 1,74. 2,56. 2,55. 4,44. 3,18. 8; MS( EI) m / z( % ) : 123. 10( 100 ) ; 223. 05 ( 30. 46 ) ; Anal. Calcd for C12H17NO3: C, 64. 55; H,7. 67; N,6. 27; Found: C,64. 68; H,7. 59; N,6. 39。

N - ( 4 - ethoxyphenyl ) - 3 - methoxybutanamide ( Table 2, entry 4 ) : Brown ctystals; 56. 2 ~ 56. 9 ℃ ; IR νmax( KBr) : 3266, 2925,1681,1596,1527,1452,1392,1210,1033,845,739 cm- 1; 1H NMR ( CDCl3,400 Hz) δ =8. 95 ( s,1H) ,8. 27 ( s,1H) ,6. 89 ( s,1H) ,3. 88 ( s,3H) ,3. 84 ( s,3H) ,3. 79 ( m,1H) ,3. 44 ( s, 3H) ,2. 54 ( m,2H ) ,1. 27 ( d,J = 7. 2 Hz,3H ) ;13C NMR ( CDCl3,100 Hz) δ =169. 4,149. 1,142. 0,127. 4,115. 3,112. 3, 105. 1,73. 9,56. 7,56. 4,56. 1,44. 9,18. 8; MS ( EI) m / z ( % ) : 137. 10( 100 ) ; 237. 05 ( 44. 09 ) ; Anal. Calcd for C13H19NO3: C, 65. 80; H,8. 07; N,5. 90; Found: C,65. 88; H,8. 01; N,6. 03。

N - ( 4 - chloro - 2,5 - dimethoxyphenyl )- 3 methoxybutanamide ( Table 2,entry 5) : Brown ctystals; 86. 5 ~ 87. 2 ℃ ; IR νmax( KBr) : 3284,2960,2924,1652,1606,1533,1512, 1460,1376,1293,1246,1084,1049,925,829,790 cm- 1;1H NMR ( CDCl3,400 Hz) δ = 8. 15 ( s,1H) ,7. 40 ( d,J = 8. 8 Hz, 2H) ,6. 85 ( d,J = 8. 8 Hz,2H) ,4. 00 ( q,J = 7. 2 Hz,2H) ,3. 80 ( m,1H) ,3. 43 ( s,3H) ,2. 52 ( m,2H) ,1. 40 ( t,J = 7. 2 Hz, 3H) ,1. 27 ( d,J = 7. 2 Hz,3H) ;13C NMR ( CDCl3,100 Hz) δ = 168. 6,155. 6,131. 3,121. 6,114. 7,74. 2,63. 7,56. 2,44. 3, 18. 7,14. 8; MS ( EI ) m / z ( % ) : 59. 05 ( 100 ) ; 287. 00 ( 45. 76 ) ; Anal. Calcd for C13H18Cl NO4: C,54. 26; H,6. 31; N,4. 87; Found: C,54. 31; H,6. 45; N,4. 78。

2 结果与讨论

2. 1 反应条件的优化

基于以上发现,我们以乙酰乙酰苯胺( 1a) 为反应原料对该反应的条件进行了探索,实验结果如表1所示 . 由表1可知, 该反应以硼氢化钠还原剂,氢氧化钾为催化剂,在回流的条件下,反应3个小时能以84% 的GC收率得到目标产物2a( Entries 1 ~ 4) 。而当该反应在室温和无碱的条件下进行时,得不到目标化合物,该反应不发生( Entries 5 ~ 6) 。随后,我们把碱的用量提升到0. 5个当量的时候,最终的产率没有明显增加( Entry 7) 。接下来我们考察了各种碱对该反应的影响,通过实验可知,强碱对该反应有利,而弱碱不利于此反应的进行( entries 8 ~ 12) 。其中甲醇钠和乙醇钠和氢氧化剂一样,都能以84% 的收率得到目标化合物。

a Reaction conditions: 1a 0. 25 mmol,Na BH4( 1. 0 equivalent) ,and CH3OH: 2. 0 m L;bGC yield;cKOH: 0. 5 equivalent.

2. 2 底物的拓展

aAll reactions were carried out on 1 1. 0 mmol scale,and 2. 0 m L of CH3OH;bIsolated yield.

根据筛选和优化的反应条件,不同的乙酰乙酰苯胺类化合物被选用在最佳的反应条件下进行反应,以此来进一步探索该反应体系的底物普适性和局限性,反应结果如表2。从表2可以看出所选用乙酰乙酰苯胺类化合物都能以中等到好的收率得到相应的目标化合物。此外,该反应体系对苯环上的取代基, 不管是给点还是吸电,以及这些取代基团的位子不敏感,并且都能应用于此反应体系来制备相应的醚类化合物。

2. 3 可能的催化反应机理

我们以2a的形成为模板反应对该反应的可能机理进行了探讨,推测该反应可能的反应历程,如图1所示。首先,乙酰乙酰苯胺的羰基被硼氢化钠还原,生成3 - 羟基 - N - 苯基丁酰胺中间体。然后回流和碱性条件下,甲醇与3 - 羟基 - N - 苯基丁酰胺的羟基脱水醚化,生成最终的目标化合物2a。

3 结 论

本文以乙酰乙酰苯类化合物为原料,在回流的条件下,通过硼氢化钠对羰基的还原以及羟基与甲醇的脱水醚化,高收率地实现了一系列3 - 甲氧基 - N - 苯基丁酰胺衍生物的合成。该方法具有反应时间短,产率高,后处理简便等优点,为3 - 甲氧基-N - 苯基丁酰胺衍生物的合成提供了一种简便且绿色化的方法。

摘要：研究了3-甲氧基-N-苯基丁酰胺类化合物的制备新方法 .以廉价易得的乙酰乙酰苯胺类化合物为起始原料,通过还原反应反应步骤得到中间体3-羟基-N-苯基丁酰胺类化合物,再与甲醇进行醚化反应得到目标化合物.研究表明该方法具有原料便宜易得、后处理操作简单和产品纯度高等优点。

关键词：乙酰乙酰苯胺类化合物,3-甲氧基-N-苯基丁酰胺类化合物,还原反应,醚化反应

参考文献

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