心肌标记物（共7篇）
心肌标记物 篇1
慢性心力衰竭是多种器质性心脏病发展至晚期的一个综合征。是内科常见病、多发病, 尽管目前心力衰竭的治疗手段进展迅速, 但长期预后仍然很差。严重心力衰竭最终死亡原因主要是进行性心力衰竭和心脏性猝死[1]我们知道, 导致心衰发生的许多危险因素中, 除了左心室肥厚、糖尿病、既往心梗病史、增长的年龄、房颤以及体重指数外, 尿蛋白、肌酐清除率以及周围血管病也预示着随后心衰的发生[1]。近两年在我科住院的心力衰竭患者140例, 其中102例在常规生化检查中发现心肌酶谱均有不同程度增高, 且一般患者鲜有胸骨后疼痛、胸闷等典型心绞痛、心肌梗死症状, 这给我们临床大夫敲响了警钟。无明显症状的心肌酶谱增高与慢性心力衰竭到底有着怎样的关系?这一现象引起了我们的重视。大家知道, 心肌生物标记物升高有许多原因, 常见的疾病有急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、扩张型心肌病等。其他文献并未着重提及慢性心力衰竭与心肌生物标记物的关系, 难道在慢性心衰发作的同时是原发病原因导致的心肌生物标记物的升高?如何通过心肌生物标记物的变化来区分夹杂了原发病的因素?那么, 既然心肌生物标记物已经升高, 对病人的预后又有怎样的影响?对临床治疗有何指导意义?我们将在这项研究中找到答案。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008年4月~2010年4月收住内科的慢性心力衰竭住院患者140例, 其中男性106例, 女性34例。入选标准1有基础心脏病, 2慢性心力衰竭急性期, 反复发生NYHA心功能分级在三级以上, 3心脏彩超LVEF小于40%, 左室前后径大于等于50mm。
1.2 方法
综合病因、病史、症状、体征以及体格检查得出大致判断。所有患者入院后经询问既往史、症状、体格检查、常规及生化检查、X线、超声心动图, 个别行B型脑肽钠检查确诊为慢性心力衰竭患者。
2 结果
140例患者中有102例存在不同程度的心肌酶学增高, 占观察人数的72.9%。未发生心肌酶学或肌钙蛋白增高的仅占27.1%。发生心肌生化标志物升高者, 男性82例, 占心肌生物标记物增高者的80.4%, 女性20例, 占19.6%。心肌酶学主要以肌酸激酶 (CK) 、肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 和乳酸脱氢酶 (AST) 升高为主, 同时查肌钙蛋白亦升高。而且升高程度和急性心梗相比不明显, 一般在3倍以内, 无高峰, 无明显动态变化。发生生物标记物改变的患者中4人发生猝死, 占3.9%;预后不良先后在医院或家庭中死亡者57人, 占55.9%。生化检验电解质紊乱、肌酐升高1~2倍。尿蛋白+~++;心电图表现为心律失常、ST-T改变、束支传导阻滞或变化不明显。发生生物标记物改变者较未改变者更多有高龄、性别、心率、吸烟、饮酒、肥胖、冠心病、糖尿病、高血压病史等。发生改变者比无改变者预后差。生化标记物升高可部分预测心力衰竭患者的预后和猝死风险。
3 讨论
首先我们来分析心肌酶释放及肌钙蛋白改变跟哪些因素有关。除外其他脏器组织, 只考虑与心脏相关因素。 (1) 血管性, 如冠心病心衰、高血压病心衰, 基础为动脉硬化斑块形成血管狭窄; (2) 心肌病变, 心室腔扩大心室重构, 心肌细胞变薄; (3) 心肌能量代谢紊乱对心肌组织的损伤[2]。
慢性心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及 (或) 射血能力受损而引起的一组综合症[3]。心肌由于机械损伤、缺血缺氧、能量耗竭、氧自由基损伤等因素, 导致心功能障碍, 引起心衰。常见病因为冠心病、高血压病、心肌炎和心肌病等。目前慢性心衰不再单纯地认为是一种循环系统的血液动力学障碍, 而是认识到神经内分泌和免疫损伤在充血性心力衰竭 (CHF) 发生发展中起着重要的作用。慢性心衰CHF) 是心脏功能和结构损伤达到一定程度的结果。评价CHF患者心肌损伤和坏死缺乏敏感和特异性的生化指标。神经内分泌是一系列复杂的过程, 是保持机体内在环境稳定的重要机制。包括激活去甲肾上腺素 (NE) 、肾上腺素 (E) 、肾素血管紧张素2 (Ag2) 、精氨酸血管加压素 (AVP) 、心钠素和其他许多血管活性物质。无论是外界应激还是机体内部改变 (如血压下降或体液容量不足) 通过主动脉弓或颈动脉窦处的压力感受器, 经舌咽神经或迷走神经传入到脑干血管运动中枢, 调节传出交感和副交感神经活力, 维持正常的神经。由于原发疾病导致的心衰在心衰加重时心率加快, 交感神经兴奋, 机体对缺氧更加敏感, 对氧的需求更高, 反过来影响原发疾病使血管进一步狭窄从而影响血供, 引起心肌坏死。心肌生物标记物可否作为参考有待商榷。
应激损害:慢性心衰急性发作时机体处于应激状态, 交感神经处于兴奋状态以满足机体脏器血供。体内分泌激素及神经肽类释放增加;肾上腺素水平的升高导致心肌自律性和异位起搏增加, 造成心肌损伤和心律失常;血浆内皮素升高可导致心肌损伤;阿片肽过多释放可致心律失常。心衰越严重, 心肌能量代谢越紊乱, 血循环中儿茶酚胺浓度越高, 后者可致心脏电不稳定性、心律失常, 心肌缺血、电解质紊乱、心肌损伤和坏死, 心肌生物标记物的升高不可避免。
血流动力学改变及水电解质平衡紊乱:血流动力学改变 (缺氧、低血容量、外周循环阻力) 及水电解质失衡 (特别是钾离子的变化, 低钾血症或高钾血症) 可引起一系列心电图变化。由于心肌的受损可出现心肌肌原纤维溶解, 肌浆网畸变, 或为纤维组织取代, 甚至坏死, 细胞膜的完整性遭到破坏, 细胞内大分子物质弥散至心脏间质组织, 最后进入梗死区的微血管和淋巴结等组织, 故心衰患者血肌钙蛋白和心肌酶学浓度升高。长期心力衰竭引起心肌损伤, 二者互为因果。
心衰时除激活血管活性物质外还包括心钠素、前列腺素等扩血管物质, 局部组织中还有自分泌和旁分泌因子, 包括肾素血管紧张素系统 (RAS) 、内皮细胞分泌的内皮素和舒血管因子 (EDRF) , 但是心衰时总的神经内分泌效应是使血管收缩。心肌组织中Ag2升高可使心肌细胞肥大, 细胞外基质增生和心肌细胞凋亡, 促进心室扩大和重构, , 使心衰进展和恶化, 心衰加重心室壁进一步变薄, 心肌病变导致一定数量心肌酶释放或肌钙蛋白升高。
所有慢性心衰急性加重并心肌生物标记物升高的患者部分有典型胸骨后疼痛及心电图典型动态变化, 大多数无典型胸骨后疼痛及心电图典型动态变化, 考虑原因为 (1) 均为小面积梗死; (2) 患者已经耐受长期缺血缺氧状态并建立侧枝循环; (3) 冠状动脉闭塞不完全或自行再通或仅累计心内膜下形成小面积心肌梗死呈灶性分布; (4) 患者不能忍受症状而治疗及时。
与利钠肽尿不同的是, 除了严重心衰病人血浆肌钙蛋白水平和心肌酶学水平的轻微增高具有预测意义外, 连续的肌钙蛋白水平 (包括心肌酶学水平) 尚未表现出有助于指导治疗的作用, 我们仅在此提醒广大医师在临床工作中不要疏忽大意, 及时正确治疗心衰患者, 切实预防交感风暴的真正到来, 减少猝死的发生。将来, 随着超灵敏肌钙蛋白测定方法的出现, 这种情况可能会有所改变。以上是我们在工作中发现的一些问题, 由于病例数没有达到足够多, 可能分析讨论尚存在许多不足, 慢性心力衰竭与心肌生物标记物增高有关系, 但确切的相关性将有待更多的病例支持及总结。
参考文献
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[3]陆再英.内科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社, 2008.
心肌标记物 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2013 年6 月-2015 年10 月入我病房住院治疗心脏瓣膜病合并非阵发性房颤患者57 例作为观察组,其中男性29 例,女性28 例,平均年龄(53.7±10.3)岁,术前心功能I级1 例,II级19 例,III级35 例,IV级2 例,所有患者均经心电图检查及病史询问确定为非阵发性房颤。对照组随机选取同期入我病房单纯行瓣膜修复或置换术患者57 例,男性32 例,女性25 例,平均年龄(48.3±12.9)岁,术前心功能I级4 例,II级22 例,III级31 例,无IV级。
1.2 方法
观察组患者在全麻下实施手术,采用正中开胸,经上下腔静脉插管建立体外循环,上腔静脉插直角管,心脏灌停后利用双极射频消融钳行射频消融术。消融路径为:切断Marshal韧带;分别隔离左右肺静脉;经左心耳做消融线至左肺静脉,结扎左心耳;经右肺静脉分别做隔离线至左上、左下肺静脉和二尖瓣后瓣环;经右心房切口做隔离线至上、下腔静脉开口、右心耳及三尖瓣后瓣环,每条消融径线重复消融三次。完成消融后常规行瓣膜成形或置换术。对照组于全麻下实施手术,常规建立体外循环,单纯行瓣膜成形或置换术。两组分别于术后即刻抽取外周静脉血检测Myo、c Tn I、CK-MB。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0 软件对所采集数据进行分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,观察组与对照组间比较采用t检验,P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
观察组46 例行二尖瓣成形或置换术,体外循环时间(106.6±19.1)分,主动脉阻断时间(76.7±12.4)分;11 例行双瓣置换,体外循环时间(235.5±89.7)分,主动脉阻断时间(166.5±40.2)分;全观察组术前左室射血分数(EF)为(60.5 ±6.4)% ,术后(59.9 ±6.3)%,二者比较无统计学差异(P>0.05)。对照组39例行二尖瓣成形或置换术,体外循环时间(66.9±4.8)分,主动脉阻断时间(46.3±4.5)分;18 例行双瓣置换,体外循环时间(101.7±7.5)分,主动脉阻断时间(83.1±5.7) 分;全对照组术前左室EF (62.6±7.2)%,术后(59.4±7.0)%,二者比较无统计学差异(P>0.05)。分别比较单瓣、双瓣手术患者,观察组较对照组体外循环时间、主动脉阻断时间长,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组Myo及c Tn I较对照组显著升高(P<0.05),CK-MB无明显差别。具体数值见表1。
3 讨论
Myo主要存在于心肌、骨骼肌中,分子量只有17500,因而当发生心肌损伤时,早期即可从外周血中检测到Myo升高,且升高幅度较其他心肌酶更明显,急性心梗后2-3h血清肌红蛋白升高[2],Eqorova等在导管射频消融术后4-6h观测到Myo的明显升高[3]。但其持续时间短,特异性较差。CK-MB存在于心肌、骨骼肌中,除心肌损伤外,剧烈运动、外伤等导致的骨骼肌损伤也会释放出CK-MB,从而降低了诊断的特异性[4]。c Tn I是一种心脏结构蛋白,只存在于心肌细胞中,最显著的特点是特异性高;入血后分解缓慢,因此诊断时间窗较宽;c Tn I的敏感性也较高,可以检出CK-MB难以检出的微小心肌损伤[5]。Madrid等发现经导管治疗房颤患者术后血清c Tn I敏感度达92%,明显优于CK、CK-MB,同时c Tn I值与心肌损伤程度有良好的相关性[6]。瓣膜手术同期行射频消融术对比单纯瓣膜手术,对心外组织及心脏自身的锐性切割损伤相差无几。射频消融治疗房颤的原理是利用电能转换为热能对心脏造成连续、线性、透壁的凝固性坏死,从而打断异常传导通路[7],不可避免的增加了心肌损伤。此外,本研究结果证明,瓣膜手术同期行射频消融明显延长了体外循环时间和主动脉阻断时间,这也是引起心肌损伤的一大原因。对比同期行射频消融患者手术前后左室射血分数无显著差异,可见射频消融虽然对心肌有损伤,但并未影响心功能。
参考文献
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肺癌化疗前后肿瘤标记物变化分析 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
资料来源于2012年5月-2013年7月笔者所在医院收治的肺癌患者60例, 男28例, 女32例, 年龄35~79岁, 平均 (51.5±8.4) 岁, 其中腺癌25例, 小细胞肺癌21例, 鳞癌7例, 大细胞肺癌7例。排除肺癌患者已经局部以及全身治疗和其他肿瘤转移到患者肺部的可能性。
1.2 方法
60例肺癌患者化疗治疗均经患者家属签字确认。首先对所有患者实施常规药物治疗, 定时服用地塞米松+盐酸异丙嗪等肺癌抗过敏药物治疗, 配合口服昂丹司琼药物预防患者呕吐。然后对患者实施化疗治疗, 紫杉醇过敏患者采用DC计划方案, 常规方案为:静脉注射紫杉醇药物175 mg/m2, 1次/d;静脉点滴注射DDP 75 mg/m2, 标准为1~4 d。采用DC计划方案的患者可以静脉注射多西紫杉醇药物75 mg/m2, 1次/d;静脉点滴注射DDP 75 mg/m2, 标准为1~4 d。
1.3 观察指标
(1) 所有患者在化疗前与化疗后均通过采集空腹静脉血专业标本进行肿瘤标记物的分析测定, 包括CA242、CA50、CA19-9、AFP、CA125、CEA、NEC、CA153以及SCC。 (2) 对所有肺癌患者均进行专业的影像学检查, 及时对化疗后肺癌患者的化疗结果进行有效评价, 主要分为进展、没有变化、完全缓解以及部分缓解。根据化疗效果, 对化疗有效患者化疗前、化疗后的肿瘤标志物情况进行对比分析。
1.4 统计学处理
采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用均数±标准差 (±s) 表示, 比较采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 比较采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 化疗前与化疗后的临床治疗效果对比
肺癌患者化疗前以及化疗后在肿瘤标记物CA50、CA125、CA19-9、AFP、CEA、CA153、SCC、CA153以及NEC的检测数据都是完整的。化疗前的肿瘤标记物CA50水平与CA125水平都明显高于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。而化疗前后的肿瘤标记物CA19-9、AFP、CEA、CA153、SCC、CA153以及NEC比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。详见表1。
2.2 化疗有效患者化疗前后肿瘤标记物对比
60例患者中, 其中化疗有效患者40例。40例化疗有效患者化疗前肺癌肿瘤标记物CA50、CA125及CEA水平明显高于化疗后, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。详见表2。
2.3 不同病理肺癌患者化疗前后肺癌肿瘤标记物对比
由于本次研究的肺癌患者中肺癌鳞癌和肺癌大细胞癌的例数较少, 未对其进行统计分析, 主要是对肺癌腺癌以及肺癌小细胞癌分类分析, 化疗前肺癌肿瘤标记物CA50在肺癌小细胞癌的水平明显高于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。化疗前肺癌肿瘤标记物CEA在肺癌腺癌的水平明显低于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。而肺癌肿瘤标记物CA125在肺癌小细胞癌和肺癌腺癌化疗前与化疗比较, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 。详见表3。
ng/ml
ng/ml
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3 讨论
肿瘤标记物的第一次提出是在1978年, 它是细胞在癌变过程中 (包括产生、发展以及转移) 分泌的活性物质[3,4,5]。主要存在于癌症患者的血液和组织中, 非肿瘤性癌症患者血清中的浓度非常低, 现阶段肺癌肿瘤标记物主要包括CA242、CA50、CA19-9、AFP、CA125、CEA、NEC、CA153以及SCC。具体来说, CEA主要是肺癌腺癌肿瘤的标记物, 对于肺癌腺癌患者的确诊率非常高, 是一种酸性糖蛋白[6]。CEA作为一种肺癌肿瘤标记物是现阶段标记物中应用做广泛的, 研究发现肺癌患者肿瘤标记物CEA与正常值相比要明显提高, 这种标记物的动态性变化对于肺癌患者化疗效果的评价已经得到广泛认可, 具有非常重要的肺癌腺癌化疗诊断临床价值[7]。肺癌患者肿瘤标记物CA125是一种卵巢癌抗原, 最开始是由卵巢癌单抗系列中的OC125进行识别发展而来的, 研究指出, 肺癌患者中的血清肿瘤标记物CA125有非常高的浓度, 尤其是肺癌晚期患者的标记物CA125水平明显增高[8]。此外, 肺癌患者肿瘤标记物CA125水平变化与肺癌患者的生存期成反比, 肺癌患者肿瘤标记物CA125水平越高, 肺癌患者的生存期越短[9]。相反, 肺癌患者肿瘤标记物CA125水平越低, 肺癌患者的生存期越长。由于这种变化, 使肺癌患者肿瘤标记物CA125的分析研究更有临床价值。CA125在临床研究中主要是肺癌鳞癌以及肺癌腺癌化疗效果评判标准的标记物和观察指标[10]。
本研究中, 化疗前肿瘤标记物CA50和CA125水平明显比化疗后高, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。40例化疗有效患者中化疗前肺癌肿瘤标记物CA50、CA125以及CEA的水平明显高于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。对于肺癌腺癌和肺癌小细胞癌的分析, 化疗前肺癌肿瘤标记物CA50在肺癌患者小细胞癌方面的水平明显高于化疗后, 化疗前肺癌肿瘤标记物CEA在肺癌患者腺癌方面的水平明显低于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。而肺癌肿瘤标记物CA125对于肺癌患者小细胞癌和肺癌腺癌在化疗前与化疗后差异均无统计学意义 (P>0.05) 。说明肺癌肿瘤标记物CA50、CA125以及CEA对肺癌患者化疗效果的评判效果显著, 值得临床推广。
摘要：目的:探讨化疗前后肺癌肿瘤标记物的变化情况。方法:选取2012年5月-2013年7月笔者所在医院收治的化疗治疗的肺癌患者60例, 对所有患者化疗前和化疗后的肺癌肿瘤标记物CA242、CA50、CA19-9、AFP、CA125、CEA、NEC、CA153以及SCC的变化情况进行分析, 得出化疗前后肿瘤标记物的差异。结果:化疗前肿瘤标记物CA50和CA125水平明显比化疗后高, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。60例患者中, 其中化疗有效患者40例, 该部分患者化疗前肺癌肿瘤标记物CA50、CA125及CEA水平明显高于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。对肺癌腺癌和肺癌小细胞癌的分析, 化疗前肺癌肿瘤标记物CA50在肺癌小细胞癌的水平明显高于化疗后, 化疗前肺癌肿瘤标记物CEA在肺癌腺癌的水平明显低于化疗后, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论:肺癌肿瘤标记物CA50、CA125以及CEA对肺癌患者化疗前后的效果评价效果显著, 值得临床推广。
关键词：肺癌,化疗前后,肿瘤标记物
参考文献
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肝癌标记物的研究进展 篇4
1 癌胚抗原和糖蛋白抗原
1.1 甲胎蛋白 (AFP)
AFP是一种糖蛋白, 属于胚胎性蛋白, 为目前诊断HCC最常用的标志物。但是总AFP在诊断HCC时有一定的局限性。新近一份HCV相关HCC的病例对照研究发现, 将总AFP值定在16ng·ml-1作为诊断标准时其敏感度和特异度最高[2], 以此标准, 敏感度区间为60%～80%;特异度区间为70%～90%[3,4,5]。但是AFP在一些良性肝病、部分生殖系统和胃肠道的恶性肿瘤中也会升高, 假阳性率和假阴性率均高达40%, 特别是在诊断肝癌早期或者是<3cm的小肝癌时[6]。AFP升高与HCC的恶性程度和是否转移无相关性。因此, 目前认为AFP作为单一的HCC诊断依据还值得进一步研究。
1.2 AFP-L3
AFP可以分为三个组分, 其中AFP-L1来自良性肝病, 占主要部分;AFP-L2来自孕妇;而AFP-L3为肝癌细胞特有。AFP-L3可以用比率方式即AFP-L3条带/AFP条带×100%来表示, 正常值是10%～15%, >15%即可诊断HCC。并且有研究发现, AFP-L3与HCC的恶性程度、分化和复发相关, 提示AFP-L3可用来预测远处转移及预后[7]。AFP-L3占总AFP的比例具有特异性, 可以作为诊断早期HCC的一个指标。但是最新的一个关于AFP-L3作为预测HCC发生指标的研究结果显示, 在一些严重的肝脏疾病AFP-L3也会升高[8]。故目前AFP-L3作为一个敏感而又特异诊断HCC的指标, 尚需要更多的试验来证明。
1.3 热休克蛋白70
热休克蛋白70 (heatshockproteins 70, HSP70) 是一种相对分子质量为70 000, 存在于大多数细胞腔隙中的一种主要分子伴侣 (molecularchaperons) , 它在维持组织细胞的自身稳定和环境适应性方面有重要作用, 对细胞抵御外界损伤具有保护作用, 在生理和应激条件下均能表达。Chuma等[9]以寡核苷酸微阵列法全面分析了7对HCC早期、进展期样本, 以及样本非肿瘤区肝组织的基因表达, 结果显示:肝细胞癌发展每个步骤的分子标记都有明显不同, 在早期变化中最明显的是HSP70, 这一点在RT-PCR中得到证实。免疫组织化学染色显示HSP70在早期HCC过度表达, 明显高于癌前病变, 而进展期HCC显著高于早期HCC, 提示作为分子信号的HSP70为一种HCC早期鉴别诊断的灵敏标志物。Lim等[10]以免疫组化法和点免疫染色法研究了一系列肝肿瘤包括癌前病变中的HSP27、HSP60、HSP70、HSP90、GRP78[STF2]和GRP94的表达水平, 分析其与肿瘤发生的关系, 结果显示HSP70的表达水平与HCC的发展阶段呈中等相关关系 (Spearmans, r=0.4～0.75) , 提示HSP70表达的增加可能是肿瘤恶化的一个结果。因此, 提示HSP70可能成为肝癌早期诊断一个新的标志物。
1.4 磷脂酰肌醇 (glypican 3, GPC 3)
GPC 3是硫酸类肝素蛋白多糖家族的一员, GPC 3是一种癌胚抗原, 在肝细胞恶化时可以再次活化。GPC 3在细胞的生长、分化和迁移过程中起重要作用, 虽然在间皮瘤、子宫癌、乳腺癌中这种蛋白表达均有下调, 但在HCC中, 无论是mRNA还是蛋白, 均高表达[11]。Wang等[12]的研究结果显示, GPC 3染色阳性在21例肝硬化后肝癌中占90% (19/21) , 在28例非肝硬化肝癌中占64% (18/28) 。在腺瘤中, 只有1个局灶恶性变是阳性染色;在94例巨结节中, GPC 3染色阳性在高度不典型增生或者早癌中占48% (14/29) , 在良性病变或者是中低度不典型增生中占3% (2/65, P<0.001) 。因此, GPC 3是HCC敏感而特异的免疫组化标记, 也是一个早期标记。GPC 3在胆管癌 (CCC) 中呈现下调, 从而用其可能可以区分HCC和CCC[13], 而且GPC 3的表达还可以用来精确诊断HCC的肝细胞和胆管分化区域, 这些是AFP不能做到的。所以, GPC 3可以用作HCC早期诊断的一个新标记物, 并且可以用来作鉴别诊断。
1.5 鳞状上皮细胞癌抗原 (SCCA)
SCCA是丝氨酸蛋白酶抑制剂高分子家族的一员, 在一些不同的上皮癌中呈现高表达。它分为2个不同的亚型, 分别由2个同源基因编码SCCA 1和SCCA 2, 分别以中性及酸性的形式表现。SCCA曾有报道在HCC中呈现高表达[14]。Giannelli等[15]的研究显示, 肝癌组织中SCCA的表达水平明显高于肝硬化癌前病变组织, 肝硬化癌前病变组织中SCCA表达只限于恶性结节中, 肝硬化后肝癌病人的血清中SCA水平亦明显升高。因此SCCA可能是肝癌早期诊断的另一个新标记物。Guido等[16]做了关于SCCA的表达和肝癌发展关系的研究, 结果为在低度和高度不典型增生结节中SCCA的表达分别是29%和100%, 在HCC中的表达是93%。此结果表明, SCCA的异常表达是在肝细胞癌性转化的早期, 故SCCA可作为肝癌诊断的早期指标。Pontisso等[17]的研究表明, 肝硬化病人中逐渐增加的SCCA-IgM免疫复合物与肝癌的发展相关, 且较AFP有更好的敏感性, 并描绘了ROC曲线以显示2个诊断标记物改变水平的比率和诊断的精确性, SCCA-IgM明显比AFP高。提示血清中SCCA-IgM水平也可以作为肝癌早期诊断的一个标记物。
2 酶
2.1 肝脏特异性γ-谷氨酰转移酶
γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 在正常成人中主要是由肝脏Kupffer细胞和胆管内皮细胞分泌, 在HCC中或是胎肝中它的活性明显增加, 总GGT可以被聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳分成12种同工酶 (Ⅰ, Ⅰ′, Ⅱ, Ⅱ′, β, δ, ε, φA, ⅦB, φC, γA, γB) , 其中 (Ⅰ′, Ⅱ, Ⅱ′) 只能在HCC病人血清中检测到, 称为肝脏特异性γ-谷氨酰转移酶 (HS-GGT) 。用其检测HCC的敏感度为74.0%, 小肝癌的敏感度为43.8%[18]。GGT特异性差, 大多数良性肝、胆、胰疾病也可伴GGT的活性增强, 并且它不能鉴别原发性或继发性肝癌。令人欣喜的是同时检测GGTⅡ、DCP和AFP可以明显提高检出率[19]。因此GGT可以作为检测小肝癌和肝癌诊断中的一个补充指标。
2.2 异常凝血酶原DCP (desgammacarboryprothrombin)
凝血酶原是由肝细胞合成的, 异常凝血酶原的差别就在于其氨基酸特定位置上的谷氨酸残基未经过羧基化, 是去γ羧基凝血酶原 (DCP) 。在VitK缺乏或服用VitK拮抗剂后, 凝血酶原的非羧化形式可以释放入血中。在肝癌病人的血清中DCP的阳性率高, 是一种特异性强的HCC标志物。最近的报道认为, DCP或许比AFP更有价值, Wang等[19]的研究结果显示, DCP的精确性 (81.9%比68.5%) 、灵敏度 (77%比59%) 、特异度 (86.4%比77.3%) 均较AFP为高, ROC曲线下面积DCP亦较AFP为好, 并且无论是在大肝癌还是在小肝癌中其诊断优越性均较AFP为好。DCP用于肝癌再发的研究[20]提示, DCP与肝癌的发生发展相关, 是一个良好的早期诊断指标, 并且因为部分患者AFP升高和DCP的升高不一致, 因此DCP可以作为AFP诊断HCC的补充指标, 同时测定DCP和AFP可以提高诊断灵敏度[21]。
3 细胞因子
3.1 转化生长因子 (TGF-β1)
TGF-β是一组生长调节蛋白 (相对分子质量25 000) , 在肝细胞再生过程中起重要作用。TGF-β家族中包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3, 内皮细胞及结缔组织表达TGF-β1, 上皮细胞及神经元细胞表达TGF-β2, 间质细胞表达TGF-β3, 在肝癌发生早期TGF-β1呈过度表达状态, 抑制免疫系统, 促进癌细胞生长、浸润及远处转移。Yao等[22]的研究显示, TGF-β1表达相关于HCC的分化和HBV复制的情况, 但和肿瘤的大小和数量均没有关系, 循环中的TGF-β1和TGF-β1mRNA在HCC中明显增高, 诊断HCC的敏感度和特异度分别为90%和94%;Dong等[23]的研究结果显示, 联合检测TGF-β1和血清AFP可以提高HCC的检出率 (达到97%) 。有研究认为血清中TGF-β1可以在23%的AFP正常水平的HCC病人中检测到[24], 因此在诊断HCC的时候, TGF-β1可以作为AFP的补充诊断因子。但也有人认为, TGFβ1的水平可能在肝硬化的病人也是增加的, 这是由于肝细胞在清除方面的减少。这方面的情况可能会减少它在肝病方面的研究, 另外一方面是由于TGF-β1在损伤愈合、血管发生、纤维化和肝外肿瘤中均过度表达, 因而缺乏疾病的特异性[25], 这些都是TGF-β1应用的障碍。
3.2 胰岛素样生长因子-Ⅱ (IGF-Ⅱ)
IGF-Ⅱ是胰岛素密切相关的促有丝分裂多肽。肿瘤细胞可高表达IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ受体, 因此IGF-Ⅱ被推测作为多个肿瘤的自分泌生长因子, 当肝细胞发生癌变时, 肝细胞逆转呈胚胎性重新过量表达IGF-Ⅱ, 并与分化程度呈正相关。其作用机制为IGF-Ⅱ在HCC新血管形成中可能是一个重要的因子, 在人体肝癌细胞中IGF-Ⅱ增加可同时增加血管内皮生长因子 (VEGF) mRNA和蛋白的量。在体外, IGF-Ⅱ可能是HCC中低氧诱导血管生成因子并且刺激HCC细胞的生长。Tsai等[26]的研究结果显示, IGF-Ⅱ在肝癌中的表达较肝硬化和慢性肝病高, 但是其敏感度、特异度均不及AFP, 作为一个新的标记物值得怀疑。但有趣的是Dong等[27]发现, IGF-Ⅱ在AFP阴性的HCC中有35%呈现阳性, 但与肿瘤大小无关。因此也许可用作AFP阴性病例的补充诊断指标。
4 相关基因
4.1 AFPmRNA
正常人血液中无AFPmRNA表达, 外周血中检测到的AFPmRNA是来自于癌灶脱落入血的完整肝癌细胞, 因此可作为肝癌细胞血液播散标志。外周血AFPmRNA检出率与血清AFP浓度之间无明显关系, 这是因为从基因表达理论上说, 基因激活后被转录成为mRNA并翻译, 最终表达产物, 这是基因表达的完整过程。但是有10%～30%HCC患者AFP基因表达停止在转录后, 因翻译缺失, 因此这部分病人血清AFP阴性。把AFPmRNA作为AFP诊断HCC的补充因子来诊断AFP阴性的HCC, 可以提高诊断的敏感性, 并可对转移和术后复发做出初步评价[28,29]。
4.2 GGTmRNA
在正常肝组织、良性肝病、继发性肝癌、HCC均可测到GGTmRNA, 其分为3种亚型 (A、B和C) 。RT-PCR检测出在正常肝组织中, A型为表达优势型, B型没有发现, C型少见, 并且各型表达在急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝病、继发性肝癌、良性肝肿瘤和正常肝组织中相似, 在HCC中B型mRNA表达比正常组织有明显增高, A型有明显下降[30]。GGTmRNA亚型转化、GGT基因异常表达以及甲基化状态的改变与HCC的发生关系密切。
4.3 IGF-ⅡmRNA
IGF-ⅡmRNA主要位于细胞增殖活跃的癌巢边缘, 在小肝癌中有较高表达。有研究显示, 在肝癌病人外周血中检出IGF-ⅡmRNA的阳性率为34.2%, 而其他良性肝病组织中均未出现阳性, 在肝癌发生远处转移时外周血中IGF-ⅡmRNA全部阳性, 其变化有助于选择正确的治疗方案[27]。
5 其它
其它的标记物如人类端粒反转录酶Mrna (hTERT-mRNA) 、VEGF、白介素8 (IL-8) 、肿瘤特异生长因子 (TSGF) 等为新近发现的标记物, 但其临床价值尚需进一步验证。
6 展望
食管癌的分子标记物研究进展 篇5
关键词：食管癌,分子标记物,基因
0引言
食管癌是世界范围内常见的恶性上皮样癌,每年有4万人死于食管癌,最常见的类型是食管鳞状细胞癌(ESCC),在中国也以ESCC占大多数[1]。中国是食管癌的高发区,我国新疆北部以游牧为主的哈萨克族(哈族)聚居区是我国食管癌的高发区之一,哈萨克族食管癌死亡率达55.9/106,高于我国平均水平,其患病率与死亡率均居哈萨克族恶性肿瘤的首位[2]。很多因素诸如TNM临床分期、病理分期、肿瘤的部位都影响着食管癌的预后,早期发生的局部淋巴结或血行转移也是食管癌预后的影响因素。但这些因素并不能预测食管癌的结局。为了能区分高风险和低风险的患者,得到最佳的治疗,有必要找到食管癌分子标志物。 分子生物学标记的确定可以进行食管癌早期检测和分子改变的识别,有助于减少ESCC的致死率,改善食管癌临床治疗效果和结局,指导食管癌的治疗、预后的评价。本文就食管癌的分子生物学机制作一综述,并探讨食管癌的相关分子生物学特点。
1染色体异常区域与食管癌
研究发现在基因组拷贝数扩增区域内含有癌基因,基因组拷贝数缺失区域含有抑癌基因。目前,随着分子生物学技术的不断发展,人们逐渐认识到染色体重排与人类恶性肿瘤的关系。相关研究显示,食管癌染色体存在很多异常区域, 包括1p34,3q,5p, 7p12,8q,11q13,12p,17q12和22q区域的扩增,以及2q,3q,4q,5q,13q21,9p21和13q的缺失[3,4]。这些染色体区域的扩增和缺失都与相应基因有关。11q13是常见的血液肿瘤及上皮肿瘤发生染色体重排的区域, 文献中食管癌染色体区域的扩增和缺失主要发生于11q13.2及8q染色体区域段。
2基因与食管癌
人类肿瘤的发生与肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活密切相关,从基因水平寻找肿瘤的特定生物学标志物,建立有效的早期预防及有效的诊断方法, 已成为目前肿瘤乃至食管癌预防领域的研究热点。以下论述与食管癌有关的基因。
2.1细胞周期蛋白D1(CCND1即Cyc1in D1)
Cyc1in D是G1/S期转换的重要正性调控因子, Cyc1in D1是其中3个亚型之一[5]。恶性肿瘤的经典特征是细胞周期失调,导致增殖失控的状态,抑制分化和细胞凋亡。细胞周期蛋白D1由CCND1基因编码,是细胞周期的一种诱导剂。 CCND1表达上调发生在细胞受到生长因子刺激的癌症早期阶段。CCND1异常高表达导致细胞分裂的连续刺激,导致细胞增殖和最终肿瘤的形成[6,7]。在多种肿瘤中,CCND1呈现基因扩增和过表达,且CCND1的过度表达与肿瘤的恶性水平有关。因此,CCND1被认为是致癌基因。 CCND1蛋白定位于人染色体11q13上,在食管癌及食管癌发育不良中均有CCND1的扩增,同时CCND1在20%严重的食管发育不良及ESCC中高表达[8,9]。 CCND1属于高度保守的细胞周期蛋白家族的一员, 其作为一种细胞周期蛋白调节CDK激酶,结合并激活周期蛋白依赖性激酶CDK4或CDK6,推动细胞周期的G1/S期转换。CCND1的功能主要是促进细胞增殖,它在不同肿瘤中阳性检出率不同,与组织分化程度相关,在分化差的肿瘤中表达增强[10]。Peng等[11]使用组织芯片检测199例食管鳞癌组织,164例正常黏膜组织,34例基底细胞增生和30例不典型增生中CCND1的表达情况,发现CCND1在食管癌的异常表达率(70.9%)明显高于正常对照组(0.8%)。其表达水平在正常上皮→基底细胞增生→不典型增生→食管癌,CCND1的表达从基底细胞增生出现。从高分化鳞癌到低分化鳞癌,CCND1的表达逐渐减少,CCND1可能在食管癌的发生过程中起重要作用。因此,检测CCND1蛋白可能对食管癌的早期诊断有帮助。Zhao等[12]进行了关于CCND1与食管鳞状细胞癌临床病理及预后的关系的Meta分析,结果显示CCND1在高分化食管鳞癌的表达OR值为0.74 (95%置信区间[Confidence Interval,CI]:0.58-0.93),在中分化与低分化肿瘤表达的OR值为0.65 (95%CI:0.45-0.94)。 通过10项研究的数据,CCND1表达与预后之间的关联合并危险比为1.78(95%CI:1.49-2.12)。通过IHC检测,CCND1的表达水平与食管癌的恶性临床病理特征以及预后差有关。
2.2 FBXO31
FBXO31是新近发现的泛素链接酶家族成员之一的SCF复合体(Skp1-Cull-F-box蛋白)中的一种蛋白组分,其主要通过个介导底物蛋白的泛素化和对Cyclin D1的降解来发挥作用。Kogo等[13]研究表示, FBXO31的过表达与食管癌患者的预后差有关。F- box蛋白(如FBXO7,FBX4和FBXW8) 参与泛素化FBXO31高表达组较低表达组预后更差,生存分析显示,FBXO31表达是食管癌的预后因素之一,提示FBXO31是ESCC的确定的预测标志物。
最近研究者们发现,FBXO基因是DNA损伤应答反应在信号转导通道的一个重要分支,DNA损伤后,FBXO31被活化的磷酸酶ATM磷酸化,使蛋白稳定且表达水平上升。Kogo等[14]研究表明,FBXO31水平显著与细胞周期蛋白D1基因扩增有关。FBXO31的表达是食管癌独立的预后因素。因此,在癌组织FBXO31基因表达可能是有希望的新的预后标志物, 有助于治疗方案的制定。
2.3 PTEN基因
磷酸酶基因(PTEN)为一新发现的抑癌基因,其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因,位于10q23.3,转录产物为515 kb m RNA。属于PTP(protein tyrosine phosphatases)基因家族成员。PTEN是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,PTEN蛋白在细胞生长、凋亡、 粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用。PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标,研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义。Sun等[15]报道了PTEN采用定量RT-PCR检测食管癌细胞m RNA和蛋白水平并采用免疫组化检测TEN在食管癌组织中的表达。结果显示PTEN在食管癌组织中的表达水平显著低于相应的非肿瘤食管上皮细胞(P<0.001),38例(51.4%)癌组织呈阴性PTEN的表达。在淋巴结转移阳性组织(PN+)中PTEN阴性表达率高于淋巴结未转移组织(P=0.021)。在PTEN阴性表达组的淋巴结复发率(60.5%)显著高于(36.1%)的PTEN阳性表达组(P=0.019)。进一步研究表明,PTEN表达的沉默在体外和体内促进细胞的增殖、迁移和侵袭。总之, PTEN蛋白阴性表达可能是一个有用的生物标志物, 可用PTEN来预测高风险的食管癌淋巴相关的转移。
2.4 MTDH基因
心肌标记物 篇6
关键词：肺肿瘤,肿瘤标记物,癌胚抗原,鳞癌相关抗原,神经原特异性烯醇化酶
肺癌是当前世界各国最常见的恶性肿瘤之一,并已成为目前人类因癌症而死亡的主要原因,是当今对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。大多数肺癌患者就诊时已属晚期,但是肺癌的早期诊断是延长患者生命的关键。近几年有关肿瘤标记物联合检测对肺癌早期诊断的报道逐渐增多。因肿瘤的病理类型不同,其标记物在血清中的表达也有很大的区别。本研究通过对肺癌患者血清癌胚抗原(CEA)、鳞癌相关抗原(S C C A g)、神经原特异性烯醇化酶(N S E)水平的检测,以探讨肿瘤标记物联合检测对肺癌诊断的意义及各病理类型的鉴别诊断。
1 对象与方法
1.1 对象
肺癌患者87例,男54例,女33例。肺癌的诊断及病理分型依据电子支气管镜检查66例,肺包块穿刺12例,手术病理学检查9例。其中鳞癌37例,腺癌22例,小细胞癌(SCLC)29例。肺良性病变患者(包括肺炎、肺结核及结核性胸膜炎、哮喘等)29例,男28例,女8例。
1.2 方法
采集空腹静脉血,标本离心后取上清液,-20℃冷冻保存。采用酶联免疫法(ELISA)进行检测。NSE、SCCAg检测试剂盒由瑞典Can Ag公司提供,CEA试剂盒购自美国雅培公司。各肿瘤标记物的阳性标准分别为:NSE>13μg/L,CEA>10μg/L,SCCAg>1.5μg/L。
所有病例均同时测定血清C E A、N S E、S C C A g,超过正常值范围即为阳性,联合检测时任一指标阳性即为该项阳性,并依此计算阳性率。
1.3 统计学处理
结果用表示,计数资料进行t检验,率的检验用χ2检验。统计学计算软件为SPSS15.0。
2 结果
2.1 肿瘤标记物在肺癌组、良性肺病组的水平
CEA在肺腺癌患者血清中的水平最高,为65.35±108.13μg/L,高于小细胞肺癌患者(4.95±6.62μg/L)、肺鳞癌患者(6.74±8.34μg/L)和肺良性病变患者(3.56±3.89μg/L),有非常显著性差异(P<0.01)。NSE在肺小细胞肺癌患者血清中的水平最高,为27.85±36.32μg/L,高于肺腺癌患者(10.91±4.06μg/L)、肺鳞癌患者(10.71±4.08μg/L)和肺良性病变患者(10.41±5.93μg/L),有非常显著性差异(P<0.01)。SCCAg在肺鳞癌患者血清中的水平最高,为1.73±1.68μg/L,高于肺腺癌患者(1.04±1.11μg/L)、肺小细胞肺癌患者(0.87±0.43μg/L)和肺良性病变患者(0.87±0.46μg/L),有非常显著性差异(P<0.01)。
**P<0.01
经q检验:CEA组:a与b(P<0.01),b与c(P<0.01),b与d(P<0.01);SCCAg组:a与b(P<0.01),a与c(P<0.01),a与d(P<0.01);NSE组:a与c(P<0.01),b与c(P<0.01),c与d(P<0.01)。
2.2 肺腺癌、鳞癌、小细胞肺癌中3种肿瘤标记物诊断阳性率比较
2 2例肺腺癌患者中,C E A诊断阳性率最高,为7 2.7 3%,NSE为22.73%;SCCAg为27.27%%,CEA诊断肺腺癌阳性率与NSE、SCCAg比较,有非常显著性差异(P<0.01)。36例肺鳞癌患者中,SCCAg诊断阳性率最高,为44.44%,NSE为22.22%,CEA为19.44%,SCCAg诊断肺鳞癌阳性率与NSE、CEA比较,有显著性差异(P<0.05)。29例肺小细胞肺癌中,NSE诊断阳性率最高,为55.17%,SCC为17.24%,CEA为20.69%。NSE诊断小细胞肺癌阳性率与SCCAg、CEA比较,显著性差异(P<0.05)。
经χ2检验:CEA组:a与c(P<0.01),b与c(P<0.01),c与d(P<0.01);NSE组:a与b(P<0.01),b与c(P<0.05),b与d(P<0.01);SCCAg组:a与d(P<0.05),b与d(P<0.05),c与d(P<0.05)。
3 讨论
肿瘤标志物是细胞在癌变的发生、发展、浸润及转移过程中所分泌、产生的一些肽类活性物质,它们存在于癌组织及宿主体液中,正常人的血清中没有或仅有很低浓度。肿瘤标记物通常具有如下特征:①为恶性肿瘤所特有;②对恶性肿瘤组织类型具有特异性;③能从肿瘤组织或宿主体液中检测得到,且含量较健康组织或体液有明显差异,并在一定程度上反应恶性肿瘤的大小,有助于估价治疗效果及肿瘤的复发和转移[1]。近几年来,随着分子生物学、免疫学以及生物化学等相关学科的飞速发展,血清中肿瘤标记物检测逐渐用于肿瘤早期诊断、估计预后,以及观察疗效、复发及转移等方面。在肺癌的血清中发现多种肿瘤标记物,其中CEA、NSE、SCCAg分别在肺腺癌、肺小细胞肺癌和肺鳞癌中阳性率较高。
CEA是一种分子质量为150KD~300KD的糖蛋白,其基因编码于19号染色体上,为胚胎性致癌抗原,存在于多种肿瘤组织,是目前应用最广泛的肿瘤标记物之一,在肺癌、胃肠肿瘤、乳腺癌、类癌和肝癌病人中均升高[2]。1965年由Gold等发现并命名,首先从结肠癌及胎儿肠中提取的肿瘤相关抗原。正常成人血清中CEA含量极低,而失去极性的癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴,导致血中CEA水平增高。CEA本质上是腺癌的标志物,肺癌细胞能直接产生CEA,17%~80%肺癌患者CEA高于正常值,CEA升高程度与肺癌的广泛程度有关,CEA水平的动态变化,能反应患者的治疗效果[3]。CEA对肺癌的诊断阳性率为40%~50%,特别在肺腺癌中,阳性率及特异性较高[4]。本研究观察到CEA对肺癌的特异度较高,为82.76%;对腺癌敏感性为72.73%,CEA在肺腺癌患者血清中的含量为65.35±108.13μg/L,明显高于鳞癌及小细胞肺癌,故CEA对肺腺癌的诊断价值较高,应为首选。
NSE是临床上很有价值的APUD细胞(脱羧基化细胞系列)肿瘤标志物,是存在于神经元和神经内分泌组织的R亚基同功酶,是一种具有免疫反应活性的脑蛋白。SCLC占肺癌的20%左右,是一种神经内分泌系统肿瘤,其具有氨前体摄入和脱羧酶(APUD)系统特点,含有高水平的APUD细胞关键酶—L-dopes脱羧酶、神经内分泌腺体和多种激素、多肽产物,因此具有APUD特性,可合成和释放较多的NSE,因此NSE在大多数SCLC病人血清中活性明显增高[5]。肺癌组织中NSE含量是正常肺组织的3~35倍。Plebani等[6]认为,肺癌组织和血清中NSE含量依次为小细胞肺癌>大细胞癌>鳞癌>腺癌,其浓度高低有助于肺癌组织分型。本组29例SCLC患者16例呈现NSE阳性,阳性率为55.17%,与良性病变组患者相比,NSE阳性率差异有非常显著性,与国内外报道相一致。小细胞肺癌与腺癌、鳞癌相比,NSE阳性率明显增高(P<0.05)。故NSE可用于肺癌诊断,特别是对SCLC具有较高特异性和敏感性。
SCCAg是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段,分子质量为48000的糖蛋白,最初应用于子宫颈癌、阴道癌等妇科鳞癌的诊断[7],后发现在肺、食管等器官的鳞癌患者血中也异常增高[8],是有较好特异性的鳞癌标志物。SCCAg有助于肺癌类型鉴别,能有效监测手术疗效及术后转移或复发,而且与其他肿瘤标志物如C E A、N S E、C A 1 5 3等同时检测,对于区别良、恶性疾患有很高的准确率[9],在肺癌诊断中有重要价值。Body等[10]报道,CEA敏感性高于SCCAg,但SCCAg对鳞癌特异性高于CEA,SCCAg仅在8.5%的小细胞肺癌和18%的其他类型的非小细胞肺癌中可检测到,而CEA在49%的小细胞肺癌和55%的非小细胞肺癌可检测到;并且吸烟者CEA水平高于非吸烟者,但吸烟的习惯并不影响血清SCCAg水平。SCCAg含量的增多主要取决于肿瘤细胞的内在特性,其次为肿瘤组织的大小[10]。因而SCCAg是更稳定的鳞癌诊断指标。
本文结果显示,CEA诊断肺腺癌的阳性率为72.73%,NSE诊断小细胞肺癌的阳性率55.17%,SCCAg诊断肺鳞癌的阳性率为44.44%,说明这3种肿瘤标记物可以反映主要肺癌类型。本组3种肺癌肿瘤标志物单项检测特异性都较高,而灵敏度却较低,但三者联合检测的灵敏度为91.95%,明显优于3种血清肿瘤标志物的单项测定。由于血清肿瘤标志物均为非特异性的肿瘤相关抗原,若在肺癌的诊断中仅依靠各单项标志物,则必然会引起部分患者的漏诊。因此,联合检测CEA、NSE、SCCAg可明显提高肺癌的阳性检出率,从而弥补了单项标志物对各类型肺癌灵敏度不高的缺点。对提高肺癌的检出率有积极的意义,具有较高的临床实用价值。
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心肌标记物 篇7
1 有关肿瘤的淋巴管内皮细胞特异性标记物
越来越多的淋巴管内皮细胞特异性标记物被发现, 成功推动了研究肿瘤淋巴管的进程。
(1) 用于光学, 电子显微镜观察的5’核苷酸酶, 把淋巴管上较高含量的5’核苷酸酶与底物5’核苷酸反应后产生的新物质染色, 用于凸显出淋巴管。现在已经研发出5’核苷酸酶单抗, 这种物质的染色敏感性更强[1]。
(2) 作为VEGF-C/D酪氨酸激酶受体的Flt-4, Flt-4也叫VEGFR-3。现已发现VEGFR-3除了在某些脏器或新生的肿瘤血管内皮中出现外, 主要还是出现在淋巴管内皮细胞中[2]。
(3) 淋巴管系统形成的主要原因--Prox1基因, 它可以诱导淋巴管内皮细胞表型分化, 所以它可以标示出胚胎淋巴管、成人正常组织以及肿瘤内的淋巴管[3]。在淋巴管内皮最初的分化过程中Prox1是最先出现的标记物。
(4) H A受体里最先被用于鉴定淋巴管特异性的是LYVE-1, LYVE-1主要出现在淋巴管内皮细胞的表面, 虽然在肝脏和脾窦也有表达, 但其抗原在淋巴管内的均匀分布, 使得LYVE-1还是属于淋巴管内皮细胞的特异标志之一[4]。
(5) 43k D膜表面糖蛋白中的一种Podoplanin蛋白, 是一种有开发潜力的区分淋巴管、血管内皮细胞的标记物。从目前的观察上发现Podoplanin除去是淋巴管内皮细胞、良恶两性血管源性肿瘤细胞很有效的标记物外, 在其他非内皮细胞里也呈阳性出现[5]。
(6) 存在于细胞连接处的一种桥粒蛋白Desmoplakin, 又名桥粒相关转膜糖蛋白, 它只出现在淋巴管内皮细胞[6], 是新型的淋巴管内皮细胞标记物。
(7) 单克隆抗体——癌胚抗原M2A (D2-40) , D2-40可以识别仅表达在淋巴管内皮的分子量为40k Da的O-连接唾液酸糖蛋白, 所以敏感的D 2-4 0可以成为淋巴内皮细胞的标记物[7]。
(8) 其他未详述的标记物还有:在巨噬细胞上表达的甘露糖受体、趋化因子诱饵性结合蛋白D6等。由于具有绝对特异性和表达量有质的区别的标记物还未被发现, 所以目前采用多种标记物来标示淋巴管。
2 关于肿瘤淋巴管形态学研究技术的进展
随着相关生物学科的发展, 淋巴管形态学中拓展出不少新的研究方法, 能更加全面的了解淋巴管的结构和功能。
2.1 肉眼观察法
将色素注入淋巴管内, 通过色素流动用肉眼观察淋巴管的形态和淋巴液的流向。
2.2 高精度显微镜观察法
先标记淋巴管, 然后在高精度显微镜下进行淋巴管观察和统计, 从而得出淋巴管相关资料[8]。现常用的是酶组织化学-光学显微镜观察法 (5′-核苷酸酶法) 以及免疫组织化学-荧光显微镜观察法[9]。
2.3 光学电镜观察法
分为扫描电镜观察法和透视电镜观察法2大类, 扫描电镜观察法中有观察三维结构的淋巴管铸型腐蚀-扫描电镜观察法[10] (先用Mercox溶剂对淋巴管进行注射, 溶剂挥发后, 淋巴管内腔的形态被铸出, 再用碱性溶液腐蚀掉淋巴管组织, 得到淋巴管内腔的结构) 和图像立体感好的氢氧化钾腐蚀-扫描电镜观察法 (利用溶解时间差, 把结缔组织内的胶原和弹性纤维用氢氧化钾溶解, 曝露出结缔组织内的淋巴管, 然后进行观察) [11]。
2.4 培养淋巴管内皮细胞
把细胞培养技术应用在淋巴管内皮细胞培养上是Johnston等首创, 给研究淋巴管的细胞生物学及分子生物学奠定了基础[12]。
2.5 三维重建技术
将标记有淋巴管的组织进行连续切片并对其二维扫描, 提取二维图像中的三维结构信息, 进行图像转换后显示出组织中的淋巴管[13]。
3 现有直肠癌淋巴管争议以及研究状况
淋巴系统转移是直肠癌的首要扩散途径, 新生的淋巴管是肿瘤入侵淋巴系统时的预警。伴随淋巴管内皮细胞特异性标记物的增多, 直肠癌淋巴管生成对肿瘤转移有何作用成为直肠癌研究的新关注点[14]。
3.1 新生的直肠癌淋巴管状况
现发现直肠癌的肿瘤主体及周边是淋巴管的主要发生地, 肿瘤内的淋巴管没有充分发育, 而瘤周的淋巴管呈现高密度以及形态各异的状况, 且肿瘤周边组织的淋巴数量也明显大于正常组织[15]。
3.2 新生直肠癌淋巴管功能性
Padera[16]等认为入侵瘤周且功能强劲的淋巴管是完成肿瘤淋巴系统转移的关键。但Chen等[17]觉得无论有没有淋巴液的转运, 肿瘤内发育不全的淋巴管还是对肿瘤转移有推动因素。这些分歧点着重于肿瘤细胞的淋巴系统转移途径选择的是肿瘤内部还是外部的淋巴管, 却同时也证明了新生的淋巴管具有功能性。
3.3 直肠癌肿瘤转移复发与新生淋巴管的关系
根据研究表明, 淋巴活跃度与肿瘤的复发以及转移密切相关, 肿瘤转移后产生的新淋巴管变化与原处极其相似[18]。直肠癌壁内扩散的主要途径是黏膜下微淋巴管癌栓, 直肠癌术后复发主要由未被完全清除的癌栓引起。通过对早期直结肠癌患者的病理分析, Kaneko发现一个独立的淋巴结转移危险因子--肿瘤的微淋巴管数量, 其密度越大, 就越容易发生手术后淋巴结转移[19]。肿瘤的组织形成越不好, Dukes分期就越靠后, 远端壁内扩散风险和范围就越大[20]。微淋巴管密度与结直肠癌的肿瘤浸润深度、转移可能性之间的关系, 在Saad等[21]通过D2-40标记研究后得到了确认。Matsumoto等[22]则发现病患的总生存几率和淋巴结转移与微淋巴管密度有关。这些研究都证明了肿瘤生长、扩散、浸润、病情预测和复发与淋巴管的新生有着密切关系。
4 总结
淋巴管的新生是一个复杂的过程, 一般都伴随着肿瘤的生长和转移, 多种原因促成了淋巴管在肿瘤内的生长, 推动着肿瘤细胞在淋巴道扩散。随着科技发展, 越来越多的淋巴管标记物被发现, 淋巴管研究手段也推陈出新, 这为治疗直肠癌提供了新的方向。
摘要：伴随淋巴管形成研究的持续进行, 被发现的淋巴管内皮细胞特异性标记物数量也逐渐增多, 这为肿瘤转移与淋巴管之间关系的研究提供了帮助, 从而推动了淋巴管的靶向诱导形成和直肠癌如何在淋巴系统转移的研究。