处方筛选和优化

处方筛选和优化（通用6篇）

处方筛选和优化 篇1

0 引言

所有的多因素实验设计都可初分为两大类:其一为“全因子实验”, 即全部实验因素的水平全面组合, 这种设计被称为“析因设计” (要求在各组合条件下做2次以上独立重复实验) ;其二为“部分因子实验”, 即仅做“析因设计”全部实验点中的一部分[1]。在科研实验, 例如新药研究中, 当实验涉及的多个实验因素之间的交互作用都需要被考察时, 为了使结论较精确, 一般采取析因设计。但其所需实验次数太多, 操作过于不便, 需要选取实验次数较少的实验设计优化法。国内常用均匀设计和正交设计进行优化, 但这2种方法实验精度不够, 建立的数学模型预测性较差。国外近年来常用集数学和统计 学方法于 一体的效 应面优化 法 (responsesurface methodology, RSM) 进行优化[2,3,4], 实验设计采用星点设计 (central composite design, CCD) [5,6,7]。星点设计-效应面法已广泛用于药物制剂研究、中药炮制、制粒和提取等工艺中, 应用比较成熟, 且特点鲜明[8]。

1 星点设计-效应面优化法的基本原理

1.1 基本概念

星点设计 (CCD) 是一种新型的试验设计方法, 由二水平析因设计加轴点及中心点组成, 是一种多因素五水平的试验设计。在统计学中, 效应面法 (RSM) 探讨了几个解释变量与一个或多个效应变量之间的关系。其主要思想是使用一个序列的设计实验, 用二次多项式模式以获得最佳的效应。效应面方法 (RSM) 集合数学和统计技术, 在反应是由几个变量影响的情况下, 通过建模和分析的方法优化这个反应。因此, RSM的目标是在一个试验的系统中或在一个满足操作要求的因素空间中确定最优操作[9]。其所考察的因素为自变量, 用x1, x2, ……, xk表示;考察指标又称结果或效应 (response) 为因变量, 用y表示效应与考察因素之间的关系, 可用函数y= (fx1, x2, ……, xk) +E表示 (E为偶然误差) , 该函数所代表的空间曲面称为效应面。在实际操作中, 常用一近似函数y=f′ (x1, x2, ……, xk) +E估计函数f, f′所代表的空间曲面为模拟效应面, 也是优化法实际操作效应面[8]。

1.2 基本原理

简单来说, 效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面, 即设计建立能够近似地模拟效应面函数f的数学模型f′, 并从效应面上选择较佳的效应区, 从而回推出自变量取值范围, 即最佳实验条件的优化法。该方法主要考察自变量对效应的作用并对其进行优化。其中, 自变量必须连续且可被精准控制。

由于效应对因素的真实效应面仅为假设, 效应面函数f不可能用数学模型表述。因此, 采用效应面优化法所建立的模拟效应面函数f′, 其与原函数f的近似程度关系到效应面的近似程度与优选条件的准确度。

RSM优化过程包括:

(1) 选择可靠的实验设计以适应线性或非线性模型拟合。

(2) 正确描述结果或指标与各考察因素的关系, 即建立合适的数学模拟方程。建立准确的数学模型是解决问题的关键, 除了要求实验者尽量准确地控制实验条件之外, 还需选择合适的数学模型。以前多采用线性模型, 但大多数情况下, 各因素对结果的影响并非线性, 选用二项式或更高次多项式往往会得到较好的效果。

(3) 依据数学方程选取较佳工艺。效应与因素之间的关系表现在效应面上, 从效应面上可以读取较佳工艺。线性的为平面, 非线性的为曲面。在整个考察范围内, 在靠近较佳区, 非线性关系居多;愈远离较佳区, 面的弯曲度越接近线性。因此, 星点实验的复合相关系数较高, 预测值更接近真实值, 且实验次数也较少, 结果直观。当指标较多时, 各效应间需达成妥协, 避免产生每个指标优选的条件可能相互矛盾的情况。因此, 需要使所有指标综合为一个值, 该值可反映总体效应结果[8,9,10,11]。

2 星点设计-效应面优化法的操作步骤

2.1 星点试验设计与数据分析

首先, 要确定当前的实验条件或者输入变量的水平是否接近效应面的最优位置, 通常确定因素及水平范围的方法有2类: (1) 通过预实验的方法, 经过初步筛选, 确定对指标影响较大的因素及其水平范围, 一般要求选取的因素及其水平范围接近效应面的较优区。该方法研究者可凭经验直接确定水平范围, 精准度待考证, 但操作方便快捷; (2) 通过一阶效应曲面的正交设计、零水平处的拟合检验、最速上升搜索法[12]逼近曲面的最优位置, 该类方法确定水平范围较准确, 但操作繁琐, 耗时长。其次, 在确定各考察因素的代码水平及对应物理量的基础上需要得出星点实验设计表 (实验设计表的一般水平取值为0、±1、±a, 其中a= (F) 1/4, F=2k或F=2k×1/2 (k≥5) , F为析因设计部分试验次数, k为因素数) 。

2.2 模型拟合

确定因变量, 使用Origin软件对各因素进行多元线性回归和二次多项式拟合, 拟合模型Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3, 二次多项式方程Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X12+b5X22+b6X32+b7X1X2+b8X2X3+b9X1X3。各自拟合结果中的复相关系数为r和P, 模型的好坏通过相关系数 (r) 进行判断, 从而得出拟合度高、预测性好的数据模型, 该模型一般取二次多项式模型。

2.3 效应面优化及预测性评价

根据拟合方程, 固定其中1个因素水平, 即可分别回执出1个因素与另外2个实验因素的三位效应关系图, 在曲面图上选取较佳工艺范围。按最佳工艺条件重复试验多次取平均值, 计算预测值与实测值的偏差 (其绝对值越小, 说明预测性越好) , 证明建立的二项式拟合方程是否可以描述工艺中各因素与评价指标的关系。

3 星点设计-效 应面优化法在处方筛选和优化中的具体应用

3.1 优化微丸处方

微丸特指由药物与辅料构成的直径小于2.5 mm的球状实体, 与通常所述的丸剂相比, 其主要特点在于:在胃肠道的分布面积较大, 吸收较快, 生物利用度高, 可以制成速释微丸制剂;可以对微丸进行包衣处理或加入适当的阻滞材料, 制成缓释微丸。中药微丸具有外形美观, 流动性好, 易于压片、装胶囊、分剂量, 内部坚实, 含药量大, 可以减少和外界空气接触, 改善药物稳定性和中药易吸潮的特性等优点[13]。

在星点设计-效应面优化法中, 需要考察不同释药速度的微丸组合、最佳辅料处方组合、试剂浓度、流动性、崩解时限等[13]对处方筛选的影响, 从而在此基础上, 利用表面效应分析法优化微丸制备工艺的处方。

张纪兴等[14]利用表面效应分析法对复方口疡清微丸的处方进行了优化, 以辅料微晶纤维素和微粉硅胶以及崩解剂交联聚维酮的用量为考察因素, 微丸的圆整度 (平面临界角Φ/°) 、流动性 (休止角α/°) 和崩解时限为考察指标。得出结论:非线性模型中的三次多项式模型是描述指标与因素之间定量关系的最佳模型。按最佳处方制备的微丸, 其圆整度、流动性和溶散时限理论预测值与实测值偏差较小, 模型具有良好的预测性。

黄健等[15]以微丸在1 h、4 h、8 h的释放度作为考察指标, 将Eudrag it RS 30D与Eudrag it RL 30D的比例和包衣增重为自变量, 采用星点设计-效应面优化法, 对缓释包衣处方进行优化。经F2 (相似因子) 检验, 3批自制样品的释药曲线与理论释药曲线基本一致, 所建模型具有较好的实用性。

3.2 优化渗透泵片处方

渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成的, 以渗透压作为释药能源的控释片渗透泵片在体内释药, 除均匀恒定外, 其释药速率不受胃肠道可变因素, 如蠕动、p H、胃排空时间等的影响, 而且适用于制备各种溶解度的药物, 是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其他口服缓释、控释制剂难以达到的优点, 因此对原有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深入研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找, 可以结合星点设计-效应面优化法来完成。

许莺等[16]采用星点设计-效应面优化法优化尼美舒利双层渗透泵的处方, 以12 h药物累积释放量、释放曲线的线性为考察指标, 以含药层聚氧乙烯量、包衣膜中致孔剂量、包衣增质量为考察的主要因素, 成功找到了最优释药区域。优化处方为:含药层聚氧乙烯220.27mg, 致孔剂用量质量分数19.27%, 包衣增质量6.81%。自制渗透泵与预测值基本一致, 2~12 h内药物呈零级释放特征。

张世忠等[17]以片芯药层中混悬剂聚氧乙烯、促渗剂、包衣液中增塑剂聚乙二醇的用量和包衣膜增重为考察因素, 以2 h、6 h、12 h累积释放量和2~12 h累积释放曲线的线性程度作为优化指标, 得到最优处方组成为:混悬剂为197 mg, 促渗剂为38 mg, 致孔剂为3.8 g, 包衣增量质量分数为7.9 %。释放曲线在2~12 h呈零级释放特征显著, 12 h累计释放量90%, 实测值与预测值无明显差异, 实现了处方优化。

3.3 优化缓释片处方

缓释片是指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。缓释片在时间上比普通片释放持久, 不会像普通片那样一到体内就完全释放, 这样缓释片就不会对胃肠道产生较大刺激。其优点在于释放持久, 对胃肠道有保护作用。星点实验设计-效应面优化法中根据预实验和单因素实验结果, 选择影响较显著的考察因素设计因素水平表, 通常以羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 的用量、乳糖的用量等[18]为考察因素选取较佳工艺, 并进行预测分析。

王利胜等[19]利用星点设计-效应面法优化盐酸普罗帕酮缓释片处方, 以羟丙基甲基纤维素、乳糖的用量为考察因素, 体外累积释放度为考察指标, 优化处方中羟丙基甲基纤维素和乳糖的用量分别为31.19%~32.16%、8.67%~14.7%, 预测值与实测值的偏差均在6%以内。实验得出结论:通过星点设计-效应面法所建立的数学模型具有准确的预测性。

3.4 优化片剂处方

片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。片剂为干燥固体, 某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护, 因此光线、空气、水分等对其影响较小。通常片剂具有溶出度及生物利用度较丸剂好、剂量准确、片剂内药物含量差异较小的优点。在星点设计-效应面优化法中, 需要以乳糖的用量、粘合剂的浓度、片剂硬度为考察因素, 以崩解时间和溶出度为考察指标, 分别用多元线性模型、二次多项式模型描述考察指标和3个考察因素之间的数学关系, 绘制效应面和等高线图, 确定较优处方并进行验证。

吴海健等[20]通过星点设计-效应面法优化柘树提取物片 剂处方 , 以微晶纤 维素 (microcrystallinecellulose, MCC) 的用量、乳糖的用量和黏合剂聚维酮 (polyvinylpynolidone, PVP) 的浓度为考察因素, 以崩解时间和3个有效成分的溶出度为考察指标, 根据二次多项式模型, 发现3个考察因素和4个考察指标之间存在可信的定量关系。优选的最佳处方:MCC的用量40 mg, 乳糖的用量70 mg, PVP浓度为4%, 优化处方各设定的预测值和测定值非常接近。采用星点设计-效应面法得到了基于二次多项式模型的柘树提取物片剂处方优化模型, 实现了该片剂的处方优化。

3.5 优化滴丸处方

滴丸剂指固体或液体药物与适当物质 (一般称为基质) 加热熔化混匀后, 滴入不相混溶的冷凝液中, 收缩冷凝而制成的小丸状制剂。其基质容纳液态药物量大, 故可使液态药物固化。滴丸多通过舌下黏膜直接吸收, 进入血液循环, 避免了吞服时引起的肝脏首过效应以及药物在胃内的降解损失, 使药物能够高浓度到达靶器官。在星点设计-效应面优化法中, 根据单因素考察试验, 药物基质泊洛沙姆188的质量分数对滴丸的各方面指标有很大影响。以上述考察因素作为自变量, 溶出度与崩散时间为因变量, 通过拟合二次方程, 得到二次项回归模型, 并对交互项作用进行分析, 与预测值进行比较。

陈伟等[21]采用固体分散技术将水飞蓟素制成滴丸, 以增加其溶出速度, 提高生物利用度。以星点设计-效应面优化法对制备工艺进行优化, 筛选最佳处方, 发现三次多项式是描述指标与因素之间的最佳模型, r=0.998。最佳处方滴丸的崩散时间及溶出度的理论预测值与实测值偏差较小, 模型具有良好的预测性。60 min溶出度为普通片剂的19倍。

张婷等[22]以药物基质泊洛沙姆188和吐温80的质量分数为自变量, 溶出T50、圆整度和溶散时限为因变量, 采用星点设计-效应面优化法优选酸枣仁黄酮滴丸处方。实验推出结论:二次多项式模型相关系数优于多元线性模型, 复相关系数为0.941 9, 为最终拟合模型;通过星点设计-效应面法建立的模型预测性良好, 可用于对酸枣仁黄酮滴丸处方的优化。

3.6 优化纳米粒处方

在药剂学中, 一般将纳米粒的粒径界定在1~1000nm, 包括聚合物纳米囊与纳米球、药质体、脂质纳米粒、纳米乳和聚合物胶束。作为新型的药物载体, 纳米粒是目前研究的热点[23]。纳米粒通常有如下特点:较高的载药量 (如大于30%) ;较高的包封率 (如大于80%) ;可控制药物的释放;有较长的体内循环时间, 减少药物被网状内皮吞噬系统 (RES) 吞噬;载体材料可生物降解等。采用星点设计-效应面优化法进行多元线性回归和二项拟合对筛选处方的影响的主要因素进行考察, 以脂质用量、表面活性剂用量、药物量等为自变量, 以包封率及载药量为因变量, 用效应面法选取最佳工艺条件, 并进行预测分析。

梁健钦等[24]采用星点设计-效应面法优选白藜芦醇固体脂质纳米粒的处方, 采用热高压均质法制备白藜芦醇固体脂质纳米粒, 以白藜芦醇包封率及载药量作为评价指标, 考察脂质用量、表面活性剂用量、药物量对评价指标的影响。得到的优选的最佳处方为:单硬脂酸甘油酯用量为415%、泊洛沙姆用量为6%、白藜芦醇投药量为0.45%, OD值与理论值偏差-4.12%。说明了星点设计-效应面法能有效优选RES-SLN处方。

4 星点设计-效 应面法与其他数据处理方法结合设计试验

4.1 星点设计-效应面法与多水平因子分析结合

因子分析模型 (factor analysis model) 是根据原始变量间的相关性大小将变量进行分组, 以便同组内的变量之间相关性较高, 不同组的变量间相关性较低, 每组变量代表一个基本结构[25]。它以最少的信息丢失, 将原始众多变量综合成较少的几个综合因子, 减小实际建模时多个变量给统计分析带来的计算量大和信息重叠的问题, 能够起到有效降维的目的。很多情况下, 数据具有层次结构或多水平结构。研究多个因素间关系及具有这些因素的个体之间的一系列统计分析方法称为多水平因子分析。

当采用星点设计-效应面法优化试验, 遇到考察的精度不够的情况时, 由于CCD优选的精度与多水平因子分析相比是较低的, 可设计CCD与多水平因子分析相结合的方法, 从而提高试验的精度。如Julienne等[26]综合了CCD效应面法与多水平因子分析:先进行CCD分析数据, 再于较佳区域内结合效应面多水平因子分析, 试验效果更佳。

4.2 星点设计-效应面法与多指标处理方法结合

多指标综合评价是指人们根据不同的评价目的, 选择相应的评价形式, 据此选择多个因素或指标, 并通过一定的评价方法, 将多个评价因素或指标转化为能反映评价对象总体特征的信息[27]。无纲量化所选用的公式、综合指标的合成方法和确定指标权重的方法决定着评价方法的种类, 如层次分析加权法、相对差距和法、主成分分析法[28]等。

当采用星点设计-效应面法优化试验时, 如果遇到因素较多的情况, 方差分析又不明显, 此时可采用多指标处理方法对数据进行二次分析。Abu-Izza KA等[4]采用多指标处理方法考察了自变量对AZT乙基纤维性质的影响, 优选的优化条件预测值与真实值偏差较小, 使应用CCD效应面优化法选择的条件具有良好的可预测性。

5 结语

近年来, 新型给药系统的处方筛选和工艺优化应用较多, 在其过程中常涉及多个因素的考察, 当因素水平数较多时, 考虑到试验成本和试验周期, 需采用试验次数较少 的试验设 计优化法 。国外近年 来常用的CCD-RSM, 通过非线性模型拟合得出最佳条件, 很好地弥补了国内现用的比较成熟的正交设计和均匀设计优化法的不足 (其基于线性模型, 不适合二次和二次以上的多项式模型) 。

星点设计-效应面法比正交试验法更简化, 比均匀设计法更全面。CCD设计虽然操作简便, 但相对于因子分析, 精度仍待提高, 且要求自变量必须是连续的且能被操作者自由控制的。该设计法最大的优点是可对未做过的试验进行预测, 但同时需有丰富的专业知识和一定的预实验来确定各因素的范围。如果试验先用CCD找到最优区, 再使用因子分析在较小的范围内运用效应面优化法会使得效果更好。总体来说, 在中药处方筛选和中药制剂工艺优化中采用效应面优化法可准确反映较佳处方配比与较佳的工艺参数, 采用CCD-RSM可以很好地应用于药学领域, 有推广应用价值。

处方筛选和优化 篇2

1材料与方法

1.1仪器与试药

乳化机(TDGC2-1,中国正泰集团公司);电磁炉(C21-SH2129,广东美的生活电器制造有限公司);UV-2450岛津紫外分光光度仪;AEL-200电子分析天平(湘仪天平仪器设备有限公司);HH-S6型电热恒温水浴锅。氢化可的松对照品(中国药品生物制品检定所,生产批号:100152-200206);氢化可的松原料(天津市津津药业有限公司,生产批号:T2214);氢化可的松乳膏(自制);乳膏所需基质辅料均为药用级。

1.2方法

1.2.1氢化可的松乳膏的制备[2]及处方筛选

(1)制备工艺将油相、水相,分别加热至80℃,在乳化均质机搅拌的条件下将水相倒入油相中,搅拌乳化,将氢化可的松用少量无水乙醇溶解后加入到乳膏基质中,搅拌至冷凝,分装,即得。

1.2.2最佳处方的筛选,

见表1。

1.2.3质量控制[1]

(1)性状:本品为乳白色乳膏;(2)鉴别:取本品约5g,置烧杯中,加无水乙醇30ml,在水浴上加热使融化,置水浴中冷却后,滤过,滤液蒸干,残渣照下述方法试验。①取残渣少许,加乙醇1ml溶解后,加新制的硫酸苯肼试液8ml,在70℃加热15分钟,即显黄色。②取残渣少许,加硫酸2ml,摇匀,放置5分钟,溶液显黄色至棕黄色,并带绿色荧光。(2)检查:应符合《中华人民共和国药典》(2005年版二部)附录IF乳膏剂项下有关的各项规定。(3)含量测定:取本品适量(相当于氢化可的松20mg),精密称定,置烧杯中,加无水乙醇约30ml,在水浴上加热使溶解,再置冰水中冷却,滤过,滤液置100ml量瓶中,如此提取3次,滤液并入量瓶中,放置室温用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取氢化可的松对照品20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加无水乙醇适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ml,分别置干燥具塞试管中,各精密加无水乙醇9ml与氯化三苯四氮唑试液1ml,摇匀,各再精密加氢氧化四甲基铵试液1ml,摇匀,在25℃的暗处放置(40～45)分钟,照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录ⅣA),在485nm的波长处分别测定吸收度,计算即得。

1.2.4皮肤刺激性试验[2]

(1)试验动物:采用大耳白家兔(体重2 kg左右)8只,雌雄各半,由北京中医药大学动物实验中心提供,许可证编号2000-0019。(2)实验方法:日本大耳白兔于给药前24h将背部脊柱两侧用剪刀剪去兔毛约7 cm×7 cm,分为4组,即完整皮肤对照组、完整皮肤给药组、破损皮肤对照组、破损皮肤给药组。破损皮肤的制作采用16号针头,在脱毛且消毒的皮肤上划“#”字,以皮肤渗血为度。分别将赋型剂1 g/只涂在脊柱脱毛区域,为空白对照组;将乳膏1 g/只涂在脊柱脱毛区完整皮肤,为乳膏完整皮肤组;将乳膏1g/只涂在脊柱脱毛区破损皮肤;为乳膏破损皮肤组。24h后用温水去除受试物,观察,然后涂抹相同受试物,连续3d。并于末次涂药后1h、24h、48h、72h观察大耳白兔脱毛区皮肤的刺激程度。试验结果按文献[3]皮肤刺激反应评分标准评分,计算平均分值进行刺激强度评价。(3)评价标准[3]:反应平均值(刺激分值P)的计算方法:P=(红斑形成总分+水肿形成总分)/同组实验动物总数。刺激分值P<0.5为无刺激性。皮肤刺激反应按表3评分。

2结果

2.1氢化可的松乳膏基质的筛选结果,见表2。

注:综合评分按权重分配:成乳性按权重的20%,性状按权重的20%,含量按权重的60%,满分100分。

由上表得出,虽然处方B、处方E、处方F在含量上符合药典标示量,但是在成乳性和细腻度上与处方B存在较大差距,通过综合评分法,处方B的制备工艺最符合乳膏剂的各项指标,定为最佳处方比例。

2.2皮肤刺激性试验结果

氢化可的松乳膏对大耳白兔皮肤刺激反应的实验结果见表4。

可见,氢化可的松乳膏完整皮肤组,破损皮肤组对皮肤刺激的总平均分值小于0.5分,属于无刺激性。

3讨论

在实践中我们发现乳膏剂的配制中,基质的不同对主药的检测标示量有一定的影响,导致所配的乳膏剂不符合要求,范道苓[4],涂金兰[5]也报道基质对主药含量测定的影响,这也支持了我们的观点。因此合适的乳膏基质对乳膏剂的剂型稳定及含量规范方面起有着重要的作用。

本实验对氢化可的松乳膏基质进行筛选,为其提供了定性定量的科学参考依据,也为筛选其它皮肤、腔道、粘膜的基质提供了思路。结果表明:优选得到的基质配制的氢化可的松乳膏具有乳化好,细腻,刺激性小,制备工艺简单,含量控制稳定等优点。适于医院制剂使用。

摘要：目的:探讨氢化可的松乳膏的制备及质量控制。方法:采用综合评分法筛选氢化可的松乳膏的最优处方,并按中国药典(2005版)中的方法对处方的含量进行测定,来验证处方的可行性。并对优选后的处方进行皮肤局部刺激性试验。结果:筛选后的处方具有乳化好,刺激性小,含量控制稳定等优点。结论:本制剂处方设计合理,制备工艺简单,质量控制方法可靠。

关键词：氢化可的松乳膏,制备工艺,质量控制

参考文献

[1] 国家药典委员会编中华人民共和国药典(二部)[S].2005年版.北京:化学工业出版社.2010:附录18、 154、 403

[2] 化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》课题研究组.化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[S].2005,10～13

[3] 中华人民共和国卫生部药政管理局.新药(西药)临床前研究指导原则汇编[M].北京:人民卫生出版社.1994:204～208

[4] 范道苓.尿囊乳膏基质不同配方的筛选实验[J].徐州医报,1999;18(2) :158

口服喷雾干燥乳剂处方筛选 篇3

干乳剂的基本组成为油相,固体载体和乳化剂。本实验选用椰子油作油相,天然高分子材料HPMC和蔗糖作为固体载体,HPMC还具有辅助乳化剂的作用,采用喷雾干燥法制备干乳剂。根据液体乳剂的乳化性能和喷雾可操作性,主要对处方中固体载体HPMC的黏度和浓度进行筛选,优化空白喷雾干燥乳剂处方。

1仪器与试药

1.1 仪器

APV2000型均质机(加拿大Avestin公司);B290型小型喷雾干燥仪(瑞士 Buchi公司);Mastersizer 2000型粒径测定仪(英国Malvern公司)。

1.2 试药

羟丙甲纤维素(HPMC)(上海卡乐康包衣技术有限公司,Methocel E3-LV和 Methocel E15-LV,黏度分别为3 mPa·s和15 mPa·s,批号分别为PG22012N21和OC09012N21);蔗糖(南京威尔化工有限公司);椰子油(千岛精细化工实业有限公司,批号050325),其他试剂均为分析纯。

2方法与结果

2.1 液体乳剂的制备

因在进行喷雾干燥操作时油相并不随水分的减少而减少,故在干乳剂处方中可把油相当作固体来计算。干粉含量20%,各组分质量百分比为HPMC:蔗糖:椰子油=30%:40%:30%[1]。即按100 ml水计算,则HPMC 6 g,蔗糖8 g,椰子油6 g。

将处方量HPMC先加入总体积的1/5～1/3的热水(80℃～90℃)中,充分分散和水合,然后在冷却的条件下,不断搅拌,加冷水至全量,得到一定浓度的HPMC水溶液[3],加入处方量蔗糖,待蔗糖完全溶解后加入处方量椰子油,涡旋混合制得粗乳,再在1×105 kPa下高压乳匀3～5个循环得到均质乳。

2.2 液体乳剂稳定性研究

2.2.1 HPMC规格及浓度对液体乳剂的影响

通过制备液体乳剂,考察两种黏度和不同浓度的HPMC对O/W型液体初乳稳定性的影响及是否适合喷雾干燥制备干乳剂。

结果表明,低黏度级别的HPMC浓度太低时,高压乳匀后不易得到液体乳剂,立刻分层。这可能是因其浓度过低,起不到弱的乳化作用,增黏效果低,故制得的液体乳剂物理稳定性差[4]。当采用浓度为8%和12%的HPMC(3 mPa·s)及4%的HPMC(15 mPa·s)时,液体乳剂在室温放置2 h内不分层、乳滴粒径大小分布为单峰,且在喷雾干燥过程中不发生堵塞喷嘴现象,见表1。

2.2.2 放置温度对液体乳剂稳定性的影响[5]

从上一步筛选出的液体乳剂处方中选出两个较佳处方,分别于室温放置2 h和4℃放置24 h,考察温度对乳滴粒径大小及粒径分布的影响,从而初步确定HPMC的适宜黏度及浓度。

结果表明,8%HPMC(3 mPa·s)所制液体乳剂于4℃放置24 h 后乳滴粒径和 Span值几乎无变化,说明含低黏度HPMC的乳剂受温度影响较小;而4%HPMC(15 mPa·s)所制液体乳剂于4℃放置24 h 后乳滴粒径明显变大,可能是因为温度降低,乳剂黏度增大,乳滴之间发生聚集,说明含高黏度HPMC的乳剂在放置过程中受温度影响较大。因此,确定适合喷雾干燥的液体乳剂中所含固体载体HPMC的适宜黏度为3 mPa·s,浓度为8%,见表2。

2.3 空白喷雾干燥乳剂的制备

将含8%HPMC(3 mPa·s)的高压均质乳剂,采用喷雾干燥法制备得到白色粉末状空白喷雾干燥乳剂。喷雾干燥条件如下:进口温度110℃;出口温度60℃;旋风 40 m3/h;气流量 600 NL/h;泵速 3.0 ml/min。

2.3.1 粒径及其分布的测定

对新鲜制备液体乳剂和再分散后的液体乳剂,利用激光散射法测定乳滴的粒径大小分布。粒径大小分布根据体积分布来测定,体积加权的中直径d(0.5)表征乳滴大小,Span值表征乳滴大小分布宽度[1]。

图1为浓度分别为8%和16%的HPMC(3 mPa·s)制备的液体乳剂乳滴粒径大小分布情况。结果表明,前者所制液体乳剂乳滴粒径分布为单峰,后者为多峰,这可能是由于HPMC浓度过高造成乳滴之间相互黏连。

2.3.2 空白喷雾干乳剂的再分散性质

根据空白喷雾干燥乳剂再分散后所形成液体乳剂乳滴粒径大小及分布,来确定干乳剂再分散的合适用水量。称取干燥粉末1.0 g,分别加5和10 ml重蒸水,涡旋3 min,再分散制得O/W型液体乳剂,测得平均粒径分别为0.343 μm和2.410 μm,跨距分别为6.040 μm和12.836 μm。

结果表明,加10 ml水再分散得到的液体乳剂较稀,液面出现少量油滴,平均粒径比新鲜制备液体乳剂粒径显著增加,Span值较大;而加水量为5 ml时,液面无油滴,其平均粒径仅比新鲜制备液体乳剂粒径略有增加,Span值显著低于10 ml时得到液体乳剂的。两种情况下的粒径大小分布见图2,表明再分散干乳剂时应选择适宜的用水量,推测此种液体乳剂的稳定性主要取决于水相的黏度,即取决于固体载体HPMC的规格和用量。一般情况下,再分散乳剂中的固体含量应与液体初乳一致。

a:8%HPMC(3mPa·s)b:16%HPMC(3mPa·s)

a:1.0g干粉10ml重蒸水b:1.0g干粉5ml重蒸水

3讨论

O/W型干乳剂作为一种新型的口服载药系统,对于脂溶性药物来说具有重要的理论和实际意义。根据干乳剂中间态的定量物理性质来研究干乳剂的处方及制备尚未见文献报道。应结合考虑口服喷雾干燥乳剂制备过程的可行性与处方工艺的稳定性。基于完成喷雾干燥过程的需要,同时保证液体乳剂在此期间的稳定性,并使所得干乳剂具有良好的再分散性,处方中最重要的组分-稳定剂HPMC的黏度及浓度的确定为干乳剂处方工艺的必须步骤。由本实验可知低黏度的HPMC在干乳剂中是一种很有应用价值的固体载体。

本实验只是在固体载体与油相比例确定的条件下,通过筛选HPMC的黏度及浓度来优化空白干乳剂处方。若要制备含药干乳剂,还要根据模型药物的理化性质来筛选油相和固体载体。氟康唑在水中溶解性极差,经实验得知1.0 g椰子油约溶解20 mg,1.0 g Lauroglycol FCC约溶解25 mg,为达目标载药量,在制备干乳剂时还考虑加入增溶剂等非水溶剂,具体工作正在进一步的研究。

摘要：目的优化喷雾干燥乳剂处方。方法联用羟丙甲纤维素(HPMC)和蔗糖作固体载体,椰子油作油相,采用喷雾干燥工艺制备O/W型干乳剂。结果根据乳化性能及喷雾可操作性筛选出适于采用喷雾干燥法制备干乳剂的处方。即固体载体HPMC适宜黏度为3mPa.s,浓度为8%。结论HPMC的黏度和浓度对液体O/W乳剂的稳定性及经喷雾干燥制成干乳剂有一定影响,含高黏度HPMC的液体O/W乳剂不容易雾化,易堵塞雾化器的喷嘴。低黏度HPMC是一种有用的固体载体,并起到一定的乳化作用。

关键词：干乳剂,羟丙甲纤维素,喷雾干燥

参考文献

[1]Christensen KL,Pedersen GP,Kristensen HG.Preparation of redisper-sible dry emulsions by spray drying.Int J Pharm,2001,212(2):187.

[2]Shively ML.Characterization of oil-in-water emulsions prepared from solid-state emulsions:effect of matrixand oil phase.PharmRes,1993,10(8):1153.

[3]郑俊民.药物高分子材料学.中国医药科技出版社,2000,8:114.

[4]陆彬.药物新剂型与新技术.人民卫生出版社,1998,4:57.

处方筛选和优化 篇4

刘治安等[2]曾对不同厂家的辛伐他汀产品进行研究比较,发现质量差异较大。赵静[3]在原处方的基础上对辛伐他汀的处方工艺进行了优化,优选辅料,采用干粉直接压片工艺,防止降解。辛伐他汀作为不稳定药物,极易发生降解,为更好的优化处方工艺,我们从辛伐他汀的降解途径着手进行研究,并根据辅料相容性试验、正交试验设计找出了对稳定性有影响的辅料,筛选出替换辅料的最佳用量;同时为提高生产效率,减少污染,保证药物制剂的含量均一性,对辛伐他汀片的处方与工艺进行了详细研究,最终确定能够防止辛伐他汀降解和提高生产效率的处方工艺。

1 仪器与药品

1.1 仪器

KJZ-10型快速搅拌制粒机,上海信谊制药设备公司;WK60型摇摆制粒机,上海泰兴制药二厂;FCD-450型粉碎整粒机,温州市制药设备厂;101C-2B型厢式烘箱,上海市实验仪器厂;ZP-19型旋转式压片机,上海远东制药机械有限公司;BGB-3C型高效包衣锅,浙江小伦制药机械厂。

1.2 药品

辛伐他汀:上虞京新药业有限公司;乳糖:上海华茂药业有限公司;微晶纤维素: 德国瑞登梅尔公司;预胶化淀粉:湖州展望药业有限公司;维生素C:东北制药集团股份有限公司;柠檬酸:湖南尔康制药股份有限公司;叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA):上海金立泰进出口有限公司;羟丙甲纤维素:陶氏化学;硬脂酸镁:辽宁奥达制药有限公司;辛伐他汀片参比制剂:舒降之,杭州默沙东制药有限公司。

2 原处方工艺分析和降解途径探究

辛伐他汀片(10 mg/片)的原处方采用乳糖、微晶纤维素作为主要的填充剂和崩解剂,并用叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)作为抗氧剂抑制本品的氧化降解。由于原工艺采用粉末直接二次压片工艺,为保证制剂含量均匀性和防止粘冲,原处方添加了1%的硬脂酸镁、3%的滑石粉、2%的微粉硅胶,分别作为润滑剂和助流剂。与舒降之处方相比,舒降之处方采用预胶化淀粉改善片剂的硬度和崩解,同时除了BHA外,还采用柠檬酸(pH调节剂)、维生素C(抗氧剂),维持片剂的稳定性。

经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解[4,5]:在高湿条件下内酯环开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸(如图1)。

在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物(如图2)。

首先要抑制水解反应的发生,需控制片剂吸湿后微环境的pH值,在合适范围内。Alejanro等[6]研究辛伐他汀溶液的水解反应速率受pH值的影响较大,在酸性条件下(pH<3时),辛伐他汀的溶液较为稳定(如图3)。

其次,为了防止药物的氧化反应,需增加维生素C,配合BHA抑制辛伐他汀氧化反应的发生。最后,我们拟采用湿法制粒工艺,提高生产效率,减少粉尘污染,并使得柠檬酸、BHA等能够分布均匀。

3 处方与工艺的优化

3.1 处方筛选

3.1.1 辅料相容性实验

按表1所示处方,进行辅料相容性试验,以加速试验后的有关物质增长速率为评价指标,筛选出对辛伐他汀稳定性影响最大的辅料。配制各种混合粉末,裸露放置于加速条件(40 ℃,RH75%)下,放置5天时取出测定有关物质(按中国药典2010年版二部辛伐他汀片项下方法检测),同时按下式计算“每毫克辅料引起的杂质增长”,结果见表1。

“每毫克辅料引起的杂质增长”=总杂质/辅料用量

根据辅料相容性试验结果可得,辅料的不良影响从小到大排名为:乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁。

3.1.2 填充剂、崩解剂和黏合剂用量的筛选

影响辛伐他汀片溶出度、有关物质、硬度、颗粒休止角的主要因素有:微晶纤维素与预胶化淀粉的比例(A)、每克粉末的黏合剂用量(B)、处方中硬脂酸镁用量(C)。采用L9(33 )正交试验设计, 实际因素与水平见表2。

本正交试验每项打分原则如下:

有关物质为60 ℃ 加速条件下,放置10 天的测定值,以总杂质的质量分数计算,以1.0%为100分,每增加0.1%减10分。

溶出度为6片在15 min时的平均溶出度,以溶出90%为100分,每减慢2%溶出度减10分。

休止角为干颗粒的休止角,以35°为100分,每增加1°减10分。

压片硬度为10片的平均硬度,以9 kg硬度为100分,每减少1 kg硬度减10分。

综合评分为:

(Y)=有关物质×35%+溶出度×35%

+休止角×15%+硬度×15%

表3试验结果表明本品最佳处方为A3B2C2。正好为处方8,在所有试验处方中评分最高。即当微晶纤维素与预胶化淀粉的比例为1:2,每克粉末加入的黏合剂用量为0.18 g,处方中硬脂酸镁用量为0.5%时,所得片剂具有良好的稳定性和溶出度,外观光洁美观,压片情况良好。

3.1.3 抗氧化剂和稳定剂用量的筛选

通过对原研处方的分析发现,柠檬酸即有调节片剂pH值的作用,也起到抗氧化的协同作用。为获得片剂的目标pH值,我们分别测定了原研产品(舒降之)片剂粉末、原处方粉末以及在原研处方中加入一定量柠檬酸和维生素C后粉末的混悬液pH值,见表4。发现每片加入4 mg的柠檬酸,3 mg的VC所得pH值2.9最接近原研产品pH值2.81。因此,以每片加入4 mg的柠檬酸作为处方量。

原处方中采用BHA作为抗氧剂,用量为0.2%,远远超出用量规定的0.02%~0.03%。因此,我们对BHA的用量进行了筛选,以确定最佳用量。

根据辅料相容性试验结果和柠檬酸用量筛选试验,我们按表5中处方,精密称取原辅料(BHA除外),混合均匀;为保证BHA与粉末混合均匀,配制含不同BHA量的50%乙醇溶液,分别向粉末中加入1.0 g的BHA溶液,搅拌均匀。敞口放置于加速条件(40 ℃,RH75%)下,加速10天时,取样测定有关物质,结果见表6。

结果可知处方5和6的总杂质相近,但处方5的单杂较小。因此,在处方中每400 mg辛伐他汀原料,加入1.6 mg的BHA,最有利于主药辛伐他汀的稳定,即在10 mg规格的辛伐他汀片中,应加入0.04 mg的BHA。

3.2 不同制粒工艺的考察

原处方采用二次压片工艺,工序复杂,生产效率低,粉尘污染较严重,并且使用了大量的润滑剂和助流剂,不利于辛伐他汀的稳定性。因此,我们考虑采用湿法制粒工艺,并将柠檬酸和BHA溶于粘合剂中,在湿法制粒时加入到粉末中,能够保证辅料分散均匀;同时,湿法制粒后,润滑剂的种类和用量大幅减少,有利于药物的稳定性。我们比较了用湿法制粒工艺压制成的片剂和原工艺片剂,在崩解、脆碎度、含量均匀度等方面的差异,比较结果见表7。

由表7可知,两种工艺结果没有显著差异。变更为湿法制粒工艺后,稳定主药的微量辅料能够分散均匀,而对主药稳定性不利的润滑剂用量大幅减少,并且提高了生产效率,避免了粉尘污染。

4 自制样品和原研参比制剂的杂质谱对比

按中国药典2010年版辛伐他汀片有关物质项下方法对自制大生产样品(批号110101、110102、110103)和参比制剂(批号100039)进行有关物质测定和杂质谱对比,各批次大于报告限度0.1%的杂质和已知杂质检测结果详见表8和图4。

经杂质含量测定结果和杂质谱分析可知,自制样品的杂质种类与原研参比制剂相同;其中,自制生产批次样品总杂质含量与原研制剂相近,引起总杂质含量不同的最大原因,是由合成原料工艺杂质E/F(即洛伐他汀及其异构体)的含量差异造成的,其他杂质含量均相近,最大单个杂质均为杂质A(即辛伐他汀在体内的活性代谢产物,辛伐他汀羟基酸,又名替伐他汀)。

经6个月加速稳定性试验,自制样品杂质谱未出现除以上已知杂质之外的未知杂质,且各杂质含量及总杂质含量均未出现显著性变化,证明处方工艺变更后,产品的杂质水平不仅符合中国药典要求,并与原研产品基本相似,远优于原处方工艺产品。

5 讨 论

辛伐他汀极不稳定,易水解产生辛伐他汀酸和氧化产生多聚物,从而导致原处方样品很难达到2010年版药典对有关物质的要求。我们首先进行了相关文献调研,并对原有处方进行了详细分析。明确了辛伐他汀的两个降解途径,通过辅料相容性试验并结合文献分析,明确了对主药不利的辅料,原处方中大量使用的润滑剂、助流剂(如滑石粉、微粉硅胶)是影响主药稳定性的主要因素。

同时,针对水解反应,我们通过调整片芯内部pH值有效抑制了水解反应,控制住了辛伐他汀片的最大杂质。添加了维生素C,并优化BHA用量,使氧化反应得到控制,控制住了辛伐他汀片的总杂质含量。采用正交试验设计筛选出了微晶纤维素、预胶化淀粉、黏合剂、硬脂酸镁的用量。

最后,通过不同制粒工艺的比较,显示湿法制粒可行,并且按优化后的处方工艺制得的中试样品经6个月加速试验考察,显示辛伐他汀片的杂质水平基本不变,各项指标无显著变化。其结果令人满意,适用于大生产。

参考文献

[1]孙忠实.辛伐他汀的评价[J].中国药学杂志,2003,38(9):711.

[2]刘治安,汤远亮,李红玲,等.不同厂家辛伐他汀口服制剂溶出度比较[J].中国药业,2006,15(20):12-13..

[3]赵静.辛伐他汀的处方工艺优化[J].河北工业科技,2011,28(1):30-31.

[4]DALEN F V,LEMMENS J M.Simvastatin dosage forms:US,200310153617,2003-08-14.

[5]SMITH G B,DIMICHELE L,COLWELL L F,et al.Autooxidation of simvastatin[J].Tetrahedron,1993,49(21):4447-4462.

处方筛选和优化 篇5

美沙拉嗪肠溶片原研为德国霍克制药厂 (商品名:莎尔福) , 我们对国内生产美沙拉嗪肠溶片的厂家与参比制剂进行质量对比研究, 结果表明多数产品溶出曲线与参比制剂有一定差异, 可能导致临床疗效不一致。拟通过处方筛选及工艺研究制备的美沙拉嗪肠溶片样品与参比制剂质量等同。

2 实验仪器及样品

智能光纤药物溶出仪、高效液相色谱仪、压片机、硬度仪、脆碎度检查仪、美沙拉嗪对照品 (批号:100565-200701) 、美沙拉嗪肠溶片参比制剂 (厂家:Losan Pharma Gmb H) 。

3 处方筛选

原研片芯处方[1]为乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、聚维酮, 包衣层处方为氧化铁 (E172) 、聚乙二醇6000、癸二酸二丁酯、甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物 (1:2) 。按照原研制剂片芯处方及包衣层处方进行处方量筛选。

3.1 参比制剂释放曲线建立

由相关文献[2]可知“莎尔福”包肠溶衣后通过胃部并保持完整, 在p H6.0以上的小肠末端和接近结肠处释放并贯穿回肠末端和结肠。

取本品, 照释放度测定法 (《中国药典》2005年版二部附录ⅩD第二法) , 采用溶出度测定法第二法装置, 以盐酸溶液、磷酸盐缓冲液 (p H6.8) 、磷酸盐缓冲液 (p H7.2) 、磷酸盐缓冲液 (p H7.4) 为溶出介质, 转速为每分钟50转, 分别在10min、30min、45min、60min、90min、120min取样测定吸收度, 计算释放量, 绘制释放曲线。

3.2 处方筛选

首先对原辅料进行相容性试验, 相容性研究结果 (性状、有关物质[3]及含量) 表明辅料与原料相容性良好。结合拟仿制规格、参比制剂的释放行为、原辅料理化性质设计处方, 通过对各处方的颗粒流动性、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限等情况来考察各处方的可行性。为更好地控制产品质量, 我们采用干法压片对处方进行筛选。通过与参比制剂释放曲线进行比较, 调整各辅料用量, 最终确定处方。每片片芯含美沙拉嗪250mg、乳糖210mg、羟乙基淀粉钠20mg、聚维酮20mg、硬脂酸镁5mg、滑石粉5mg。在研制过程中发现原料粒度对释放曲线有较大影响, 通过筛选确定美沙拉嗪粒度在200~250μm。制备过程为处方各辅料分别过80目筛, 备用。乳糖、羟乙基淀粉钠、聚维酮与美沙拉嗪按等量递增法进行混合, 混合15min后加入处方量硬脂酸镁及滑石粉混合5min, 压片压力为8~10N。包以后对所制备样品进行释放曲线考察, 结果所制备样品与参比制剂释放曲线一致。

3.3 质量一致性评价

对所制备样品进行释放度、有关物质及含量进行检查, 结果所制备样品的释放曲线及含量与参比制剂一致。有关物质检查结果表明供试品杂质谱与参比制剂一致, 单一未知杂质均小于0.1%。有关物质检查方法如下。

有关物质检查色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液 (取磷酸氢二铵5.0g、三乙胺2ml、三氟乙酸2ml和庚烷磺酸钠1.0g, 加水稀释至1000ml) -乙腈-甲基叔丁基醚 (100:0.7:2, 用磷酸调节p H值至2.7) 为流动相;测定波长为227nm。理论板数按美沙拉嗪峰计算应不低于5000, 美沙拉嗪峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。测定方法为取本品精密称定, 加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含美沙拉嗪1mg的溶液, 摇匀, 滤过, 取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1.0ml, 置100ml量瓶中, 用流动相稀释至刻度, 摇匀, 作为对照溶液。精密量取对照溶液10μl, 注入液相色谱仪, 调节检测灵敏度, 使主峰峰高约为满量程的20%;再精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪, 记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。

3.4 生物等效性试验

按照所确定处方及制备工艺使用大生产设备制备1批样品, 所制备样品各项考察指标与参比制剂一致, 释放曲线与参比制剂一致, 说明工艺放大可行, 可以批量生产。为考察本品体内吸收情况, 对本品进行生物等效性试验 (参比制剂为莎尔福) [4], 结果24名健康男性受试者分别随机交叉口服供试品或参比制剂0.5 g, 每8小时一次, 连续七次。柱前衍生化荧光法测定给药后不同时间点血浆中美沙拉嗪和其活性代谢产物乙酰化氨基水杨酸的浓度, 计算药代动力学参数并评价两种制剂的生物等效性。结果:供试品与参比制剂的药代动力学参数一致。统计分析结果表明各项参数间差别均无显著性意义。所制备样品与参比制剂生物等效。

3.5 稳定性考察结果

对所制备样品进行影响因素10天、加速6月及长期24月考察, 主要考察指标有性状、有关物质、释放度及含量。结果影响因素10天各项考察指标与参比制剂一致。加速6月有关物质略有增加, 但增加趋势不高于参比制剂。长期24月各项考察指标变化趋势与参比制剂一致, 有关物质检查通过DAD监测主峰纯度, 结果峰纯度符合规定。有关物资不高于参比制剂, 说明稳定性较好。

4 分析与评价

美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸 (5-ASA) , 又名马沙拉嗪, 美沙拉秦 (莎尔福) , 是治疗溃疡性结肠炎的活性成分, 本文解决了美沙拉嗪肠生物等效性差及溶出曲线与参比制剂不一致问题。本品所制备工艺采用干法压片, 干法压片可有效保证产品质量, 有关物质低于参比制剂。原料粒度、辅料种类及用量为影响释放关键因素, 在生产过程中应控制原料粒度。按照所确定工艺制备样品产品质量与参比制剂一致, 生物等效, 可解决国产美沙拉嗪肠溶片生物不等效问题。

参考文献

[1]美沙拉嗪肠溶片药品说明书 (欧洲药监局网站) .

[2]salofal.

[3]美沙拉嗪肠溶片质量标准 (新药转正标准75册) .

处方筛选和优化 篇6

1仪器与试剂

1.1仪器YD-20硬度仪 (天大天发科技有限公司) , ZB-1E智能崩解仪 (天大天发科技有限公司) 。

1.2试剂黄芪多糖由实验室自制, 200目筛分乳糖购于美剂乐公司, 可溶性淀与甘露醇由安徽山河药用辅料股份有限公司提供, CMC-Na、PEG6000、粉硬脂酸富马酸钠、蔗糖、木糖醇、甘露醇、葡萄糖、三氯蔗糖、赤藓糖醇、柠檬酸、碳酸氢钠均购于国药集团化学试剂有限公司, 咖啡香精、草莓香精、甜橙香精购于依伦 (上海) 香精香料有限公司。

2方法

由课题组前期研究基础可知, 黄芪多糖单日服用量为100 mg时即可达到良好的降糖降脂效果。考虑到泡腾片处方中需添加大量酸源、碱源, 且具有较高的制备难度, 因此将片剂规格定为1000 mg, 载药量为10%, 辅料空间为90%。

2.1柠檬酸、碳酸氢钠含量限度研究泡腾片是运用柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠在水中反应后放出大量二氧化碳的原理产生剧烈泡腾效果的一种固体制剂, 从而使药物均匀分散在水溶液中。因此跟其他普通片剂相比, 其处方中除含有药效成分及其他赋形剂外还需要加入大量酸源和碱源, 以保证有足够二氧化碳释放出来。以10%的主药黄芪多糖, 4%的崩解剂CMC-Na (内加3%、外加1%) , 1%的润滑剂PEG6000作为基本处方。添加不同剂量的柠檬酸、碳酸氢钠 (酸碱比例为1:1) , 剩余部分用充填剂乳糖补充至100%。酸碱分开制粒后混合压片, 片剂的硬度控制在80~100 N, 通过片剂的泡腾效果及崩解时限来筛选酸碱的用量限度。

2.2矫味剂筛选泡腾片的服用方法一般为冲服, 因此对口味有较高要求。处方中的酸源柠檬酸具有较强酸味, 碳酸氢钠在与柠檬酸反应后产生一定量的钠离子, 具有较强的咸味。因此在处方研究过程中, 应着重考察各类香精和甜味剂的种类与剂量, 以中和酸味和咸味, 带来良好的口味和口感。

酸味剂剂量筛选柠檬酸具有令人愉悦的柠檬酸味, 然而在发生泡腾反应后, 由于酸碱中和导致酸味完全消失, 因此考虑在保证20%碳酸氢钠含量不变的前提下增加柠檬酸剂量, 从而增加泡腾片溶液的酸味口感。按单片1000 mg的剂量, 在250 ml水中加入200 mg碳酸氢钠, 并按照柠檬酸含量和酸度加入对应的柠檬酸的量。随着柠檬酸的加入, 泡腾片溶液的酸味逐渐增强, 当加入量达到50%时, 酸味能够在一定程度上抑制碳酸氢钠的咸味, 口味最佳, 因此柠檬酸含量定为50%。尽管柠檬酸能够部分抑制碳酸氢钠的咸味, 但泡腾片溶液口感仍旧不佳, 因此考虑适当加入部分甜味剂以进一步改善口味。

甜味剂种类筛选口服泡腾片常用甜味剂有蔗糖、木糖醇、甘露醇、葡萄糖、三氯蔗糖、赤藓糖醇、AK糖、糖精钠, 其中前6种甜度较低, 后2种甜度较高。本文研究选用蔗糖, 木糖醇, 甘露醇, 葡萄糖, 三氯蔗糖、赤藓糖醇单独或配比进行甜味剂的筛选。为保证片剂成形性, 处方中需要为充填剂留出足够空间, 因此规定甜味剂的最高含量为处方量的10%。按照单片1000 mg的剂量, 在250 ml水中分别加入200 mg碳酸氢钠和500 mg柠檬酸的情况下, 根据种类分别加入相应的甜味剂剂量的甜度的甜味剂。

实验表明10%的蔗糖、木糖醇、甘露醇、葡萄糖均无法产生甜味, 三氯蔗糖与赤藓糖醇混合物甜度较高, 与柠檬酸配合可产生较为愉悦的酸甜口味, 且以7:1比例的混合物具有较为适中的甜味, 拟进一步考察该甜味剂剂量, 使泡腾片达到最佳口感。

2.2.3甜味剂剂量筛选按单片1000 mg的剂量, 在250 ml水中分别加入200 mg碳酸氢钠和500 mg柠檬酸的情况下, 甜味剂三氯蔗糖和赤藓糖醇 (7:1) 混合甜味剂, 筛选混合甜味剂在总处方的用量。当三氯蔗糖和赤藓糖醇混合甜味剂占总处方量的7%时, 泡腾片甜度适中, 达到最佳口感。甜味剂剂量筛选。见表1。

3结果

黄芪多糖泡腾片的最佳处方为:柠檬酸50%, 碳酸氢钠20%, 黄芪多糖10%, 三氯蔗糖+赤藓糖醇7%, 甜橙香精100μl, 乳糖8%, PEG6000 1%, CMC-Na 4%, 该处方在压片过程中未出现黏冲现象, 所制备的片剂具有较好的外观、口感及泡腾效果。

4小结

本研究针对多糖类中药制剂原料易吸潮、黏性强等不良物理属性开发了以乳糖为充填剂、以PEG6000为润滑剂的泡腾片基本处方, 有效降低了制剂原料的黏性, 防止黏冲确保压片工艺的顺利进行。

黄芪多糖降压降脂泡腾片的处方筛选研究开发了以三氯蔗糖、赤藓糖醇组合为主要甜味剂的矫味配方, 与处方中柠檬酸共同构成了令人愉悦的酸甜口味, 提高了患者的依从性为同类产品提供了可参考的甜味剂基本配方。

摘要：目的 筛选最佳的黄芪多糖泡腾片处方。方法 分别以口味、口感、成型性、泡腾状态和崩解时间等为考察指标, 筛选黄芪多糖泡腾片处方的甜味剂、充填剂、崩解剂的种类及用量, 获得最佳处方配比。结果 最佳处方为柠檬酸50%, 碳酸氢钠20%, 黄芪多糖10%, 三氯蔗糖+赤藓糖醇7%, 甜橙香精100μl/片, 乳糖8%, 聚乙二醇6000 (PEG6000) 用量为1%, 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 为4%, 该处方条件下, 黄芪多糖泡腾片具有较好的外观、口感及崩解性能。结论 黄芪多糖降压降脂泡腾片的处方筛选研究解决了多糖类泡腾片制备过程中黏性高、难以泡腾的瓶颈问题, 同时针对泡腾片的口味开发了最优的甜味剂组合, 提高了患者的依从性, 为该类泡腾片的处方开发提供了参考依据。

关键词：黄芪多糖,泡腾片,降糖,降脂,处方筛选

参考文献

[1]刘力生.《中国高血压防治指南》2010年修订版要点解读.临床荟萃, 2011 (23) :8.