IL-1受体拮抗剂（精选7篇）
IL-1受体拮抗剂 篇1
肺纤维化是多种不明原因的肺间质疾病的共同结局,近年来其发病呈增多趋势[1]。由于机制不清,至今仍缺乏治疗肺纤维化的有效手段,其病死率较高,预后较差[2],加强对其发病机制的研究,并在此基础上发展新的治疗策略已成为非常迫切的现实需要。目前国内外多数学者认为,炎症细胞及其释放的多种细胞因子在肺纤维化的发病机制中起中心环节的作用[3]。IL-1β是体内作用最强的前炎症细胞因子之一,广泛参与机体多种疾病的发生和发展[4]。有研究报道,在肺纤维化的动物模型和特发性肺间质纤维化患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中均可检测出高水平的IL-1β[5],然而IL-1β及其主要受体在(IL-1RⅠ)肺纤维化发病过程中具体是如何动态变化的尚不知晓。本实验通过复制肺纤维化动物模型研究IL-1β及其Ⅰ型受体在肺纤维化发生中的动态变化规律,从而为进一步探索肺纤维化的发生机制及临床治疗提供新的理论依据。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂
博莱霉素A2(BLMA2,日本化药株式会社),甲强龙(辉瑞制药),ELISA试剂盒(北京博奥森公司)。
1.1.2 动物
健康雄性Wistar大鼠90只,体重(200±20)g,随机分为正常组、模型组和甲强龙组,各30只,均购自山西医科大学动物中心。
1.2 方法
1.2.1 制备模型
模型组和甲强龙组气管内注入BLMA2生理盐水0.3 ml(5 mg/kg);正常组注入生理盐水0.3 ml。次日起,甲强龙组每天腹腔内注入甲强龙生理盐水0.3 ml(15 mg/kg),其他两组注入生理盐水0.3 ml。
1.2.2 收集标本
分别于造模后第1、3、7、14、28天处死每组大鼠各6只,采集腹主动脉血,1 500 r/min离心10 min,留取血清待测;收集支气管肺泡灌洗液,1 500 r/min离心10 min,取上清液待测;留取右肺制备HE染色病理切片。
1.2.3 指标测定
按照ELISA试剂盒说明书操作。
1.3 统计学处理
数据以均数±标准差(±s)表示,采用SPSS 15.0软件分析。多组间比较用单因素方差分析,P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 镜下病理观察(图1)
正常组各时间点均未出现明显病变。模型组3 d时出现炎症细胞浸润;7 d时肺泡间隔增厚,成纤维细胞增多;14 d时肺泡炎症仍重,纤维组织进一步增加;28 d时炎症减轻,肺纤维化程度加重,肺组织实变。甲强龙组肺泡炎症和纤维化出现晚且程度轻。
2.2 BALF中IL-1β及IL-1RⅠ的含量(图2~3)
BALF中IL-1β第1天时变化不明显,3 d时有所升高,7 d时达到高峰,14 d时显著下降,28 d时接近正常组。其Ⅰ型受体的变化规律与IL-1β基本一致。
2.3 血清中IL-1β及IL-1RⅠ的含量(图4~5)
血清中IL-1β第1天时无明显变化,7 d时明显升高,并达到峰值,此后开始下降,28 d时基本降至正常水平。IL-1RⅠ的表达呈现出与IL-1β基本相同的变化规律。
3 讨论
肺纤维化是一种以肺泡结构破坏、大量纤维组织增生为基本病理改变的疾病,其发生包括早期的肺泡炎症阶段和后期的肺纤维化阶段[6]。肺组织病理切片是诊断肺纤维化的“金指标”。博莱霉素诱发的肺纤维化动物模型是目前公认最接近人肺间质纤维化的实验模型[7]。故本实验应用博莱霉素制备大鼠肺纤维化模型,观察发现7 d时肺泡炎症明显,28 d时形成纤维化,与Ma[8]的报道一致,说明动物模型制备成功。
IL-1β主要由活化的单核-巨噬细胞产生,是机体前炎症免疫反应的主要诱导剂[9]。本研究发现,IL-1β在大鼠肺纤维化发生的早期表达增加,并于肺泡炎症阶段达到峰值,而随着肺纤维化的进一步发展又显著下降,并达到正常水平,提示IL-1β主要在肺纤维化发生的早期起作用,它可能在肺纤维化的发生中起诱导反应的作用。
IL-1β主要通过与IL-1R结合后通过G蛋白耦联机制发挥作用[10],IL-1R分为两型:IL-1RⅠ和IL-1RⅡ,均属免疫球蛋白基因超家族[11]。两者最显著的差异在于其胞质部分,即胞内片段的长短,这种差异允许IL-1RⅠ而不是IL-1RⅡ参与细胞内信号转导[12]。本实验发现,在肺纤维化的发生过程中,IL-1RⅠ的表达规律与IL-1β基本一致,表现出相同的时序性变化,提示在肺纤维化发生的早期,IL-1β的表达显著增高时,IL-1RⅠ的含量也增加,并同时达到峰值,以利于IL-1β充分发挥其生物学效应,介导肺纤维化的发生。
本实验提示,IL-1β在致损伤因子的作用下表达增加,并可能通过与其Ⅰ型受体结合介导肺组织的炎症损伤及纤维修复过程。目前临床上用于治疗肺纤维化的药物有很多,但大多用于对症治疗,并没有从根本上遏制肺纤维化的发生及发展。虽然这些药物对肺纤维化有一定的治疗作用,但是从本质上抑制肺纤维化发生的靶向治疗仍是我们所期待的。我们可以通过早期阻滞IL-1β的表达或者拮抗其与受体的结合达到遏制肺纤维化的发生及发展的目的。
摘要：目的:观察大鼠肺纤维化发生中IL-1β及其Ⅰ型受体(IL-1RⅠ)的动态表达。方法:采用气管内注入博莱霉素制备肺纤维化模型,设正常组、模型组和甲强龙组,于第1、3、7、14、28天分批处死大鼠,观察各组大鼠各期病理切片,检测肺泡灌洗液及血清中IL-1β和其Ⅰ型受体的含量。结果:模型组早期肺泡炎症明显,后期肺组织实变。灌洗液及血清中IL-1β于7d时达峰值,14d时显著下降,28d时回到正常水平,Ⅰ型受体的表达规律与IL-1β相同。结论:IL-1β及其Ⅰ型受体在肺纤维化早期呈现短暂的表达高峰,提示其可能在肺纤维化发生的早期起关键作用。
关键词：肺纤维化,IL-1β,IL-1RⅠ
IL-1受体拮抗剂 篇2
1 材料与方法
1.1 实验动物和分组
选用健康雄性SD大鼠60只, 体重250～300 g, 随机分为正常组 (6只) 、假手术对照组 (6只) 、手术对照组 (12只) 和MK-801不同剂量组 (0.2、0.4、 0.6、0.8、1.0、1.2 mg/kg) (36只) 。制作大脑中动脉缺血动物模型, 不进行缺血再灌注。在模型制作前30 min按照不同剂量组腹腔注射MK-801 (晶美试剂公司提供) , 在术后第7天处死大鼠。
1.2 动物模型建立
参照Bederson[2]方法, 采用线栓法造成左侧大脑中动脉闭塞。
1.3 病理组织观察
将脑组织做成连续冠状冰冻切片, 行Nissl染色, 观察病理改变。
1.4 切片制备
动物用10%水合氯醛 (3 ml/kg) 腹腔注射麻醉后, 开胸, 经左心室插管至升主动脉, 用生理盐水、多聚甲醛磷酸缓冲液灌注, 注毕立即开颅取脑, 放入4%多聚甲醛行后固定过夜, 于颞叶连续冰冻冠状切片, 分别行Nestin免疫组化染色、常规尼氏染色, 并设阴性对照。
1.5 Nestin免疫组化染色
用SABC法, 一抗兔抗大鼠Nestin多克隆抗体 (武汉博士德公司提供) 。
1.6 图像分析
采用HPIAS-2000图像分析系统, 对梗死灶附近皮质放大200倍进行分析, 每张切片对应部位取15个视野, 计数出每个视野的Nestin阳性细胞数目。
1.7 统计处理
用t检验及方差分析, 比较各组之间Nestin阳性细胞的数目, P<0.01为具差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Nestin阳性细胞形态
用免疫组化方法标记的Nestin阳性细胞, 细胞呈圆形、卵圆形、梭形和三角形等, 排列不规则, 胞质呈棕黄色, 胞核淡染, 呈空泡状。与正常神经元细胞相比, Nestin阳性细胞胞体、胞核较大, 突起较少。
2.2 Nestin阳性细胞在各实验组细胞计数结果及统计结果
注:A与其余各组之间P<0.05;C与D1组之间P>0.05, 与其余各组之间P<0.05;D1与D2组之间P>0.05, 与其余各组之间P<0.05;D2组与D3组之间P>0.05, 与其余各组之间P<0.05;D3组与D4组、D5组、D6组之间P<0.05;D4组与D5组、D6组之间P<0.05;D5与D6组之间P<0.05。
3 讨论
巢蛋白 (neuroepithelial stem protein, Nestin) 为一种新发现的中间丝蛋白, 是未分化状态多能神经干细胞的特异性抗原标记物, 其主要存在于胚胎发生期的CNS。在正常CNS发育过程中, 胚胎晚期随着干细胞的分化成熟逐渐被胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 、神经丝蛋白 (NF) 等中间丝蛋白所替代。中间丝蛋白的表达和变化与细胞分化方向和分化阶段密切相关, 也就是说Nestin阳性的细胞可被看作是NSCs[3], 意味着该细胞是一个处于原始状态的, 具有分化潜能的细胞。本实验中, 在正常对照组的大脑皮层虽然偶尔可以发现Nestin阳性细胞, 但是在实验组的梗死区皮质附近却可观察到大量Nestin阳性细胞, 因此可以说明缺血性脑损伤可以激活内源性神经干细胞。
Yagifa等[4]报道, 雄性Wistar大鼠在脑缺血再灌注损伤后, Nestin阳性细胞首先出现在海马SGZ (齿状回颗粒下区) , 与对照组相比增加5.7倍, 7 d达到高峰。Zhang等[5]报道, 成年MCAO大鼠除了SVZ (脑室管膜下区) 内有NSCs外, 损伤侧大脑皮质也存在NSCs增殖。Nestin阳性细胞数目7d达到高峰, 这些细胞成簇位于梗死区域皮质, 说明大脑皮质也存在NSCs, 它们在缺血损伤后发生增殖。本实验进一步证明了在梗死灶附近皮质有大量的Nestin阳性细胞。并且通过正常对照组、手术对照组和MK-801不同浓度组之间的阳性细胞数目的统计结果可以得出:MK-801对神经干细胞的抑制作用与其浓度有关。在浓度为0.4 mg/kg时, 可明显抑制内源性神经干细胞的增殖;在0.6 mg/kg浓度以上, 对神经干细胞的抑制作用, 随着浓度的升高呈递增趋势。
关于梗死灶附近皮质区域的NSCs的来源问题, 目前有许多不同的假设。Ciaig在实验中证明, 新生成的细胞从侧脑室壁迁移到临近的部位 (如皮质、纹状体等) 的软膜上[6]。这种迁移被称为是吻侧迁移流 (rostral migratory stream, RMS) , 是靠一种神经细胞黏附分子 (neural cell adhesion molecules, N-CSMs) 的作用完成的。另外一些学者认为, 可能在CNS组织损伤后, 通过触发细胞增生重新表达Nestin, 从而达到由胶质细胞修复损伤的目的。有报道指出, 在有些损伤的情况下, 可以使相应损伤部位的神经细胞出现“返祖现象”, 表现出Nestin的表达[7]。我们这个实验同样也证实了这样的论点。
关于NMDA受体拮抗剂MK-801对神经元的保护和对NSCs的抑制的机制目前仍然不明, 大多数学者认为MK-801是通过抑制兴奋性氨基酸毒性, 促进NSCs增殖;同时降低钙离子浓度, 维持钙离子在细胞内外的平衡, 抑制细胞的凋亡[8]。另外碱性成纤维生长因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF) 是NSCs的有丝分裂原, 主要调节早期前体细胞的分裂, 并与其他的细胞因子一起促进NSCs迁移[9]。在脑缺血后, MK-801可以调节脑内bFGF的表达, 促进一些对bFGF敏感的NSCs向一定的方向迁移。同时在脑缺血后, NMDA受体拮抗剂还可以促进一些细胞因子的上调, 如IL-1β、IL-6、TNF-α等, 从而影响NSCs的增殖和分化。但NMDA受体拮抗剂MK-801对神经元和NSCs的具体影响机制还不明确, 需进一步的深入探讨和研究。
从本实验得出的结论来看, MK-801的浓度与脑梗死后神经功能的修复有一定的关系, 在梗死灶附近皮质的NSCs能否进一步分化为具有功能的神经元达到修复丢失的神经网络环路, 还有待于进一步研究。
参考文献
[1] Anderson DJ, Michelsohn A. Role of glucocorticoids in the chromaffin-neuron developmental decision. Int J Dev Neurosci, 1989, 7 (5) :475-487.
[2]Bederson JB, Ditts LH, Tsuji M, et al.Rat middle cerebral artery oc-clusion:evaluation of the model development of a quantification of ex-perimental cerebral infarction in rats.Stroke, 1986, 17:472-476.
[3] Len Dahl U, Zimmerman LB, McKay , et al. CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein.Cell, 1990, 60:585-595.
[4] Yagifa Y, Kitagawa K, Ohtsuki T, et al. Neurogenesis by progenitor cells in the ischemic adult rat hippocampus. Stroke, 2001, 32:1890-1896
[5] Zhang RL, Zhang ZG, Zhang L, et al. Proliferation and differentiation of progenitor cells in the cortex and the subventricular zone in the adult rat after focal cerebral ischemia .Neuroscience, 2001, 105:33-41.
[6]John KK, Hazel TG, Muller T, et al.Single factors direct the differen-tiation of stem cells from the fetal and adult central nervous system.Genes Dev, 1996, 10:3129-3140.
[7] Frederiksen K, McKay RDG, et al. Proliferation and differentiation of rat neuroepithelial precursor cells in view.J Neurosci, 1988, 8:1144-1151.
[8]Richard L, Pitts S, Andrew I, et al.The mood stabilizer valproic acidstimulates GABA neurogenesis from rat forebrain stem cells.J Neuro-chemical, 2004, 91 (1) :238.
IL-1受体拮抗剂 篇3
1 资料与方法
1.1 资料来源
应用该院计算机管理软件对2009-2011年ARB与钙拮抗剂 (CCB) 、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的销售数据进行检索, 包括药品规格、销售数量和金额, 其中通用名、剂型相同而商品名、厂家不同的药物分别计算其使用总剂量, 计算该品种的总消耗量。
1.2 方法
限定日剂量 (DDD) 采用WHO推荐的日剂量方法[2], 分别对药物的品种、销售金额进行归类统计。参照《中华人民共和国药典—临床用药须知》 (2010版) 、《新编药物学》 (第17版) 推荐的成人平均日剂量, 部分药品的DDD值参照药品说明书及临床用药习惯而定。用药频度 (DDDs) =某药的年销售量/该药的DDD值, 其含义为以DDD为单位的某药品消耗量。DDDs越大, 说明该药的使用频度越高, 反映临床对该药的选择倾向性越大。
2 结 果
2.1 销售金额与构成比
2009-2011年ARB销售金额及构成比均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表1。
2.2 ARB的DDDs和销售金额
2009-2011年厄贝沙坦的DDDs和销售金额均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表2。
3 讨 论
由表1可见, 该院降压药消耗金额逐年增长, 但增幅缓慢, 从侧面反映了高血压的发病率逐年增加, 高血压患者的知晓率、治疗率、控制率有逐年上升的趋势。同时也可能与近年来药品多次降价, 尤其是2010年5月开始我省实行药品全省招标采购后, 药品价格平均降幅近10%有关。ACEI的采购金额呈逐年微降趋势, 构成比由2009年的9.40%下降至2011年的6.52%。大量循证医学证据表明, 以ACEI为基础的治疗方案可以提高心血管疾病患者的存活率, 减少心血管事件的发生, 但其干咳、血管神经性水肿等不良反应, 导致患者依从性较差, 市场份额逐年萎缩, 有被其他更优秀的降压药取代之势。CCB采购金额构成比维持在40%左右的水平, 说明此类药物在该院使用处于平稳状态, 在高血压病治疗中仍占主要地位。CCB是WHO推荐的治疗老年高血压的一线药物, 其降压效果良好, 价格偏低, 患者易接受, 是销售金额位居前列的主要原因。CCB的代表药物氨氯地平具有较高的亲脂性和受体亲和力, 可长时间储存于细胞膜脂质深层和作用位点, 起效缓慢、作用持久, 半衰期长达45h, 几乎无反射性兴奋心脏和交感神经活性的缺点, 使其在高血压合并充血性心力衰竭的治疗中更具特殊意义[3]。ARB选择性阻滞血管紧张素Ⅱ受体而不影响缓激肽的代谢, 具有降压疗效可靠、耐受性好及靶器官保护潜势等优点[4]。相比于ACEI、ARB, 极少引起咳嗽, 患者依从性好, 在近年的临床使用基础和对其降压作用的肯定性评价, 使得ARB有良好的市场基础, 3年来销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势。
目前该院临床使用的ARB品种为厄贝沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、替米沙坦和氯沙坦, 其口服吸收完全, 均具有较长的半衰期, 且谷/峰比均≥50%, 故降压作用平稳而持久, 能维持24h, 适用于每日1次口服。但因其在药动学、性价比方面特点各不相同, 因而临床用药频率也有所不同。
由表2可见: (1) 厄贝沙坦的DDDs、销售金额逐年增加, 2011年占ARB销售金额的39.78%。厄贝沙坦可改善胰岛素抵抗、心肌肥厚, 并具有肾保护作用, 故尤其适用于高血压合并糖尿病、心肌肥厚、心力衰竭和肾损害的患者。与其他ARB相比, 厄贝沙坦具有生物利用度最高 (60%～80%) 、吸收不受食物影响、半衰期长 (10h) 等药动学特点, 且独特的肝、肾双通道代谢途径使其尤适用于肝、肾功能不良的患者, 因此具有一定的优势地位。此外, 国产厄贝沙坦因其价格适中、疗效确切的特点, 得到了患者的青睐, 也占据了一定的市场份额。 (2) 缬沙坦的DDDs、销售金额稳步增长。缬沙坦是继氯沙坦后又一种ARB类降压药, 其安全、长效、服用方便等特点以及多年的临床使用基础, 使其在ARB的销售格局趋于稳定。 (3) 固定复方降压制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪DDDs及销售金额增长速度最快, 其适用于单药治疗未能充分控制的患者, 还可作为一线药物用于可能需要多药治疗才能达到目标血压的患者[5]。该药可简化治疗方案, 提高患者顺应性, 销售前景看好。 (4) 替米沙坦是该院新引进的ARB, 具有半衰期最长和谷/峰比最高的特点, 因而能有效控制晨峰血压。但其只经肝脏代谢、与地高辛有潜在的药物间相互作物等药动学缺点, 限制了其在临床的推广使用, 故3年来销售金额徘徊不前。 (5) 氯沙坦是最早应用于临床的ARB类药物, 销售金额连续3年排名末位。氯沙坦需经肝脏内细胞色素P450 (CYP) 同工酶介导转化成活性产物起降压作用, 因此肝功能不全或循环血量不足者须调整剂量, 这可能是限制其临床应用的主要原因。
综上所述, 3年来该院ARB的销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势, 已占据降压治疗主导地位。厄贝沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪以其优良的药动学和可靠的降压疗效, 患者选用倾向较大, 销售前景看好。
参考文献
[1]《中国高血压防治指南》修订委员会.中国高血压防治指南[M].北京:人民卫生出版社, 2010.
[2]世界卫生组织药物统计方法学合作中心.药品的解剖学治疗学化学分类索引及规定日剂量[M].北京:中国协和医科大学出版社, 2003:101-102.
[3]陈旸, 陶剑虹.对长效钙通道阻滞剂的再认识[J].心血管病学进展, 2009, 30 (2) :337-340.
[4]张瑾, 陈绍行.血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的药动学与临床用药[J].中国新药与临床杂志, 2004, 23 (2) :111-115.
IL-1受体拮抗剂 篇4
支气管哮喘 (简称哮喘) 是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性反应细胞参与的气道慢性炎性反应, 这种慢性炎性反应对各种激发因子具有气道高反应性, 并引起气道可逆性狭窄, 表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状[1]。2006年11月至2008年11月平顶山第一人民医院儿科采用顺尔宁与吸入型糖皮质激素联合治疗小儿支气管哮喘85例, 现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2006年11月至2008年11月本院儿科住院的支气管哮喘患者136例, 其中男78例, 女63例, 年龄2～13岁, 病史3个月～2年。所有病例均符合2004年全国儿科哮喘协作组制定的儿童哮喘诊断标准[2]。136例患儿随机分为2组。对照组51例, 男28例, 女23例, 平均年龄6.8岁;观察组85例, 男50例, 女35例, 平均年龄6.6岁。两组患儿年龄、症状、体征及病程情况差异无统计学意义 (均P>0.05) , 具有可比性。
1.2 排除标准
(1) 1周内曾用安可来等其他白三烯受体拮抗剂治疗者; (2) 治疗前4周内用过全身性激素治疗者; (3) 患者心、肝、肾等严重器质性疾病者; (4) 中途退出治疗者。
1.3 治疗方法
(1) 对照组:采用常规治疗及糖皮质激素吸入, 用量400μg/d, 剂量应在入选前2周内达到稳定并且在整个观察期间剂量不变;
(2) 观察组:在对照组基础上加用顺尔宁 (merck sharp Dohme Led.UK生产, 生产批号:药准字J2003003) , 睡前口服, 2～5岁3mg, 5～13岁5mg, 连用3～6个月。
1.4 疗效判断标准
根据全国儿科哮喘协作组儿童哮喘防治常规。随访6～18个月, 治疗及观察期间症状消失, 无复发者为近期控制;1年内发作不超过3次为显效;治疗及观察期间症状减轻, 发作次数≥3次/年, ≤6次/年为有效;>6次/年且治疗前后喘息无明显改善为无效[3]。以近期控制、显效、有效合计总有效率。
1.5 统计学处理
采用SPSS11.3软件进行统计学处理, 采用χ2检验, P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
对照组51例中, 近期控制6例 (11.76%) 、显效13例 (25.49%) 、有效21例 (41.48%) 、无效11例 (21.57%) , 总有效率为78.43%。观察组85例中, 近期控制40例 (47.06%) 、显效29例 (34.12%) 、有效14例 (16.47%) 、无效2例 (2.35%) , 总有效率为97.65%。2组总有效率相比, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。
3 讨论
支气管哮喘是一种气道慢性炎性反应性疾病, 急性发作时支气管平滑肌强烈痉挛, 气道腺体黏液分泌增多, 毛细血管通透性增高, 气道阻塞加重而致呼吸困难。哮喘发病机制的研究进展认为白三烯是哮喘反应中的重要炎性介质, 其主要治病成分为半胱氨酸白三烯 (cyc L.Ti) , cyc L.Ti作为一种高效炎性反应介质存在于哮喘患者的气道, 其活性包括趋化炎性细胞、刺激黏液分泌、增加血管通透性、直接收缩支气管平滑肌, 其对支气管平滑肌的的收缩作用是组胺的1000倍, 是乙酰胆碱的1000～10000倍, 且持续时间更长, 并可进一步加重支气管阻塞, 加剧哮喘的发作[4]。近年来研究较多的是其炎性反应形成机理, 炎性反应时体内产生各种炎性反应因子。糖皮质激素一方面可使炎性反应介质与细胞因子的合成减少, 另一方面可诱生抗炎性蛋白质合成增加, 从而使气道炎性反应明显抑制。目前吸入型糖皮质激素已成为现代治疗哮喘上的一线药物, 被证实可以减弱气道高反应性, 但长期吸入激素可引起口咽部念珠菌感染、失音、声音嘶哑等不良反应, 且其虽能抑制炎性反应反应的多个环节, 但对白三烯途径影响甚微。吸入激素对轻度或由病毒感染引发的哮喘患者其疗效并不确切, 而顺尔宁单用对轻度或由病毒感染引发的哮喘均有明显的疗效。
白三烯受体拮抗剂-顺尔宁能阻断白三烯的致炎作用, 从根本上治疗哮喘的变态反应性炎性反应。国外临床实验证实, 白三烯受体拮抗剂是哮喘临床治疗中最有效的介质拮抗剂, 并被誉为哮喘治疗的新突破和新趋势。抗炎治疗已成为慢性支气管哮喘的第一线治疗, 主要包括糖皮质类固醇激素和炎性介质拮抗剂两类药物。吸入糖皮质激素较全身应用糖皮质激素的副作用明显减少, 但近年发现长期吸人糖皮质激素仍然不能降低支气管哮喘的发病率和死亡率且对于长期吸入糖皮质激素的安全性仍然有较大的争议, 使抗炎性介质药物的研究逐渐成为哮喘治疗的热点。
白三烯受体拮抗剂由于与激素分别作用于炎性反应发生的不同过程, 联合用药可协同控制哮喘发作, 并减少激素用量, 疗效可能优于长效β2受体兴奋剂与糖皮质激素合用的疗效, 成为一种哮喘联合治疗的新疗法。 (1) 抗白三烯药物可以补充糖皮质激素对白三烯不能充分抑制的不足; (2) 长效β2受体兴奋剂对白三烯的合成无抑制作用; (3) 抗白三烯药物可以口服应用, 患者依从性好, 特别是顺尔宁每天只需口服一次; (4) 对阿司匹林敏感性哮喘、冷空气诱发的哮喘及运动性哮喘可首选。但是抗白三烯药物抗炎性较差, 不能取代糖皮质激素治疗, 并且在哮喘急性发作中, 应选用β2受体兴奋剂迅速缓解哮喘症状。
参考文献
[1]李善群, 钮善福, 高文杰, 等.白三烯受体拈抗剂普鲁司特治疗支气管哮喘.中华临床医学, 2001, 8 (5) :492-495.
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[3]全国儿科哮喘防治协作组.儿童哮喘防治常规.中华儿科杂志, l998, 36 (12) :747-750.
IL-1受体拮抗剂 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2008年4月~2010年4月我院门诊治疗的312例儿童咳嗽变异性哮喘,其中,男160例,女152例;年龄4~13岁,平均7.9岁;病程3~38个月;哮喘家族史94例,过敏性鼻炎35例,湿疹41例,其他过敏性疾病36例。
1.2 诊断标准
依据全国儿科哮喘防治协作组于1998年修订的儿童哮喘防治常规[2],提出以下咳嗽变异性哮喘的诊断标准:持续或反复发作咳嗽大于1个月,咳嗽多在夜间、清晨或运动后加重,呈刺激性干咳;经抗生素治疗无效;应用支气管舒张剂可使临床症状减轻或咳嗽发作缓解;支气管激发试验阳性;有家族过敏史和或个人过敏史;排除其他原因引起的慢性咳嗽。
1.3 方法
1.3.1 分组:
将312例儿童咳嗽变异性哮喘随机分为激素吸入组152例,白三烯受体拮抗组160例;两组在年龄、性别、病程、疾病程度上差异无统计学意义,临床上具有可比性。
1.3.2 治疗方法:
激素吸入组采用丙酸倍氯米松(必可酮)吸入,100μg/次,2次/d,疗程3个月。白三烯受体拮抗组采用白三烯受体拮抗剂(顺尔宁),3~6岁4 mg,6~12岁5 mg,每晚顿服,疗程3个月。
1.3.3 观察内容:
观察两组临床症状缓解时间、复发情况。观察两组临床疗效评价,评价标准[2],显效:治疗后咳嗽症状在1周内消失,用药3个月内无复发;有效:咳嗽在1周内减轻,在15 d~1个月内消失,3个月无复发;无效:咳嗽无明显变化。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。
1.3.4 统计学方法:
使用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析,计量资料用均数±标准差表示,采用t检验处理数据。
2 结果
2.1 临床疗效评价
治疗3个月后依据临床疗效评价标准对两组进行临床疗效评定,经统计学方法分析,两组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
2.2 观察内容
对两组病例进行临床症状缓解时间观察及随访6个月观察复发情况,经统计学方法分析,两组临床症状缓解时间、复发情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。
3 讨论
白三烯是20世纪30年代发现的一种过敏性慢反应物质,是一种二十碳不饱和脂肪酸。由于其最初来源于白细胞,并且碳链中含有三个不饱和双键,故称为白三烯(LTs)。白三烯是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质[3],不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集,增加血管通透性和黏液分泌,还可以引起呼吸道平滑肌收缩,促进呼吸道结构细胞增殖,从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发生过程[4]。
咳嗽变异性哮喘是哮喘的特殊类型,咳嗽是其唯一的主要症状,可无明显的喘息或气促症状或体征,但有气道高反应性。咳嗽变异性哮喘与哮喘的发病机制相同,以慢性气道变应性炎症与气道高反应性为本质,可能与以下因素有关:气道过敏性炎症、高反应性存在,炎症细胞介质直接刺激位于咽喉、气管、大小支气管上皮的咳嗽受体引起咳嗽;支气管收缩引起机械变形,牵引刺激咳嗽受体;该类患儿喘息所需乙酰胆碱浓度高于典型哮喘,因而喘息阈值增高,从而导致只咳不喘的症状。
吸入激素是目前治疗哮喘中疗效最为确切的药物[5],但体内外试验均证实,吸入激素并不能抑制白三烯的合成与释放,而且其潜在的全身与局部副作用如肾上腺皮质功能减退、骨质疏松、儿童生长减慢、口咽部真菌感染以及患者未能掌握其吸入技术,导致依从性差等一些原因使其应用受到一定的限制。顺尔宁是一种迄今为止最强效的特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂,能特异地阻断白三烯产物与其受体结合,有效地预防白三烯多肽所致的支气管平滑肌痉挛性收缩,血管通透性增高,气道水肿,黏液分泌增多;抑制白三烯多肽所产生的气道嗜酸粒细胞等炎性细胞浸润,从而减轻气道炎症,降低气道高反应性,改善哮喘患者的肺功能[6]。通过对本组病例进行观察,白三烯受体拮抗组总有效率与激素吸入组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05),症状缓解时间、复发情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效确切,改善控制症状明显,可防止复发,副作用小,顺应性良好。
摘要：目的:探讨白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效。方法:将2008年4月～2010年4月门诊收治的312例咳嗽变异性哮喘儿童分为激素吸入组152例,白三烯受体拮抗组160例,观察两组临床症状缓解时间、复发情况、临床疗效评价。结果:两组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组临床症状缓解时间、复发情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效确切,改善控制症状明显,可防止复发,副作用小,顺应性良好。
关键词：白三烯受体拮抗剂,咳嗽变异性哮喘,临床观察
参考文献
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[2]中华医学会儿科分会呼吸组.儿童支气管哮喘预防常规(试行)[J].中华儿科杂志,2004,42(2):100.
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[5]王华,陈艳波,张孔.白三烯受体拮抗剂对哮喘患者血清IL-5水平及呼吸道高反应性的影响[J].实用医学杂志,2005,21(21):2392-2395.
IL-1受体拮抗剂 篇6
关键词：哮喘,吸烟,糖皮质激素,白三烯受体拮抗剂
全球成人哮喘患者吸烟情况非常普遍, 包括主动吸烟和在烟草烟雾环境中暴露的被动吸烟。美国和欧洲国家哮喘患者的吸烟率高达20%~35%, 而在急诊就诊的哮喘患者中就有35%是吸烟者[1,2,3]。吸烟促进白三烯生成与释放增多, 白三烯是哮喘发病机制中最重要的炎性介质之一, 通过与受体的结合在哮喘的发生发展中起着至关重要的作用, 而且吸烟使哮喘患者对糖皮质激素治疗的疗效下降, 因此吸烟哮喘患者的临床症状更难控制, 激素治疗效果更差。白三烯受体拮抗剂通过阻断白三烯与相应受体的结合而发挥作用, 本文旨在研究白三烯受体拮抗剂 (孟鲁司特钠) 对吸烟哮喘患者病情控制的影响, 现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年3-12月在大连大学附属新华医院呼吸内科、大连医科大学附属第一医院呼吸内科确诊的110例吸烟哮喘患者, 入选患者哮喘的诊断标准均符合2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南》中的诊断标准[4], 排除合并慢性阻塞性肺疾病、合并严重并发症的患者。吸烟者定义为连续或累计吸烟达到6个月或以上, 入选前30 d内仍吸烟, 吸烟指数>100年支[5]。所有患者均签署知情同意书。按照随机数字表法将所有患者分为对照组54例和观察组56例。对照组54例患者中, 男43例 (79.6%) , 女11例 (20.4%) , 年龄22~54岁, 平均 (40.9±10.1) 岁, 病程7~40年, 平均 (23.9±5.6) 年;观察组56例患者中, 男46例 (82.1%) , 女10例 (17.9%) , 年龄21~55岁, 平均 (40.3±9.5) 岁, 病程8~39年, 平均 (25.4±6.1) 年。两组患者的性别、年龄及病程等一般资料比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组给予布地奈德气雾剂 (普米克) 400~800μg/d吸入治疗, 必要时吸入沙丁胺醇气雾剂 (万托林) 。观察组在此治疗基础上加用孟鲁司特钠片 (顺尔宁) 10 mg, 每晚睡前口服。两组患者在治疗前及治疗4周后进行门诊随访, 详细记录哮喘控制测试 (ACT) 评分、哮喘症状评分、测定晨间及夜间呼气峰流速 (PEF) 。
1.3 监测指标及评分标准
1.3.1 ACT评分
评估过去4周中哮喘日间、夜间症状, 对日常生活的影响及哮喘急救药物使用情况等。共有5个问题, 每个问题按严重程度分为1~5分, 最后相加计算出ACT总分, 达到25分为完全控制, 20~24分之间为部分控制, 小于20分为未控制。
1.3.2 哮喘症状评分
患者每日对过去24 h中日间、夜间的哮喘症状进行评估。 (1) 日间症状:0分:无任何哮喘症状;1分:有1次短暂的气喘、呼吸困难;2分:有2次或以上短暂的气喘、呼吸困难;3分:经常有气喘、呼吸困难, 不影响日常活动;4分:经常有气喘、呼吸困难, 影响日常活动;5分:哮喘症状严重, 不能工作、学习或日常活动。 (2) 夜间症状:0分:无任何哮喘症状;1分:夜间憋醒1次或早醒;2分:夜间憋醒2次或以上 (包括早醒) ;3分:夜间经常憋醒, 尚可入睡;4分:夜间呼吸困难严重, 无法入睡。日间症状+夜间症状为哮喘症状得分。
1.3.3 PEF测定
指导患者正确使用峰流速仪 (上海丸博科技有限公司生产) 的方法, 同时为每位患者确立PEF预计值;每日早6:00~7:00时和晚18:00~19:00时、应用药物前患者进行PEF测定, 须站立测定, 每次测定3遍, 取最大值记录于哮喘日记。
1.4 统计学处理
采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料采用x2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后ACT评分、哮喘症状评分比较
经过4周随访后, 观察组治疗后ACT评分明显高于治疗前及对照组, 且哮喘症状评分明显低于治疗前及对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 对照组治疗前后各项指标比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 见表1。
2.2两组治疗前后PEF测定结果的比较
观察组治疗后的晨间、夜间PEF%pred均明显高于治疗前及对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 而对照组治疗前后晨间、夜间PEF%pred比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。
分
*与本组治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.05
%
*与本组治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.05
3 讨论
哮喘的发病率和死亡率在全球呈逐年上升趋势, 而且吸烟情况在成人哮喘患者中较为常见, 吸烟者哮喘患病危险性增加近3倍[6]。吸烟哮喘患者急性发作次数比非吸烟哮喘患者增多, 去医院急诊就诊的次数也相应增多, 与吸烟的严重程度明显呈正相关[7]。
目前哮喘最有效的治疗药物是糖皮质激素, 吸烟使哮喘患者对糖皮质激素治疗的敏感性下降[8,9]。本研究结果说明, 对照组的吸烟哮喘患者吸入糖皮质激素治疗后, ACT评分、哮喘症状评分及晨间、夜间PEF测定结果均未见显著改善, 说明吸烟哮喘患者激素治疗效果差。哮喘患者气道内中性粒细胞增多时, 吸入糖皮质激素对过敏原引起的气道嗜酸粒细胞性炎症的抑制作用明显减弱。吸烟哮喘患者的气道炎症以中性粒细胞浸润为主, 且中性粒细胞凋亡减少, 激素受体表达改变, 可能导致了其对糖皮质激素治疗不敏感[10,11]。吸烟使哮喘更难以得到控制, 且加重肺功能的恶化和增加医疗资源的使用, 吸烟已成为难治性哮喘的诱因之一[12]。
吸烟使哮喘患者肥大细胞内的磷脂酶A2活化, 促进花生四烯酸的释放与转移, 再通过激活的5-脂氧酶作用催化花生四烯酸氧化, 导致白三烯的生成与释放增多[13]。白三烯是哮喘发病中最重要的炎症介质之一, 通过与其受体的结合, 可以使气道黏膜内嗜酸性粒细胞聚集, 导致气道平滑肌收缩;使微血管通透性增加, 导致气道黏膜水肿, 黏液分泌增多;促进杯状细胞、气道平滑肌细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞增殖, 参与气道重构[14]。
白三烯受体拮抗剂可与支气管平滑肌等部位上的受体选择性结合, 从而竞争性地阻断白三烯的作用。本研究结果显示, 观察组吸烟哮喘患者在孟鲁司特钠联合吸入糖皮质激素治疗后, ACT评分、晨间PEF及夜间PEF指标均明显高于治疗前及对照组, 哮喘症状评分明显低于治疗前及对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 这说明吸烟哮喘患者的病情控制、肺功能得到显著改善。吸烟降低了哮喘患者对糖皮质激素的治疗反应性, 而糖皮质激素又不能抑制患者体内白三烯的生成与释放, 因此白三烯受体拮抗剂在吸烟哮喘患者的治疗中发挥着重要的作用。白三烯受体拮抗剂应用起来更便捷且与常规吸入治疗一样有效, 在体内对吸烟引起的肺损伤亦具有保护作用, 白三烯受体拮抗剂可能是治疗吸烟哮喘患者的一种有效药物[15,16]。
IL-1受体拮抗剂 篇7
关键词：支气管哮喘,婴幼儿,白三烯受体拮抗剂疗效
支气管哮喘发生的原因主要是气道炎性递质的产生, 引发自身免疫功能下降、易受刺激。在临床上使用单一药物进行治疗, 虽然支气管扩张药物能够有效防止支气管痉挛的发生, 在进行急性处理时, 是很好的治疗方式, 但是其抑制气道的炎症递质产生, 因而导致治疗效果不显著, 治愈的有效时间短[1]。随着研究的深入, 在小儿支气管哮喘的治疗上有了新的突破点, 认识到在治疗中不仅需要支气管扩张剂, 更需要抗炎激素药物的联合应用, 这是治疗婴幼儿支气管哮喘的必经之路。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2013年7月—12月收治的48例支气管哮喘患儿, 其中男25例, 女23例;年龄28 d~1岁17例, 1岁~2岁21例, 2岁~3岁10例, 平均年龄 (1.7±1.2) 岁;病程平均为 (1.3±1.1) 个月, 患儿均无其他特殊性呼吸道疾病。将48例患儿随机分为2组各24例, 2组在年龄、性别以及病情变化上无明显差异 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组
给予常规方式进行治疗, 沙丁胺醇雾化吸入, 选择使用糖皮质类激素药物, 根据病情及年龄的要求, 给予婴幼儿患者面罩氧气吸入, 待患儿哮喘症状缓解或减轻适度调整氧气与停药。
1.2.2 治疗组
在常规治疗的基础上应用白三烯受体拮抗剂普鲁司特进行口服治疗, 每天睡前1次, 剂量每次3~4 mg, 待患儿的症状体征缓解与消失后即停止用药, 患儿的总疗程为8个月。观察治疗期间与治疗后的临床症状体征的变化, 检测其氧分压二氧化碳分压, 治疗后及时随访, 防止疾病的复发。
1.3 疗效标准
显效:患儿哮喘的临床症状、体征明显减轻或消失;有效:支气管哮喘症状及体征有所好转, 病情得到改善;无效:临床症状及体征无变化, 甚至加重或死亡。以显效与有效之和计算总有效率。
1.4 统计学方法
计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
治疗组的总有效率显著高于对照组 (P<0.05) , 见表1。
3 讨论
小儿支气管儿哮喘在急性发作时, 常显示气道内存在较多的炎性递质, 表现有嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、少炎症细胞型, 这些都是支气管哮喘患儿最主要的炎性症状, 具有难以被清除, 生命力强大的特点[2]。对普通的激素药物常规治疗效果不明显, 应用激素类药物结合白三烯受体拮抗剂的治疗, 可以有效减少或消除气道内的炎性递质, 更好地促进患儿疾病的康复[3]。
据研究显示, 小儿支气管哮喘疾病其β2受体与激素受体, 显示出遗传基因的突变现象, 这将会引发支气管哮喘对常规的药物治疗效果不明显, 病情不能得到良好的控制, 进而会引发患儿产生激素依赖性现象的发生[4]。白三烯受体拮抗剂在治疗支气管哮喘时, 对患者的肺功能肺活量都有促进作用, 未发现显著的副作用, 用药方便快捷, 安全性高且患者的认可度高, 治疗支气管哮喘有显著的效果, 值得临床治疗支气管哮喘时联合使用[5]。
参考文献
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[2]郑春盛, 林青, 林丽婷, 等.小儿哮喘与白三烯关系的研究[J].福建医药杂志, 2003, 25 (3) :167-169.
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