血管紧张素Ⅱ拮抗剂

血管紧张素Ⅱ拮抗剂（精选8篇）

血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇1

糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病引起的肾动脉硬化和肾小球基底膜增生以及系膜基质增生, 导致弥漫性肾小球病变, 肾功能损害出现较早[1], 是糖尿病最严重和最常见的并发症之一, 也是终末期肾病的最主要的病因之一。该病起病隐匿, 早期临床表现通常为微量蛋白尿而易被忽视, 一旦出现持续性显性蛋白尿则几乎提示病情达中晚期, 最终发展成尿毒症[2]。最新的研究表明, 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB) 均有肯定的肾脏保护作用, 并且两药联合应用可相互补充, 降低尿蛋白作用优于单用任何一种药物[3]。为预防和延缓糖尿病肾病发展, 提高糖尿病患者的生活质量和生存率, 我院采用血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病, 取得显著临床效果, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2011年1月至2013年12月诊治糖尿病肾病病例159例, 其中, 男99例, 女60例, 均为2型糖尿病肾病Ⅳ期以前患者。年龄55~89岁, 平均年龄 (65.7±6.5) 岁。排除其他原因引起的肾病, 无用药禁忌证。所有患者入组前空腹血糖均≤7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖均≤11mmol/L, 糖化血红蛋白<7.5 mmol/L。159例患者随机分为3组:ACEI组53例、ARB组53例、联合组53例。三组病例在性别、年龄、病程等方面无显著性差异 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

3组患者在控制饮食、降糖、健身等常规治疗糖尿病的基础上。ACEI组口服贝那普利10 mg/d。ARB组口服氯沙坦50 mg/d。联合组口服贝那普利5 mg/d+氯沙坦25 mg/d。3组均为每天一次早餐前30 min服用, 连服8周为1个疗程。

1.3 观察指标

观察治疗前后血糖、血压、尿蛋白、血肌酐变化。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0统计学软件对数据进行处理, 以均数加减标准差表示, 采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ACEI组:治疗前血糖 (6.5±0.4) mmol/L, 治疗后血糖 (6.4±0.5) mmol/L;治疗前收缩压 (137±4.5) mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) , 治疗后收缩压 (113.0±4.6) mm Hg;治疗前舒张压 (77.0±6.5) mm Hg, 治疗后舒张压 (72.0±6.4) mm Hg;治疗前血肌酐 (101.0±10.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (108.0±11.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (340±28) mg, 治疗后尿蛋白 (310±27) mg。

ARB组:治疗前血糖 (6.4±0.5) mmol/L, 治疗后血糖 (6.3±0.6) mmol/L;治疗前收缩压 (138±4.3) mm Hg, 治疗后收缩压 (114.0±4.2) mm Hg;治疗前舒张压 (78.0±6.4) mm Hg, 治疗后舒张压 (72.0±6.3) mm Hg;治疗前血肌酐 (100.0±11.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (107.0±10.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (340±29) mg, 治疗后尿蛋白 (310±26) mg。

联合组:治疗前血糖 (6.6±0.5) mmol/L, 治疗后血糖 (6.3±0.6) mmol/L;治疗前收缩压 (138±7.5) mm Hg, 治疗后收缩压 (103.0±6.4) mm Hg;治疗前舒张压 (79.0±6.7) mm Hg, 治疗后舒张压 (70.0±5.4) mm Hg;治疗前血肌酐 (101.0±10.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (110.0±13.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (345±29) mg, 治疗后尿蛋白 (280±23) mg。三组治疗后血糖、血肌酐与治疗前比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 收缩压、舒张压、蛋白尿与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 治疗后ACEI组和ARB组各项指标比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 治疗后联合治疗组收缩压、舒张压、蛋白尿与ACEI组和ARB组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。三组均无严重药物不良反应。

3 讨论

肾脏具有独立的肾素-血管紧张素系统 (RAS) , 血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 是该系统最具活性的因子。目前认为, RAS在DN发生发展过程中起了非常重要的作用, 对DN发展机制的研究已证实, 高糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏损伤的基础。众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制, 其中RAS异常是重要的因素[4]。大量研究证实[2], 糖尿病患者肾脏局部AngⅡ活性增高, 原因可能是高血糖使肾脏近曲小管ATN表达增高, 使系膜细胞合成AngⅡ增多, 肾脏RAS激活, AngⅡ降解速度减慢。ACEI和ARB具有不同的作用位点而导致了其作用机制的部分差异:ACEI通过抑制AngⅡ生成、阻断肾素-血管紧张素醛固酮系统作用, 及抑制缓激肽降解、增强缓激肽效应, 而广泛应用于肾脏病治疗[5]。但AngⅡ体内存在多种合成途径, ACEI仅阻断了其中之一, 导致对AngⅡ阻断存在“逃逸”现象。而ARB因其阻断血管紧张素Ⅱ受体, 故明确地指向DN的靶点肾素-血管紧张素系统[6], 从受体水平的阻断则更彻底、有效。本文观察表明, 无论单用或联合应用ACEI和ARB均显著降低了2型糖尿病患者的血压和尿蛋白的排泄量, 从而证实了两种药物均具有肾脏保护的作用, 而联用则效果更好[3], 这和大量文献报道一致[1,2,3]。本研究进一步支持了ACEI和ARB两类药物联用的肾保护“金方案”[7]。

综上所述, 血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是治疗糖尿病肾病的首选方案, 对Ⅱ型糖尿病, 无论是否合并高血压, 均可减少尿蛋白排泄, 延缓肾小球硬化及肾功能损害的进展, 故在DN中应早期应用。

摘要：目的 观察血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病临床疗效。方法 我院2011年1月至2013年12月诊治的糖尿病肾病病例159例, 随机分为ACEI组、ARB组、联合组, 观察治疗前后3组病例血糖、血压、尿蛋白、血肌酐变化。结果三组治疗后血糖、血肌酐与治疗前比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 收缩压、舒张压、蛋白尿与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 治疗后ACEI组和ARB组各项指标比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 治疗后联合治疗组收缩压、舒张压、蛋白尿与ACEI组和ARB组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。三组均无严重药物不良反应。结论 血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是治疗糖尿病肾病的首选方案, 对2型糖尿病, 无论是否合并高血压, 均可减少尿蛋白排泄, 延缓肾小球硬化及肾功能损害的进展, 故在DN中应早期应用。

关键词：血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,联合,糖尿病肾病

参考文献

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血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇2

【关键词】血管紧张素II;受体拮抗剂;药理作用

【中国分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0420-01

最近几年来对血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂的研究不断深入，并广泛应用于临床，已成为治疗心血管疾病的新型药物。

1AngII 的生理作用和受体分布及其功能

血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介质，AngII 的收缩血管作用是去甲肾上腺素的10~40倍，是已知天然存在的升压药中作用最强的激素；它促使醛固酮分泌，增加水钠潴留，降低血钾，加快缓激肽分解；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素（ACTH），兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高。对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。Ang II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高；而对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是相当缓慢。

2ARB的药理作用及其药代动力学

AngⅡ除由經典的ACE途径形成外，还有另一途径为AngⅠ通过食糜酶、组织蛋白酶、心脏糜蛋白酶、组织纤溶蛋白原激活酶等作用下，转化为AngⅡ，此非经典途径(或非ACE途径)产生的AngⅡ是整个AngⅡ的主要来源。由于ARB拮抗经ACE途径和非经ACE途径产生的血管紧张素II与AT1受体结合,可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端,抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达,且不引起醛固酮逃逸。ARB属于非肽类化合物，口服有效。目前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过效应,T1/T2均较长，且谷/峰比都超过50%，故作用平稳而持久，其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60% ~80%,依普沙坦最低,仅为13% ~15%。研究还表明缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需转换就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需转换才具有活性作用。由于不同种类的ARB药代动力学的特性,如生物利用度、半衰期,与AT1受体阻滞程度以及解离速度的不同,其临床效果是不一样的,其中氯沙坦及缬沙坦作用相对弱一些,而替米沙坦作用相对较其他ARB好得多。

3AngII受体拮抗剂的分类

AngII受体拮抗剂分为3类：第一类是二苯四咪唑类，以Losartan为代表；第二类是非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表; 第三类是非杂环类，是新一代的AngII受体拮抗剂，以Valsartan为代表。目前已应用于临床和（或）正在进行临床试验的AngII受体拮抗剂已有数十种，它们是口服的、非肽类的、高度选择性的AngII受体拮抗剂。

4AngII受体拮抗剂的临床应用

4．1 高血压: 迄今为止的临床试验证实AngII受体拮抗剂在抗高血压方面至少与其他类药物有相同的疗效，降压疗效可维持24小时以上，AngII受体拮抗剂选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。它与利尿剂合用可使疗效增强，另外研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制缓激肽的降解,故无干咳、血管性水肿不良反应发生,其他不良反应如头晕、头痛、低血压等均较轻微,并随用药时间的延长,多数人可缓解。

4．2 对血管的保护作用： 高血压患者外周血管阻力的增高与血管本身的功能和结构改变有关，由于血管侧压升高，使血小板凝聚，血小板衍化生长因子释放，血管平滑肌细胞增殖、肥大和迁移，基质增多，血管壁增厚，管腔缩小使血管对活性物质反应性增高，血管储备功能下降，这种血管重塑对患者危害极大。动物试验证实ARB抑制大鼠血管内皮细胞增殖，迁移和基质增多，ARB并可改善内皮细胞功能，减少巨嗜细胞渗出以及减少血管早期斑块形成

4．3充血性心力衰竭(CHF)和心肌肥厚 :在治疗充血性心力衰竭患者与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）同样可以减少后负荷，增强心输出量，最终疗效有待今后进一步研究。在动物实验中，AngII受体拮抗剂能预防动物左心室肥厚，至于在人体作用如何，目前尚不清楚。但是应用血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂明显降低CHF患者各种原因病死率及病残率达13.3%,显著降低CHF患者再住院率27.5%,明显缓解CHF进展,改善CHF患者射血分数及心功能,明显改善CHF患者的生活质量。近期刚刚结束的CHARM研究大大拓宽了ARB应用的适应证,ARB是心力衰竭患者的必要药物,应用后显著改善心力衰竭患者的病死率,再次住院率，并证实与常规心力衰竭治疗(尤其是ACEI+β受体阻滞剂)相比, 血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦可使心力衰竭患者的心血管病死率和因心力衰竭住院的危险性额外降低15%。研究还证明AngII引起心肌蛋白合成增加，细胞肥大，基质增加，主要是AT1受体起作用，故ARB可逆转LVH。

4．4肾功能不全 ARB可使肾小球出入球小动脉均衡性扩张,使肾小球滤过率升高，可明显增加肾血流量,使滤过分数降低,减少蛋白尿的排放,研究表明ARB还有利钠效应，因此不论是肾脏疾患还是继发性肾脏疾患(如糖尿病肾病、高血压肾病、缺血性肾病等),应用ARB均对肾脏有保护作用。但由于RAS受多种体液因子影响,必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。

4.5 内分泌和代谢影响 AngII受体拮抗剂可抑制肾上腺皮质释放醛固酮，而这一抑制是不完全的，还可以分泌一些醛固酮，因此，临床上应用AngII受体拮抗剂后，不产生严重的高血钾症。

4.6 对肿瘤的预防作用：RAS与肿瘤的发生、发展是密切相关的，Ang II可刺激血小板衍化生长因子、变型生长因子－β(TGF-β)，有报导AngII还可刺激致癌基因，从理论上ARB可降低癌肿发病率，但在临床应用中是否可降低癌肿发病率，则进一步研究。

血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇3

1 资料与方法

1.1 资料来源

应用该院计算机管理软件对2009-2011年ARB与钙拮抗剂 (CCB) 、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的销售数据进行检索, 包括药品规格、销售数量和金额, 其中通用名、剂型相同而商品名、厂家不同的药物分别计算其使用总剂量, 计算该品种的总消耗量。

1.2 方法

限定日剂量 (DDD) 采用WHO推荐的日剂量方法[2], 分别对药物的品种、销售金额进行归类统计。参照《中华人民共和国药典—临床用药须知》 (2010版) 、《新编药物学》 (第17版) 推荐的成人平均日剂量, 部分药品的DDD值参照药品说明书及临床用药习惯而定。用药频度 (DDDs) =某药的年销售量/该药的DDD值, 其含义为以DDD为单位的某药品消耗量。DDDs越大, 说明该药的使用频度越高, 反映临床对该药的选择倾向性越大。

2 结 果

2.1 销售金额与构成比

2009-2011年ARB销售金额及构成比均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表1。

2.2 ARB的DDDs和销售金额

2009-2011年厄贝沙坦的DDDs和销售金额均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表2。

3 讨 论

由表1可见, 该院降压药消耗金额逐年增长, 但增幅缓慢, 从侧面反映了高血压的发病率逐年增加, 高血压患者的知晓率、治疗率、控制率有逐年上升的趋势。同时也可能与近年来药品多次降价, 尤其是2010年5月开始我省实行药品全省招标采购后, 药品价格平均降幅近10%有关。ACEI的采购金额呈逐年微降趋势, 构成比由2009年的9.40%下降至2011年的6.52%。大量循证医学证据表明, 以ACEI为基础的治疗方案可以提高心血管疾病患者的存活率, 减少心血管事件的发生, 但其干咳、血管神经性水肿等不良反应, 导致患者依从性较差, 市场份额逐年萎缩, 有被其他更优秀的降压药取代之势。CCB采购金额构成比维持在40%左右的水平, 说明此类药物在该院使用处于平稳状态, 在高血压病治疗中仍占主要地位。CCB是WHO推荐的治疗老年高血压的一线药物, 其降压效果良好, 价格偏低, 患者易接受, 是销售金额位居前列的主要原因。CCB的代表药物氨氯地平具有较高的亲脂性和受体亲和力, 可长时间储存于细胞膜脂质深层和作用位点, 起效缓慢、作用持久, 半衰期长达45h, 几乎无反射性兴奋心脏和交感神经活性的缺点, 使其在高血压合并充血性心力衰竭的治疗中更具特殊意义[3]。ARB选择性阻滞血管紧张素Ⅱ受体而不影响缓激肽的代谢, 具有降压疗效可靠、耐受性好及靶器官保护潜势等优点[4]。相比于ACEI、ARB, 极少引起咳嗽, 患者依从性好, 在近年的临床使用基础和对其降压作用的肯定性评价, 使得ARB有良好的市场基础, 3年来销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势。

目前该院临床使用的ARB品种为厄贝沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、替米沙坦和氯沙坦, 其口服吸收完全, 均具有较长的半衰期, 且谷/峰比均≥50%, 故降压作用平稳而持久, 能维持24h, 适用于每日1次口服。但因其在药动学、性价比方面特点各不相同, 因而临床用药频率也有所不同。

由表2可见: (1) 厄贝沙坦的DDDs、销售金额逐年增加, 2011年占ARB销售金额的39.78%。厄贝沙坦可改善胰岛素抵抗、心肌肥厚, 并具有肾保护作用, 故尤其适用于高血压合并糖尿病、心肌肥厚、心力衰竭和肾损害的患者。与其他ARB相比, 厄贝沙坦具有生物利用度最高 (60%～80%) 、吸收不受食物影响、半衰期长 (10h) 等药动学特点, 且独特的肝、肾双通道代谢途径使其尤适用于肝、肾功能不良的患者, 因此具有一定的优势地位。此外, 国产厄贝沙坦因其价格适中、疗效确切的特点, 得到了患者的青睐, 也占据了一定的市场份额。 (2) 缬沙坦的DDDs、销售金额稳步增长。缬沙坦是继氯沙坦后又一种ARB类降压药, 其安全、长效、服用方便等特点以及多年的临床使用基础, 使其在ARB的销售格局趋于稳定。 (3) 固定复方降压制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪DDDs及销售金额增长速度最快, 其适用于单药治疗未能充分控制的患者, 还可作为一线药物用于可能需要多药治疗才能达到目标血压的患者[5]。该药可简化治疗方案, 提高患者顺应性, 销售前景看好。 (4) 替米沙坦是该院新引进的ARB, 具有半衰期最长和谷/峰比最高的特点, 因而能有效控制晨峰血压。但其只经肝脏代谢、与地高辛有潜在的药物间相互作物等药动学缺点, 限制了其在临床的推广使用, 故3年来销售金额徘徊不前。 (5) 氯沙坦是最早应用于临床的ARB类药物, 销售金额连续3年排名末位。氯沙坦需经肝脏内细胞色素P450 (CYP) 同工酶介导转化成活性产物起降压作用, 因此肝功能不全或循环血量不足者须调整剂量, 这可能是限制其临床应用的主要原因。

综上所述, 3年来该院ARB的销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势, 已占据降压治疗主导地位。厄贝沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪以其优良的药动学和可靠的降压疗效, 患者选用倾向较大, 销售前景看好。

参考文献

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血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇4

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2005-2009年在我院门诊及住院治疗的慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病患者152例, 所有患者均服用任何一种ARBs 1年以上。按患者服用药物不同分为替米沙坦组、厄贝沙坦组、缬沙坦组。替米沙坦组64例, 男38例, 女26例;年龄19～82 (48.6±11.0) 岁;治疗时间 (33±11) 个月。厄贝沙坦组48例, 男31例, 女17例;年龄24～17 (50.5±13.3) 岁;治疗时间 (36±9) 个月。缬沙坦组40例, 男25例, 女15例;年龄21～76 (45.3±15.0) 岁;治疗时间 (33±9) 个月。3组间性别、年龄、治疗时间差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

观察3组患者治疗前后血压、血清肌酐、内生肌酐清除率、24h 尿蛋白定量的改变。

1.3 统计学方法

计量资料以$\overline{x}\pm s$表示, 组间比较采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

3组治疗后血压、内生肌酐清除率、24h蛋白定量均改善, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。3组血清肌酐治疗后均有所改善, 但差异无统计学意义 (P>0.05) 。3组间各项指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。3组均耐受良好, 无因不良反应而停药病例。

3 讨 论

慢性肾病患者若未经有效治疗, 可能进展到慢性肾功能衰竭, 目前尚缺乏有效病因治疗。因此早期干预慢性肾病进展危险因素, 是重要的治疗方式。高血压、蛋白尿和肾脏局部肾素-血管紧张素 (RAS) 系统激活是导致慢性肾病进展而且可进行干预的重要危险因素。大量研究显示, 较高水平的血压和肾脏局部RAS活性增强能加重肾小球的“三高”现象, 导致肾脏疾病快速进展[2,3,4]。血管紧张肽Ⅱ (AngⅡ) 升高, 不仅可使血压升高, 肾小球毛细血管内压升高, 影响全身及肾脏局部血流动力学, 而且诱导多种生长因子, 特别是转化生长因子β2 ( TGF2β2 ) 产生, 刺激肾脏局部单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) , 纤溶酶原激活物抑制物1 ( PAL-1) 的表达, 促进肾小管间质成纤维细胞增殖、分化, 导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球, 细胞外基质成分合成增多, 降解下降, 这些病理过程已被证实在肾小球、肾小管间质硬化中起重要作用。AngII还是内皮素基因表达、合成和分泌的强效刺激因子。ARBs作为AngⅡ受体拮抗药, 可特异性拮抗AngⅡ与AT2部位结合, 降低血压并降低肾小球毛细血管内压保护肾脏, 并可减少内皮素生成, 抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用, 通过阻断AngⅡ非血流动力学效应完成对肾脏的保护, 用药初期可能使部分患者肌酐轻度增高, 但继续应用不会继续增高, 长久使用可保护肾功能。既往已有研究证实厄贝沙坦对肾功能的保护作用, 但多在肾功能正常时开始使用。

本文证实ARBs可延缓已出现肾功能不全慢性肾病患者的肾功能衰竭进展速率, 保护肾功能。ARBs对于已出现肾功能不全的慢性肾病患者有明确的治疗意义。

注:与治疗前比较, *P<0.05

摘要：目的 比较观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗体 (ARBs) 延缓慢性肾病进展的效果。方法 按服用ARBs药物的不同将慢性肾病患者152例随机分为替米沙坦组64例、厄贝沙坦组48例和缬沙坦组40例。观察3组治疗前后血压、血清肌酐、内生肌酐清除率、24h尿蛋白定量变化情况。结果 3组治疗后血压、内生肌酐清除率、24h蛋白定量均改善, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。3组间血压、血清肌酐、内生肌酐清除率及24h蛋白定量比较差异均无统计学意义 (P>0.05) 。3组均耐受良好, 无因不良反应而停药病例。结论 ARBs可延缓已出现肾功能不全慢性肾病患者的肾功能衰竭进展速率, 保护肾功能。ARBs对已出现肾功能不全的慢性肾病患者有明确的治疗意义。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,肾病, 慢性,进展

参考文献

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血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇5

1 资料与方法

1.1 试剂与仪器

缬沙坦粉剂由诺华公司提供;血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)为Sigma公司产品;RPMI 1640培养液(自行配制);胎牛血清(Gibico);增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司;Tunel试剂盒购自美国invitrogen公司;16孔培养板(corning),一次性灭菌滤器(Whatman),空气培养箱(Foma scientific NC USA)。

1.2 大隐静脉的获取与准备

取实施CABG术的患者新鲜大隐静脉段(约5cm),共9例。男7例,女2例;年龄54～72岁,平均年龄62.2岁。HSV置4℃,0.01 mol/L无菌磷酸盐缓冲液(PBS pH=7.4)中冲洗,于低温PBS液中仔细将HSV周围的脂肪和结缔组织在无菌条件下切除,完整显露血管外膜。

1.3 大隐静脉的体外培养与分组

显微剪将血管剪下0.5 cm小段,置入30%胎牛血清的RPMI 1640培养液(包含有青霉素和链霉素100μg/m L)中培养。每例患者的HSV取5段,随机分5组进行试验。其中,含血管紧张素Ⅱ10-6 mol/L(a:AngⅡ组);同时含有上述相同浓度缬沙坦和血管紧张素Ⅱ的培养液(b:Val+AngⅡ组);培养液中含有缬沙坦10-6 mol/L(c:Val组)及空白对照组(d组);HSV组:直接取新鲜大隐静脉用10%甲醛固定6 h,石蜡包埋待检(e:HSV组)。每48～72 h更换一次培养液,培养14 d后收集标本,用10%甲醛固定约6 h,石蜡包埋待检。

1.4 实验检测

各组血管用石蜡包埋后,作4μm血管横断面连续切片。每个标本均作HE染色以及Masson染色。应用CMIAS真彩色病理图像分析系统,直接测量内膜及血管壁厚度,并计算内膜增生指数(内膜面积与内膜面积+中膜面积之比)。测量方法:围绕管腔随机选取测量5次,取均值纳入统计。PCNA免疫组织化学染色(SABC法),采用HPIAS-2000彩色病理免疫组织化学图像分析系统,对各组阳性细胞进行图像分析,每组4张细胞片,每张细胞片任选3个视野,统计其平均吸光度(A值)。TUNEL法检测静脉平滑肌细胞凋亡。测量方法:每片选取5个高倍镜视野(×400倍),计数阳性细胞所占百分比,取其均数纳入统计。

1.5 统计学处理

所有数据均采用均数±标准差(x±s)表示,组间差异用SPSS 13.0统计学软件进行单因素方差分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 实验结果

2.1 组织学观察

2周后取培养的静脉,用10%甲醛固定约6 h,石蜡包埋,切片厚度4μm,行HE染色及Masson染色。结果显示,培养14 d后大隐静脉内膜厚度及增生指数均有所增加;AngⅡ组内膜厚度及内膜增生指数增加最明显;Val+AngⅡ组内膜厚度及内膜增生指数均明显低于AngⅡ组。见表1、图1。

注:1)与其他各组比较,P<0.05;2)与HSV组比较,P<0.05

2.2 免疫组织化学结果

PCNA阳性染色显示,大隐静脉体外培养14d后,其内膜PCNA阳性细胞百分数明显增加。免疫组织化学病理图像分析光密度扫描结果显示,Val组与Val+AngⅡ组和AngⅡ组比较,其PCNA阳性细胞百分数明显减少。见表2、图2。

注:1)与其他各组比较,P<0.05;2)与HSV组和AngⅡ比较,P<0.05

TUNEL法显示内膜平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)的凋亡百分比:大隐静脉体外培养14 d后,其内膜SMC的凋亡百分比增加非常明显。Val组和Val+AngⅡ组与AngⅡ组比较,其凋亡百分数增高非常明显。见表3、图3。

注:1)与其他各组比较,P<0.05;2)与HSV组和AngⅡ及Val组比较,P<0.05

3 讨论

据报道[1],CABG术后1年,约15%的血管桥发生闭塞。1～6年,闭塞率达到每年1%～2%。6～10年,这一比率达4%。10年以后,只有60%的静脉血管桥保持通畅,仅50%的桥血管没有发生严重狭窄。目前研究表明,移植静脉的血管平滑肌细胞(mascular smooth muscle cell,VSMC)增殖并从中膜向内膜迁移,同时继发的动脉粥样硬化病变形成,是CABG术后1年以后再狭窄的主要原因[2]。活化的血小板、内皮细胞和巨噬细胞释放大量的生长因子和细胞因子,引起血管SMC增殖,并从中膜迁移至内膜。随着病变进展,活化的SMC合成细胞外基质增加并沉积,导致进行性的内膜增生和纤维化及细胞成分的减少。

AngⅡ通过与1型受体结合,激活细胞内Ca2+释放,升高细胞内Ca2+浓度,并激活一系列细胞内信号传导通路,最终活化转录因子,是促进增殖细胞核抗原(PCNA)表达、诱导VSMC增殖的重要体液因子[3]。细胞培养研究表明,AngⅡ可诱导VSMC生长[4],且体内注射AngⅡ可显著增加正常或损伤动脉内DNA的合成,以及诱导新生内膜形成[5]。此外,通过基因转染证实,ACE基因的过表达可增加局部组织AngⅡ含量,进而导致鼠颈动脉DNA合成增加和血管结构改变[6]。目前多数观点认为,AngⅡ受体亚型AT1R是介导AngⅡ促生长效应的主要受体。因此,从理论上讲,阻断AT1R可有效抑制血管SMC增殖,并进而抑制新生内膜形成和再狭窄。

本实验表明,AngⅡ能明显诱导体外培养大隐静脉内膜厚度、增生指数、内膜PCNA阳性细胞增加,即AngⅡ可诱导大隐静脉新生内膜形成,从而参与桥血管再狭窄的发生;1型受体拮抗剂Val能明显抑制AngⅡ对血管平滑肌细胞的促生长作用,表现为Val组及Val+AngⅡ对体外培养大隐静脉内膜增生产生明显抑制作用,内膜平滑肌细胞PCNA阳性百分数明显低于AngⅡ组,凋亡细胞百分数却明显高于AngⅡ组。这些结果提示,Val可能通过抑制VSMC增生、促进其凋亡等途径来抑制血管平滑肌细胞的增殖,从而抑制体外培养人大隐静脉新生内膜形成。这一结果为临床使用缬沙坦防治CABG术后桥血管再狭窄提供了新的思路。

目前已知的AngⅡ受体(ATR)有4个亚型,依次被命名为AT1R、AT2R、AT3R、AT4R。其受体的多样性也使AT1R拮抗剂的作用复杂多样。AngⅡ的促SMC生长作用是否仅仅经由AT1R介导,AT2R在AngⅡ系统中确切的生理功能,目前还知之甚少。但有研究表明,AT2R可拮抗AT1R的效应[7]而抑制生长[8,9],其确切的分子机制还不明确。有人推测,AT1R拮抗剂造成AngⅡ水平升高,一部分转而与AT2R结合,启动了AT2R信号通路,从而发挥了该通路对平滑肌细胞生长的抑制作用。由于AngⅡ在细胞信号转导中的复杂性[5],Val抑制血管SMC增殖的机制,一方面可能抑制了AT1R下游的信号传导通路,从而抑制了细胞增殖周期相关基因的激活,另一方面,也可能因为Val造成AngⅡ水平升高,一部分转而与AT2R结合,启动了AT2R介导的信号通路,使细胞周期停滞,并导致平滑肌细胞凋亡,从而发挥了该通路的抑制作用。对此,有待于进一步深入研究。

摘要：目的研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对血管紧张素Ⅱ诱导的大隐静脉平滑肌细胞增殖的影响,为临床防治再狭窄提供新的思路。方法体外培养人体大隐静脉,随机分成5组:AngⅡ组,Val组,Val+AngⅡ组,空白对照组和HSV组。培养14d后收集标本,分别行HE染色、Masson染色、PCNA染色及TUNEL染色。采用病理图像分析系统进行分析,统计VSMC增殖指数和凋亡百分比,并采用SPSS13.0统计软件进行单因素方差分析。结果大隐静脉体外培养14d后,AngⅡ组内膜厚度及内膜增生指数,以及内膜增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞百分数明显增加,而Val+AngⅡ组内膜厚度及内膜增生指数均明显低于AngⅡ组;PC-NA阳性细胞百分数明显减少;TUNEL阳性细胞百分数明显升高。结论血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦可显著抑制体外培养血管紧张素Ⅱ诱导的大隐静脉平滑肌细胞增生和新生内膜形成,且可促进平滑肌细胞调亡。

关键词：缬沙坦,血管紧张素Ⅱ,大隐静脉,再狭窄,调亡

参考文献

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[8]UTSUNOMIYA H,NAKAMURA M.Angiotensin II AT2receptor localization in cardiovascular tissues by its antibody developed in AT2gene-deleted mice[J].Regul Pept,2005,126(3):155-161.

血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇6

关键词：中青年高血压,血管紧张素受体拮抗剂,β受体阻滞剂,钙拮抗剂,心率

近年来, 我国高血压发病呈逐年上升趋势, 高血压控制形势不容乐观。治疗高血压使患者血压达标, 可明显降低心血管病死亡率和致残率, 如何提高高血压治疗达标率, 仍是当务之急。本研究采用血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 联合β受体阻滞剂治疗中青年高血压患者, 取得较好的疗效, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象为2011年3月—2012年11月我院门诊就诊的高血压患者。入选标准:高血压诊断符合世界卫生组织 (WHO) 与国际高血压学会颁布的高血压诊断标准[1], 初次就诊者血压≥160/100mmHg, 复诊血压控制不佳者血压≥140/90mmHg, 心率均超过80次/min, 排除中重度心力衰竭、Ⅱ度以上房室传导阻滞、糖尿病、支气管哮喘等。随机分为ARB联合β受体阻滞剂组 (治疗组) 和长效钙离子拮抗剂 (CCB) 联合β受体阻滞剂组 (对照组) 。治疗组52例, 男36例, 女16例;年龄22岁~61岁;间断心慌伴头痛、头晕症状36例。对照组50例, 男33例, 女17例;年龄24岁~60岁;间断心慌伴头痛、头昏症状32例。

1.2 方法

复诊患者在治疗前均停用其他降压药物, 所有患者检查电解质、肾功能、血糖、血脂、尿常规和心电图等, 测量给药前后血压、心率。治疗组:缬沙坦初始每日40mg, 如血压未达标, 根据测量血压结果逐步增量至每日80 mg, 直至160 mg;美托洛尔缓释片初始每日23.75mg, 根据测量血压结果逐步增量至每日47.5mg, 直至95mg。对照组:左旋氨氯地平初始每日2.5mg, 如血压未达标, 根据所测血压逐步将剂量调整为每日5 mg;美托洛尔缓释片初始每日23.75mg, 根据测量血压结果逐步增量至每日47.5 mg, 直至95mg。两组均治疗8周, 每2周测量患者血压、心率, 观察两组治疗前后血压、心率变化及症状改善情况。

1.3临床疗效标准

显效:头痛、头晕、心慌等症状基本消失;有效:头痛、头晕、心慌等症状明显改善, 但患者仍能意识到其存在;无效:头痛、头晕、心慌等症状有轻微的改善, 但不明显。

1.4 统计学处理

采用SPSS11.5统计软件进行分析, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血压、心率改善情况

治疗8周后两组血压、心率较治疗前下降显著 (P<0.05) ;治疗组血压下降和对照组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 治疗组心率下降和对照组比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。详见表1。

2.2 症状改善情况 (见表2)

3 讨论

抗高血压治疗的获益主要来自降低血压本身, 治疗高血压的首要目标仍是血压达标。各类抗高血压药物都具有应用的优势人群, 针对特定的人群选择合适的抗高血压药物。ASCOT研究[2], CCB联合血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的治疗方案无论在血压控制还是在心血管保护方面表现均显著优于β受体阻滞剂和利尿剂联合治疗, 显示优化联合治疗方案的重要性, 对高血压治疗的研究和临床实践具有重大意义。美国JNC7降压治疗方案指出, 2期以上高血压多数需两种以上降压药物联合应用。HOT-China研究提示, CCB和β受体阻滞剂的联合治疗方案对中国高血压患者疗效更佳。ARB和β受体阻滞剂在改善慢性心力衰竭临床预后方面有着充分的循证医学证据, 尤其适用于高血压合并慢性心力衰竭患者。但ARB和β受体阻滞剂联合用于高血压治疗方面的大规模临床试验较少, 缺乏治疗高血压获得长期益处的证据。在2010年中国高血压防治指南中明确指出为不常规推荐联合方案。杨慧敏[3]研究显示, 使用ARB联合β受体阻滞剂治疗高血压合并阵发性房颤可在控制高血压的基础上显著减少房颤复发。庞明阳等[4]研究显示, 采用缬沙坦联合美托洛尔治疗高血压并左室肥厚, 不仅可以明显降低血压, 而且能够有效地逆转左室肥厚。姜俊峰[5]研究显示, 缬沙坦联合美托洛尔治疗中青年舒张型高血压的临床疗效明显优于硝苯地平缓释片联合美托洛尔治疗。在特定的群体里仍有联合治疗的合理性。在这一特定人群里CCB联合β受体阻滞剂治疗要优于CCB联合ARB。对于中青年高血压, 通常具有高交感张力、高肾素、心率快、舒张压升高等特点。β受体阻滞剂通过抑制交感神经兴奋, 抑制心肌收缩力, 降低心输出量, 减慢心率, 同时也抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活;ARB通过抑制RAAS的激活, 降低压力负荷, 同时也能影响交感神经张力。ARB和β受体阻滞剂的联合同时抑制交感神经系统及RAAS系统, 可能对高交感张力高血压治疗效果更好。反观CCB和β受体阻滞剂的联合, CCB从容量及压力负荷方面发挥降压疗效, 但反射性兴奋交感神经, 部分抵消了β受体阻滞剂的作用, 不利于高交感张力高血压的控制。本研究治疗组和对照组血压下降幅度大致相同, 治疗组心率控制、症状改善情况优于对照组。ARB联合β受体阻滞剂和CCB联合β受体阻滞剂用于治疗中青年高交感张力高血压, 均是较理想治疗方案, ARB联合β受体阻滞剂可能更适合中青年高血压合并心率快、心律失常、心肌肥厚、心力衰竭以及冠心病患者。

参考文献

[l]刘力生.高血压[M].北京:人民卫生出版社, 2001:451-458.

[2]孙宁玲.优化降压治疗方案在高血压治疗中的意义——ASCOTBPLA研究解读[J].中国实用内科杂志, 2007, 27 (6) :416-418.

[3]杨慧敏.缬沙坦联合美托洛尔治疗高血压并阵发性心房颤动疗效观察[J].中国社区医师, 2008, 10 (193) :20.

[4]庞明阳, 崔芳, 马慧文, 等.缬沙坦联合美托洛尔治疗原发性高血压左室肥厚[J].医药论坛杂志, 2008, 29 (9) :44-45.

血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇7

1血管紧张素受体的命名及分类

1994年, 国际药理联盟 (The International Union of Pharmacology, IU PHAR) 血管紧张素受体命名委员会通过了血管紧张素受体的命名原则:血管紧张素受体缩写为AT;AT受体亚型在AT下方注以1、2、3等;与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合的受体为AT1, 与PD123177、PD123319等拮抗剂结合的受体为AT2。Ang受体目前被发现的有AT1 (AT1a和AT1b) 、AT2、AT3、AT4四种亚型。

1.1 AT1R的概述

1.1.1 AT1R分子结构、分布。

AT1R属于G蛋白耦联受体超家族的一员, 广泛分布于几乎所有的组织器官, 人与大鼠的AT1R受体均由359个氨基酸残基构成, 其分子量为40KD, 具有7个跨膜区域及与G蛋白耦联的羧基终端, 每个跨膜区由23～24个疏水氨基酸残基组成, 形成一个α-螺旋, 其胞内域有多个Ser和Thr残基, 是受体蛋白质分子磷酸化部位;在胞外域含有多个N-糖基化序列及二硫键, 这是AT1受体对巯基保护剂敏感的原因所在。在人和兔, AT1只有单一的受体型, 基因定位于3号染色体;在啮齿类动物, AT1R有两种亚型, 即AT1a和AT1b, AT1a基因定位于17号染色体, AT1B基因定位于2号染色体, 两种亚型之间有约95%的相同氨基酸序列, 只有17个氨基酸不同, 两者分子结构的区别多位于受体蛋白质分子端, 并多集中在胞外域和细胞内域, 而在跨膜区两者基本上是相同的;两者在组织分布与药理学特性亦很相似[1]。

1.1.2 AT1R信号转导机制。

激动剂和AT1R结合后, 引起G蛋白与受体胞内的第3环和C-末端结合, 触发多条信号途径。其经典的途径有: (1) 电压依赖性钙通道开放 (胞外钙内流) , Ca2+增高; (2) 磷脂酶A2 (PLA2) 激活, 花生四烯酸释放与前列腺素合成增加; (3) 磷脂酶C (PLC) 激活, PLC催化、水解细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2) 后产生第二信使1, 4, 5-三磷酸肌醇 (IP3) 与1, 2-二酰甘油 (DAG) , 使胞内Ca2+释放以及激活蛋白激酶C (PKC) , PKC是细胞内的重要信息分子, 在心血管系统有促进平滑肌和心肌的收缩以及导致血管平滑肌的增生及心肌的肥厚作用; (4) 磷脂酶D (PLD) 激活, 水解磷脂胆碱而产生胆碱和磷脂酸, 磷脂酸由PLD进一步作用转化为DAG, 导致PKC的激活。 (5) 抑制腺苷酸环化酶 (AC) 活性, 细胞内cAMP下降。此外, 还有学者报道了促分裂原激活蛋白激酶 (MAPKS) 径路和JAK-STAT通路 (JAK是一种胞浆酪氨酸激酶, STAT即信号转导与转录激活因子) 。通过上述多种途径, 可引起心肌收缩力增强、血管收缩、细胞增生等生理及病理效应, 从而导致血压升高、血管壁增厚、心肌肥厚。

1.1.3 AT1R在疾病中的作用。

AngⅡ的很多作用是通过与AT1R结合来实现的, 如增加血管平滑肌细胞内钙离子浓度引起血管收缩;通过对动脉交感神经末梢作用增加去甲肾上腺素的释放, 减少摄取, 使局部去甲肾上腺素浓度增高;通过兴奋中枢交感神经系统, 提高血管对去甲肾上腺素和 AngⅡ的反应。研究发现, 在两肾一夹肾血管性高血压大鼠 (two-kidney one-clip renovascular hypertensive rats, 2K1C RHR) [2]、自发性高血压大鼠 (spontaneously hypertensive rats, SHR) [3]、Dahl盐敏大鼠[4,5]、雌激素缺乏大鼠[6]高血压模型中, 都发现有AT1R和/或AT1R的mRNA表达量的升高。在与人类发病机制相似的自发性高血压大鼠的左心室组织中, 心房利钠因子 (ANF) 、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达与血压正常的Wistar-Kyoto大鼠相比显著增加, 在给予AT1R拮抗剂SC-52458或血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 密达普利治疗后能降低血压并使ANF、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达减少, 提示在高血压发病中, 循环和局部的AngⅡ通过AT1R发挥促进细胞增殖作用, 参与心肌肥厚的形成过程。Zhang等[7]及王玉兵等[8]也在研究中发现AT1R在心脏肥厚的发生发展过程中起着重要的作用。此外Igarashi等[9]在对糖尿病大鼠血管平滑肌细胞增殖和糖代谢作用的研究中也发现, AngⅡ是通过AT1R抑制胰岛素信号通路和促进血管平滑肌细胞的增殖。

1.2 AT2R的概述

1.2.1 AT2R分子结构、分布。

与AT1R相似, AT2R亦属于G蛋白耦联受体超家族成员, 分子量为41KD, 也具有7个跨膜区, 基因定位于人及鼠类的X染色体上, 与AT1R相比, 结构差异较大, 两者之间只有32%～35%的氨基酸序列相同, 主要集中在跨膜区, 人与大鼠的AT2R存在着93%的一致性[10]。AT2R在胎儿的大动脉、胃肠道间充质、结缔组织、骨骼组织、脑、肾脏和肾上腺中高表达, 出生后其表达迅速下降。有研究表明, 在AngⅡ的刺激下, 成年哺乳动物的肾脏可重新表达AT2R, 通过刺激NO、BK的分泌而扩张肾血管以及抑制肾小管Na+的再吸收, 促进尿钠的排泄。在心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均能引起AT2R基因表达上调、含量增高[11]。

1.2.2 AT2R信号转导机制。

(1) G蛋白耦联途径:尽管AT2R和AT1R均属于G蛋白耦联受体家族, 但它们所介导的生物学效应却各不相同。AT2R可以通过激活酪氨酸磷酸酶 (PTP) 、丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A (PP2A) 、丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶21 (MKP21) 与酪氨酸磷脂酶 (SHP21) 等[12], 一方面抑制Ca2+的流幅度, 开放K+流通道, 另一方面抑制AT1R和/或生长因子激活的促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的活性使细胞外信号调节激酶 (ERK) 失活, 从而产生抑制生长、分化等作用。 (2) 磷脂酶A2途径:在心血管系统, AT2R可介导AngⅡ激活磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2) 的作用, 而以前, 往往被认为是AT1R的作用。后来Lokuta等发现, AngⅡ可引起PLA2介导的花生四烯酸 (Arachidonic acid, AA) 的持续分泌, 这种作用不被特异性的AT1R拮抗剂DuP753阻断, 而被特异性的AT2R拮抗剂PD123177所阻断, 这提示, AngⅡ激活PLA2很可能由AT2R介导。 (3) 激活缓激肽 (BK) -NO-cGMP途径:Gohlke等[13]指出在高血压大鼠的主动脉中cGMP产量增加, 是通过AT2R所介导的, 这种效应可被AT2R拮抗剂PD123319阻断, 亦与缓激肽以及NO的产生有关, 因为此作用亦可被缓激肽受体阻滞剂和NO合成酶抑制剂L-NAME阻断。Yayama等[14]发现, 在高血压大鼠中应用AT1R拮抗剂能抑制大动脉内AT2R上调与血压升高, 表明AngⅡ是通过激活AT1R从而使压力负荷过重的大动脉内AT2R上调, 大动脉的AngⅡ与正调节的AT2R结合后通过PKA依赖的信号通路使缓激肽B2受体发生磷酸化, 引起NO持续性的产生、释放, cGMP含量增加, 从而产生扩张血管作用。有研究发现[15], 当抑制细胞色素P-450功能或者阻断内皮细胞功能时, 由AT2R介导的肾的小动脉舒张功能则减弱或消失。

1.2.3 AT2R在疾病中的作用。

近年诸多的研究表明, 在正常情况下AT2R的部分作用与AT1R相反, AT2R通过抑制AT1R介导的DNA以及胶原蛋白的合成而产生拮抗AT1R的正性变时和致肥厚作用。Hiyoshi H等[16]在研究中也发现, 在2K1C组高血压小鼠术后第2周的胸主动脉中, AT2R mRNA水平和假手术组相比明显增高, 提示其AT2R的增加通过包括缓激肽B2受体的信号通路而衰减了由AT1R介导Ang Ⅱ产生的收缩效应;同时还伴有cGMP含量及eNOS蛋白水平、eNOS的磷酸化p-eNOS Ser1177位点磷酸化水平增高, 提示通过AT2R的激活使eNOS的磷酸化增强, 导致了NO的生成增多。Carey等[17]发现, AT2R能引起血管舒张和促进尿钠排泄, 并且AT2R的激活能抑制肾小球旁细胞肾素的合成与释放, 从而发挥抗高血压作用。上述研究提示, AT2R可能成为高血压的潜在治疗靶点之一。

2 AngⅡ受体阻滞剂 (ARB) 的临床应用与前景

目前在心血管领域广泛应用的ARB是指:口服有效、代谢稳定、非肽类的专一选择性AT1R阻滞剂。随着ARB类药物的大量问世和临床研究的不断深入, 其临床应用范围日趋增大, 已被WHO/ISH及欧洲、美国和中国等国家指南列为高血压治疗的起始药物和维持药物。

1994年, 第一个非肽类ARB氯沙坦 (losartan) 上市, 紧随其后又有不少非肽类ARB被开发。按其结构可以分为: (1) 联苯四唑非杂环类:如缬沙坦 (valsartan) ; (2) 联苯四唑杂环类:如氯沙坦 (losartan) 、厄贝沙坦 (irbesartan) 、坎地沙坦 (candesartan) 、奥美沙坦 (olmesartan) 、他索沙坦 (tasosartan) ; (3) 非联苯四唑类:如替米沙坦 (telmisartan) 、依普沙坦 (eprosartan) 。

2.1 治疗高血压及左室心肌肥厚

现在临床已有大量的ARB应用于高血压的治疗, 在WHO/ISHO高血压治疗指南中被指定为一线降压药。由于该类药几乎无禁忌证以及服用后不引起咳嗽, 无低血压反应使得其在抗高血压方面具有突出的优势。ARB选择性地阻断AT1R, AngⅡ不能和AT1R结合从而阻断了升压效应;但不阻断AT2R, 使AngⅡ充分地与AT2R结合, 从而促进了降压效应。国内学者发现[18], 在给予替米沙坦治疗24周后, 原发性高血压组患者的室间隔舒张末期厚度、左室舒张末期内径、左室后壁舒张末期厚度、左室射血分数、左室质量指数等指标较治疗前有明显降低。并提出ARB可通过抑制AngⅡ的作用降低C反应蛋白 (CRP) 的表达, 进而达到保护心肌抑制左室重构的目的。

2.2 对肾脏的保护作用

ARB扩张肾小球出球小动脉的作用大于入球小动脉, 降低肾小球内高压、高灌注、高滤过, 降低肾小球囊内压, 降低肾小球基底膜对大分子的通透性, 从而减少尿蛋白滤过, 增加肾脏血流量和肾小球滤过率, 延缓肾损害, 还可增加2型糖尿病患者的肾血管内皮细胞的数量[19]。Liang等[20]也发现, ARB可促进肾小球毛细血管内皮细胞生长, 从而保护肾脏。Cho等[21]在对体外培养的人肾小球膜细胞试验发现, ARB能减少白介素IL-8、IL-11以及单核细胞趋化蛋白 (MCP) 等炎症因子;此外还可明显抑制肿瘤坏死因子 (TNF) 对肾小管上皮细胞的损害[22]。ARB还能抑制肾小球远曲小管离子交换途径干扰尿酸盐的转运, 抑制尿酸的重吸收, 从而促进尿酸排泄以降低血尿酸水平。还有学者发现[23], 在肾缺血小鼠模型试验中, 氯沙坦能调控血清髓过氧化酶 (MPO) 及mRNA的水平, 从而发挥保护肾脏作用。

2.3 治疗动脉粥样硬化

研究表明, 血管局部存在RAS, 在病理情况下活性增加, 其产生的AngⅡ与AT1R结合后, 激活血管内皮细胞膜NADP/NADPH氧化酶, 产生的超氧阴离子具有信号传递功能, 使转录因子NF-κB活化, 继而启动黏附分子的转录, 产生各种促炎症因子, 导致内皮功能紊乱, 促进脂质沉积、炎症反应, 最终导致动脉粥样硬化 (AS) 的形成。研究证实[24], AT1R拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等可以通过作用于NF-κB的抑制蛋白, 使得Ang Ⅱ诱导的血管壁核因子NF-κB活化降低, 介导单核细胞迁移的MCP-1 降低, 白细胞介素-6 (IL-6) 、白细胞介素-8 (IL-8) 及CRP水平的下降, 介导黏附过程的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素水平下降, 炎症标志物肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factorα, TNF-α) 水平下降, 为AT1R拮抗剂的抗炎症作用提供了有力证据。

2.4 在其他疾病中的作用

VALUE试验是迄今为止最大规模的抗高血压治疗研究之一, 共纳入了31 个国家942 个中心的15 351例高危高血压患者, 随机分组接受valsartan和amlodipine治疗, 平均随访4.2年。结果显示两组均能显著降低高危患者的血压水平, 同时valsartan 能显著降低新发糖尿病的发生率达23%, 并有减少心力衰竭发病率的趋势;对事件终点进行连续中值配对分析结果显示, 主要终点在两组间虽无差异, 但显示有利于valsartan 的趋势, 与amlodipine 相比, valsartan能显著降低心力衰竭发病率达19%。此外, ARB在对改善胰岛素抵抗及延缓2型糖尿病视网膜病程进程、预防偏头痛、抗肿瘤的治疗中也有显著的效果。曾经很多学者认为, ACEI与ARB拮抗AngⅡ作用的水平不同, 而且它们还具有某些不同的效应, 例如ACEI能增加体内缓激肽浓度并能减少其降解, ARB能使更多的AngⅡ与AT2R结合发挥效应, 预想将它们联用很可能增强降血压和靶器官保护疗效。2008年美国心脏病学会 (ACC) 年会公布的替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究 (OnTarget) 是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究, 共纳入25 620例患者 (高血压、糖尿病及心血管疾病患者分别占69%、38%、85%) , 研究结果显示ARB与ACEI联用并无额外的肾脏保护作用, 同时, 临床不良事件却有所增加。最新临床的试验亦显示[25,26], ARB与ACEI联用并无增强疗效的肯定结果, 却能显著增加严重副作用, 包括高钾血症及肾功能恶化等。

血管紧张素Ⅱ拮抗剂 篇8

关键词：杞菊地黄丸,血管内皮细胞损伤,AngⅡ,高血压病

原发性高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的一类疾病,其发病机制目前尚未完全明确。近年来研究表明,血管内皮细胞受损、内皮功能失调在高血压病的发生发展中起重要作用,高血压病患者的内皮功能均存在不同程度的异常[1]。多种因素可导致内皮细胞损伤,其中肾素-血管紧张素系统(RAAS),尤其是局部RAAS所产生的AngⅡ起着重要的病理生理作用[2]。

中医学认为高血压病的基本病机为本虚标实,其中肾虚是根本。采用益肾法治疗高血压病,可以明显改善患者的临床症状,取得较好的疗效。有实验和临床研究证实[3,4,5],益肾法能够保护血管内皮细胞,防治和减轻高血压病血管内皮细胞损伤的效果显著。课题组前期在益肾法对自发性高血压大鼠(SHR)肾保护作用的研究中发现:益肾中药复方可通过改善SHR的肾血流量,改善肾血管重塑,并降低血压,尤其以滋补肾阴的杞菊地黄丸的降压作用更为明显[6]。为了进一步明确杞菊地黄丸的降压机制,本研究拟通过采用AngⅡ诱导人脐静脉内皮细胞损伤,建立细胞损伤模型,应用电子显微镜观察杞菊地黄丸对内皮细胞超微结构的影响,从细胞、分子水平探讨杞菊地黄丸对血管内皮细胞的保护作用,为临床提供实验依据。

1 材料

1.1 实验动物

24只清洁级Wistar大鼠,体重(250±20)g,雌性(购自中国医学科学院实验动物研究所,许可证编号:SCXK(京)2005-0013),饲养在清洁级动物房,正常光照条件,食、水可自由摄取,室温控制在(18～22)℃之间。

1.2 实验细胞

人脐静脉内皮细胞(HUVEC)(购自南京凯基生物科技发展有限公司),由本实验室复苏、传代保存。

1.3 药品与试剂

完全RPMI-1640培养液(含10%小牛血清,抗青链霉素)、不完全RPMI-1640培养液、青链霉素混合液、0.25%胰蛋白酶(含0.02%EDTA)消化液(南京凯基生物科技发展有限公司);胎牛血清(杭州四季青生物工程材料有限公司);杞菊地黄丸(浓缩丸)(北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂,生产批号:9071151);兔抗人Ⅷ因子相关抗原免疫组织化学检测试剂盒(北京中杉金桥生物技术有限公司)。

1.4 实验仪器

恒温CO2培养箱(英国RS Biotech公司);相差倒置显微镜(北京欣惠泽奥科技有限公司);超净工作台(天津泰斯特仪器有限公司);离心机(上海安亭科学仪器厂);电子显微镜(北京恩环泰科技发展有限公司)。

2 方法

2.1 含药血清制备

2.1.1 实验分组

将大鼠24只随机分成两组:空白组、杞菊地黄丸组。

2.1.2 给药方法及剂量

将配制好的杞菊地黄丸药液(0.15g/ml)按每只每日2ml/100g体重(相当于60kg体重成年人每日临床剂量的20倍)分上、下午2次给大鼠灌胃,空白组给予同体积的生理盐水,连续给药4天。

2.1.3 含药血清制备与保存

末次给药2小时后无菌条件下取血,血液静置4h,待血清析出后,3 000rpm/min离心20min分离血清。将同种条件的血清混匀,56℃30min灭活,0.22μm微孔滤膜除菌后分装,-20℃冻存。

2.2 细胞培养与鉴定

2.2.1 细胞培养

将人脐静脉内皮细胞接种至25cm2培养瓶中,加入含10%胎牛血清的完全RPMI-1640培养液(6～8)ml,置CO2培养箱中于37℃、5%CO2、完全饱和湿度条件下培养,每48h换液1次,至细胞长满瓶底后即可传代。当细胞传至第3代时进行实验。

2.2.2 细胞鉴定

采用兔抗人Ⅷ因子相关抗原免疫组织化学检测试剂盒。

2.3 实验分组与处理因素

2.3.1 分组将培养好的细胞分成4组:

正常对照组、AngⅡ损伤组、AngⅡ损伤+空白血清组、AngⅡ损伤+杞菊地黄丸血清组。

2.3.2 加药正常对照组:

加不完全RPMI-1640培养液(含20%小牛血清及青链霉素);AngⅡ损伤组:加不完全RPMI-1640培养液(含20%小牛血清及青链霉素)、AngⅡ(终浓度为10-6mol/L);各血清组:预先加不完全RPMI-1640培养液(不含小牛血清,含青链霉素)、AngⅡ(终浓度为10-6mol/L),30min后再加入各含药血清(终浓度为20%)。

2.4 检测指标

电子显微镜观察细胞超微结构将细胞以(1×105)/ml浓度接种于25cm2培养瓶中。待细胞长至60-70%融合状态时吸弃培养液并加药。加药24h后,吸弃培养液,并用0.1mol/L PBS(pH7.2～7.4)洗细胞2次。培养瓶中留少量PBS液,用细胞刮刮取细胞,收集至1.5ml离心管中。800rpm/min离心5min,去上清,加入用0.1mol/L PBS(pH7.2～7.4)稀释的2.5%戊二醛固定液100μl,4℃固定。按常规方法,制作超薄切片,电子显微镜下观察、摄片。

3 结果

透射电镜观察结果正常对照组细胞胞浆内可见内质网呈扁平囊状、线粒体呈棒状,胞核明显(见图1)。AngⅡ损伤组细胞胞浆内可见内质网扩张,线粒体肿胀呈圆形或椭圆形,线粒体嵴模糊甚至消失,细胞明显受损(见图2)。AngⅡ损伤+空白血清组细胞胞浆内可见内质网扩张,线粒体肿胀,损伤特征同AngⅡ损伤组(见图3)。AngⅡ损伤+杞菊地黄丸血清组细胞胞浆内可见内质网呈扁平囊状,线粒体呈棒状,结构基本正常(见图4)。

4 讨论

AngⅡ是引起高血压、动脉硬化等心血管疾病内皮细胞损伤的重要因素之一,其损伤机制目前公认的有以下几方面:AngⅡ可促进内皮细胞表达单核细胞化学吸引蛋白1型(MCP-1)、Ⅰ型细胞间粘附分子(ICAM-1)、白细胞介素6(IL-6)等因子,加重内皮细胞的炎症反应[7];激活内皮细胞膜表面的NADH/NADPH氧化酶,产生大量活性氧(ROS),导致内皮细胞发生氧化应激[8],改变内皮细胞的氧化/还原状态[9];通过其受体激活蛋白激酶C等途径,诱导内皮细胞凋亡[10]等。

益肾法是临床治疗高血压、冠心病等心血管疾病的常用治法,大量实验和临床研究均证实[3,4,5]益肾法能够保护血管内皮细胞,防治和减轻内皮细胞损伤。课题组前期研究发现益肾中药杞菊地黄丸降低SHR收缩压的作用明显,为进一步从细胞水平评价杞菊地黄丸对血管内皮细胞的保护作用,初步探讨其可能作用机制,本研究以AngⅡ诱导人脐静脉内皮细胞损伤为实验模型,采用杞菊地黄丸干预内皮细胞,对内皮细胞超微结构进行了观察。

电子显微镜观察结果显示:AngⅡ作用于血管内皮细胞后,与正常对照组细胞相比,细胞超微结构发生明显改变,具体表现为线粒体肿胀、内质网扩张。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所,是对各种损伤最为敏感的细胞器之一,在细胞损伤时最常见的改变为线粒体肿大。其肿胀可由多种损伤因子引起,其中最常见的为缺氧。内质网是参与细胞钙稳态、蛋白质合成和凋亡调节的重要细胞器,在由各种原因引起的细胞变性和坏死过程中,粗面内质网的池一般出现扩张。本实验中线粒体和内质网出现肿胀、扩张,提示内皮细胞受到损伤。杞菊地黄丸血清干预后,线粒体肿胀、内质网扩张程度明显减轻,提示杞菊地黄丸对受损细胞有一定的保护作用。我们推测其机制可能是益肾中药杞菊地黄丸通过发挥一定的抗氧化作用,减轻了由AngⅡ引起的内皮细胞氧化损伤,从而对细胞超微结构发挥了一定的保护作用。

总之,本实验的初步研究结果表明:滋补肾阴的杞菊地黄丸对内皮细胞的线粒体、内质网等超微结构具有一定的保护作用,至于其具体作用机制,今后还需要进一步深入研究。

参考文献

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[2] Nakane H,Miller FJ Jr,Faraci FM,et al.Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensin Ⅱ-induced endothelial dysfunction[J]. Hypertension, 2000; (35) :595～601

[3] 郝群,梁元姣,吴元褚,等.补肾中药血清对血管内皮细胞损伤的保护作用[J].中国老年学杂志,2007;27(11) :1035～1037

[4] 周涛.补肾活血中药对实验性血瘀证大鼠内皮细胞功能的影响[J].中华中医药学刊,2007;25(9) :291～293

[5] 张育彬,廖立行.补肾活血方剂对高血压病患者血管内皮保护作用的临床病例对照研究[J].福建中医药,2000;31(3) :8～9

[6] 岳竹君,邹志东,李冬华,等.益肾法对自发性高血压大鼠血压和肾血流影响的研究[J].中国实验方剂学杂志,2009;15(1) :42～44

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[8] Pueyo ME,Gonzalez W, Nicoletti A,et al.Angiotensin Ⅱ stimulates endothelial vascular cell adhesion molecule-1 via nuclear factor-kappa B activation induced by intracellular oxidative stress[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000;20(3) :645～651

[9] Seshiah PN,Weber DS,Rocic P, et al.Angiotensin Ⅱ stimulation of NAD(P)H oxidase activity:upstream mediators[J].Circ Res, 2002;91(5) :406～413