血管紧张素

血管紧张素（精选11篇）

血管紧张素 篇1

糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病引起的肾动脉硬化和肾小球基底膜增生以及系膜基质增生, 导致弥漫性肾小球病变, 肾功能损害出现较早[1], 是糖尿病最严重和最常见的并发症之一, 也是终末期肾病的最主要的病因之一。该病起病隐匿, 早期临床表现通常为微量蛋白尿而易被忽视, 一旦出现持续性显性蛋白尿则几乎提示病情达中晚期, 最终发展成尿毒症[2]。最新的研究表明, 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB) 均有肯定的肾脏保护作用, 并且两药联合应用可相互补充, 降低尿蛋白作用优于单用任何一种药物[3]。为预防和延缓糖尿病肾病发展, 提高糖尿病患者的生活质量和生存率, 我院采用血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病, 取得显著临床效果, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2011年1月至2013年12月诊治糖尿病肾病病例159例, 其中, 男99例, 女60例, 均为2型糖尿病肾病Ⅳ期以前患者。年龄55~89岁, 平均年龄 (65.7±6.5) 岁。排除其他原因引起的肾病, 无用药禁忌证。所有患者入组前空腹血糖均≤7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖均≤11mmol/L, 糖化血红蛋白<7.5 mmol/L。159例患者随机分为3组:ACEI组53例、ARB组53例、联合组53例。三组病例在性别、年龄、病程等方面无显著性差异 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

3组患者在控制饮食、降糖、健身等常规治疗糖尿病的基础上。ACEI组口服贝那普利10 mg/d。ARB组口服氯沙坦50 mg/d。联合组口服贝那普利5 mg/d+氯沙坦25 mg/d。3组均为每天一次早餐前30 min服用, 连服8周为1个疗程。

1.3 观察指标

观察治疗前后血糖、血压、尿蛋白、血肌酐变化。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0统计学软件对数据进行处理, 以均数加减标准差表示, 采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

ACEI组:治疗前血糖 (6.5±0.4) mmol/L, 治疗后血糖 (6.4±0.5) mmol/L;治疗前收缩压 (137±4.5) mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) , 治疗后收缩压 (113.0±4.6) mm Hg;治疗前舒张压 (77.0±6.5) mm Hg, 治疗后舒张压 (72.0±6.4) mm Hg;治疗前血肌酐 (101.0±10.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (108.0±11.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (340±28) mg, 治疗后尿蛋白 (310±27) mg。

ARB组:治疗前血糖 (6.4±0.5) mmol/L, 治疗后血糖 (6.3±0.6) mmol/L;治疗前收缩压 (138±4.3) mm Hg, 治疗后收缩压 (114.0±4.2) mm Hg;治疗前舒张压 (78.0±6.4) mm Hg, 治疗后舒张压 (72.0±6.3) mm Hg;治疗前血肌酐 (100.0±11.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (107.0±10.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (340±29) mg, 治疗后尿蛋白 (310±26) mg。

联合组:治疗前血糖 (6.6±0.5) mmol/L, 治疗后血糖 (6.3±0.6) mmol/L;治疗前收缩压 (138±7.5) mm Hg, 治疗后收缩压 (103.0±6.4) mm Hg;治疗前舒张压 (79.0±6.7) mm Hg, 治疗后舒张压 (70.0±5.4) mm Hg;治疗前血肌酐 (101.0±10.8) µmol/L, 治疗后血肌酐 (110.0±13.3) µmol/L;治疗前尿蛋白 (345±29) mg, 治疗后尿蛋白 (280±23) mg。三组治疗后血糖、血肌酐与治疗前比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 收缩压、舒张压、蛋白尿与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 治疗后ACEI组和ARB组各项指标比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 治疗后联合治疗组收缩压、舒张压、蛋白尿与ACEI组和ARB组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。三组均无严重药物不良反应。

3 讨论

肾脏具有独立的肾素-血管紧张素系统 (RAS) , 血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 是该系统最具活性的因子。目前认为, RAS在DN发生发展过程中起了非常重要的作用, 对DN发展机制的研究已证实, 高糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏损伤的基础。众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制, 其中RAS异常是重要的因素[4]。大量研究证实[2], 糖尿病患者肾脏局部AngⅡ活性增高, 原因可能是高血糖使肾脏近曲小管ATN表达增高, 使系膜细胞合成AngⅡ增多, 肾脏RAS激活, AngⅡ降解速度减慢。ACEI和ARB具有不同的作用位点而导致了其作用机制的部分差异:ACEI通过抑制AngⅡ生成、阻断肾素-血管紧张素醛固酮系统作用, 及抑制缓激肽降解、增强缓激肽效应, 而广泛应用于肾脏病治疗[5]。但AngⅡ体内存在多种合成途径, ACEI仅阻断了其中之一, 导致对AngⅡ阻断存在“逃逸”现象。而ARB因其阻断血管紧张素Ⅱ受体, 故明确地指向DN的靶点肾素-血管紧张素系统[6], 从受体水平的阻断则更彻底、有效。本文观察表明, 无论单用或联合应用ACEI和ARB均显著降低了2型糖尿病患者的血压和尿蛋白的排泄量, 从而证实了两种药物均具有肾脏保护的作用, 而联用则效果更好[3], 这和大量文献报道一致[1,2,3]。本研究进一步支持了ACEI和ARB两类药物联用的肾保护“金方案”[7]。

综上所述, 血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是治疗糖尿病肾病的首选方案, 对Ⅱ型糖尿病, 无论是否合并高血压, 均可减少尿蛋白排泄, 延缓肾小球硬化及肾功能损害的进展, 故在DN中应早期应用。

摘要：目的 观察血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病临床疗效。方法 我院2011年1月至2013年12月诊治的糖尿病肾病病例159例, 随机分为ACEI组、ARB组、联合组, 观察治疗前后3组病例血糖、血压、尿蛋白、血肌酐变化。结果三组治疗后血糖、血肌酐与治疗前比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 收缩压、舒张压、蛋白尿与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 治疗后ACEI组和ARB组各项指标比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 治疗后联合治疗组收缩压、舒张压、蛋白尿与ACEI组和ARB组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。三组均无严重药物不良反应。结论 血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是治疗糖尿病肾病的首选方案, 对2型糖尿病, 无论是否合并高血压, 均可减少尿蛋白排泄, 延缓肾小球硬化及肾功能损害的进展, 故在DN中应早期应用。

关键词：血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,联合,糖尿病肾病

参考文献

[1]罗远英, 刘艳艳.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病临床分析[J].中国现代医药杂志, 2008, 10 (3) :54.

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[3]何新霞, 薛燕, 韩卫红, 等.联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对糖尿病肾病患者肾保护作用的临床研究[J].临床荟萃, 2007, 22 (16) :1191.

[4]刘建琴, 李强.血管紧张素转换酶抑制剂在糖尿病肾病治疗中的应用[J].甘肃医药, 2010, 29 (5) :503.

[5]《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用》专家协会组.血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识[J].中华肾脏病杂志, 2006, 22 (1) :57.

[6]张杉杉, 徐萬, 叶菲, 等.血管紧张素Ⅱ受体阻断剂治疗糖尿病肾病的疗效差别[J].世界临床药物, 2010, 31 (2) :116-120.

[7]何新霞, 韩卫红, 薛燕, 等.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对糖尿病肾病患者肾功能的保护作用[J].中国慢性病预防与控制, 2007, 15 (1) :34-35.

血管紧张素 篇2

血管生成抑制素(angiostatin)能特异地抑制新生血管生成,有潜在的临床应用价值.利用亲和层析从人血浆中纯化纤溶酶原,并在原位进行弹性蛋白酶有限消化产生angiostatin片段,经过洗涤,然后用0.2 mol/L 6-氨基己酸溶液将angiostatin特异性洗脱.此改进使整个制备过程变得简单、快速和高效.体外对牛主动脉内皮细胞的生长抑制实验以及体内鸡胚尿囊膜血管生成抑制分析结果证实所制备的angiostatin有较强的抑制血管生成活性.

作 者：李福洋 何鹏 刘新平张英起 杨静华 樊代明 药立波 LI Fu-Yang HE Peng LIU Xin-Ping ZHANG Ying-Qi YANG Jing-Hua FAN Dai-Ming YAO Li-Bo 作者单位：李福洋,何鹏,刘新平,药立波,LI Fu-Yang,HE Peng,LIU Xin-Ping,YAO Li-Bo(第四军医大学生物化学与分子生物学教研室,西安 710032)

张英起,ZHANG Ying-Qi(第四军医大学生物技术中心)

杨静华,樊代明,YANG Jing-Hua,FAN Dai-Ming(第四军医大学西京医院消化病研究所)

血管紧张素 篇3

1氯沙坦:该药每日服用1次,每次服用50毫克,服用3~6周可以达到其最大的降压效果。其中部分患者如果每日服用一次,每次服用100毫克,可产生进一步的降压作用。需要注意的是,由于氯沙坦具有扩张血管的作用,因此血容量不足的患者可将起始的服药量调整为每次25毫克。而且氯沙坦在其起效和代谢的过程中可以有效地保护服药者的肾脏,所以特别适用于高血压伴有II型糖尿病肾病的患者使用。

2缬沙坦:该药每日服用1次,每次服用80毫克,应在每天的同一时间服用,在饱腹或空腹状态下均可服用。服用该药2周后患者的血压会明显降低,服药4周左右可达到其最大的降压效果。高血压患者如果按照正常用量服用该药仍不能获得满意的疗效,可在医生的指导下将每次服药的剂量增至160毫克。缬沙坦的主要代谢途径是经肝脏解毒后进入胆囊,而后随着胆汁分泌到消化道内,进而排出体外,所以患有胆道梗阻等胆汁排泄功能障碍性疾病的患者服用该药时应有医生的指导。服用该药后患者偶尔会出现头晕、头痛、腹泻、疲劳、皮疹等轻度的不良反应。

3厄贝沙坦:该药每日服用1次。临床上服用该药的初始剂量和维持剂量通常均为每次150毫克,在饱腹或空腹状态下均可服用,服药期间无饮食禁忌。由于该药有扩张血管的作用,所以对于需要定期进行血液透析或年龄超过75岁等特殊的患者,可考虑将其初始服用的剂量定为每次75毫克。正常服用厄贝沙坦不能有效控制血压的患者,可将每次服药的剂量增至300毫克。服用该药的常见不良反应为:头痛、眩晕、心悸等,偶有短暂性的、轻微的咳嗽。对这些不良反应多数患者都能够耐受并能继续坚持服药。临床上也曾收到过服用厄贝沙坦后出现荨麻疹及血管神经性水肿等不良反应的报告,但是此类病例极少。

4坎地沙坦:该药每日服用1次,每次服用4~8毫克,必要时可增至每次服用12毫克,该药在饱腹或空腹状态下均可服用。在目前常用的ARB类药物中,坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强,对血管紧张素II所引起的血管收缩的抑制作用也最强。据资料证实,即使在对已发生抑制作用的血管进行清洗的过程中,坎地沙坦对血管收缩的抑制作用同样没有减弱,因此其降压的效果在目前常用的ARB类药物中首屈一指。更由于其药效可稳定地持续24个小时,因此在临床上,许多高血压患者对该药的依从性非常强。服用该药可能出现的不良反应有头痛、眩晕、疲倦、腹泻、胃部不适等,但此类症状都非常轻微。

5替米沙坦:该药每日服用1次,服用该药的起始剂量为每次40毫克,每次服用的最大剂量为80毫克,轻度或中度肝功能不全的患者服用该药每日不应超过40毫克,服用4~8周后可达到其最大的降压效果。该药的长效作用和安全性极佳。如果服用该药的患者中途停药,血压会缓慢回升,数天后会恢复到治疗前的水平,而并不会出现反弹性高血压。服用该药后可引发腹泻,也有极少数的服药者会出现瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿等症状。需要注意的是,患有胆道阻塞性疾病的患者、伴有严重肝功能不全或肾功能不全的患者应禁用该药。

6奥美沙坦:该药每日服用1次,服用该药的起始剂量为每次20毫克。服用该药两周后仍需继续服药的患者,可将每次服药的剂量增至40毫克(该剂量为该药日服用剂量的上限),在饱腹或空腹状态下均可服用。奥美沙坦的长效降压作用非常优异,并且由于它可以同时通过胆道和尿道进行排泄,不但可避免或减轻与其他药物产生的相互作用,而且还可以很好地保护肝脏和肾脏,因此伴有肝肾功能障碍的患者服用该药时不用调整剂量。并且在临床上医生常将该药与多种药物联合起来使用。

此外,对于单独服用ARB类药物疗效不好的患者,还可使用小剂量的利尿剂类降压药(如氢氯噻嗪等)进行辅助治疗,以增强降压的效果。如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦这三种药物在临床上就经常与利尿剂类降压药合用,可用于治疗无其他并发症的轻、中度的高血压、老年人的收缩期高血压,也可用于合并有糖尿病或代谢综合征的高血压患者的初始治疗和维持治疗,还可用于血压已经得到了长期有效地控制、当前病情正处于稳定状态的高血压患者的维持治疗。

血管紧张素 篇4

关键词：内皮功能,心肌病,充血性,超声心动图

已有研究证实扩张型心肌病患者内皮功能受损, 对冠状动脉内皮功能的研究较多, 而对冠状动脉内皮功能的评价临床上通常是采用有创性的冠状动脉造影。最近的研究表明应用二维超声心动图测量肱动脉内径的百分变化率可以准确评价动脉内皮功能。本研究主要目的是探讨血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotension converting enzyme inhibitor, ACEI) 咪达普利 (达爽) 和血管紧张素受体拮抗剂 (angiotension receptor blocker, ARB) 依贝沙坦 (安博维) 对扩张型心肌病患者内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院首次诊断为扩张型心肌病的24例本地患者, 其中男11例, 女13例, 年龄28~52岁, 平均39岁。按照随机数字表法将所有患者分为达爽疗组和安博维治疗组各12例。入选标准:纽约心脏病学会心功能不全分级Ⅱ~Ⅲ级, 有心功能不全病史3个月以上, 心脏彩超显示全心扩大, 无节段性室壁运动异常, 室壁运动弥漫性减低, 左心室射血分数 (EF值) <40%, 除外缺血性心肌病 (有劳力性胸痛及相关心电图改变者做冠脉造影排除冠心病可能) 、酒精性心肌病、贫血性心脏病、围生期心肌病、甲状腺功能亢进或减退等情况, 并且不伴有高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全。健康对照组20例, 男11例, 女9例, 年龄25~54岁, 平均38岁。入选标准:无高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全, 经心脏彩超证实无器质性心脏病变, EF值>60%。扩张型心肌病组男性吸烟者2例, 对照组男性吸烟者4例, 所有女性均不吸烟。三组研究对象一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 研究方法

使用美国GE Vi Vi 7彩色多普勒超声诊断仪, 探头频率8.0~12 MHz。参照Celermajer等[1]的方法进行肱动脉血流介导性舒张反应测定。受试者在测试前休息10 min, 取仰卧位, 右上肢外展, 掌心向上, 用二维超声成像扫描肱动脉。以肘上5~10 cm肱动脉为靶目标, 取纵切面测量基线肱动脉内径 (即D1) 。血压计袖带置于右肘窝下4~6 cm处, 充气至袖带内压为200 mm Hg, 完全阻断血流5 min后迅速放气, 放气后50~80 s内测定反应性充血后血管内径 (即D2) 。反应性充血后血管内径的变化以第1次测量基础值的百分数表示:Δ%= (D2-D1) /D1×100%, 休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg, 3~4 min后以同样的方法测量肱动脉内径变化率。整个测试过程中, 超声探头位置固定不变。然后测量左室射血分数和左室舒张末期内径了解心功能治疗前后变化情况。

1.3 治疗及随访

达爽组服用达爽10 mg/d, 安博维组服用安博维150 mg/d, 其他治疗基本相同。治疗4周后随访肱动脉血流介导性舒张反应的变化。同时随访的内容还包括平均动脉压、血红蛋白含量、低密度胆固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的变化。

1.4 统计学处理

采用PEMS 3.1软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 比较采用t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较

入选的24例扩张型心肌病患者均能按医嘱规律服药, 并顺利完成随访。随访时79%患者心功能得到改善, 21%患者无明显变化。两组治疗前后除血压比较差异有统计学意义以外 (P<0.05) , 血糖、胆固醇和血红蛋白的变化均较小, 亦未出现明显肝、肾功能变化, 具体变化见表1。

2.2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较

扩张型心肌病患者在服用达爽或安博维之前的反应性充血后肱动脉内径变化率均明显低于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.01) ;而服用达爽或安博维治疗4周后反应性充血后肱动脉内径变化率均明显高于治疗前, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。达爽治疗组和安博维治疗组在治疗后比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。这说明扩张型心肌病患者的内皮功能受损, 而使用ACE抑制剂或ARB后均可使内皮功能得到改善。

2.3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较

两组患者左室收缩功能明显改善, 左室射血分数增加, 左室舒张末期内径降低, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。说明达爽和安博维及相关的治疗能有效地改善左室功能, 减缓疾病的进展。

*与治疗前比较, P<0.05

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

3 讨论

扩张型心肌病在心功能不全阶段和其他原因导致的心功能不全一样, 都存在内皮功能的受损[2]。倪卫星等[3]应用高频超声对DCM患者肱动脉流量介导的内皮依赖性舒张功能和硝酸甘油引发的非内皮依赖性舒张功能进行评价, 取得满意的结果, 说明了DCM患者肱动脉内皮功能受损。多数扩张型心肌病患者在就诊时已有明显的心功能不全, Rajagopalan等[4]研究发现慢性心力衰竭患者血液中血管紧张素水平增高, 血管紧张素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化还原酶, 血液中氧自由基产生增多。另外, 细胞因子如肿瘤坏死因子-2α (tumor necrosis factor-2α, TNF-2α) 水平增高也可调节此酶系统活性, 使氧自由基产生过多[5]。氧负荷增加通过减低一氧化氮 (nitric oxide, NO) 合酶活性或者与NO反应生成过氧化酯对内皮细胞产生直接细胞毒作用, 而引起慢性心力衰竭患者血管内皮功能减低。

研究中发现扩型心肌病在内皮功能下降的同时存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒张因子, NO的缺乏使得扩张型心肌病患者外周血管舒张功能下降, 与本试验中反应性充血后肱动脉内径变化率下降的结果一致。使用硝酸甘油后无论在达爽或安博维治疗前后和对照组比较差异均无显著性, 这与硝酸甘油的作用机制有关。硝酸甘油与乙酰胆碱不同, 硝酸甘油的作用是“非内皮依赖性”的, 它的作用不需要完整的内皮也不需要e NOS产生血管源性的NO, 并且硝酸甘油可以提高心功能不全或内皮功能受损时的血管舒张反应[7]。

血管紧张素 篇5

【摘 要】 目的：探讨丹参注射液对急性脑梗死患者内皮素和血管紧张素Ⅱ的影响。方法：78例急性脑梗死患者随机分为观察组和对照组各39例，两组患者均接受神经内科常规治疗，观察组在此基础上用丹参注射液静滴，14d后对比观察。结果：两组患者经治疗后AngⅡ、ET含量和阻力指数均有明显下降，而大脑中动脉平均血流速度则明显增加，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ、ET含量和阻力指数均低于对照组，平均血流速度高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：丹参注射液能有效降低AngⅡ和ET，改善急性脑梗死患者的头部血供，值得临床应用。

【关键词】 急性脑梗死；丹参注射液；内皮素；血管紧张素Ⅱ

【中图分类号】R743.3 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）18-0049-02

脑梗死因其发病率和致残率较高而严重危害人类健康，其病理的发生发展都与血液流变学密切相关，因此临床中脑梗死的治疗也围绕着改善血液循环展开[1]。近年来具备清除氧自由基、改善高凝状态、抢救缺血半暗带等多种功能的脑保护剂成为研究的热点，为探讨丹参注射液对急性脑梗死患者血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和内皮素（endothelin，ET）含量的影响，笔者开展了相关研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2012年1月至2013年12月神经内科住院的急性脑梗死患者78例，所有患者均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组2010年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]中脑梗死诊断标准，且均经头颅CT或者MRI证实，发病在6～72h，患者或家属签署知情同意书。同时排除心源性脑栓塞或椎基底动脉系统梗死患者，既往有颅内出血或消化性溃疡病史、近期手术及全身出血史，合并有其他系统严重功能障碍者，血小板计数<100×109/L或活化部分凝血酶原时间超出参考范围。分组根据患者住院先后排序，采用SPSS 15.0产生的随机数字表将78例患者随机分为观察组和对照组各39例，观察组中男23例，女16例；年龄42～73岁，平均（57.3±12.7）岁；合并高血压病23例，糖尿病9例，两者兼有者7例。对照组中男22例，女17例；年龄43～75岁，平均（58.4±12.9）岁；合并高血压病25例，糖尿病6例，两者兼有者8例。经统计，两组患者性别、年龄等一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均接受神经内科常规治疗，如调控血压、血脂、血糖，适当使用抗血小板制剂拜阿司匹林、胞二磷胆碱，并根据病情选用甘露醇脱水及对症治疗等。观察组在此基础上用丹参注射液20ml（上海中西制药有限公司生产，国药准字Z31020345）加入0.9%氯化钠溶液250ml中静滴，每日1次，两组均连续治疗14d为1疗程。

1.3 观察指标 分别于治疗前后采用放射免疫法测定AngⅡ与ET含量，严格按照放射免疫分析药盒说明书，通过放射免疫γ计数器测定；同时采用经颅彩色多普勒检测两组患者治疗前后大脑中动脉的平均血流速度和阻力指数。

1.4 统计处理 采用SPSS 15.0软件对所有数据进行处理，两组计量资料比较采用t检验，两组计数资料比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均接受完1个疗程的治疗，治疗期间无死亡和脱落病例，对照组未出现不良反应，观察组在注射丹参注射液后有1例患者出现轻度头痛，后将输液速度调为最慢后症状缓解，后未见其他不适，不良反应症状轻微，发生率仅为2.56%。

2.1 两组患者治疗前后AngⅡ与ET对比两组患者经治疗后AngⅡ与ET含量均有明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ与ET含量均低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后大脑中动脉血流情况对比两组患者经治疗后大脑中动脉平均血流速度均明显加快，而阻力指数则明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的大脑中动脉平均血流速度明显快于对照组，而阻力指数则低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

急性脑梗死后，治疗的关键在于疏通血管并减轻自由基损伤。临床中所采用的抗血小板聚集药阿司匹林和自由基清除剂依达拉奉均有一定的作用，那么联用其他药物是否能进一步提高疗效呢？笔者选取了相关指标进行观察。内皮素和血管紧张素Ⅱ是迄今所知最强的缩血管物质，严重心绞痛、急性心肌梗死、脑梗死患者的AngⅡ与ET合成和释放明显增加[3]；经颅彩色多普勒检测的大脑中动脉平均血流速度和阻力指数则能更直观的反映治疗后的血流改善情况。

中药丹参具有活血化瘀之功能，在临床上广泛用于治疗冠心病、脑梗死等疾病，丹参注射液是中药丹参的提取物，亦具有活血化瘀的作用。相关研究表明，丹参注射液能透过血脑屏障，使缺血区脑血流量增多，抑制血小板聚集，具备较强的抗氧化和清除自由基的作用。动物实验亦发现，丹参注射液能显著减少脑缺血大鼠的脑梗死体积，通过抑制脂质过氧化反应来提高脑组织内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而起到神经保护作用，并且明显延长了低压、缺氧小鼠的存活时间[4]。

笔者临床研究显示，加用丹参注射液治疗的急性脑梗死患者AngⅡ、ET和血流阻力指数得到更明显降低，大脑中动脉平均血流速度则明显增加，这说明丹参注射液通过抑制AngⅡ和ET的产生从而更有效的改善了头部血供，且本药的安全性评价亦显示对患者的生命体征和肝、肾功能均无明显影响，值得临床推广应用。

参考文献

[1]尹维民.急性脑梗死的血流再通[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（6）：561-563.

[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[3]孙银平，王省，张大伟，等.川芎嗪对大鼠颈总动脉损伤后内皮素、血管紧张素Ⅱ与血小板源生长因子表达的影响[J].时珍国医国药，2009，20（2）：277-278.

[4]孙莉，雷德宝.注射用丹参多酚酸对缺血性脑卒中患者的安全性评价[J].襄阳职业技术学院学报，2013，12（6）：18-20，51.

（收稿日期：2014.07.16）

作者简介：李玲，女，主管药师。

【摘 要】 目的：探讨丹参注射液对急性脑梗死患者内皮素和血管紧张素Ⅱ的影响。方法：78例急性脑梗死患者随机分为观察组和对照组各39例，两组患者均接受神经内科常规治疗，观察组在此基础上用丹参注射液静滴，14d后对比观察。结果：两组患者经治疗后AngⅡ、ET含量和阻力指数均有明显下降，而大脑中动脉平均血流速度则明显增加，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ、ET含量和阻力指数均低于对照组，平均血流速度高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：丹参注射液能有效降低AngⅡ和ET，改善急性脑梗死患者的头部血供，值得临床应用。

【关键词】 急性脑梗死；丹参注射液；内皮素；血管紧张素Ⅱ

【中图分类号】R743.3 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）18-0049-02

脑梗死因其发病率和致残率较高而严重危害人类健康，其病理的发生发展都与血液流变学密切相关，因此临床中脑梗死的治疗也围绕着改善血液循环展开[1]。近年来具备清除氧自由基、改善高凝状态、抢救缺血半暗带等多种功能的脑保护剂成为研究的热点，为探讨丹参注射液对急性脑梗死患者血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和内皮素（endothelin，ET）含量的影响，笔者开展了相关研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2012年1月至2013年12月神经内科住院的急性脑梗死患者78例，所有患者均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组2010年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]中脑梗死诊断标准，且均经头颅CT或者MRI证实，发病在6～72h，患者或家属签署知情同意书。同时排除心源性脑栓塞或椎基底动脉系统梗死患者，既往有颅内出血或消化性溃疡病史、近期手术及全身出血史，合并有其他系统严重功能障碍者，血小板计数<100×109/L或活化部分凝血酶原时间超出参考范围。分组根据患者住院先后排序，采用SPSS 15.0产生的随机数字表将78例患者随机分为观察组和对照组各39例，观察组中男23例，女16例；年龄42～73岁，平均（57.3±12.7）岁；合并高血压病23例，糖尿病9例，两者兼有者7例。对照组中男22例，女17例；年龄43～75岁，平均（58.4±12.9）岁；合并高血压病25例，糖尿病6例，两者兼有者8例。经统计，两组患者性别、年龄等一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均接受神经内科常规治疗，如调控血压、血脂、血糖，适当使用抗血小板制剂拜阿司匹林、胞二磷胆碱，并根据病情选用甘露醇脱水及对症治疗等。观察组在此基础上用丹参注射液20ml（上海中西制药有限公司生产，国药准字Z31020345）加入0.9%氯化钠溶液250ml中静滴，每日1次，两组均连续治疗14d为1疗程。

1.3 观察指标 分别于治疗前后采用放射免疫法测定AngⅡ与ET含量，严格按照放射免疫分析药盒说明书，通过放射免疫γ计数器测定；同时采用经颅彩色多普勒检测两组患者治疗前后大脑中动脉的平均血流速度和阻力指数。

1.4 统计处理 采用SPSS 15.0软件对所有数据进行处理，两组计量资料比较采用t检验，两组计数资料比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均接受完1个疗程的治疗，治疗期间无死亡和脱落病例，对照组未出现不良反应，观察组在注射丹参注射液后有1例患者出现轻度头痛，后将输液速度调为最慢后症状缓解，后未见其他不适，不良反应症状轻微，发生率仅为2.56%。

2.1 两组患者治疗前后AngⅡ与ET对比两组患者经治疗后AngⅡ与ET含量均有明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ与ET含量均低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后大脑中动脉血流情况对比两组患者经治疗后大脑中动脉平均血流速度均明显加快，而阻力指数则明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的大脑中动脉平均血流速度明显快于对照组，而阻力指数则低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

急性脑梗死后，治疗的关键在于疏通血管并减轻自由基损伤。临床中所采用的抗血小板聚集药阿司匹林和自由基清除剂依达拉奉均有一定的作用，那么联用其他药物是否能进一步提高疗效呢？笔者选取了相关指标进行观察。内皮素和血管紧张素Ⅱ是迄今所知最强的缩血管物质，严重心绞痛、急性心肌梗死、脑梗死患者的AngⅡ与ET合成和释放明显增加[3]；经颅彩色多普勒检测的大脑中动脉平均血流速度和阻力指数则能更直观的反映治疗后的血流改善情况。

中药丹参具有活血化瘀之功能，在临床上广泛用于治疗冠心病、脑梗死等疾病，丹参注射液是中药丹参的提取物，亦具有活血化瘀的作用。相关研究表明，丹参注射液能透过血脑屏障，使缺血区脑血流量增多，抑制血小板聚集，具备较强的抗氧化和清除自由基的作用。动物实验亦发现，丹参注射液能显著减少脑缺血大鼠的脑梗死体积，通过抑制脂质过氧化反应来提高脑组织内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而起到神经保护作用，并且明显延长了低压、缺氧小鼠的存活时间[4]。

笔者临床研究显示，加用丹参注射液治疗的急性脑梗死患者AngⅡ、ET和血流阻力指数得到更明显降低，大脑中动脉平均血流速度则明显增加，这说明丹参注射液通过抑制AngⅡ和ET的产生从而更有效的改善了头部血供，且本药的安全性评价亦显示对患者的生命体征和肝、肾功能均无明显影响，值得临床推广应用。

参考文献

[1]尹维民.急性脑梗死的血流再通[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（6）：561-563.

[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[3]孙银平，王省，张大伟，等.川芎嗪对大鼠颈总动脉损伤后内皮素、血管紧张素Ⅱ与血小板源生长因子表达的影响[J].时珍国医国药，2009，20（2）：277-278.

[4]孙莉，雷德宝.注射用丹参多酚酸对缺血性脑卒中患者的安全性评价[J].襄阳职业技术学院学报，2013，12（6）：18-20，51.

（收稿日期：2014.07.16）

作者简介：李玲，女，主管药师。

【摘 要】 目的：探讨丹参注射液对急性脑梗死患者内皮素和血管紧张素Ⅱ的影响。方法：78例急性脑梗死患者随机分为观察组和对照组各39例，两组患者均接受神经内科常规治疗，观察组在此基础上用丹参注射液静滴，14d后对比观察。结果：两组患者经治疗后AngⅡ、ET含量和阻力指数均有明显下降，而大脑中动脉平均血流速度则明显增加，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ、ET含量和阻力指数均低于对照组，平均血流速度高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：丹参注射液能有效降低AngⅡ和ET，改善急性脑梗死患者的头部血供，值得临床应用。

【关键词】 急性脑梗死；丹参注射液；内皮素；血管紧张素Ⅱ

【中图分类号】R743.3 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）18-0049-02

脑梗死因其发病率和致残率较高而严重危害人类健康，其病理的发生发展都与血液流变学密切相关，因此临床中脑梗死的治疗也围绕着改善血液循环展开[1]。近年来具备清除氧自由基、改善高凝状态、抢救缺血半暗带等多种功能的脑保护剂成为研究的热点，为探讨丹参注射液对急性脑梗死患者血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和内皮素（endothelin，ET）含量的影响，笔者开展了相关研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2012年1月至2013年12月神经内科住院的急性脑梗死患者78例，所有患者均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组2010年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]中脑梗死诊断标准，且均经头颅CT或者MRI证实，发病在6～72h，患者或家属签署知情同意书。同时排除心源性脑栓塞或椎基底动脉系统梗死患者，既往有颅内出血或消化性溃疡病史、近期手术及全身出血史，合并有其他系统严重功能障碍者，血小板计数<100×109/L或活化部分凝血酶原时间超出参考范围。分组根据患者住院先后排序，采用SPSS 15.0产生的随机数字表将78例患者随机分为观察组和对照组各39例，观察组中男23例，女16例；年龄42～73岁，平均（57.3±12.7）岁；合并高血压病23例，糖尿病9例，两者兼有者7例。对照组中男22例，女17例；年龄43～75岁，平均（58.4±12.9）岁；合并高血压病25例，糖尿病6例，两者兼有者8例。经统计，两组患者性别、年龄等一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均接受神经内科常规治疗，如调控血压、血脂、血糖，适当使用抗血小板制剂拜阿司匹林、胞二磷胆碱，并根据病情选用甘露醇脱水及对症治疗等。观察组在此基础上用丹参注射液20ml（上海中西制药有限公司生产，国药准字Z31020345）加入0.9%氯化钠溶液250ml中静滴，每日1次，两组均连续治疗14d为1疗程。

1.3 观察指标 分别于治疗前后采用放射免疫法测定AngⅡ与ET含量，严格按照放射免疫分析药盒说明书，通过放射免疫γ计数器测定；同时采用经颅彩色多普勒检测两组患者治疗前后大脑中动脉的平均血流速度和阻力指数。

1.4 统计处理 采用SPSS 15.0软件对所有数据进行处理，两组计量资料比较采用t检验，两组计数资料比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均接受完1个疗程的治疗，治疗期间无死亡和脱落病例，对照组未出现不良反应，观察组在注射丹参注射液后有1例患者出现轻度头痛，后将输液速度调为最慢后症状缓解，后未见其他不适，不良反应症状轻微，发生率仅为2.56%。

2.1 两组患者治疗前后AngⅡ与ET对比两组患者经治疗后AngⅡ与ET含量均有明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的AngⅡ与ET含量均低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后大脑中动脉血流情况对比两组患者经治疗后大脑中动脉平均血流速度均明显加快，而阻力指数则明显下降，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组组间对比，观察组的大脑中动脉平均血流速度明显快于对照组，而阻力指数则低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

急性脑梗死后，治疗的关键在于疏通血管并减轻自由基损伤。临床中所采用的抗血小板聚集药阿司匹林和自由基清除剂依达拉奉均有一定的作用，那么联用其他药物是否能进一步提高疗效呢？笔者选取了相关指标进行观察。内皮素和血管紧张素Ⅱ是迄今所知最强的缩血管物质，严重心绞痛、急性心肌梗死、脑梗死患者的AngⅡ与ET合成和释放明显增加[3]；经颅彩色多普勒检测的大脑中动脉平均血流速度和阻力指数则能更直观的反映治疗后的血流改善情况。

中药丹参具有活血化瘀之功能，在临床上广泛用于治疗冠心病、脑梗死等疾病，丹参注射液是中药丹参的提取物，亦具有活血化瘀的作用。相关研究表明，丹参注射液能透过血脑屏障，使缺血区脑血流量增多，抑制血小板聚集，具备较强的抗氧化和清除自由基的作用。动物实验亦发现，丹参注射液能显著减少脑缺血大鼠的脑梗死体积，通过抑制脂质过氧化反应来提高脑组织内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而起到神经保护作用，并且明显延长了低压、缺氧小鼠的存活时间[4]。

笔者临床研究显示，加用丹参注射液治疗的急性脑梗死患者AngⅡ、ET和血流阻力指数得到更明显降低，大脑中动脉平均血流速度则明显增加，这说明丹参注射液通过抑制AngⅡ和ET的产生从而更有效的改善了头部血供，且本药的安全性评价亦显示对患者的生命体征和肝、肾功能均无明显影响，值得临床推广应用。

参考文献

[1]尹维民.急性脑梗死的血流再通[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（6）：561-563.

[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[3]孙银平，王省，张大伟，等.川芎嗪对大鼠颈总动脉损伤后内皮素、血管紧张素Ⅱ与血小板源生长因子表达的影响[J].时珍国医国药，2009，20（2）：277-278.

[4]孙莉，雷德宝.注射用丹参多酚酸对缺血性脑卒中患者的安全性评价[J].襄阳职业技术学院学报，2013，12（6）：18-20，51.

血管紧张素 篇6

1 ACE2概述

1.1 ACE2的结构与分布

2000年Donoghue等从人心力衰竭互补脱氧核糖核酸 (cDNA) 文库中发现了一个与ACE相关的羧肽酶, 命名为ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) , 该基因的cDNA序列在基因库中的编号为AF291820;同年, Tipnis等[2]从人淋巴瘤cDNA文库中也发现这种酶命名为 ACEH, 亦测得相同的cDNA序列, 在基因库中的编号为AF241254。该基因含有18个外显子, 17个内含子, 与ACE基因的前17个外显子的结构有很大的相似性, ACE2基因定位于X染色体Xp22上[1,2], 与高血压数量性状遗传位点 (QTLs) 有重叠[3,4], 提示ACE2可能是X染色体上高血压相关QTL 的候选基因。

溶解状态的ACE2分子量为120 kD, 进一步去糖基化后, 分子量变为85 kD。人ACE2是一种金属蛋白酶, 全长805个氨基酸, 包括17个氨基酸组成的N端信号肽序列和一个C端穿膜锚定区, 有一个HEXXH (第374-378位氨基酸残基) 的锌结合结构域。锌结合区是一个金属羧基多肽酶活化位点, 类似于ACE活化位点, 但与ACE不同, ACE2只含一个活性位点, 这一位点与ACE的第一个活性位点有42%的同源性。

ACE2的基因表达具有高度的组织特异性, 主要在心、肾和睾丸表达, 心脏中主要表达与冠状动脉内皮及平滑肌细胞, 在肾脏主要分布于肾血管内皮及平滑肌、肾小管上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞及近球细胞刷状缘, 在睾丸则选择表达于睾丸间质细胞。Harmer等[5]检测到ACE2在肠道组织中也出现高表达, 另外在脑和肺组织中也存在ACE2基因的表达[6,7]。

1.2 ACE2 的生物学特性

ACE2的发现使传统RAS代谢途径更为复杂。ACE2作为一种单羧基肽酶, 不能被传统的ACE抑制剂所抑制, 但能被乙二胺四乙酸 (EDTA) 抑制, ACE2水解活性的最适pH为6.5, 在一些单价离子的存在条件下活性明显增强[8]。ACE可使无活性的十肽血管紧张素I (AngI-Ⅹ) 去掉羧基末端的二肽残基形成有活性的八肽血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) , 而体外重组表达的ACE2仅水解一个氨基酸残基使AngⅠ～Ⅹ转变成AngⅠ～Ⅸ, 在ACE或其他肽酶水解下, AngⅠ～Ⅸ进一步降解形成AngⅠ～Ⅶ[9], ACE2也是体内降解 AngⅡ的主要途径。在ACE2作用下, AngⅡ转变成AngⅠ～Ⅵ[10]。研究表明, ACE2催化AngⅡ的效率是 AngⅠ～Ⅹ的 400倍[8]。提示ACE2的主要作用是转化AngⅡ为AngⅠ～Ⅶ。多项研究显示, AngⅠ～Ⅶ具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞和心脏成纤维细胞增殖以及利钠利尿等作用, 与AngⅡ的缩血管升压作用相拮抗, 是心血管系统的一种保护性多肽。且研究发现, 心脏中提纯的ACE2只能降解 AngⅡ, 而不能降解AngⅠ。另外, ACE2 还可以水解apelin-13, apelin-36, Dynorphin A- (1-13) , 去精氨酸缓激肽 (des-Argbradykinin) , 神经降压肽 (neurotensin) 和脑腓肽 (enkephalin) 。ACE2对AngⅡ、apelin-13、dynorphinA- (1-13) 具有很高的催化活性。通过对以上底物的作用, 从而调节心血管、神经、胃肠道等系统的功能。

2 ACE2与心血管

2.1 ACE2与高血压

RAS系统在血压的调节中发挥着重要的作用, 而ACE是一个关键酶, 临床上大量血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的使用已经说明了这一点, 而ACE2则可能是这个系统的负向调控因子, 其机制可能与其生物学特性有关。Masanobu 等[7]发现ACE2在大鼠脑中广泛存在, 包括延髓头端腹外侧 (RVLM) , 而研究表明RVLM在中枢血压调节方面具有重要的作用, 蛋白印迹分析显示, 在SHR大鼠的RVLM中ACE2的表达比WKY大鼠降低了40%, 而通过转基因的方法使大鼠RVLM中的ACE2持续高表达则引起大鼠血压显著下降, 提示了ACE2在中枢性血压调节中的重要性, 而其机制可能是通过调节大脑RAS系统平衡实现的, 同时也提示通过ACE2转基因的方法可以补偿内在的ACE2不足, 实现血压长久的降低, 从而为治疗高血压提供了新的思路与方法。

然而Susan等[11]通过对不同种系的小鼠及其杂交品种的尾袖测压发现, ACE2对基础血压的调节作用极大地受到遗传因素的影响。在 C57BL/6 种系里, ACE2对血压的调节作用才会非常明显。尽管如此, 血压中等程度的变化不足以引起心脏的肥厚, 因为在这个种系中, ACE2缺失小鼠和野生小鼠心脏的重量没有差别。

2.2 ACE2与心功能

在ACE2缺失的小鼠中, 心脏的阶段性收缩和心率的收缩速率降低40%, 并且有轻微的心室扩张, 心功能下降, 而血浆、心、肾的AngⅡ水平升高, 并且, 这种心肌的受损可以因为ACE的失活而有所改善[4], 提示可能是ACE2缺失后, 一方面使AngⅡ的降解减少, 另一方面对ACE的抑制减少, ACE将大量的AngI转化为AngⅡ, 致使AngⅡ蓄积, 最终导致了心功能下降。同时发现了缺氧基因BNIP-3和纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 的上调, 提示ACE2缺乏可能也介导心肌缺血, 可能经由冠状动脉收缩、微循环功能紊乱、冠状动脉血液的分流而降低了营养心肌的血流。但是这种心功能的下降不伴有心肌纤维化、心肌肥厚的增加以及胚胎基因型等表现。另外, ACE2缺失必然导致由ACE2降解的其他肽类的蓄积, 这些肽类是否也参与了心功能的下降, 目前尚缺乏这方面的研究。

Susan等[11]在小鼠清醒状态下通过经胸腔二维超声心电图来观察ACE2突变小鼠的心功能时发现, 在野生小鼠和ACE2缺失的杂交小鼠之间, 超声心动图的结果是一样的, 包括左室收缩末和舒张末容积、射血分数、左心室后壁的厚度。唯一有明显区别的是ACE2缺失小鼠的心率有明显的下降。 (3～6) 个月的近交系C57BL/6和129/SvEv的ACE2缺失小鼠与 (3～6) 个月的野生小鼠相比, 他们的心功能没有差别。之所以会产生研究结果的不同, 一方面可能与检测心功能时应用的麻醉剂相关, 另一方面可能与实验小鼠基因背景不同有关。

2.3 ACE2与心力衰竭

Fiona等发现心力衰竭时心脏的ACE2 mRNA水平明显增加, 同时其水解产物AngⅠ～Ⅶ也在心力衰竭病人心室中高度聚集。通过中性肽链内切酶 (NEP) 抑制剂Thiorphan 和ACE2 特异性抑制剂Compound16 的使用, 证实NEP 和ACE2 都参与了心力衰竭时AngⅠ～Ⅶ的生成。而AngⅠ～Ⅵ灌注能减轻心肌梗死后心力衰竭的发展[12]。王江等[13]利用RT-PCR和Western Blot方法通过对30例心力衰竭病人心肌组织ACE2基因和蛋白表达的检测, 发现心力衰竭病人ACE2基因和蛋白表达均增强, 且心功能越差, 升高越显著。提示心力衰竭时, 可能是RAS系统激活, 从而作为ACE的拮抗剂, ACE2也相应增加, 以降解更多的AngⅡ来保护心脏。

Zisman等[14]对14例先天性原发性心肌病病人研究中发现, 原发性心肌病时, 心脏ACE2活性升高。作为一种代偿机制, ACE2的作用可能经由AngⅠ～Ⅶ反向调节升高的AngⅡ。RAS系统过度激活是心力衰竭发病的启动环节, 而且加速心力衰竭恶化, 研究都表明ACE2 的上调有助于心室重构, ACE2 主要是通过降解 AngⅡ产生AngⅠ～Ⅶ实现对心脏的保护效应的, 与AngⅡ的效应相反, AngⅠ～Ⅶ具有舒张血管、抗增生、抗炎症的作用, 并能够阻止因压力负荷过大而发生高血压和充血性心衰[8]。

2.3 心律失常

虽然大多数的研究认为ACE2对心脏具有保护作用, 但在心律失常方面, ACE2并没有减少心律失常发生的作用。通过对心肌细胞中ACE2高表达的转基因小鼠研究, Donoghue等发现随着ACE2表达水平的增高, 动物的心源性猝死也相应增加并呈正相关, 且能够存活下来的小鼠均表现为ACE2基因的下调和心功能恢复正常, 电生理检查显示ACE2高表达的小鼠有严重的传导阻滞和节律紊乱、持续性室性心动过速, 致死性的心室纤颤, 认为可能是由于ACE2 的异常高表达在某种机制下使得缝隙连接蛋白connexin 40和connexin 43表达下调, 从而导致细胞的间隙连接失调, 最终引起心脏电生理紊乱。

3 结 语

血管紧张素 篇7

关键词：阿维A,窄谱UVB,血管紧张素转化酶,血管紧张素Ⅱ

银屑病 (psoriasis) 又名“牛皮癣", 是一种常见、易复发、慢性、难以根治的炎症性皮肤病, 具有角质形成细胞过度增生、异常分化以及炎症等特征, 其发病机制尚未完全清楚。Antonov等[1]对肾素-血管紧张素系统 (rennin-angiotonin system, RAS) 在皮肤组织的表达进行了研究, 表明使用血管紧张素受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂而诱发或加重银屑病。本研究旨在观察阿维A联合窄谱UVB治疗对临床疗效及治疗前后患者血清血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme, ACE) 及血管紧张素 (angiotensin II, Ang II) 表达水平的影响, 从而为我们对银屑病的诊断、疗效评估和寻找治疗银屑病新药提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2009年1月至2010年6月我院皮肤科门诊的银屑病患者80例, 病例被随机分为A、B两组, A组40例, 其中男30例, 女10例, 年龄12～60 (26.7±11.8) 岁;病程1月～16 (6.2±3.5) 年;B组40例, 其中男22例, 女8例, 年龄13～63 (30.3±13.1) 岁, 病程2月～17 (7.3±3.4) 年。对所有患者治疗前进行银屑病面积和严重度指数 (PASI) 评分。纳入标准如下: (1) 银屑病组所有患者均有典型或较为典型的皮损, 并经皮损组织病理检查证实具有银屑病的组织病理改变; (2) 近3个月内未服用过糖皮质激素及免疫抑制剂, 停止其他系统治疗和光疗法至少1个月, 近3周内皮损未进行过局部治疗; (3) 消退期的慢性斑块状银屑病患者不纳入本研究。正常对照组40例, 均为整形外科及骨科手术的非银屑病患者, 男22人, 女8人, 年龄12～58 (25.8±13.2) 岁, 均无免疫性疾病和系统性疾病。三组年龄、性别等均无统计学意义 (F=1.423, F=0.782) , 具有可比性 (P>0.05) 。

1.2 治疗方法

A组 (窄谱UVB组) 仅采用德国waldman公司生产的UV7001K (波长310～315nm, 峰值31lnm) 照射, 初次剂量为0.5J/cm2, 每次递增上次剂量的20%, 至出现红斑维持该剂量, 红斑消失再增加剂量;若出现疼痛性红斑则暂停照射, 在红斑消退后恢复照射, 剂量为原来的50%, 每周照射3次, 4周为1个疗程, 最大剂量3.0J/cm2, B组 (阿维A联合窄谱UVB治疗组) 除给予上述光照外, 在光疗前1周口服阿维A 0.3～0.5mg/ (kg·d) 。1个疗程评定治疗效果。治疗开始及结束时检查血、尿常规, 肝功能, 血脂。

1.3 血清ACE及Ang II水平检测

所有研究对象清晨空腹抽取静脉血5mL, 按常规分离血清。ACE浓度的测定用二点终点法测定, 检测试剂盒为北京世诊中拓生物技术有限公司产品;Ang II采用竞争放射免疫分析法测定, 试剂盒由北京北方生物技术研究所提供, 严格按试剂盒说明书进行。

1.4 疗效判定标准

根据皮损部位、范围及严重程度进行PASI评分, 于治疗前后进行比较, 以PASI评分的降低率为依据评价疗效[2]。疗效判断:要求患者随访前24h内不洗澡。痊愈或基愈为治疗后皮损完全消退或PASI评分下降90%以上;显效为评分下降60%～89%;进步为评分下降20%～59%;无效为评分下降19%以下。总有效率= (基愈例数+显效例数) /总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用的spss16.0软件分析, 所有计量资料采用均数±标准差 (χ—±s) 表示, 计量资料组间比较采用完全随即设计的t检验, 组内比较采用配对t检验;多组间比较采用方差分析;相关分析用Sperman相关分析。

2 结果

2.1 银屑病患者治疗前后PASI评分及疗效比较

A、B组银屑病患者治疗4周后皮损PASI评分较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且B组治疗后皮损PASI评分较A组下降更显著 (P<0.01) ;两组总有效率比较有显著性差异 (χ2=10.313, P<0.01) ;见表1。

2.2 银屑病患者治疗前后血清ACE和Ang II水平比较

A、B组银屑病患者治疗前血清A C E水平显著高于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且B组治疗后血清ACE水平较A组下降更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;而A、B组银屑病患者治疗前血清Ang II水平显著低于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著升高 (P<0.01) , 且B组治疗后血清ACE水平较A组升高更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;见表2。

注:与正常对照组比较, ▲P<0.01;与本组治疗前比较, ■P<0.01

2.3 银屑病患者血清ACE和Ang II水平与PASI评分值的相关分析

银屑病患者血浆中A n g I I水平与PA S I评分呈显著相关性 (r=0.647, P<0.01) , 而银屑病患者血清ACE水平与PASI评分有显著相关性 (r=0.516, P<0.01) 。

2.4 2组患者不良反应发生情况比较

在治疗过程中, B组有3例患者出现轻微的皮肤干燥、脱屑、皮肤瘙痒, 经对症处理后缓解, 未影响治疗进程, 有1例患者出现全身红斑、灼痛反应, 停照1次后再照射时该反应逐渐消失, 该组患者不良反应发生率为10.0%。A组有8例患者出现明显的皮肤干燥、脱屑、皮肤瘙痒, 有3例出现全身红斑反应, 经对症处理后缓解, 未影响治疗进程, 该组患者不良反应发生率为27.5%。两组不良反应发生率比较, 差异有统计学意义 (χ2=4.021, P<0.05) 。2组患者在治疗过程中均出现程度不等的皮肤色素加深现象, 停止治疗后均恢复正常。两组患者治疗前、后肝功、血脂检查未见异常。

3 讨论

银屑病病因尚不明确, 主要与感染、微循环障碍、遗传、免疫异常等有关, 银屑病本身有明显的微循环障碍, 主要病理变化有表皮角质形成的细胞的过度增殖伴角化不全, 乳头部血管扩张, 管壁轻度增厚, 真皮末梢神经增生和浅层轻至中度多核粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的浸润。皮肤的神经-内分泌系统包括局部可产生神经-内分泌介导子 (neuron-endocrine mediators) 在皮肤的生理、病理生理过程中扮演重要角色。研究显示Ang II可促进VEGF表达, 进而导致新生血管形成, 血管通透性增加等而诱发银屑病。对银屑病患者进行生物反馈治疗可提高银屑病患者血浆Ang lI水平, 进一步证明了Ang II参与银屑病的相关发病过程, 然而其作用机制不清楚[3]。ACE能有效控制皮肤的感觉神经末梢释放的神经肽, 并清除这些神经肽类物质和生长因子的蛋白裂解物, 表明它是皮肤炎症如银屑病或过敏性皮炎的重要监控因子。有研究对60名银屑病患者治疗前后和20名健康人血清ACE进行检测, 结果发现治疗前银屑病患者血清ACE活性明显高于健康个体, 治疗后各型银屑病的血清ACE活性均明显降低, 提示ACE与银屑病的发生有关[4]。临床上银屑病的治疗方法多种多样, 如免疫治疗、光动力疗法、抗血管生长药物等, 合理治疗方案的选择对于银屑病患者病情的迅速控制、较好的远期治疗效果以及减小不良反应至关重要。阿维A (acitretin) 是第二代芳香维甲酸依曲替酯 (etretinate) 的代谢产物, 能显著抑制上皮细胞异常增殖和分化, 促进上皮细胞正常角化的作用, 并有免疫调节作用, 是对银屑病, 尤其重症银屑病具有满意疗效的药物[5]。与普通UVB相比, NB-UVB穿透性较强不易灼伤皮肤, 能有效诱导真皮中T细胞凋亡, 同时使郎格汉斯细胞的抗原呈递和活化T细胞功能受到抑制;且避开了DNA吸收峰值, 不易引起DNA突变, 降低了致癌性[6]。在目前银屑病治疗方法混乱的现状下, 从疗效与副作用两方面考虑, 合理地应用联合治疗可能是寻常型银屑病的理想选择, 以提高治疗的有效率, 减少可能的副作用。临床上口服阿维A与NB-UVB照射治疗是治疗中、重度寻常型银屑病较为安全、有效的方法, 可减少单独用药的剂量及副作用的发生, 但其联合治疗的疗效与机制仍在观察和研究中[7]。

本研究结果表明:窄谱UVB组、阿维A联合窄谱UVB治疗组银屑病患者治疗4周后皮损PASI评分较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组组治疗后皮损PASI评分较窄谱UVB组下降更显著 (P<0.01) ;且两组总有效率比较有显著性差异 (χ2=10.313, P<0.01) , 与王忠永等[8]研究结果相符。提示阿维A联合窄谱UVB在治疗银屑病方面具有协同作用, 取得比单用窄谱UVB更好的疗效, 可能是阿维A可增加患者对光疗的敏感性, 减少光疗的量和提高疗效, 对抗PUVA的致癌性[9]。我们的研究发现窄谱UVB组、阿维A联合窄谱UVB治疗组银屑病患者治疗前血清ACE水平显著高于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组治疗后血清ACE水平较窄谱UVB组下降更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;而治疗前血清Ang II水平显著低于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著升高 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组治疗后血清ACE水平较窄谱UVB组升高更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;提示血清ACE和Ang II水平可能对银屑病的鉴别诊断和疗效评价有价值。银屑病患者血清中高水平的ACE来源, 推测可能主要是在银屑病进行期, 由于伸入皮肤的感觉神经末稍释放的神经肽大量增加, ACE作为这些致炎因子及神经肽类物质的监控因子, 其水平必然也随之也增高, 经阿维A联合窄谱UVB治疗后, 其血清ACE水平降低, 表明阿维A联合窄谱UVB照射可通过抑制炎性递质ACE表达而发挥银屑病治疗效用。在应激反应中, Ang II可通过下丘脑-腺垂体-肾上腺轴以及易化交感神经系统, 全面促进或加强应激反应。目前不少学者认为Ang II水平可影响交感神经的兴奋性, 支持银屑病可能是一种神经免疫性疾病这个观点。银屑病患者大量的Ang II经血循环作用于大脑穹隆下器官, 并与Ang II受体结合, 引起神经内分泌的改变, 体内血清Ang II的水平低下, 表明其调节功能失衡, 提示其可能参与了精神因素诱发银屑病的发病过程[10]。相关性分析结果表明:银屑病患者血浆中Ang 1I水平与PASI评分呈显著相关性 (r=0.647, P<0.01) , 血清ACE水平与PASI评分也有显著相关性 (r=0.516, P<0.01) 。提示AngII和ACE的表达在银屑病的发病中起重要作用, 不仅与银屑病发病本身相关, 还与银屑病轻重程度有关。阿维A联合窄谱UVB治疗组不良反应发生率为10.0%, 窄谱UVB组不良反应发生率为27.5%。两组不良反应发生率比较, 差异有统计学意义 (χ2=4.021, P<0.05) , 与王冬云等[11]研究结果相符, 提示联合治疗是治疗银屑病较为理想的治疗方法, 可以减少不良反应的发生。

血管紧张素 篇8

病例1:患者男, 59岁。因“反复头昏2年, 加重1周”, 拟诊为“高血压病”入院, 既往无痛风发作史。体检:血压180/100 mm Hg, 神志清楚, 心界不大, 心率70次/min, 主动脉第二心音亢进。查血肌酐106 μmol/L, 血尿酸534 μmol/L。诊断为“原发性高血压”。给予卡托普利片25 mg, 2次/d, 口服。服药1周后, 患者出现右足拇趾关节红肿, 剧痛, 夜间睡眠时加重。复查血尿酸526 μmol/L。给予秋水仙碱, 双氯芬酸钠等止痛治疗, 效果不佳。停用卡托普利后2 d, 肿痛消失。1周后换用蒙诺10 mg, 1次/d, 口服2 d再次出现右足拇趾关节疼痛。停用蒙诺, 更换三精司乐平后未再出现痛风发作。

病例2:患者男, 65岁。因“四肢肿痛2 d”而入院。患者有“高血压病”史10余年, 痛风病史5年。于发病前5 d服用“洛丁新10 mg”1次/d, 降压治疗。体检:血压150/90 mmHg, 四肢多关节可见痛风结节, 皮面红肿, 压痛。查血肌酐206 μmol/L, 尿素氮5.8 mmol/L, 血尿酸604 μmol/L。以秋水仙碱止痛效果不佳。停用洛丁新2 d后, 肿痛消退。再次应用洛丁新及换用蒙诺降压治疗, 均诱发痛风急性发作, 停药后好转。后换用“科素亚”未再出现疼痛。

2讨论

血管紧张素酶抑制剂 (ACEI) 是目前常用的降血压一线药物。尤其是合并冠心病, 轻度肾功能不全, 有明显的心肾保护作用, 痛风时常作为首选药物。ACEI诱发痛风发作目前少见报告。该组2例患者应用不同的ACEI类药物均诱发痛风发作, 停药后缓解, 可以肯定痛风与ACEI相关。依据病情发作血尿酸不升高, 甚至有下降趋势, 不似ACEI影响尿酸代谢作用。且应用血管紧张素Ⅱ拮抗剂无类似诱发作用。可能诱发因素为ACEI抑制激肽酶, 导致局部激肽类炎性介质升高, 导致痛风发作。ACEI作为目前痛风合并高血压病常用药物, 在临床用药过程中若出现痛风发作, 应考虑可能与ACEI有关, 应及时换用药物。

血管紧张素 篇9

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2006年1月—2010年12月150例肝硬化患者, 男112例, 女38例, 年龄25~69岁, 其中乙肝后肝硬化118例, 丙型肝炎肝硬化9例, 自身免疫性肝硬化8例, 酒精性肝硬化8例, 代谢性肝硬化2例, 不明原因肝硬化5例。按照肝功能Child-Pugh分级标准分为A、B、C级[1,2], 其中A级55例, B级68例, C级27例。150例患者均经影像学和实验室检查, 同时排除肝癌患者。选择健康体检者50例为对照组, 男28例, 女22例, 年龄28~70岁。两组均无原发性心、肺、肾疾病和高血压病。

1.2 方法

对4组实验者各样本进行ACE活性检测、ACE试剂购自浙江康特生物科技有限公司, 仪器为日立7600全自动生化分析仪, 检测过程严格按照操作要求。

1.3 统计学处理

数据统计学分析采用SPSS 13.0软件进行, 计量资料采用表示, 组间差异采用单因素方差分析, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与肝硬化不同分级患者血清中ACE活性

不同分组中ACE活性变化依次为:对照组<肝硬化A级组<肝硬化B级组<肝硬化C级组。对照组与各试验组比较, 以及肝硬化各组间比较, 均有显著性差异 (P<0.01) , 见表1。

2.2 肝硬化患者胆碱酯酶 (CHE) 活性与ACE活性改变

随着CHE的逐步下降, ACE的活性也逐渐升高, 各组间比较均有显著性差异, 见表2。

3 讨论

ACE又名激肽酶Ⅱ, 广泛分布于人体各组织的血管内皮或上皮细胞。ACE作用于AngI的c-末端, 脱去组氨酰亮氨酸, 形成AngⅡ, 是调节RAAS、缓激肽系统的重要酶。血RAS的异常激活, 一方面由于外周血管扩张有效循环血量不足导致RAS活跃、AngⅡ增加;另一方面也由于肝脏存在局部RAAS[3,4]。肝硬化患者局部RAAS持续过渡激活, 这种激活是肝脏慢性损伤的结果, 其中AngⅡ是RAS的主要活性物质, 它能够刺激转化因子-β1合成和分泌[5], 后者可以通过诱导肝细胞凋亡, 抑制肝细胞再生, 活化储脂细胞, 增加细胞外基质合成, 抑制细胞外基质降解, 调节细胞外受体表达, 促进肝纤维化、肝硬化的发生发展。实验结果表明, 各组肝硬化患者血清中ACE活性次序为:Child-Pugh A级>Child-Pugh B级>Child-Pugh C级, 随着肝脏功能损害加重, 血清ACE水平逐渐上升。另一方面表明随着CHE的逐步下降, ACE的活性也逐渐升高, 进一步说明血清ACE活性的升高与肝脏损伤的密切程度。本研究发现, 无论何种肝炎、携带者中肝功能正常的血清中ACE活性均无明显变化, 肝功能异常者、携带者血清中, ACE活性明显高于肝功能正常者。提示患者血清中ACE的功能与其活性方面改变及肝细胞的损伤有直接的关系, 并且随着肝脏损伤的加重, 患者血清中ACE逐渐增加。同时随着患者胆碱酯酶活性的降低, 患者血清中ACE的活性逐渐升高, 胆碱酯酶与肝脏的储备功能呈正相关, 其活性是反映肝脏储备功能的一个重要指标, 这进一步说明血清中ACE活性的升高与其肝脏损伤的程度密切相关。

*与对照组比较, P<0.01;#与A级组比较, P<0.01;?与B级组比较, P<0.01。

*与CHE>4 000比较, P<0.01;#与CHE 4 000~2 000比较, P<0.01;△与CHE 1 999~1 000比较, P<0.01。

ACE是一种血管内膜细胞核膜糖蛋白, 在体内分布很广, 分为血管内和血管外两类。血管内ACE主要分布在肺血管床;血管外ACE主要分布在肾近曲小管和小肠绒毛的刷状缘。一些由单核细胞分化而来的细胞因为某些疾病而产生大量的ACE并释放人血, 引起血清ACE升高, 血清ACE水平在临床上具有诊断意义。酶法测定ACE活性具有操作简便、迅速、重复性好, 可用于诊断早期肺损伤和人类免疫缺陷病毒感染, 适用于手工操作或自动化分析。

肝硬化患者血清ACE升高的机制未完全明确, 可能与以下因素有关: (1) ACE的主要代谢场所是肝脏, 肝硬化时肝功能低下, 对ACE的清除减少; (2) 肝硬化时, 机体发生蜘蛛痣、脾肿大等血管内皮细胞增生, 释放更多的ACE到血循环中; (3) 肝硬化患者存在局部RAS持续过渡激活; (4) 肝硬化门脉高压形成后, 肺内分流增加, 出现低氧血症, 刺激ACE释放。近年报导的血管紧张素转化酶抑制剂PE与干扰素组合治疗, 可完全阻止肝纤维化的发展, 而且PE的作用显著强于干扰素[6]。有研究证实血管紧张素转化酶抑制剂可以延缓大鼠肝纤维化进程, 减轻肝细胞的损伤[7], ACE基因多态性与失代偿性肝硬化的发生有关。

以上结果表明肝硬化患者血清中ACE活性的改变与肝脏细胞的损伤程度密切相关, 检测不同临床肝硬化患者血清中ACE的活性变化, 对判断肝细胞损伤具有临床意义。

参考文献

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血管紧张素 篇10

收治慢性充血性心力衰竭患者28例，男21例，女7例，年龄43～69岁，其中冠心病15例，高血压性心脏病8例，扩张性心脏病5例。以上病例均经传统药物治疗，心衰不能改善，心功能Ⅲ～Ⅳ级。

治疗方法：卡托普利12.5～25mg，每日3次口服；倍他乐克由6.25mg/日开始，根据病情渐增至12.5mg/日；同时应用利尿剂、洋地黄。服药前后观察心率、血压、尿量、心电图、心功能，平均观察4～8周。

不良反应：用药期间未发现肝、肾功能及三大常规未发现异常改变。

结 果

所有的病例治疗后心功能Ⅰ级19例，Ⅱ级6例，Ⅲ级3例，显效5例，有效20例，无效3例，总效率为89%。用药前后心率由97.47±13.6次/分降至70.64±6.2次/分。肺部啰音明显减少或消失，尿量增加，浮肿减轻或消退，运动耐量增加。冠心病病人的心电图ST-T明显改善。

讨 论

血管紧张素转换酶抑制剂第一代如卡托普利、β受体阻滞剂，第二代如倍他乐克，近来的临床验证表明，其两者治疗慢性充血性心力衰竭疗效确切。

血管紧张素转换酶抑制剂对充血性心衰有显著疗效。扩张外周动静脉，降低心脏前后负荷；抑制心脏的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，防止心室重构；改善心衰患者内皮功能促进前列腺素合成；有利于纠正心衰患者的抵押、低镁血症，降低室性心律失常的发生率；抑制交感神经；降低血浆抗利尿激素水平，增加利钠作用；抑制激肽酶Ⅱ，使血管扩张。还有扩张冠状动脉的作用，改善心肌灌注，降低耗氧量，改善心肌代谢，发挥抗心衰作用。慢性心力衰竭时心肌的β受体密度下降50%～60%，甚至耗竭，导致衰竭心肌对交感神经活动的反应明显降低，加重心衰形成恶性循环。β受体阻滞剂可减少儿茶酚胺引起的钙内流增加，减少儿茶酚代谢过程中产生的可直接损害心肌细胞的氧自由基，减慢心率降低耗氧量，增加冠脉血流，增加心肌能量储备，改善心肌收缩功能，提高运动耐力，由于心室顺应性得到改善，心搏出量也随之增加，它还有预防心肌细胞肥厚，提高室颤阈值，抗心律失常的作用。

血管紧张素转换酶抑制应从小剂量开始，视病情逐渐增加剂量，有效后改为小剂量维持巩固疗效，疗效可靠，不良反应小，与利尿剂合用效果好。β受体阻滞剂也从小剂量开始并逐渐加量，在用药的开始阶段要密切注意心功能的变化，有条件时观察左室射血分数。

血管紧张素 篇11

1血管紧张素受体的命名及分类

1994年, 国际药理联盟 (The International Union of Pharmacology, IU PHAR) 血管紧张素受体命名委员会通过了血管紧张素受体的命名原则:血管紧张素受体缩写为AT;AT受体亚型在AT下方注以1、2、3等;与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合的受体为AT1, 与PD123177、PD123319等拮抗剂结合的受体为AT2。Ang受体目前被发现的有AT1 (AT1a和AT1b) 、AT2、AT3、AT4四种亚型。

1.1 AT1R的概述

1.1.1 AT1R分子结构、分布。

AT1R属于G蛋白耦联受体超家族的一员, 广泛分布于几乎所有的组织器官, 人与大鼠的AT1R受体均由359个氨基酸残基构成, 其分子量为40KD, 具有7个跨膜区域及与G蛋白耦联的羧基终端, 每个跨膜区由23～24个疏水氨基酸残基组成, 形成一个α-螺旋, 其胞内域有多个Ser和Thr残基, 是受体蛋白质分子磷酸化部位;在胞外域含有多个N-糖基化序列及二硫键, 这是AT1受体对巯基保护剂敏感的原因所在。在人和兔, AT1只有单一的受体型, 基因定位于3号染色体;在啮齿类动物, AT1R有两种亚型, 即AT1a和AT1b, AT1a基因定位于17号染色体, AT1B基因定位于2号染色体, 两种亚型之间有约95%的相同氨基酸序列, 只有17个氨基酸不同, 两者分子结构的区别多位于受体蛋白质分子端, 并多集中在胞外域和细胞内域, 而在跨膜区两者基本上是相同的;两者在组织分布与药理学特性亦很相似[1]。

1.1.2 AT1R信号转导机制。

激动剂和AT1R结合后, 引起G蛋白与受体胞内的第3环和C-末端结合, 触发多条信号途径。其经典的途径有: (1) 电压依赖性钙通道开放 (胞外钙内流) , Ca2+增高; (2) 磷脂酶A2 (PLA2) 激活, 花生四烯酸释放与前列腺素合成增加; (3) 磷脂酶C (PLC) 激活, PLC催化、水解细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2) 后产生第二信使1, 4, 5-三磷酸肌醇 (IP3) 与1, 2-二酰甘油 (DAG) , 使胞内Ca2+释放以及激活蛋白激酶C (PKC) , PKC是细胞内的重要信息分子, 在心血管系统有促进平滑肌和心肌的收缩以及导致血管平滑肌的增生及心肌的肥厚作用; (4) 磷脂酶D (PLD) 激活, 水解磷脂胆碱而产生胆碱和磷脂酸, 磷脂酸由PLD进一步作用转化为DAG, 导致PKC的激活。 (5) 抑制腺苷酸环化酶 (AC) 活性, 细胞内cAMP下降。此外, 还有学者报道了促分裂原激活蛋白激酶 (MAPKS) 径路和JAK-STAT通路 (JAK是一种胞浆酪氨酸激酶, STAT即信号转导与转录激活因子) 。通过上述多种途径, 可引起心肌收缩力增强、血管收缩、细胞增生等生理及病理效应, 从而导致血压升高、血管壁增厚、心肌肥厚。

1.1.3 AT1R在疾病中的作用。

AngⅡ的很多作用是通过与AT1R结合来实现的, 如增加血管平滑肌细胞内钙离子浓度引起血管收缩;通过对动脉交感神经末梢作用增加去甲肾上腺素的释放, 减少摄取, 使局部去甲肾上腺素浓度增高;通过兴奋中枢交感神经系统, 提高血管对去甲肾上腺素和 AngⅡ的反应。研究发现, 在两肾一夹肾血管性高血压大鼠 (two-kidney one-clip renovascular hypertensive rats, 2K1C RHR) [2]、自发性高血压大鼠 (spontaneously hypertensive rats, SHR) [3]、Dahl盐敏大鼠[4,5]、雌激素缺乏大鼠[6]高血压模型中, 都发现有AT1R和/或AT1R的mRNA表达量的升高。在与人类发病机制相似的自发性高血压大鼠的左心室组织中, 心房利钠因子 (ANF) 、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达与血压正常的Wistar-Kyoto大鼠相比显著增加, 在给予AT1R拮抗剂SC-52458或血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 密达普利治疗后能降低血压并使ANF、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达减少, 提示在高血压发病中, 循环和局部的AngⅡ通过AT1R发挥促进细胞增殖作用, 参与心肌肥厚的形成过程。Zhang等[7]及王玉兵等[8]也在研究中发现AT1R在心脏肥厚的发生发展过程中起着重要的作用。此外Igarashi等[9]在对糖尿病大鼠血管平滑肌细胞增殖和糖代谢作用的研究中也发现, AngⅡ是通过AT1R抑制胰岛素信号通路和促进血管平滑肌细胞的增殖。

1.2 AT2R的概述

1.2.1 AT2R分子结构、分布。

与AT1R相似, AT2R亦属于G蛋白耦联受体超家族成员, 分子量为41KD, 也具有7个跨膜区, 基因定位于人及鼠类的X染色体上, 与AT1R相比, 结构差异较大, 两者之间只有32%～35%的氨基酸序列相同, 主要集中在跨膜区, 人与大鼠的AT2R存在着93%的一致性[10]。AT2R在胎儿的大动脉、胃肠道间充质、结缔组织、骨骼组织、脑、肾脏和肾上腺中高表达, 出生后其表达迅速下降。有研究表明, 在AngⅡ的刺激下, 成年哺乳动物的肾脏可重新表达AT2R, 通过刺激NO、BK的分泌而扩张肾血管以及抑制肾小管Na+的再吸收, 促进尿钠的排泄。在心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均能引起AT2R基因表达上调、含量增高[11]。

1.2.2 AT2R信号转导机制。

(1) G蛋白耦联途径:尽管AT2R和AT1R均属于G蛋白耦联受体家族, 但它们所介导的生物学效应却各不相同。AT2R可以通过激活酪氨酸磷酸酶 (PTP) 、丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A (PP2A) 、丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶21 (MKP21) 与酪氨酸磷脂酶 (SHP21) 等[12], 一方面抑制Ca2+的流幅度, 开放K+流通道, 另一方面抑制AT1R和/或生长因子激活的促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的活性使细胞外信号调节激酶 (ERK) 失活, 从而产生抑制生长、分化等作用。 (2) 磷脂酶A2途径:在心血管系统, AT2R可介导AngⅡ激活磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2) 的作用, 而以前, 往往被认为是AT1R的作用。后来Lokuta等发现, AngⅡ可引起PLA2介导的花生四烯酸 (Arachidonic acid, AA) 的持续分泌, 这种作用不被特异性的AT1R拮抗剂DuP753阻断, 而被特异性的AT2R拮抗剂PD123177所阻断, 这提示, AngⅡ激活PLA2很可能由AT2R介导。 (3) 激活缓激肽 (BK) -NO-cGMP途径:Gohlke等[13]指出在高血压大鼠的主动脉中cGMP产量增加, 是通过AT2R所介导的, 这种效应可被AT2R拮抗剂PD123319阻断, 亦与缓激肽以及NO的产生有关, 因为此作用亦可被缓激肽受体阻滞剂和NO合成酶抑制剂L-NAME阻断。Yayama等[14]发现, 在高血压大鼠中应用AT1R拮抗剂能抑制大动脉内AT2R上调与血压升高, 表明AngⅡ是通过激活AT1R从而使压力负荷过重的大动脉内AT2R上调, 大动脉的AngⅡ与正调节的AT2R结合后通过PKA依赖的信号通路使缓激肽B2受体发生磷酸化, 引起NO持续性的产生、释放, cGMP含量增加, 从而产生扩张血管作用。有研究发现[15], 当抑制细胞色素P-450功能或者阻断内皮细胞功能时, 由AT2R介导的肾的小动脉舒张功能则减弱或消失。

1.2.3 AT2R在疾病中的作用。

近年诸多的研究表明, 在正常情况下AT2R的部分作用与AT1R相反, AT2R通过抑制AT1R介导的DNA以及胶原蛋白的合成而产生拮抗AT1R的正性变时和致肥厚作用。Hiyoshi H等[16]在研究中也发现, 在2K1C组高血压小鼠术后第2周的胸主动脉中, AT2R mRNA水平和假手术组相比明显增高, 提示其AT2R的增加通过包括缓激肽B2受体的信号通路而衰减了由AT1R介导Ang Ⅱ产生的收缩效应;同时还伴有cGMP含量及eNOS蛋白水平、eNOS的磷酸化p-eNOS Ser1177位点磷酸化水平增高, 提示通过AT2R的激活使eNOS的磷酸化增强, 导致了NO的生成增多。Carey等[17]发现, AT2R能引起血管舒张和促进尿钠排泄, 并且AT2R的激活能抑制肾小球旁细胞肾素的合成与释放, 从而发挥抗高血压作用。上述研究提示, AT2R可能成为高血压的潜在治疗靶点之一。

2 AngⅡ受体阻滞剂 (ARB) 的临床应用与前景

目前在心血管领域广泛应用的ARB是指:口服有效、代谢稳定、非肽类的专一选择性AT1R阻滞剂。随着ARB类药物的大量问世和临床研究的不断深入, 其临床应用范围日趋增大, 已被WHO/ISH及欧洲、美国和中国等国家指南列为高血压治疗的起始药物和维持药物。

1994年, 第一个非肽类ARB氯沙坦 (losartan) 上市, 紧随其后又有不少非肽类ARB被开发。按其结构可以分为: (1) 联苯四唑非杂环类:如缬沙坦 (valsartan) ; (2) 联苯四唑杂环类:如氯沙坦 (losartan) 、厄贝沙坦 (irbesartan) 、坎地沙坦 (candesartan) 、奥美沙坦 (olmesartan) 、他索沙坦 (tasosartan) ; (3) 非联苯四唑类:如替米沙坦 (telmisartan) 、依普沙坦 (eprosartan) 。

2.1 治疗高血压及左室心肌肥厚

现在临床已有大量的ARB应用于高血压的治疗, 在WHO/ISHO高血压治疗指南中被指定为一线降压药。由于该类药几乎无禁忌证以及服用后不引起咳嗽, 无低血压反应使得其在抗高血压方面具有突出的优势。ARB选择性地阻断AT1R, AngⅡ不能和AT1R结合从而阻断了升压效应;但不阻断AT2R, 使AngⅡ充分地与AT2R结合, 从而促进了降压效应。国内学者发现[18], 在给予替米沙坦治疗24周后, 原发性高血压组患者的室间隔舒张末期厚度、左室舒张末期内径、左室后壁舒张末期厚度、左室射血分数、左室质量指数等指标较治疗前有明显降低。并提出ARB可通过抑制AngⅡ的作用降低C反应蛋白 (CRP) 的表达, 进而达到保护心肌抑制左室重构的目的。

2.2 对肾脏的保护作用

ARB扩张肾小球出球小动脉的作用大于入球小动脉, 降低肾小球内高压、高灌注、高滤过, 降低肾小球囊内压, 降低肾小球基底膜对大分子的通透性, 从而减少尿蛋白滤过, 增加肾脏血流量和肾小球滤过率, 延缓肾损害, 还可增加2型糖尿病患者的肾血管内皮细胞的数量[19]。Liang等[20]也发现, ARB可促进肾小球毛细血管内皮细胞生长, 从而保护肾脏。Cho等[21]在对体外培养的人肾小球膜细胞试验发现, ARB能减少白介素IL-8、IL-11以及单核细胞趋化蛋白 (MCP) 等炎症因子;此外还可明显抑制肿瘤坏死因子 (TNF) 对肾小管上皮细胞的损害[22]。ARB还能抑制肾小球远曲小管离子交换途径干扰尿酸盐的转运, 抑制尿酸的重吸收, 从而促进尿酸排泄以降低血尿酸水平。还有学者发现[23], 在肾缺血小鼠模型试验中, 氯沙坦能调控血清髓过氧化酶 (MPO) 及mRNA的水平, 从而发挥保护肾脏作用。

2.3 治疗动脉粥样硬化

研究表明, 血管局部存在RAS, 在病理情况下活性增加, 其产生的AngⅡ与AT1R结合后, 激活血管内皮细胞膜NADP/NADPH氧化酶, 产生的超氧阴离子具有信号传递功能, 使转录因子NF-κB活化, 继而启动黏附分子的转录, 产生各种促炎症因子, 导致内皮功能紊乱, 促进脂质沉积、炎症反应, 最终导致动脉粥样硬化 (AS) 的形成。研究证实[24], AT1R拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等可以通过作用于NF-κB的抑制蛋白, 使得Ang Ⅱ诱导的血管壁核因子NF-κB活化降低, 介导单核细胞迁移的MCP-1 降低, 白细胞介素-6 (IL-6) 、白细胞介素-8 (IL-8) 及CRP水平的下降, 介导黏附过程的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素水平下降, 炎症标志物肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factorα, TNF-α) 水平下降, 为AT1R拮抗剂的抗炎症作用提供了有力证据。

2.4 在其他疾病中的作用

VALUE试验是迄今为止最大规模的抗高血压治疗研究之一, 共纳入了31 个国家942 个中心的15 351例高危高血压患者, 随机分组接受valsartan和amlodipine治疗, 平均随访4.2年。结果显示两组均能显著降低高危患者的血压水平, 同时valsartan 能显著降低新发糖尿病的发生率达23%, 并有减少心力衰竭发病率的趋势;对事件终点进行连续中值配对分析结果显示, 主要终点在两组间虽无差异, 但显示有利于valsartan 的趋势, 与amlodipine 相比, valsartan能显著降低心力衰竭发病率达19%。此外, ARB在对改善胰岛素抵抗及延缓2型糖尿病视网膜病程进程、预防偏头痛、抗肿瘤的治疗中也有显著的效果。曾经很多学者认为, ACEI与ARB拮抗AngⅡ作用的水平不同, 而且它们还具有某些不同的效应, 例如ACEI能增加体内缓激肽浓度并能减少其降解, ARB能使更多的AngⅡ与AT2R结合发挥效应, 预想将它们联用很可能增强降血压和靶器官保护疗效。2008年美国心脏病学会 (ACC) 年会公布的替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究 (OnTarget) 是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究, 共纳入25 620例患者 (高血压、糖尿病及心血管疾病患者分别占69%、38%、85%) , 研究结果显示ARB与ACEI联用并无额外的肾脏保护作用, 同时, 临床不良事件却有所增加。最新临床的试验亦显示[25,26], ARB与ACEI联用并无增强疗效的肯定结果, 却能显著增加严重副作用, 包括高钾血症及肾功能恶化等。