血管紧张素Ⅱ受体论文

血管紧张素Ⅱ受体论文（通用8篇）

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇1

血管紧张素Ⅱ (angiotensinⅡ, AngⅡ) 的生理、病理效应主要通过与AngⅡ受体结合而起作用的, AngⅡ的大多数生物学效应是由AT1R介导, 而AT2R具有拮抗 AT1R的功能, AT1R和AT2R两者在体内构成矛盾的统一体。AT1R阻滞剂的临床实用性目前正在得到深入的应用和研究。本文结合近年对血管紧张素受体的类型、结构、分布、信号传导以及血管紧张素受体阻滞剂作用的研究进展作一综述, 以期对其有更加深入的理解。

1血管紧张素受体的命名及分类

1994年, 国际药理联盟 (The International Union of Pharmacology, IU PHAR) 血管紧张素受体命名委员会通过了血管紧张素受体的命名原则:血管紧张素受体缩写为AT;AT受体亚型在AT下方注以1、2、3等;与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合的受体为AT1, 与PD123177、PD123319等拮抗剂结合的受体为AT2。Ang受体目前被发现的有AT1 (AT1a和AT1b) 、AT2、AT3、AT4四种亚型。

1.1 AT1R的概述

1.1.1 AT1R分子结构、分布。

AT1R属于G蛋白耦联受体超家族的一员, 广泛分布于几乎所有的组织器官, 人与大鼠的AT1R受体均由359个氨基酸残基构成, 其分子量为40KD, 具有7个跨膜区域及与G蛋白耦联的羧基终端, 每个跨膜区由23～24个疏水氨基酸残基组成, 形成一个α-螺旋, 其胞内域有多个Ser和Thr残基, 是受体蛋白质分子磷酸化部位;在胞外域含有多个N-糖基化序列及二硫键, 这是AT1受体对巯基保护剂敏感的原因所在。在人和兔, AT1只有单一的受体型, 基因定位于3号染色体;在啮齿类动物, AT1R有两种亚型, 即AT1a和AT1b, AT1a基因定位于17号染色体, AT1B基因定位于2号染色体, 两种亚型之间有约95%的相同氨基酸序列, 只有17个氨基酸不同, 两者分子结构的区别多位于受体蛋白质分子端, 并多集中在胞外域和细胞内域, 而在跨膜区两者基本上是相同的;两者在组织分布与药理学特性亦很相似[1]。

1.1.2 AT1R信号转导机制。

激动剂和AT1R结合后, 引起G蛋白与受体胞内的第3环和C-末端结合, 触发多条信号途径。其经典的途径有: (1) 电压依赖性钙通道开放 (胞外钙内流) , Ca2+增高; (2) 磷脂酶A2 (PLA2) 激活, 花生四烯酸释放与前列腺素合成增加; (3) 磷脂酶C (PLC) 激活, PLC催化、水解细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2) 后产生第二信使1, 4, 5-三磷酸肌醇 (IP3) 与1, 2-二酰甘油 (DAG) , 使胞内Ca2+释放以及激活蛋白激酶C (PKC) , PKC是细胞内的重要信息分子, 在心血管系统有促进平滑肌和心肌的收缩以及导致血管平滑肌的增生及心肌的肥厚作用; (4) 磷脂酶D (PLD) 激活, 水解磷脂胆碱而产生胆碱和磷脂酸, 磷脂酸由PLD进一步作用转化为DAG, 导致PKC的激活。 (5) 抑制腺苷酸环化酶 (AC) 活性, 细胞内cAMP下降。此外, 还有学者报道了促分裂原激活蛋白激酶 (MAPKS) 径路和JAK-STAT通路 (JAK是一种胞浆酪氨酸激酶, STAT即信号转导与转录激活因子) 。通过上述多种途径, 可引起心肌收缩力增强、血管收缩、细胞增生等生理及病理效应, 从而导致血压升高、血管壁增厚、心肌肥厚。

1.1.3 AT1R在疾病中的作用。

AngⅡ的很多作用是通过与AT1R结合来实现的, 如增加血管平滑肌细胞内钙离子浓度引起血管收缩;通过对动脉交感神经末梢作用增加去甲肾上腺素的释放, 减少摄取, 使局部去甲肾上腺素浓度增高;通过兴奋中枢交感神经系统, 提高血管对去甲肾上腺素和 AngⅡ的反应。研究发现, 在两肾一夹肾血管性高血压大鼠 (two-kidney one-clip renovascular hypertensive rats, 2K1C RHR) [2]、自发性高血压大鼠 (spontaneously hypertensive rats, SHR) [3]、Dahl盐敏大鼠[4,5]、雌激素缺乏大鼠[6]高血压模型中, 都发现有AT1R和/或AT1R的mRNA表达量的升高。在与人类发病机制相似的自发性高血压大鼠的左心室组织中, 心房利钠因子 (ANF) 、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达与血压正常的Wistar-Kyoto大鼠相比显著增加, 在给予AT1R拮抗剂SC-52458或血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 密达普利治疗后能降低血压并使ANF、Ⅰ型和Ⅲ胶原的表达减少, 提示在高血压发病中, 循环和局部的AngⅡ通过AT1R发挥促进细胞增殖作用, 参与心肌肥厚的形成过程。Zhang等[7]及王玉兵等[8]也在研究中发现AT1R在心脏肥厚的发生发展过程中起着重要的作用。此外Igarashi等[9]在对糖尿病大鼠血管平滑肌细胞增殖和糖代谢作用的研究中也发现, AngⅡ是通过AT1R抑制胰岛素信号通路和促进血管平滑肌细胞的增殖。

1.2 AT2R的概述

1.2.1 AT2R分子结构、分布。

与AT1R相似, AT2R亦属于G蛋白耦联受体超家族成员, 分子量为41KD, 也具有7个跨膜区, 基因定位于人及鼠类的X染色体上, 与AT1R相比, 结构差异较大, 两者之间只有32%～35%的氨基酸序列相同, 主要集中在跨膜区, 人与大鼠的AT2R存在着93%的一致性[10]。AT2R在胎儿的大动脉、胃肠道间充质、结缔组织、骨骼组织、脑、肾脏和肾上腺中高表达, 出生后其表达迅速下降。有研究表明, 在AngⅡ的刺激下, 成年哺乳动物的肾脏可重新表达AT2R, 通过刺激NO、BK的分泌而扩张肾血管以及抑制肾小管Na+的再吸收, 促进尿钠的排泄。在心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均能引起AT2R基因表达上调、含量增高[11]。

1.2.2 AT2R信号转导机制。

(1) G蛋白耦联途径:尽管AT2R和AT1R均属于G蛋白耦联受体家族, 但它们所介导的生物学效应却各不相同。AT2R可以通过激活酪氨酸磷酸酶 (PTP) 、丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A (PP2A) 、丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶21 (MKP21) 与酪氨酸磷脂酶 (SHP21) 等[12], 一方面抑制Ca2+的流幅度, 开放K+流通道, 另一方面抑制AT1R和/或生长因子激活的促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的活性使细胞外信号调节激酶 (ERK) 失活, 从而产生抑制生长、分化等作用。 (2) 磷脂酶A2途径:在心血管系统, AT2R可介导AngⅡ激活磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2) 的作用, 而以前, 往往被认为是AT1R的作用。后来Lokuta等发现, AngⅡ可引起PLA2介导的花生四烯酸 (Arachidonic acid, AA) 的持续分泌, 这种作用不被特异性的AT1R拮抗剂DuP753阻断, 而被特异性的AT2R拮抗剂PD123177所阻断, 这提示, AngⅡ激活PLA2很可能由AT2R介导。 (3) 激活缓激肽 (BK) -NO-cGMP途径:Gohlke等[13]指出在高血压大鼠的主动脉中cGMP产量增加, 是通过AT2R所介导的, 这种效应可被AT2R拮抗剂PD123319阻断, 亦与缓激肽以及NO的产生有关, 因为此作用亦可被缓激肽受体阻滞剂和NO合成酶抑制剂L-NAME阻断。Yayama等[14]发现, 在高血压大鼠中应用AT1R拮抗剂能抑制大动脉内AT2R上调与血压升高, 表明AngⅡ是通过激活AT1R从而使压力负荷过重的大动脉内AT2R上调, 大动脉的AngⅡ与正调节的AT2R结合后通过PKA依赖的信号通路使缓激肽B2受体发生磷酸化, 引起NO持续性的产生、释放, cGMP含量增加, 从而产生扩张血管作用。有研究发现[15], 当抑制细胞色素P-450功能或者阻断内皮细胞功能时, 由AT2R介导的肾的小动脉舒张功能则减弱或消失。

1.2.3 AT2R在疾病中的作用。

近年诸多的研究表明, 在正常情况下AT2R的部分作用与AT1R相反, AT2R通过抑制AT1R介导的DNA以及胶原蛋白的合成而产生拮抗AT1R的正性变时和致肥厚作用。Hiyoshi H等[16]在研究中也发现, 在2K1C组高血压小鼠术后第2周的胸主动脉中, AT2R mRNA水平和假手术组相比明显增高, 提示其AT2R的增加通过包括缓激肽B2受体的信号通路而衰减了由AT1R介导Ang Ⅱ产生的收缩效应;同时还伴有cGMP含量及eNOS蛋白水平、eNOS的磷酸化p-eNOS Ser1177位点磷酸化水平增高, 提示通过AT2R的激活使eNOS的磷酸化增强, 导致了NO的生成增多。Carey等[17]发现, AT2R能引起血管舒张和促进尿钠排泄, 并且AT2R的激活能抑制肾小球旁细胞肾素的合成与释放, 从而发挥抗高血压作用。上述研究提示, AT2R可能成为高血压的潜在治疗靶点之一。

2 AngⅡ受体阻滞剂 (ARB) 的临床应用与前景

目前在心血管领域广泛应用的ARB是指:口服有效、代谢稳定、非肽类的专一选择性AT1R阻滞剂。随着ARB类药物的大量问世和临床研究的不断深入, 其临床应用范围日趋增大, 已被WHO/ISH及欧洲、美国和中国等国家指南列为高血压治疗的起始药物和维持药物。

1994年, 第一个非肽类ARB氯沙坦 (losartan) 上市, 紧随其后又有不少非肽类ARB被开发。按其结构可以分为: (1) 联苯四唑非杂环类:如缬沙坦 (valsartan) ; (2) 联苯四唑杂环类:如氯沙坦 (losartan) 、厄贝沙坦 (irbesartan) 、坎地沙坦 (candesartan) 、奥美沙坦 (olmesartan) 、他索沙坦 (tasosartan) ; (3) 非联苯四唑类:如替米沙坦 (telmisartan) 、依普沙坦 (eprosartan) 。

2.1 治疗高血压及左室心肌肥厚

现在临床已有大量的ARB应用于高血压的治疗, 在WHO/ISHO高血压治疗指南中被指定为一线降压药。由于该类药几乎无禁忌证以及服用后不引起咳嗽, 无低血压反应使得其在抗高血压方面具有突出的优势。ARB选择性地阻断AT1R, AngⅡ不能和AT1R结合从而阻断了升压效应;但不阻断AT2R, 使AngⅡ充分地与AT2R结合, 从而促进了降压效应。国内学者发现[18], 在给予替米沙坦治疗24周后, 原发性高血压组患者的室间隔舒张末期厚度、左室舒张末期内径、左室后壁舒张末期厚度、左室射血分数、左室质量指数等指标较治疗前有明显降低。并提出ARB可通过抑制AngⅡ的作用降低C反应蛋白 (CRP) 的表达, 进而达到保护心肌抑制左室重构的目的。

2.2 对肾脏的保护作用

ARB扩张肾小球出球小动脉的作用大于入球小动脉, 降低肾小球内高压、高灌注、高滤过, 降低肾小球囊内压, 降低肾小球基底膜对大分子的通透性, 从而减少尿蛋白滤过, 增加肾脏血流量和肾小球滤过率, 延缓肾损害, 还可增加2型糖尿病患者的肾血管内皮细胞的数量[19]。Liang等[20]也发现, ARB可促进肾小球毛细血管内皮细胞生长, 从而保护肾脏。Cho等[21]在对体外培养的人肾小球膜细胞试验发现, ARB能减少白介素IL-8、IL-11以及单核细胞趋化蛋白 (MCP) 等炎症因子;此外还可明显抑制肿瘤坏死因子 (TNF) 对肾小管上皮细胞的损害[22]。ARB还能抑制肾小球远曲小管离子交换途径干扰尿酸盐的转运, 抑制尿酸的重吸收, 从而促进尿酸排泄以降低血尿酸水平。还有学者发现[23], 在肾缺血小鼠模型试验中, 氯沙坦能调控血清髓过氧化酶 (MPO) 及mRNA的水平, 从而发挥保护肾脏作用。

2.3 治疗动脉粥样硬化

研究表明, 血管局部存在RAS, 在病理情况下活性增加, 其产生的AngⅡ与AT1R结合后, 激活血管内皮细胞膜NADP/NADPH氧化酶, 产生的超氧阴离子具有信号传递功能, 使转录因子NF-κB活化, 继而启动黏附分子的转录, 产生各种促炎症因子, 导致内皮功能紊乱, 促进脂质沉积、炎症反应, 最终导致动脉粥样硬化 (AS) 的形成。研究证实[24], AT1R拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等可以通过作用于NF-κB的抑制蛋白, 使得Ang Ⅱ诱导的血管壁核因子NF-κB活化降低, 介导单核细胞迁移的MCP-1 降低, 白细胞介素-6 (IL-6) 、白细胞介素-8 (IL-8) 及CRP水平的下降, 介导黏附过程的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素水平下降, 炎症标志物肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factorα, TNF-α) 水平下降, 为AT1R拮抗剂的抗炎症作用提供了有力证据。

2.4 在其他疾病中的作用

VALUE试验是迄今为止最大规模的抗高血压治疗研究之一, 共纳入了31 个国家942 个中心的15 351例高危高血压患者, 随机分组接受valsartan和amlodipine治疗, 平均随访4.2年。结果显示两组均能显著降低高危患者的血压水平, 同时valsartan 能显著降低新发糖尿病的发生率达23%, 并有减少心力衰竭发病率的趋势;对事件终点进行连续中值配对分析结果显示, 主要终点在两组间虽无差异, 但显示有利于valsartan 的趋势, 与amlodipine 相比, valsartan能显著降低心力衰竭发病率达19%。此外, ARB在对改善胰岛素抵抗及延缓2型糖尿病视网膜病程进程、预防偏头痛、抗肿瘤的治疗中也有显著的效果。曾经很多学者认为, ACEI与ARB拮抗AngⅡ作用的水平不同, 而且它们还具有某些不同的效应, 例如ACEI能增加体内缓激肽浓度并能减少其降解, ARB能使更多的AngⅡ与AT2R结合发挥效应, 预想将它们联用很可能增强降血压和靶器官保护疗效。2008年美国心脏病学会 (ACC) 年会公布的替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究 (OnTarget) 是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究, 共纳入25 620例患者 (高血压、糖尿病及心血管疾病患者分别占69%、38%、85%) , 研究结果显示ARB与ACEI联用并无额外的肾脏保护作用, 同时, 临床不良事件却有所增加。最新临床的试验亦显示[25,26], ARB与ACEI联用并无增强疗效的肯定结果, 却能显著增加严重副作用, 包括高钾血症及肾功能恶化等。

血管紧张素及其受体已经成为当前心血管疾病研究领域里的一个热点, 它们各自的作用与生物效应远非仅限于以上所述, 随着从受体和基因分子水平更深入的研究, 势必对其认识也越来多。多年的研究和临床应用表明ARB类药物疗效确切, 安全性良好, 随着不断开发新品种及其新适应证的不断发现, 相信其会有更好的发展前景。

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇2

【关键词】血管紧张素II;受体拮抗剂;药理作用

【中国分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0420-01

最近几年来对血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂的研究不断深入，并广泛应用于临床，已成为治疗心血管疾病的新型药物。

1AngII 的生理作用和受体分布及其功能

血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介质，AngII 的收缩血管作用是去甲肾上腺素的10~40倍，是已知天然存在的升压药中作用最强的激素；它促使醛固酮分泌，增加水钠潴留，降低血钾，加快缓激肽分解；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上腺皮质激素（ACTH），兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高。对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。Ang II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高；而对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有作用，但是相当缓慢。

2ARB的药理作用及其药代动力学

AngⅡ除由經典的ACE途径形成外，还有另一途径为AngⅠ通过食糜酶、组织蛋白酶、心脏糜蛋白酶、组织纤溶蛋白原激活酶等作用下，转化为AngⅡ，此非经典途径(或非ACE途径)产生的AngⅡ是整个AngⅡ的主要来源。由于ARB拮抗经ACE途径和非经ACE途径产生的血管紧张素II与AT1受体结合,可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端,抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达,且不引起醛固酮逃逸。ARB属于非肽类化合物，口服有效。目前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过效应,T1/T2均较长，且谷/峰比都超过50%，故作用平稳而持久，其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60% ~80%,依普沙坦最低,仅为13% ~15%。研究还表明缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需转换就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需转换才具有活性作用。由于不同种类的ARB药代动力学的特性,如生物利用度、半衰期,与AT1受体阻滞程度以及解离速度的不同,其临床效果是不一样的,其中氯沙坦及缬沙坦作用相对弱一些,而替米沙坦作用相对较其他ARB好得多。

3AngII受体拮抗剂的分类

AngII受体拮抗剂分为3类：第一类是二苯四咪唑类，以Losartan为代表；第二类是非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表; 第三类是非杂环类，是新一代的AngII受体拮抗剂，以Valsartan为代表。目前已应用于临床和（或）正在进行临床试验的AngII受体拮抗剂已有数十种，它们是口服的、非肽类的、高度选择性的AngII受体拮抗剂。

4AngII受体拮抗剂的临床应用

4．1 高血压: 迄今为止的临床试验证实AngII受体拮抗剂在抗高血压方面至少与其他类药物有相同的疗效，降压疗效可维持24小时以上，AngII受体拮抗剂选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。它与利尿剂合用可使疗效增强，另外研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制缓激肽的降解,故无干咳、血管性水肿不良反应发生,其他不良反应如头晕、头痛、低血压等均较轻微,并随用药时间的延长,多数人可缓解。

4．2 对血管的保护作用： 高血压患者外周血管阻力的增高与血管本身的功能和结构改变有关，由于血管侧压升高，使血小板凝聚，血小板衍化生长因子释放，血管平滑肌细胞增殖、肥大和迁移，基质增多，血管壁增厚，管腔缩小使血管对活性物质反应性增高，血管储备功能下降，这种血管重塑对患者危害极大。动物试验证实ARB抑制大鼠血管内皮细胞增殖，迁移和基质增多，ARB并可改善内皮细胞功能，减少巨嗜细胞渗出以及减少血管早期斑块形成

4．3充血性心力衰竭(CHF)和心肌肥厚 :在治疗充血性心力衰竭患者与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）同样可以减少后负荷，增强心输出量，最终疗效有待今后进一步研究。在动物实验中，AngII受体拮抗剂能预防动物左心室肥厚，至于在人体作用如何，目前尚不清楚。但是应用血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂明显降低CHF患者各种原因病死率及病残率达13.3%,显著降低CHF患者再住院率27.5%,明显缓解CHF进展,改善CHF患者射血分数及心功能,明显改善CHF患者的生活质量。近期刚刚结束的CHARM研究大大拓宽了ARB应用的适应证,ARB是心力衰竭患者的必要药物,应用后显著改善心力衰竭患者的病死率,再次住院率，并证实与常规心力衰竭治疗(尤其是ACEI+β受体阻滞剂)相比, 血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦可使心力衰竭患者的心血管病死率和因心力衰竭住院的危险性额外降低15%。研究还证明AngII引起心肌蛋白合成增加，细胞肥大，基质增加，主要是AT1受体起作用，故ARB可逆转LVH。

4．4肾功能不全 ARB可使肾小球出入球小动脉均衡性扩张,使肾小球滤过率升高，可明显增加肾血流量,使滤过分数降低,减少蛋白尿的排放,研究表明ARB还有利钠效应，因此不论是肾脏疾患还是继发性肾脏疾患(如糖尿病肾病、高血压肾病、缺血性肾病等),应用ARB均对肾脏有保护作用。但由于RAS受多种体液因子影响,必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。

4.5 内分泌和代谢影响 AngII受体拮抗剂可抑制肾上腺皮质释放醛固酮，而这一抑制是不完全的，还可以分泌一些醛固酮，因此，临床上应用AngII受体拮抗剂后，不产生严重的高血钾症。

4.6 对肿瘤的预防作用：RAS与肿瘤的发生、发展是密切相关的，Ang II可刺激血小板衍化生长因子、变型生长因子－β(TGF-β)，有报导AngII还可刺激致癌基因，从理论上ARB可降低癌肿发病率，但在临床应用中是否可降低癌肿发病率，则进一步研究。

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇3

1 资料与方法

1.1 资料来源

应用该院计算机管理软件对2009-2011年ARB与钙拮抗剂 (CCB) 、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的销售数据进行检索, 包括药品规格、销售数量和金额, 其中通用名、剂型相同而商品名、厂家不同的药物分别计算其使用总剂量, 计算该品种的总消耗量。

1.2 方法

限定日剂量 (DDD) 采用WHO推荐的日剂量方法[2], 分别对药物的品种、销售金额进行归类统计。参照《中华人民共和国药典—临床用药须知》 (2010版) 、《新编药物学》 (第17版) 推荐的成人平均日剂量, 部分药品的DDD值参照药品说明书及临床用药习惯而定。用药频度 (DDDs) =某药的年销售量/该药的DDD值, 其含义为以DDD为单位的某药品消耗量。DDDs越大, 说明该药的使用频度越高, 反映临床对该药的选择倾向性越大。

2 结 果

2.1 销售金额与构成比

2009-2011年ARB销售金额及构成比均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表1。

2.2 ARB的DDDs和销售金额

2009-2011年厄贝沙坦的DDDs和销售金额均居首位, 且呈逐年上升趋势。见表2。

3 讨 论

由表1可见, 该院降压药消耗金额逐年增长, 但增幅缓慢, 从侧面反映了高血压的发病率逐年增加, 高血压患者的知晓率、治疗率、控制率有逐年上升的趋势。同时也可能与近年来药品多次降价, 尤其是2010年5月开始我省实行药品全省招标采购后, 药品价格平均降幅近10%有关。ACEI的采购金额呈逐年微降趋势, 构成比由2009年的9.40%下降至2011年的6.52%。大量循证医学证据表明, 以ACEI为基础的治疗方案可以提高心血管疾病患者的存活率, 减少心血管事件的发生, 但其干咳、血管神经性水肿等不良反应, 导致患者依从性较差, 市场份额逐年萎缩, 有被其他更优秀的降压药取代之势。CCB采购金额构成比维持在40%左右的水平, 说明此类药物在该院使用处于平稳状态, 在高血压病治疗中仍占主要地位。CCB是WHO推荐的治疗老年高血压的一线药物, 其降压效果良好, 价格偏低, 患者易接受, 是销售金额位居前列的主要原因。CCB的代表药物氨氯地平具有较高的亲脂性和受体亲和力, 可长时间储存于细胞膜脂质深层和作用位点, 起效缓慢、作用持久, 半衰期长达45h, 几乎无反射性兴奋心脏和交感神经活性的缺点, 使其在高血压合并充血性心力衰竭的治疗中更具特殊意义[3]。ARB选择性阻滞血管紧张素Ⅱ受体而不影响缓激肽的代谢, 具有降压疗效可靠、耐受性好及靶器官保护潜势等优点[4]。相比于ACEI、ARB, 极少引起咳嗽, 患者依从性好, 在近年的临床使用基础和对其降压作用的肯定性评价, 使得ARB有良好的市场基础, 3年来销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势。

目前该院临床使用的ARB品种为厄贝沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、替米沙坦和氯沙坦, 其口服吸收完全, 均具有较长的半衰期, 且谷/峰比均≥50%, 故降压作用平稳而持久, 能维持24h, 适用于每日1次口服。但因其在药动学、性价比方面特点各不相同, 因而临床用药频率也有所不同。

由表2可见: (1) 厄贝沙坦的DDDs、销售金额逐年增加, 2011年占ARB销售金额的39.78%。厄贝沙坦可改善胰岛素抵抗、心肌肥厚, 并具有肾保护作用, 故尤其适用于高血压合并糖尿病、心肌肥厚、心力衰竭和肾损害的患者。与其他ARB相比, 厄贝沙坦具有生物利用度最高 (60%～80%) 、吸收不受食物影响、半衰期长 (10h) 等药动学特点, 且独特的肝、肾双通道代谢途径使其尤适用于肝、肾功能不良的患者, 因此具有一定的优势地位。此外, 国产厄贝沙坦因其价格适中、疗效确切的特点, 得到了患者的青睐, 也占据了一定的市场份额。 (2) 缬沙坦的DDDs、销售金额稳步增长。缬沙坦是继氯沙坦后又一种ARB类降压药, 其安全、长效、服用方便等特点以及多年的临床使用基础, 使其在ARB的销售格局趋于稳定。 (3) 固定复方降压制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪DDDs及销售金额增长速度最快, 其适用于单药治疗未能充分控制的患者, 还可作为一线药物用于可能需要多药治疗才能达到目标血压的患者[5]。该药可简化治疗方案, 提高患者顺应性, 销售前景看好。 (4) 替米沙坦是该院新引进的ARB, 具有半衰期最长和谷/峰比最高的特点, 因而能有效控制晨峰血压。但其只经肝脏代谢、与地高辛有潜在的药物间相互作物等药动学缺点, 限制了其在临床的推广使用, 故3年来销售金额徘徊不前。 (5) 氯沙坦是最早应用于临床的ARB类药物, 销售金额连续3年排名末位。氯沙坦需经肝脏内细胞色素P450 (CYP) 同工酶介导转化成活性产物起降压作用, 因此肝功能不全或循环血量不足者须调整剂量, 这可能是限制其临床应用的主要原因。

综上所述, 3年来该院ARB的销售金额稳居第一, 临床使用呈不断增长趋势, 已占据降压治疗主导地位。厄贝沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪以其优良的药动学和可靠的降压疗效, 患者选用倾向较大, 销售前景看好。

参考文献

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血管紧张素Ⅱ受体论文 篇4

1 药理作用

肾素-血管紧张素系统 (RAS) 是人体内的一个十分重要的体液系统, 对心血管系统的正常生理功能与心肌肥大、高血压、充血性心力衰竭等病理过程的调节会产生重要作用。在此其中, 血管紧张素Ⅱ为RAS的一种主要活性肽, 该物质能在血管紧张素受体亚型 (AT1受体) 产生作用, 具有促进血管收缩、增加血容量、促进肾上腺皮质释放醛固酮、升高血压等作用, 且存在一定程度的生长激素样作用, 有效促进心肌肥大, 参与血管增生以及动脉粥样硬化等病理过程。血管紧张素Ⅱ还会对其受体产生作用, 激活缓激肽β2受体和一氧化氮合酶, 生成NO, 达到有效降低血压、舒张血管和促进细胞凋亡的效果, 可以对AT1受体产生部分的拮抗作用[1]。

AT1受体拮抗剂可以在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统, 不但可以完全阻断所有经典途径和非经典途径血管紧张素Ⅱ的产生过程, 还可以阻断血管紧张素Ⅱ在AT1受体水平的最终共同通道, 最终发挥全面对抗血管紧张素Ⅱ的作用。AT1受体得到一定阻滞后, 显著抑制了血管紧张素Ⅱ收缩血管以及肾上腺释放醛固酮进行刺激的作用, 达到显著降低血压的目的;相应地心脏前后负荷得到减轻后, 能有效治疗充血性心力衰竭[2]。

2 临床应用

该类药物呗广泛用于防治高血压病及其他心肾疾病, 国内应用的药物包括氯沙坦、缬沙坦、替迷沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦。

2.1 治疗高血压

临床应用已经证实, 应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗轻中度高血压的降压效果比较显著, 几乎等同于1次服用氢氯噻嗪、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂的降压效果。这类药物能维持24h以上的降压效果, 患者的耐受性较好。用于治疗高血压时, 各种药物的最佳剂量为:缬沙坦80~160mg/d, 氯沙坦50~100mg/d, 替迷沙坦40~80mg/d, 厄贝沙坦75~150mg/d, , 坎地沙坦16~32mg/d。

老年性原发性高血压患者如果血压波动较大, 更适合长期应用氯沙坦, 用法为1次/d。杨艳敏等[3]长期应用氯沙坦治疗老年原发性高血压波动较大患者, 发现收缩压和舒张压均显著降低, 用药期间服药后24h测量血压的结果与正常人相类似, 呈现较为明显的节律性变化 (表现为双峰1谷的构型) , 该药物的抗高血压效果同每天正常生理节律一致, 在用药末期血压降低程度一般在服药后5~6h的70%~80%左右, 首剂用药后3~4周便能够达到最大的降压效果, 并且不会严重影响心率。

2.2 治疗充血性心力衰竭

研究表明, 心脏局部RAS被激活是患者出现心肌肥厚和心力衰竭的一个重要调控因素, AngⅡ能强效收缩血管, 增加心肌收缩力, 对醛固酮和加压素分泌产生刺激, 促进心脏和血管生长, 在增加心肌机械负荷的同时激活心肌RAS, 明显提高了心肌组织中AngⅡ的含量, 明显增强了肥厚心肌对AngⅡ的反应性, 有效抑制了AngⅡ拮抗剂对RAS和交感神经系统的活性, 致使AngⅡ含量降低, 阻断了儿茶酚胺促进心肌细胞生长和血管平滑肌细胞分裂增殖作用, 阻断了儿茶酚胺刺激内表皮的分泌效果[4]。

2.3 保护肾脏功能, 延缓肾病的进一步发展

血管紧张素受体Ⅱ在高血压肾病尤其是糖尿病肾病恶化中发挥重要作用, 其介导收缩肾小球小动脉, 导致肾小球毛细血管性高血压, 且会利用其他机制损害肾脏, 包括升高肾小球压力而使流入系膜巨分子得以有效提高, 刺激细胞因子和系膜基质的扩张, 出现蛋白尿且程度逐渐增加[5]。所以, 应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够有效保护肾脏作用, 特别可以逆转糖尿病性肾病的恶化。抑制血管紧张素受体Ⅱ松弛肾小球出球小动脉, 降低了肾小球毛细血管压力, 有效降低蛋白尿而延缓肾病的进展和恶化。分别应用氯沙坦和阿替洛尔治疗未发生蛋白尿的高血压患者后发现, 前者新发生蛋白尿患者的概率为后者的一半, 说明该药能延缓肾脏病变的发展[6]。

2.4 延缓或阻滞房颤的进程

血管紧张素Ⅱ是一种心肌纤维化的强力促进剂, 针对房颤患者心房内ACE表达增加的现状, 血管紧张素的表达也会出现相应的变化, AT1受体激活会致使心房肌肥大或纤维变性。应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够有效降低心房纤维化的发生率, 有效预防心房颤动, 有效的减少房颤的持续时间[7]。

2.5 预防肿瘤的作用

血管紧张素Ⅱ能够刺激血小板衍化生长因子、蛋白质生成和细胞的增生, 还参与了肿瘤基因的表达过程。研究表明, 氯沙坦可以显著抵制动物移植性肿瘤艾氏腹水癌的实体瘤, 但对腹水瘤则未起到任何作用。这说明该药物的抗肿瘤作用可能是受到拮抗AT1受体的影响, 从理论上说而言血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以减低癌肿发病率, 但在实际应用时能否有效降低癌肿发病率尚有待证实[8]。

3 应用时的注意事项

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体, 从而降低血管紧张素Ⅱ的升压作用。对于存在高血压和大量蛋白尿的糖尿病肾病患者, 推荐使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。但儿童、妊娠和哺乳妇女禁用。

使用中应注意的问题包括: (1) 患者可出现轻微而短暂的头晕, 以及与剂量相关的体位性低血压。 (2) 罕见皮疹、荨麻疹, 血管神经性水肿 (包括面、唇或舌肿胀) 、腹泻和偏头痛。 (3) 偶有高血钾, 转氨酶升高较为罕见。 (4) 敏感个体和动脉狭窄的患者, 可出现肾功能异常。 (5) 血容量不足的患者, 应先补充血容量, 减少起始剂量。 (6) 有肝功能损害患者, 应使用较低剂量。 (7) 用药期间, 应定期复查血象、尿蛋白、血肌酐、肝功能。

关键词：血管紧张素Ⅱ,受体拮抗剂,药理作用,临床应用

参考文献

[1]张跃伟.高血压药物治疗的回顾与展望[J].实用医技杂志, 2007, 14 (27) :3820-3821.

[2]李志玲, 徐新伟, 颜奎香.替米沙坦治疗老年原发性高血压80例疗效观察[J].中国实用医药, 2009, 3 (18) :131-132.

[3]杨艳敏, 何平, 张贺, 等.氯沙坦钾对老年收缩期高血压左室肥厚患者的疗效观察[J].中国医科大学学报, 2002, 31 (2) :57-58.

[4]夏增胜.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂预防房颤复发疗效观察[J].中国误诊学杂志, 2007, 7 (12) :2724.

[5]张石革, 宋菲, 宗怡.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的进展与合理应用[J].中国全科医学, 2002, 5 (7) :567-568.

[6]朱文玲.展望血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用[J].中国全科医学, 2003, 6 (2) :169-170.

[7]华琦.血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂在抗动脉粥样硬化中的作用[J].中国全科医学, 2006, 9 (14) :1180-1181.

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇5

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2005-2009年在我院门诊及住院治疗的慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病患者152例, 所有患者均服用任何一种ARBs 1年以上。按患者服用药物不同分为替米沙坦组、厄贝沙坦组、缬沙坦组。替米沙坦组64例, 男38例, 女26例;年龄19～82 (48.6±11.0) 岁;治疗时间 (33±11) 个月。厄贝沙坦组48例, 男31例, 女17例;年龄24～17 (50.5±13.3) 岁;治疗时间 (36±9) 个月。缬沙坦组40例, 男25例, 女15例;年龄21～76 (45.3±15.0) 岁;治疗时间 (33±9) 个月。3组间性别、年龄、治疗时间差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

观察3组患者治疗前后血压、血清肌酐、内生肌酐清除率、24h 尿蛋白定量的改变。

1.3 统计学方法

计量资料以$\overline{x}\pm s$表示, 组间比较采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

3组治疗后血压、内生肌酐清除率、24h蛋白定量均改善, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。3组血清肌酐治疗后均有所改善, 但差异无统计学意义 (P>0.05) 。3组间各项指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。3组均耐受良好, 无因不良反应而停药病例。

3 讨 论

慢性肾病患者若未经有效治疗, 可能进展到慢性肾功能衰竭, 目前尚缺乏有效病因治疗。因此早期干预慢性肾病进展危险因素, 是重要的治疗方式。高血压、蛋白尿和肾脏局部肾素-血管紧张素 (RAS) 系统激活是导致慢性肾病进展而且可进行干预的重要危险因素。大量研究显示, 较高水平的血压和肾脏局部RAS活性增强能加重肾小球的“三高”现象, 导致肾脏疾病快速进展[2,3,4]。血管紧张肽Ⅱ (AngⅡ) 升高, 不仅可使血压升高, 肾小球毛细血管内压升高, 影响全身及肾脏局部血流动力学, 而且诱导多种生长因子, 特别是转化生长因子β2 ( TGF2β2 ) 产生, 刺激肾脏局部单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) , 纤溶酶原激活物抑制物1 ( PAL-1) 的表达, 促进肾小管间质成纤维细胞增殖、分化, 导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球, 细胞外基质成分合成增多, 降解下降, 这些病理过程已被证实在肾小球、肾小管间质硬化中起重要作用。AngII还是内皮素基因表达、合成和分泌的强效刺激因子。ARBs作为AngⅡ受体拮抗药, 可特异性拮抗AngⅡ与AT2部位结合, 降低血压并降低肾小球毛细血管内压保护肾脏, 并可减少内皮素生成, 抑制内皮素介导的促系膜细胞生长作用, 通过阻断AngⅡ非血流动力学效应完成对肾脏的保护, 用药初期可能使部分患者肌酐轻度增高, 但继续应用不会继续增高, 长久使用可保护肾功能。既往已有研究证实厄贝沙坦对肾功能的保护作用, 但多在肾功能正常时开始使用。

本文证实ARBs可延缓已出现肾功能不全慢性肾病患者的肾功能衰竭进展速率, 保护肾功能。ARBs对于已出现肾功能不全的慢性肾病患者有明确的治疗意义。

注:与治疗前比较, *P<0.05

摘要：目的 比较观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗体 (ARBs) 延缓慢性肾病进展的效果。方法 按服用ARBs药物的不同将慢性肾病患者152例随机分为替米沙坦组64例、厄贝沙坦组48例和缬沙坦组40例。观察3组治疗前后血压、血清肌酐、内生肌酐清除率、24h尿蛋白定量变化情况。结果 3组治疗后血压、内生肌酐清除率、24h蛋白定量均改善, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。3组间血压、血清肌酐、内生肌酐清除率及24h蛋白定量比较差异均无统计学意义 (P>0.05) 。3组均耐受良好, 无因不良反应而停药病例。结论 ARBs可延缓已出现肾功能不全慢性肾病患者的肾功能衰竭进展速率, 保护肾功能。ARBs对已出现肾功能不全的慢性肾病患者有明确的治疗意义。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,肾病, 慢性,进展

参考文献

[1] LEWIS EJ.The role of angiotensin II receptor blockersin preventing the progression of renal disease in patients with type 2 diabetes[J].Am J Hypertens, 2002, 15 (10 Pt 2) :S123-S128.

[2]Bernadet-Monrozies P, Rostaing L, Kamar N, et al.The effect of angioten-sin-converting enzyme inhibitors on the progression of chronic renal fail-ure[J].Presse Med, 2002, 31 (36) :1714-1720.

[3] Das UN.Is angiotensin-II an endogenous pro-inflammatory molecule?[J].Med Sci Monit, 2005, 11 (5) :155-162.

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇6

1资料与方法

1.1研究对象选取2010年8月—2011年10月山西省心血管病医院住院及门诊患者579例,男324例, 女255例。分为单纯高血压病组259例,男151例,女108例;高血压合并ACS组129例,男74例,女55例。 对照组为同期体检健康者191名,男99名,女92名。 受检者均对本试验知情同意。

1.2入选标准高血压诊断符合WHO/ISH1999年高血压防治指南,收缩压(SBP)≥140mmHg和(或) 舒张压(DBP)≥ 90 mmHg。 ACS诊断符合WHO1979年制定的ACS诊断标准,有典型的胸憋、 胸痛症状,并伴随有明确心肌缺血心电图表现;若有心肌细胞损伤标志物(肌钙蛋白I及心肌酶CPK、MB) 的升高,则可诊断为急性心肌梗死。

1.3排除标准各种继发性高血压、心肌病、急慢性感染、肝功能异常、肾衰竭、内分泌性疾病、自身免疫性疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、慢性心力衰竭者, 无脑血管疾病者。

1.4标本采集与处理记录患者基本资料:性别、年龄、血压、吸烟史、高血压病史。被检者入院时采集肘静脉血5mL,用于胱抑素C检测。入院第2天晨起抽取空腹肘正中静脉血送检测空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(CREA)等项目。用酶联免疫吸附法检测血管紧张素 Ⅱα1受体抗体。以(标本A值空白对照A值)/(阴性对照A值空白对照A值)≥2.1定为阳性。胱抑素C采用免疫比浊法检测。FBG测定采用葡萄糖氧化酶法(HbAIc)采用阳离子交换微柱层析法测定,TG及TC测定采用氧化酶法,HDL及LDL测定采用酶法。

1.5统计学处理用SPSS10.0软件处理数据。计数资料采用t检验;计量资料用均数±标准差(x±s) 表示,均数比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 3组临床资料比较(见表1)

2.2抗血管紧张素Ⅱα1型受体抗体阳性率比较(见表2)

2.3高血压病患者胱抑素C水平比较(见表3)

3讨论

高血压病表现为血管壁病变,免疫反应参与其发病过程。在高血压病患者血清中检测出抗心血管调节受体的自身抗体,尤其是抗G-蛋白偶联受体的自身抗体,可能是原发性高血压病尤其是恶性高血压等发生、 发展的重要因素。G-蛋白偶联受体是将细胞外信号传导给细胞内的通用信号分子,包括M2毒蕈碱受体、β 肾上腺素能受体、α1肾上腺素能受体、AT1受体等,在机体的心血管系统调节中具有极为重要的作用。AT1受体和 α1受体也属于G-蛋白偶联受体的超家族成员,广泛存在于心脏、血管以及肾脏等组织中,这些受体自身抗体在原发性高血压病的发病及病理生理改变中参与了心肌和血管的重构和功能改变［１］。

Fu等［２］发现在恶性高血压患者血清中存在抗α1受体自身抗体,该抗体对新生鼠的心肌细胞可产生正性变时作用,表现为α1受体的激动剂样活性,并具有剂量依赖性,自身抗体与α1受体结合后可产生不随时间而脱敏感的 α1受体激动剂样作用,此作用可被 α1受体阻滞剂哌唑嗪所阻断［３］。已有的研究发现,抗α1受体自身抗体主要出现于恶性高血压［４，５］、妊高征先兆子痫［６］及难治性高血压［７］,而这些疾病的主要病理基础为血管纤维素性坏死、血管痉挛、狭窄以及血管硬化等血管损害。本研究发现高血压合并ACS患者血清抗α1受体自身抗体检出率显著增高,提示高血压病合并ACS时机体产生了更强烈的异常免疫应答,导致心室重构及血管重构。

周子华等［８，９］的研究结果显示,与α1受体的生理激动剂去甲肾上腺素一样,抗 α1受体自身抗体与 α1受体结合后通过一系列的细胞内信号转导机制,增加了培养的大鼠血管平滑肌细胞内c-jun mRNA和蛋白质的表达,引起血管平滑肌细胞的增殖,并观察到 α1受体阻断剂哌唑嗪可以阻断该作用,因此证实此机制是抗α1受体自身抗体导致血管重构的机制之一;证明这种自身抗体通过相应的受体发挥着收缩冠状动脉血管的作用,提示这种自身抗体在高血压病合并ACS患者发生的急性心肌缺血事件中可能发挥着不可忽视的作用。

1983年Anastasi等［１０］首次在鸡蛋清中分离纯化得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cysteine pro- teinase inhibitor,CPI),之后正式命名为胱抑素C。 Cys C是由122个氨基酸组成的低分子量碱性非糖基化蛋白质,能在所有有核细胞中恒定的、持续地转录及表达。Cys C能自由地通过肾小球,并在近曲小管几乎完全被重吸收和降解,不再重新回到血循环中,同时肾小管不分泌CysC,是作为一种相对可靠的反映肾小球滤过率内源性标志物［１１］。Cys C参与细胞外基质的产生和降解的动态平衡,在细胞内肽类和蛋白质的代谢中起重要作用。CysC能促进细胞增生,激活中性粒细胞,参与炎症反应过程。因此Cys C参与了心血管系统疾病诸多的病理、生理过程。国外大规模前瞻性研究表明,Cys C在急性冠脉综合征中具有独立的预测预后的价值［１２］,与心血管事件独立相关。

因此,对高血压患者进行抗α1受体抗体与胱抑素C的检测,有助于高血压患者的药物选择,提高其血压控制率,延缓动脉血管重构,减缓动脉粥样硬化的发生、发展,预防ACS的发生。

摘要：目的 研究高血压病合并急性冠脉综合征(ACS)患者血清胱抑素C与抗α1受体抗体之间的相关性,探讨高血压病合并ACS与免疫反应之间的关系。方法 选取2010年8月—2011年10月山西省心血管病医院心内科患者及门诊体检者,分为单纯高血压病组;高血压合并ACS组。选取同期健康体检者作为对照组。检测患者血清中的抗α1受体抗体、胱抑素C、高密度脂蛋、低密度脂蛋白、三酰甘油、空腹血糖等。结果 高血压合并ACS组血清中抗血管紧张素Ⅱα1抗体阳性率、胱抑素C分别与单纯高血压组、对照组相比有统计学意义,单纯高血压组与对照组相比有统计学意义,高血压合并ACS组中抗血管紧张素Ⅱα1受体抗体阳性者胱抑素C水平与阴性者相比差异有统计学意义,单纯高血压组中抗血管紧张素Ⅱα1受体抗体阳性者胱抑素C水平与阴性者相比差异无统计学意义。结论 抗血管紧张素Ⅱα1受体抗体、胱抑素C在高血压病合并ACS、单纯高血压病患者及正常对照者间存在差异,提示高血压病及其合并症的发生发展可能与胱抑素C和免疫功能异常有关。

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇7

关键词：内皮功能,心肌病,充血性,超声心动图

已有研究证实扩张型心肌病患者内皮功能受损, 对冠状动脉内皮功能的研究较多, 而对冠状动脉内皮功能的评价临床上通常是采用有创性的冠状动脉造影。最近的研究表明应用二维超声心动图测量肱动脉内径的百分变化率可以准确评价动脉内皮功能。本研究主要目的是探讨血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotension converting enzyme inhibitor, ACEI) 咪达普利 (达爽) 和血管紧张素受体拮抗剂 (angiotension receptor blocker, ARB) 依贝沙坦 (安博维) 对扩张型心肌病患者内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院首次诊断为扩张型心肌病的24例本地患者, 其中男11例, 女13例, 年龄28~52岁, 平均39岁。按照随机数字表法将所有患者分为达爽疗组和安博维治疗组各12例。入选标准:纽约心脏病学会心功能不全分级Ⅱ~Ⅲ级, 有心功能不全病史3个月以上, 心脏彩超显示全心扩大, 无节段性室壁运动异常, 室壁运动弥漫性减低, 左心室射血分数 (EF值) <40%, 除外缺血性心肌病 (有劳力性胸痛及相关心电图改变者做冠脉造影排除冠心病可能) 、酒精性心肌病、贫血性心脏病、围生期心肌病、甲状腺功能亢进或减退等情况, 并且不伴有高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全。健康对照组20例, 男11例, 女9例, 年龄25~54岁, 平均38岁。入选标准:无高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全, 经心脏彩超证实无器质性心脏病变, EF值>60%。扩张型心肌病组男性吸烟者2例, 对照组男性吸烟者4例, 所有女性均不吸烟。三组研究对象一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 研究方法

使用美国GE Vi Vi 7彩色多普勒超声诊断仪, 探头频率8.0~12 MHz。参照Celermajer等[1]的方法进行肱动脉血流介导性舒张反应测定。受试者在测试前休息10 min, 取仰卧位, 右上肢外展, 掌心向上, 用二维超声成像扫描肱动脉。以肘上5~10 cm肱动脉为靶目标, 取纵切面测量基线肱动脉内径 (即D1) 。血压计袖带置于右肘窝下4~6 cm处, 充气至袖带内压为200 mm Hg, 完全阻断血流5 min后迅速放气, 放气后50~80 s内测定反应性充血后血管内径 (即D2) 。反应性充血后血管内径的变化以第1次测量基础值的百分数表示:Δ%= (D2-D1) /D1×100%, 休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg, 3~4 min后以同样的方法测量肱动脉内径变化率。整个测试过程中, 超声探头位置固定不变。然后测量左室射血分数和左室舒张末期内径了解心功能治疗前后变化情况。

1.3 治疗及随访

达爽组服用达爽10 mg/d, 安博维组服用安博维150 mg/d, 其他治疗基本相同。治疗4周后随访肱动脉血流介导性舒张反应的变化。同时随访的内容还包括平均动脉压、血红蛋白含量、低密度胆固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的变化。

1.4 统计学处理

采用PEMS 3.1软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 比较采用t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较

入选的24例扩张型心肌病患者均能按医嘱规律服药, 并顺利完成随访。随访时79%患者心功能得到改善, 21%患者无明显变化。两组治疗前后除血压比较差异有统计学意义以外 (P<0.05) , 血糖、胆固醇和血红蛋白的变化均较小, 亦未出现明显肝、肾功能变化, 具体变化见表1。

2.2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较

扩张型心肌病患者在服用达爽或安博维之前的反应性充血后肱动脉内径变化率均明显低于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.01) ;而服用达爽或安博维治疗4周后反应性充血后肱动脉内径变化率均明显高于治疗前, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。达爽治疗组和安博维治疗组在治疗后比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。这说明扩张型心肌病患者的内皮功能受损, 而使用ACE抑制剂或ARB后均可使内皮功能得到改善。

2.3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较

两组患者左室收缩功能明显改善, 左室射血分数增加, 左室舒张末期内径降低, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。说明达爽和安博维及相关的治疗能有效地改善左室功能, 减缓疾病的进展。

*与治疗前比较, P<0.05

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

3 讨论

扩张型心肌病在心功能不全阶段和其他原因导致的心功能不全一样, 都存在内皮功能的受损[2]。倪卫星等[3]应用高频超声对DCM患者肱动脉流量介导的内皮依赖性舒张功能和硝酸甘油引发的非内皮依赖性舒张功能进行评价, 取得满意的结果, 说明了DCM患者肱动脉内皮功能受损。多数扩张型心肌病患者在就诊时已有明显的心功能不全, Rajagopalan等[4]研究发现慢性心力衰竭患者血液中血管紧张素水平增高, 血管紧张素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化还原酶, 血液中氧自由基产生增多。另外, 细胞因子如肿瘤坏死因子-2α (tumor necrosis factor-2α, TNF-2α) 水平增高也可调节此酶系统活性, 使氧自由基产生过多[5]。氧负荷增加通过减低一氧化氮 (nitric oxide, NO) 合酶活性或者与NO反应生成过氧化酯对内皮细胞产生直接细胞毒作用, 而引起慢性心力衰竭患者血管内皮功能减低。

研究中发现扩型心肌病在内皮功能下降的同时存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒张因子, NO的缺乏使得扩张型心肌病患者外周血管舒张功能下降, 与本试验中反应性充血后肱动脉内径变化率下降的结果一致。使用硝酸甘油后无论在达爽或安博维治疗前后和对照组比较差异均无显著性, 这与硝酸甘油的作用机制有关。硝酸甘油与乙酰胆碱不同, 硝酸甘油的作用是“非内皮依赖性”的, 它的作用不需要完整的内皮也不需要e NOS产生血管源性的NO, 并且硝酸甘油可以提高心功能不全或内皮功能受损时的血管舒张反应[7]。

血管紧张素Ⅱ受体论文 篇8

关键词：阿维A,窄谱UVB,血管紧张素转化酶,血管紧张素Ⅱ

银屑病 (psoriasis) 又名“牛皮癣", 是一种常见、易复发、慢性、难以根治的炎症性皮肤病, 具有角质形成细胞过度增生、异常分化以及炎症等特征, 其发病机制尚未完全清楚。Antonov等[1]对肾素-血管紧张素系统 (rennin-angiotonin system, RAS) 在皮肤组织的表达进行了研究, 表明使用血管紧张素受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂而诱发或加重银屑病。本研究旨在观察阿维A联合窄谱UVB治疗对临床疗效及治疗前后患者血清血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme, ACE) 及血管紧张素 (angiotensin II, Ang II) 表达水平的影响, 从而为我们对银屑病的诊断、疗效评估和寻找治疗银屑病新药提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2009年1月至2010年6月我院皮肤科门诊的银屑病患者80例, 病例被随机分为A、B两组, A组40例, 其中男30例, 女10例, 年龄12～60 (26.7±11.8) 岁;病程1月～16 (6.2±3.5) 年;B组40例, 其中男22例, 女8例, 年龄13～63 (30.3±13.1) 岁, 病程2月～17 (7.3±3.4) 年。对所有患者治疗前进行银屑病面积和严重度指数 (PASI) 评分。纳入标准如下: (1) 银屑病组所有患者均有典型或较为典型的皮损, 并经皮损组织病理检查证实具有银屑病的组织病理改变; (2) 近3个月内未服用过糖皮质激素及免疫抑制剂, 停止其他系统治疗和光疗法至少1个月, 近3周内皮损未进行过局部治疗; (3) 消退期的慢性斑块状银屑病患者不纳入本研究。正常对照组40例, 均为整形外科及骨科手术的非银屑病患者, 男22人, 女8人, 年龄12～58 (25.8±13.2) 岁, 均无免疫性疾病和系统性疾病。三组年龄、性别等均无统计学意义 (F=1.423, F=0.782) , 具有可比性 (P>0.05) 。

1.2 治疗方法

A组 (窄谱UVB组) 仅采用德国waldman公司生产的UV7001K (波长310～315nm, 峰值31lnm) 照射, 初次剂量为0.5J/cm2, 每次递增上次剂量的20%, 至出现红斑维持该剂量, 红斑消失再增加剂量;若出现疼痛性红斑则暂停照射, 在红斑消退后恢复照射, 剂量为原来的50%, 每周照射3次, 4周为1个疗程, 最大剂量3.0J/cm2, B组 (阿维A联合窄谱UVB治疗组) 除给予上述光照外, 在光疗前1周口服阿维A 0.3～0.5mg/ (kg·d) 。1个疗程评定治疗效果。治疗开始及结束时检查血、尿常规, 肝功能, 血脂。

1.3 血清ACE及Ang II水平检测

所有研究对象清晨空腹抽取静脉血5mL, 按常规分离血清。ACE浓度的测定用二点终点法测定, 检测试剂盒为北京世诊中拓生物技术有限公司产品;Ang II采用竞争放射免疫分析法测定, 试剂盒由北京北方生物技术研究所提供, 严格按试剂盒说明书进行。

1.4 疗效判定标准

根据皮损部位、范围及严重程度进行PASI评分, 于治疗前后进行比较, 以PASI评分的降低率为依据评价疗效[2]。疗效判断:要求患者随访前24h内不洗澡。痊愈或基愈为治疗后皮损完全消退或PASI评分下降90%以上;显效为评分下降60%～89%;进步为评分下降20%～59%;无效为评分下降19%以下。总有效率= (基愈例数+显效例数) /总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用的spss16.0软件分析, 所有计量资料采用均数±标准差 (χ—±s) 表示, 计量资料组间比较采用完全随即设计的t检验, 组内比较采用配对t检验;多组间比较采用方差分析;相关分析用Sperman相关分析。

2 结果

2.1 银屑病患者治疗前后PASI评分及疗效比较

A、B组银屑病患者治疗4周后皮损PASI评分较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且B组治疗后皮损PASI评分较A组下降更显著 (P<0.01) ;两组总有效率比较有显著性差异 (χ2=10.313, P<0.01) ;见表1。

2.2 银屑病患者治疗前后血清ACE和Ang II水平比较

A、B组银屑病患者治疗前血清A C E水平显著高于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且B组治疗后血清ACE水平较A组下降更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;而A、B组银屑病患者治疗前血清Ang II水平显著低于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著升高 (P<0.01) , 且B组治疗后血清ACE水平较A组升高更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;见表2。

注:与正常对照组比较, ▲P<0.01;与本组治疗前比较, ■P<0.01

2.3 银屑病患者血清ACE和Ang II水平与PASI评分值的相关分析

银屑病患者血浆中A n g I I水平与PA S I评分呈显著相关性 (r=0.647, P<0.01) , 而银屑病患者血清ACE水平与PASI评分有显著相关性 (r=0.516, P<0.01) 。

2.4 2组患者不良反应发生情况比较

在治疗过程中, B组有3例患者出现轻微的皮肤干燥、脱屑、皮肤瘙痒, 经对症处理后缓解, 未影响治疗进程, 有1例患者出现全身红斑、灼痛反应, 停照1次后再照射时该反应逐渐消失, 该组患者不良反应发生率为10.0%。A组有8例患者出现明显的皮肤干燥、脱屑、皮肤瘙痒, 有3例出现全身红斑反应, 经对症处理后缓解, 未影响治疗进程, 该组患者不良反应发生率为27.5%。两组不良反应发生率比较, 差异有统计学意义 (χ2=4.021, P<0.05) 。2组患者在治疗过程中均出现程度不等的皮肤色素加深现象, 停止治疗后均恢复正常。两组患者治疗前、后肝功、血脂检查未见异常。

3 讨论

银屑病病因尚不明确, 主要与感染、微循环障碍、遗传、免疫异常等有关, 银屑病本身有明显的微循环障碍, 主要病理变化有表皮角质形成的细胞的过度增殖伴角化不全, 乳头部血管扩张, 管壁轻度增厚, 真皮末梢神经增生和浅层轻至中度多核粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的浸润。皮肤的神经-内分泌系统包括局部可产生神经-内分泌介导子 (neuron-endocrine mediators) 在皮肤的生理、病理生理过程中扮演重要角色。研究显示Ang II可促进VEGF表达, 进而导致新生血管形成, 血管通透性增加等而诱发银屑病。对银屑病患者进行生物反馈治疗可提高银屑病患者血浆Ang lI水平, 进一步证明了Ang II参与银屑病的相关发病过程, 然而其作用机制不清楚[3]。ACE能有效控制皮肤的感觉神经末梢释放的神经肽, 并清除这些神经肽类物质和生长因子的蛋白裂解物, 表明它是皮肤炎症如银屑病或过敏性皮炎的重要监控因子。有研究对60名银屑病患者治疗前后和20名健康人血清ACE进行检测, 结果发现治疗前银屑病患者血清ACE活性明显高于健康个体, 治疗后各型银屑病的血清ACE活性均明显降低, 提示ACE与银屑病的发生有关[4]。临床上银屑病的治疗方法多种多样, 如免疫治疗、光动力疗法、抗血管生长药物等, 合理治疗方案的选择对于银屑病患者病情的迅速控制、较好的远期治疗效果以及减小不良反应至关重要。阿维A (acitretin) 是第二代芳香维甲酸依曲替酯 (etretinate) 的代谢产物, 能显著抑制上皮细胞异常增殖和分化, 促进上皮细胞正常角化的作用, 并有免疫调节作用, 是对银屑病, 尤其重症银屑病具有满意疗效的药物[5]。与普通UVB相比, NB-UVB穿透性较强不易灼伤皮肤, 能有效诱导真皮中T细胞凋亡, 同时使郎格汉斯细胞的抗原呈递和活化T细胞功能受到抑制;且避开了DNA吸收峰值, 不易引起DNA突变, 降低了致癌性[6]。在目前银屑病治疗方法混乱的现状下, 从疗效与副作用两方面考虑, 合理地应用联合治疗可能是寻常型银屑病的理想选择, 以提高治疗的有效率, 减少可能的副作用。临床上口服阿维A与NB-UVB照射治疗是治疗中、重度寻常型银屑病较为安全、有效的方法, 可减少单独用药的剂量及副作用的发生, 但其联合治疗的疗效与机制仍在观察和研究中[7]。

本研究结果表明:窄谱UVB组、阿维A联合窄谱UVB治疗组银屑病患者治疗4周后皮损PASI评分较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组组治疗后皮损PASI评分较窄谱UVB组下降更显著 (P<0.01) ;且两组总有效率比较有显著性差异 (χ2=10.313, P<0.01) , 与王忠永等[8]研究结果相符。提示阿维A联合窄谱UVB在治疗银屑病方面具有协同作用, 取得比单用窄谱UVB更好的疗效, 可能是阿维A可增加患者对光疗的敏感性, 减少光疗的量和提高疗效, 对抗PUVA的致癌性[9]。我们的研究发现窄谱UVB组、阿维A联合窄谱UVB治疗组银屑病患者治疗前血清ACE水平显著高于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著降低 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组治疗后血清ACE水平较窄谱UVB组下降更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;而治疗前血清Ang II水平显著低于正常对照组 (P<0.01) , 治疗4周后血清ACE水平较治疗前均显著升高 (P<0.01) , 且阿维A联合窄谱UVB治疗组治疗后血清ACE水平较窄谱UVB组升高更显著 (P<0.01) , 但与正常对照组差异无统计学意义 (P>0.05) ;提示血清ACE和Ang II水平可能对银屑病的鉴别诊断和疗效评价有价值。银屑病患者血清中高水平的ACE来源, 推测可能主要是在银屑病进行期, 由于伸入皮肤的感觉神经末稍释放的神经肽大量增加, ACE作为这些致炎因子及神经肽类物质的监控因子, 其水平必然也随之也增高, 经阿维A联合窄谱UVB治疗后, 其血清ACE水平降低, 表明阿维A联合窄谱UVB照射可通过抑制炎性递质ACE表达而发挥银屑病治疗效用。在应激反应中, Ang II可通过下丘脑-腺垂体-肾上腺轴以及易化交感神经系统, 全面促进或加强应激反应。目前不少学者认为Ang II水平可影响交感神经的兴奋性, 支持银屑病可能是一种神经免疫性疾病这个观点。银屑病患者大量的Ang II经血循环作用于大脑穹隆下器官, 并与Ang II受体结合, 引起神经内分泌的改变, 体内血清Ang II的水平低下, 表明其调节功能失衡, 提示其可能参与了精神因素诱发银屑病的发病过程[10]。相关性分析结果表明:银屑病患者血浆中Ang 1I水平与PASI评分呈显著相关性 (r=0.647, P<0.01) , 血清ACE水平与PASI评分也有显著相关性 (r=0.516, P<0.01) 。提示AngII和ACE的表达在银屑病的发病中起重要作用, 不仅与银屑病发病本身相关, 还与银屑病轻重程度有关。阿维A联合窄谱UVB治疗组不良反应发生率为10.0%, 窄谱UVB组不良反应发生率为27.5%。两组不良反应发生率比较, 差异有统计学意义 (χ2=4.021, P<0.05) , 与王冬云等[11]研究结果相符, 提示联合治疗是治疗银屑病较为理想的治疗方法, 可以减少不良反应的发生。