生理模型（精选3篇）
生理模型 篇1
近年, 机磷农药被人们广泛应用, 导致其负面影响越来越严重, 其中农药残留、环境污染和人畜中毒现象已对生态平衡、人类和畜禽健康构成严重威胁。目前我国有几十种有机磷农药尚在生产和使用, 根据小白鼠的经口半数致死量, 可分为剧毒类、强毒类、弱毒类等3类, 其中剧毒类有对硫磷、内吸磷等, 强毒类包括敌敌畏、乐果和氧乐果等, 弱毒类包括敌百虫和马拉硫磷等。
鸡对有机磷具有较强的敏感性, 如果鸡驱虫时选择使用有机磷农药, 则极易导致鸡中毒;如果鸡误食含有有机磷农药的种子或作物的量过多时, 也可发生中毒现象。为了呈现典型的动物有机磷中毒模型[1], 并完全了解与其相关的临床表现和诊疗过程, 为有机磷农药中毒对机体某些生理生化指标的影响提供依据, 特进行了该试验。现将其总结如下。
1材料与方法
1.1试验材料
供试试剂:AchE试剂盒由南京建成生物医药有限公司提供;LDH (乳酸脱氢酶) 试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司提供;30%敌百虫由河北新丰农药化工股份有限公司提供, 使用时用花生油稀释至10%敌百虫混悬液;解磷定注射液由上海旭东海普药业有限公司提供;硫酸阿托品注射液由天津药业集团新郑股份有限公司提供;生理盐水。供试仪器:全自动生化分析仪及其他实验室常规仪器。供试动物为三黄肉鸡母鸡12只。
1.2试验方法
选取临床健康的体质量为 (0.80±0.05) kg的母鸡, 分为对照组和试验组, 每组各6只。提供正常的饮食饮水, 待试验动物适应实验室环境2 d后进行试验。动物模型建立:首先为胆碱酯酶活力测定[2]做好准备, 于接毒之前采集鸡翼静脉血。试验组的鸡只处理为经口灌服10%敌百虫混悬液, 用量为2 mL/kg体重, 对照组的鸡只处理为经口灌服生理盐水, 用量为2 mL/kg体重。处理后, 及时监测鸡只的体温、呼吸、心率、精神状况、可视黏膜色泽、瞳孔大小、肌肉震颤、流涎、排粪等内容。等鸡只表现出症状后, 再次采集鸡翼静脉血, 测定胆碱酯酶活力。当病理模型复制成功后给予阿托品和解磷定进行抢救, 针对鸡只的不同表现做好记录。数据表示方法为平均值±标准差 (±SD) , 各组间的差异显著性利用SPSS统计分析软件进行比较。
2结果与分析
试验组在投服敌百虫混悬液13 min后, 鸡只出现活动减少、精神沉郁的症状;18 min后, 出现共济失调, 全身肌肉震颤, 步态凌乱, 身体不能保持平衡, 俯地不动, 没有食欲, 吞咽频繁, 口角有大量液体流出, 心跳加快, 呼吸次数变多, 且开始困难, 腹泻较重, 粪便中含血, 有些腿关节水肿等症状;26 min后, 出现惊厥和呼吸麻痹症状。试验组与对照组鸡的呼吸、心率指标呈极显著差异水平 (P<0.01) , 体温升高, 但差异不显著 (P>0.05) ;试验组与对照组的鸡全血胆碱酯酶呈极显著差异水平 (P<0.01) (表1) 。
注:同列上标不同小写字母表示组间差异显著 (P<0.05) 。
3结论与讨论
试验结果表明:鸡有机磷中毒主要表现为精神沉郁, 共济失调, 口角大量流涎, 呼吸困难, 严重腹泻和粪便带血等临床症状。检测到试验组胆碱酯酶活性显著低于对照组, 但乳酸脱氢酶活性值升高。有机磷农药进入体内后, 其中的磷元素与胆碱酯酶的酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式进行结合, 形成磷酰化胆碱酯酶, 且无法还原为胆碱酯酶, 导致乙酰胆碱无法分解, 使其在体内不断蓄积。虽然试验鸡只产生的症状及程度存在很大的差异, 但基本上都是因为胆碱能神经被乙酰胆碱过度刺激, 从而表现出的过度兴奋现象。临床上将其分为毒蕈碱样症状、烟碱样症状、中枢神经系统症状等3类症候群, 其中毒蕈碱样症状包括食欲差、流涎、呕吐、腹痛、多汗、腹泻、尿失禁、瞳孔变小、呼吸存在问题、可视黏膜苍白、支气管分泌增多和肺水肿等现象, 烟碱样症状包括肌纤维颤抖、血压升高、肌紧张度变弱和脉博频数等[3]现象, 中枢神经系统症状包括病畜精神不稳、体温上升和抽搐, 甚至昏睡等现象。本试验鸡在攻毒之后, 其体内胆碱酯酶活性的正常水平的活性都迅速下降, 出现了明显的变化。因此, 传统上一般利用胆碱酯酶的活性作为有机磷农药中毒的判断依据, 中毒早期就可表现为很快下降而且恢复慢[4]。发生有机磷中毒的鸡不能够站立, 这主要是受碱性磷酸酶的活性下降而导致的神经毒性作用的影响所致。在发现有出现机磷中毒样症状后, 宜及早进行特效解毒, 以及时除去未被吸收的毒物胆碱酯酶复活剂:一是选择使用解磷定、氯磷定, 用量以10～30 mg/kg体重为宜, 使用方法是用生理盐水配成2.5%～5.0%溶液缓慢地进行静注, 每2～3 h注射1次, 剂量减半。二是选择双复磷、双解磷, 用量以减半为宜, 使用方法相同。三是选择乙酰胆碱拮抗剂, 硫酸阿托品。四是中毒严重的鸡只, 选择用其1/3的量加入葡萄糖盐水内进行缓慢静注, 另2/3的量以皮下或肌肉注射方式进行, 如果症状在用药后1～2 h未好转, 可减少用量再次使用[5,6]。鸡只注射硫酸阿托品后, 要提供充足的饮水。
摘要：通过给试验用鸡喂入敌百虫, 造成其有机磷中毒, 并观察在有机磷中毒情况下, 试验用鸡的临床表现、典型病理及生理指标的变化。试验结果表明:鸡有机磷中毒主要表现为精神沉郁, 共济失调, 口角大量流涎, 呼吸困难, 严重腹泻和粪便带血等临床症状。检测到试验组胆碱酯酶活性显著低于对照组, 但乳酸脱氢酶活性值升高。
关键词：鸡,有机磷中毒,模型,复制,生理指标
参考文献
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生理模型 篇2
1 兽药残留及其危害
兽药在动物性食品中的残留 (简称兽药残留) , 是指以原形或其代谢产物蓄积、贮存在动物的细胞、组织、器官等可食性食品 (如肉、蛋、奶等) 中的兽药。人类食用兽药残留超标的动物性食品后, 可直接导致急性、慢性及特殊性药物中毒和激素样作用及过敏反应, 破坏人类胃肠道的正常菌群平衡, 致使某些条件性致病菌 (如大肠杆菌) 大量繁殖而致病, 造成人类病原菌耐药性增加, 使有限的医疗资源更加匮乏。动物可食性组织中的兽药残留通常以游离或结合的形式存在, 残留的兽药与组织蛋白结合率越高, 消除时间越长, 其潜在的危害也越大。
2 生理药物代谢动力学模型的研究
2.1 生理药物代谢动力学模型参数
生理药物代谢动力学模型 (PBPK) 根据不同情况, 描述兽药在动物可食性组织的残留消除规律, 是利用外推功能预测动物可食性组织中兽药浓度的数学模型。生理药物代谢动力学模型主要利用动物的生理学和解剖学等生理参数及药物的理化性质包括吸收、分布、代谢、排泄过程的动力学参数, 对其在体内的过程进行详尽的数学描述。它是由一系列代表器官或组织的房室构成, 这些房室大都具有明确的生理和解剖学意义。例如, 肝脏室对应代谢器官肝脏, 肾脏室对应排泄器官肾脏等等, 而这些房室全部通过循环系统连接起来。生理药物代谢动力学模型中涉及的诸多参数, 如生理解剖参数、组织-血液分配系数、代谢速率常数等, 绝大部分代表了生物体或者药物的自身特性, 虽然它们可通过实验测定, 但却是独立于特定时间的浓度数据, 因而具有广泛性。通过它们即可模拟或预测药物在某器官或组织内的转运过程。因此, 生理药物代谢动力学模型是不依赖于特定药时-浓度数据而“基于机理”的模型。
2.2 生理药物代谢动力学模型发展历程
20 世纪60 年代, 生理药物代谢动力学模型就已经被提出, 但受当时数学解析水平的限制并没有得到广泛推广。1990 年后, 生理药物代谢动力学模型的研究才由于计算机的普及和大型数学解析工具的推广而得到迅猛发展。由于大量的仿真软件被应用于科研领域, 生理药物代谢动力学模型的研究被注入了新的思路和方法, 模型结构日益复杂, 模型参数中加入了对生物个体变异性的评价, 生理药物代谢动力学模型方法也得到了更广泛深入的运用。
2.3 生理药物代谢动力学模型的优势
生理药物代谢动力学模型中药物的转运基于心输出量、器官血流灌注速率、药物的组织-血液分配系数、组织器官容积等具有确定意义的可测定或可预期的生理参数, 与经典房室模型相比较具有以下独特的优势: ① 可通过模拟器官或组织内药物及其代谢物浓度的经时变化描述药物的体内分布过程。② 病理或药理过程可改变药物的体内过程, 其机制常与某些生理生化参数的改变有关, 更换这些参数, 生理药物代谢动力学模型可以研究和预测病理或药理因素对药物体内过程的影响。③ 由于各种哺乳动物的多数生理参数都是体重或器官重量的函数, 因而可将动物试验结果进行种属间外推, 也可以实现不同生理条件下、不同剂量、不同给药途径和给药方案之间的种属间内推。
2.4 兽药残留分析的科学意义
生理药物代谢动力学模型可根据模型输出结果合理地针对不同情况制订休药期, 并且利用外推功能可以有效预测动物可食性组织中的兽药残留。生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中实施应用, 不仅具有重要的科学理论意义而且具有现实应用价值。
(1) 理论意义。
生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中的应用将引领我国兽药残留检测技术发生重大突破, 促进兽药残留领域的发展。
(2) 经济效益。
生理药物代谢动力学模型一方面可以减少因使用活体动物带来的经济损失, 降低检测成本, 促进畜禽养殖业、食品加工业和外贸事业的良性发展;另一方面还可以降低残留发生率, 将残留有效控制在上市前, 提高产品质量, 避免因药物残留超标而导致的经济损失。同时可以减少我国在此领域中对国外技术和产品的依赖, 直接降低引进该类技术和产品的费用。
(3) 社会效益。
生理药物代谢动力学模型的应用可以提高国际声誉与竞争力, 避免耐药性的产生, 保护有限的医疗资源, 必将产生巨大的社会效益。
3 生理药物代谢动力学模型在兽药残留分析中的应用
生理药物代谢动力学模型的结构包含了受试动物的信息 (体重、年龄、健康状况、组织容积和血流速率等) 以及动物接触药物的信息 (剂量、剂型、给药途径、给药时间等) , 能够针对不同情况来预测药物在各个组织或器官的残留。生理药物代谢动力学模型中描述各组织或器官的生理参数可以根据动物种类的不同而具体设定, 在获得足够参数的前提下能实现动物种属的外推, 能够完全满足不同情况下动物可食性组织中兽药残留的监控要求。
3.1 种内残留预测的应用
Duddy J等[1] 建立了磺胺噻唑猪的生理药物代谢动力学模型, 除脂肪组织外的所有可食性组织都获得了很好的拟合效果。Horkovics-Kovats S等[2] 研究了给猪多剂量灌服沃尼妙林后, 沃尼妙林和代谢产物的药动学及残留资料, 在此基础上建立了沃尼妙林及代谢产物在猪体内的生理药物代谢动力学模型, 并将模型预测结果和实验观察结果进行比较分析。结果表明, 模型能够准确地描述沃尼妙林及其代谢产物在猪体内的吸收、分布、代谢及排泄过程, 并准确地预测沃尼妙林在猪体内的残留消除规律。
Brocklebank J R等[3] 建立了生理药物代谢动力学模型预测鲑鱼的可食性组织中土霉素残留的消除规律。Craigmill A L[4] 建立了肌注长效土霉素注射剂在绵羊体内的生理药物代谢动力学模型, 并利用其预测了绵羊组织内土霉素的残留消除规律, 结果表明该模型的预测值与实际测定值吻合较好。Buur J L等[5] 利用建立的猪静脉注射磺胺二甲嘧啶后的生理药物代谢动力学模型, 对血浆和脂肪、肌肉、肾脏、肝脏组织中药物浓度进行了预测。结果表明, 预测值与测定值的相关系数分别为0.93, 0.86, 0.99, 0.94, 0.98。在前面的时间点, 预测值稍高于测定值;在后面的时间点, 两者非常接近。作者还将上述结果用于推算可食性组织中药物残留量, 并得出休药期为120 h, 而食品动物避免残留数据库 (FARAD) 规定为100 h。Buur J L等[6] 建立了猪口服磺胺二甲嘧啶的生理药物代谢动力学模型, 并运用模型预测了该药在猪可食性组织的残留休药期。模型预测的休药期为21 d, 而美国食品药品管理局 (FDA) 规定的休药期为15 d。Knobloch M等[7] 建立了氯胺酮在马驹体内的生理药物代谢动力学模型, 该模型能够可靠地预测驹血浆和组织中顺式和反式氯胺酮的浓度。
3.2 种间外推预测残留的应用
蔡芳芹[8] 建立了环丙沙星在大鼠体内的生理药物代谢动力学模型, 并进行了种属间外推。结果表明, 除脂肪组织外, 大鼠血浆、组织器官药物浓度模拟值和观测值比较吻合, 将模型外推到兔和人, 血药浓度模拟值与文献报道值趋向一致。蒋智钢[9] 建立了恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在猪体内的生理药物代谢动力学模型, 并对模型进行了有效性验证和敏感性分析, 最后将模型成功地外推至绵羊。该模型能够准确地预测恩诺沙星在猪各组织、器官的药时曲线变化情况, 预测值和观测值能够很好地吻合。Buur J L等[10] 建立了三聚氰胺在Fischer 344鼠的生理药物代谢动力学模型, 将模型外推至猪, 预测三聚氰胺在猪的休药期。模型预测的猪单次口服3.0, 5.12 mg/kg三聚氰胺的休药期分别为19.2 h和20.9 h;多次口服 (3.0, 5.12 mg/kg, 每天2次, 连续7 d) 三聚氰胺的休药期分别为20.0 h和21.3 h。
综上所述, 生理药物代谢动力学模型预测的休药期与实际制订的休药期虽尚存一定差距, 模型结构还需进一步的验证和提高, 但随着科学技术的飞速发展, 各学科的相互融合以及相关领域学者的通力合作, 生理药物代谢动力学模型的预测功能将会逐步得到完善, 届时生理药物代谢动力学模型将能更好地发挥指导临床合理使用兽药的作用, 并在新兽药研发及评估兽药残留风险方面具有科学意义与现实应用价值。
参考文献
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[9]蒋智钢.恩诺沙星在猪体内的生理药动学模型的建立及其相关研究[D].广州:华南农业大学, 2008.
生理模型 篇3
1.1 生理药动学模型是以组织器官进行分室的, 同时结合生理
和生化参数进行分析所以能够比较准确的反映某一器官组织中的药物浓度经时过程及生理与病理因素对药物配置的影响, 并可以模拟肝脏等代谢转化的功能, 提供药物体内生物转化的资料, 从而得到药物对靶器官作用的概念, 有助于药物作用机理的探讨。
1.2 生理药动学模型在种属间具有强大的外推作用, 并且有很好的种属内推的效果。
由于实际中药物的组织浓度-时间数据在类推种属 (the scaled species) 上不易或不能得到, 比如人体组织的药物浓度等, 而对测试种属 (the testspecies) 而言却较易得到, 比如实验动物。由于各种动物的许多生理功能和器官体积与体重之间存在着函数关系所以可以将动物试验结果进行种属间外推。
1.3 生理药动学可在药动学层面上辅助进行混合物相互作用的研究, 所以该方法可用于中药的深入研究。
中药的成分复杂而且进入体内有多种途径, 多个靶点等作用特点, 所以单一的模型对此的研究并不深入。生理模型已经被证明在药物体内组织分布研究中有很好的效果。由于中药药性理论中的归经作为部位的描述与PBPK研究药物组织分布具有很强的相似性, 因此可将PBPK模型用于中药归经理论的现代研究;在探索中药复方配伍规律方面PBPK方法可以预测配伍前后主要成分在对应靶器官的药动学行为变化, 并分析这些变化是否与复方配伍有关。
2 在新药研发中的应用
新药研发过程费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。平均一个新药的研发需要花费10多亿美元, 耗时约10年时间。大约有90%的候选药物在临床期间被淘汰, 这是研发过程费用昂贵的主要因素。候选药物淘汰的原因中很大一部分是药物动力学方面引起的, 例如口服吸收性差, 生物利用度低, 半衰期过短等等。传统的新药研发流程中, 药物动力学的研究处于研发的中后期。近年来, 人们开始在药物研发的早期对药物动力学 (吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用) 进行研究, 以尽早淘汰药动参数不理想的候选药物。所谓的药物虚拟筛选 (virtual screening) , 是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。计算机模拟药物动力学为全球各大制药公司应用, 并会在药物的研发过程中起到越来越重要的作用。其主要原理是应用化合物的物化性质、相关的体外实验数据以及人体生理学方面的知识, 结合数学模型模拟化合物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄。该项技术的应用有助于在新药开发过程中对化合物进行高通量筛选 (high throughput screening) , 并能对临床试验的设计进行指导作用, 以达到提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本的目的。
生理模型即可分别研究药物体内ADME过程中的各过程, 得到吸收速率常数, 生物利用度, 分布容积, 肝代谢清除率等参数, 也能在整体动物实验基础上建立整体模型, 预测各器官, 组织中药物浓度的经时变化过程。在新药开发的早期, 选择生理模型方法研究候选物很大的优势:
a.生理模型以动物实验数据和计算机模拟手段, 能够在人体临床实验前预测药物在血液和各器官组织的动力学特征;生理模型的基本方程中的所有参数, 如组织容积, 血流量, 故有清除率及表现分配系数等有明确的生理或升华意义, 对具体药物来说, 这些参数都是一义性的确定的, 可通过查阅有关文献或体外实验等预知。再加各个生理学室都明确代表具体的组织, 脏器, 于是只要解出基本微分方程组, 坚决能掌握各有关脏器组织内药物浓度的经时变化规律, 从而了解药物在体内的实际动态。
b.基于对器官药物浓度数据的预测, 可方便的构建更合理的PB-PD相互关系, 利于人们在考虑候选化合物临床运用价值时作出更合理的选择;
c.生理模型便于进行种属间, 不同给药途径和计算水平间的推导。药物体内过程的种属差异, 也与解剖及生理生化因素有关。按比例放大参数, 统一生理模型可以常可适合用于不同种属的动物。在这新药第一期临床试验, 如何将动物实验资料外推于人, 即讨论设计给药方案阶段, 具有非常重要意义。这也是生理模型的突出优点。
d.病理或药理过程可改变药物的体内过程, 其机制常与某些生理生化参数的改变有关。更换这些参数, 生理模型可以研究与预测病理或药理因素对药物体内过程的影响。当新药研发时, 我们可以通过在不同的情况下对药物进行试验, 看其是否对每种症状都有效。
e.生理模型有助于从动力学角度比较同类系列药物某些作用上的差异, 在新药开发过可以与上市的同系列药物相比较, 以评估其异同, 预测临床应用的前景。Germani M等以生理模型预测备选的新药在啮齿动物体内的药2时曲线, 共选了45种化合物, 其中6种为未知的药物, 39种为通过其他程序筛选出的药物。结果表明, 预测药2时曲线具有良好的准确性, 但药动学参数则为实际值的2-3倍。
Kawai, Charnick等人首先将生理模型用于支持制药工业中新药的开发研究。由于生理模型中需要大量用于描述ADNME过程特征的参数, 这需要大量的时间进行研究, 在追求效率的工业过程生理模型的运用受到很大的限制。近年来, 以及算机模拟技术和体外实验研究为基础的动力学参数 (特别是药物吸收分布和干清除率参数的预测) 估算方法的发展, 使生理模型的优势得到了发挥。Polin等人在这方面开展了大量的工作, 计算机模拟技术和体外实验相结合进行参数估计方法, 比如对药物的组织-血液分配系数的研究, 以及对分布容积的研究, 并建立了一个包含药物吸收, 分布和肝脏代谢全过程的整体生理模型策略, 以该策略结合各参数的估计方法, 可迅速得出预测的侯选化合物体内过程, 提高了化合物筛选的合理性与效力。
3 展望
生理模型的不足主要存在三个方面:a.模型结构复杂多样, 数学表达冗长, 计算处理困难;PBPK模型的描述方程数学求解较为复杂, 在它刚出现的时候, 计算机技术发展水平有限, 模型的方程求解困难, 而使模型的发展受限。随着后来计算机仿真技术的发展, 模型才得到了较大的发展。因此, 计算机技术的发展, 可以为更精细复杂模型的发展提供发展空间。b.所需参数繁多, 获取困难;PBPK模型需要较多的参数, 如果有参数资料数据库的存在, 则为模型的建立提供了很大的方便, 只要在数据库中查找相关参数即可。当然这需要大量的调查研究和科学家之间的相互合作。c.动物试验所得生物样本量大, 对分析检测方法的灵敏度和专属性要求高。随着模型研究工作者的不懈努力以及相关学科的发展, PBPK模型将更为优化, 更为实用, 必将成为药动学模型研究中的主流模型。
摘要：生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程, 提供难 (或无法) 通过实验获取的药代参数 (如代谢速率常数等) , 预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程, 在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在新药的研发过程中, 利用计算机模拟和体外实验数据选择最具有开发潜力的化合物, 降低候选药物的淘汰率。