衰老相关疾病（共3篇）
衰老相关疾病 篇1
1 引言
衰老是指生物体在其生命的后期所进行的包括整体水平、组织细胞水平及分子水平各个层次在内的全身性、多方面、循序渐进的退化过程[1,2]。近几年, 衰老机制研究进入分子时代, 衰老的内在机制和外在环境对神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种衰老相关疾病的关系探索已经成为国际上的热点方向并取得了科学性的进步。Sirtuin家族中的SIRT1是目前研究的最深入最彻底的。它是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶, SIRT1除了直接作用于p53、FOXO、NF-κB、PPAR-γ等多种非组蛋白和组蛋白底物参与多种细胞生物学功能外, SIRT1表达水平高低及活性的调节, 能量限制等均与衰老相关疾病的病发机理有着紧密联系。本文从内在机制和外在因素等方面就近几年SIRT1与衰老相关疾病的研究进展作一综述。
2 SIRT1的生物学特性
SIRT1 (沉默信息调节因子2相关酶1) 是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶。SIRT1基因位于10号染色体, cDNA序列含2.4 kb的可读框 (ORF) , 有9个外显子, 基因组序列约为33 kb, 编码747个氨基酸, SIRT1蛋白质相对分子量约120kDa, 主要分布在细胞核中。SIRT1的功能是催化在蛋白的赖氨酸ε位上去乙酰化, 其乙酰化活性酶的活性可以被尼克酰胺、sirtinol、cambinol 等抑制[3], 也可以被白黎芦醇、皮素等激活。SIRT1通过与不同的非组蛋白和组蛋白的乙酰化与去乙酰化作用来完成不同的生理功能, 它还可以直接参与转录沉默、修饰染色质、调节减数分裂控制点、增加基因组稳定性、抑制rDNA重组, 故SIRT1与细胞生长周期调节、能量代谢、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老密切关联。
3 SIRT1与衰老相关疾病研究
3.1 与神经退行性疾病
3.1.1 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 是一种与多基因有关的最常见最具毁灭性的中枢神经系统退行性疾病, 其病症包括认知障碍、进行性记忆力丧失、日常生活能力进行性减退, 并伴有各种神经精神症状和行为障碍。最近研究显示, SIRT1表达水平及活性的调节对AD有重要影响, 淀粉样斑块是AD的一种典型病理学特征, SIRT1可通过抑制NF-κB途径进而抑制小神经胶质细胞依赖β-淀粉样蛋白 (Aβ) 毒素[4], SIRT1过表达可以减少Aβ产物和Aβ斑块的形成, 而敲除SIRT1的区域Aβ水平上升[5]。Kim等[7]将海马体内的SIRT1慢病毒注射入毒性共激活剂P25转基因小鼠, 发现小鼠对神经退变具有明显的抵抗作用。APPswe/PS1dE9模型小鼠体内SIRT1过表达使其学习和记忆缺失得到改善, 而敲除SIRT1则会使上述行为更严重[6]。此外, 能量限制也可减少该疾病的病理特征, 其分子机制在于SIRT1基因的激活[7]。Qin 等[8]也证实CR能激活SIRT1去乙酰化作用, 失活的FOXO3a转录因子作用于Rho 相关激酶 ( ROCK1) , ROCK1表达下调促进α-分泌酶活性, 减少Aβ沉积。
3.1.2 帕金森氏症
帕金森氏症 (Parkinson's disease PD) 是继AD后一种最常见的运动障碍型神经退行性疾病, 主要由大脑黑质中的多巴胺能神经元损失导致机体运动障碍, 具体病理可归结为两点:线粒体功能紊乱与氧化应激、蛋白质错误折叠和聚集[9,10]。早有研究结果显示, 能量限制 (CR) 或2-脱氧葡萄糖可以降低多巴胺能神经元损失, 提高小鼠运动功能。目前, 研究SIRT1与PD的相关性文章并不多见。错误折叠的α-突触核蛋白 (SNCA) 所组成的路易氏小体的积累可导致PD疾病[11]。最近Donmez等[12]在PD动物和细胞模型研究中发现, SIRT1的过量表达可激活分子伴侣, 进而抑制α-突触核蛋白聚合体的产生。在A53TSNCA 突变小鼠模型中, SIRT1可使热休克因子1 (HSF1) 去乙酰化, 并上调热休克蛋白70 (作为分子伴侣以防止蛋白聚集) RNA和蛋白质水平。另有结果显示, SIRT1可通过激活PGC-1α抵抗α-突触核蛋白神经毒性[13]。Park等[14]发现多巴胺能细胞中SIRT1缺陷减弱细胞凋亡是由神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶 (MPP+) 诱导的。另外, 白藜芦醇可以保护SK-N-BE细胞免受α-突触核蛋白毒性损害[15]。食谱中的氧化白藜芦醇可以降低帕金森样6-羟多巴胺的神经毒性[16]。以上研表明SIRT1可能作为目标靶点参与PD形成过程, 但尚需要更多的研究来揭开其保护功能分子机制。另一方面, 现有的研究不能完善长寿蛋白的保护功能, Kakefuda等[17]用 MPTP诱导SIRT1转基因小鼠, 未发现保护功能。
3.1.3 亨廷顿氏病
亨廷顿氏病 (Huntington's disease, HD) 是一种由编码HTT蛋白的IT-15基因中CAG-三核苷酸重复序列扩增, 产生错误折叠和聚合的HTT蛋白导致的遗传性神经退行性疾病[18], 主要表现为皮层和纹状体中神经元缺失, 从而导致肌肉失调、认知能力下降, 甚至痴呆。早有报道称, 能量限制可延缓患病小鼠的病发进程, 最近, Mali Jiang等[19]进一步研究表明, 作为能量限制中有益代谢的介质分子, SIRT1过表达可以保护神经细胞抵抗HTT毒性。HTT与SIRT1过相互作用可抑制高度去乙酰化的SIRT1去乙酰化活性, 从而抑制SIRT1促存活功能。Parker等[20]也发现, 上调SIRT1表达量或白藜芦醇治疗可恢复亨廷顿蛋白 (HTT) 诱导的神经元。敲除R6/2小鼠HD模型的脑特异性SIRT1过基因, 可导致脑病理恶化。而SIRT1过过量表达来提高生存能力、神经功能和脑源性神经元营养因子 (BDNF) 的表达, 需要与CREB调节性转录共激活剂1 (TORC1) 共同作用[21]。
3.2 与心血管疾病
3.2.1 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种由脂质在动脉内膜上积聚而导致的以动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小为特点的最常见、最重要的血管病。SIRT1可通过抑制内皮细胞凋亡和改善血管内皮舒张功能以及抑制平滑肌肥大增生而影响动脉粥样硬化的发生、发展。内皮SIRT1是体内一种真正的抗动脉粥样硬化因子[22]。转染腺病毒SIRT1的内皮细胞能抵抗 ox-LDL 诱导的细胞凋亡。内皮特异过表达 SIRT1 能够促进高胆固醇状况下的血管内皮依赖性血管舒张功能, 而高脂饮食及动脉粥样硬化危险因素却能降低主动脉SIRT1 表达水平。另有研究证实, SIRT1可显著抑制血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 诱导的血管平滑肌肥大, 通过抑制有丝分裂氧化酶1 mRNA 表达来抵抗动脉粥样硬化效应, 无疑使SIRT1成为平滑肌肥大相关血管疾病治疗的新靶点[23]。
3.2.2 先天性心脏病
在胚胎发育时期, 由于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异常, 或出生后应自动关闭的通道未能闭合而导致的疾病称为先天性心脏病。近期研究结果表明, SIRT1在早期胚胎形成和心脏发生中具有重要作用, 且具有时期专一性。SIRT1基因缺失可导致子宫内小鼠心脏发育异常, 甚至成为死胎, 而小部分有幸出生的小鼠个体和器官则相对较小, 并且存活率极低[24,25,26,27]。Sakamoto等[25]发现, SIRT1在小鼠胚胎的心脏、大脑、脊髓和神经节后根高表达。在小鼠胚胎发育至12.5~14.5d时, 心脏SIRT1 mRNA 表达水平较之前下降60%, 待胚胎生长到14.5d至出生27个月后, 其表达量维持在较高水平, 并且SIRT1表达水平变化和mRNA表达水平变化一致。Tanno[28]等对SIRT1亚细胞定位研究时发现, 在胚胎12.5d时, SIRT1仅在心肌细胞核中表达, 但在成年小鼠的心肌细胞中, SIRT1在胞浆和细胞核中均有表达。
3.3 与前列腺增生和多种癌症
Cha等[29]研究发现SIRT1在胃癌中的阳性表达率为70%, 且与肿瘤分期、淋巴结转移、肿瘤扩散、组织学分型、p53表达及总体生存率、无复发生存率均有关。SIRT1能结合并去乙酰化雄激素 (AR) , 降低AR活性, 抑制AR信号介导的前列腺癌细胞增殖[30], 一些研究表明SIRT1在肺癌、前列腺癌和淋巴瘤中高表达。在接受手术治疗和未接受手术治疗的乳腺癌患者中, SIRT1均存在过表达[31]。
SIRT1蛋白可通过促进肿瘤多药耐药基因MDR1的表达参与肿瘤的发生及耐药。P-gp是多药耐药MDR1基因的产物, 可作为药泵功能使癌细胞产生耐药性。研究表明, 在人的293细胞中, SIRT1能直接诱导MDR1的表达, 导致细胞对药物的敏感性降低。SIRT1在活化的状态下, 引起MDR1基因表达, 使用RNAi特异性降低SIRT1表达后, P-gp和MDR1的表达明显降低。进一步证实[32], SIRT1异位高度表达可诱导P-gp表达, 使细胞对多柔比星抗生素产生耐药性, 下调SIRT1能逆转抗药显性并且可以降低P-gp表达。
肿瘤的发生与癌基因激活及肿瘤抑制基因 (TSG) 的失活直接相关。近年研究发现, SIRT1通过去乙酰化作用参与了TSG的表观沉默。染料黄木酮 (genistein) 是一类有抗癌作用的Akt信号抑制功能的植物雌激素。在LNCaP 和PC23 前列腺癌细胞经染料黄木酮处理, 检测受Akt信号通路调控的TSG类基因启动子的DNA 甲基化水平和组蛋白乙酰化水平时发现, 一些TSG (p53, FOXO3a) 启动子中H32K9乙酰化水平增高, 同时伴有SIRT1 蛋白定位由细胞核转移向细胞质, SIRT1 去乙酰化酶活性下降[33]。在乳腺癌和结肠癌细胞中, 一些表观沉默的TSG高度甲基化的启动子上有SIRT1 定位。用药物抑制SIRT1 活性或RNA 干扰法下调SIRT1 表达, 能使一些原来沉默的TSG 重新表达, 并且, 即使此时启动子DNA保持高甲基化状态, 仍可见这些TSG内源性启动子中组蛋白H42K16和H32K9乙酰化水平增高[34]。该结果表明, SIRT1的组蛋白乙酰化/去乙酰化过程可能参与了一些TSG的表观沉默, 并且可能是决定因素。
4 展望
SIRT1已经成为衰老、代谢领域分子学研究新热点, 最近几年关于SIRT1与衰老的相关机制研究已初见成果, 但尚未完善, 尤其是在神经退行性疾病方面, 现有的研究不能完善长寿蛋白的保护功能, 尚需要更多的研究与临床实践结合来揭开其保护功能分子机制。目前表观遗传学的发展已经不能让“基因决定论”站稳脚跟, 使用适当的手段就能对基因的表达进行干预, 相信未来的发展方向可能将重点集中在有效调控衰老基因SIRT1的表达上, 我们有理由相信随着SIRT1的深入研究以及与临床实践的紧密结合, 以SIRT1的靶位治疗也必将是未来衰老相关疾病治疗的新热点。
摘要：SIRT1 (沉默信息调节因子2相关酶1) 是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶, 是Sir2的同源物。SIRT1以多种非组蛋白和组蛋白为底物参与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老, 故SIRT1与心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等衰老相关疾病的发病机理有着密切关联。近几年随着对SIRT1深入彻底的研究, SIRT1与上述疾病的病理研究已初见成果, 对SIRT1与多种衰老相关疾病病理最新研究进展作一综述。
关键词：衰老,SIRT1,去乙酰化
前言——免疫衰老与老年疾病 篇2
免疫的三大功能包括免疫防御、免疫自稳和免疫监视, 免疫功能降低将表现出抗感染能力的低下、患自身免疫性疾病的机会增多和肿瘤的发生率升高, 这些恰是老年人易发、多发疾病。免疫衰老不仅源自免疫器官的老化 (例如发生老化最早的胸腺等器官) , 还与免疫调节能力的降低密切相关。近年来提出的“炎症-老化”理论, 即从炎症这一既涉及固有免疫, 又与适应性免疫关联的免疫应答基本现象, 阐述了衰老的积累过程。已有研究表明, 肿瘤的发生发展实际上伴有炎症的积累, 可表现出前炎性细胞因子的增多、免疫细胞和免疫分子的微生态平衡失调。自身免疫性疾病本身就是一种免疫炎症或称免疫损伤, 系免疫应答调节紊乱所致, 也是免疫衰老的表现。应该指出的是免疫衰老所致的疾病, 并不一定都是老年人特有的疾病, 免疫衰老也可能发生于年轻者, 即所谓的“未老先衰”, 同样与遗传和外界环境相关。与年龄相关的免疫器官、细胞衰老的表现参见图1。
环境对免疫衰老的影响源自内部和外部两个方面。内环境可随年龄的增长而发生变化, 主要涉及机体的免疫器官的老化和因此引起的免疫功能低下, 这种固有的变化一般不随人们的意志而改变;而外环境的影响则是构成衰老可塑性的重要因素, 主要导致再次免疫功能紊乱, 通过对外界环境的干预不仅可直接缓解再次免疫功能紊乱, 还可延缓因内环境改变引起的免疫器官衰老。适当的体育锻炼、合理饮食、营养品的正确使用以及养成良好的生活习惯, 均可借助外环境影响达到延年益寿之目的。近年来研究表明, 奶酪可以有效地增加自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性、增强吞噬功能, 姜黄素也有类似功效。食用奶酪对老年群体可能是一种有益健康、延缓免疫衰老进程的习惯。
免疫平衡是一个机体正常的免疫状态, 在这一状态下可以有效地排除异己而又不引起过度的免疫损伤。随着衰老的进程, 此平衡发生改变并在一种与原来相比相对病态的情况下达到新的平衡。老年人免疫力低下即归因于免疫失调导致的免疫平衡的变化。事实上人体的亚健康、老年病、衰老和死亡, 就是因免疫平衡失调导致的对自身器官或组织造成不同程度损伤的自杀行为。从这个角度讲, 如同老年病一样, 亚健康、衰老都是病, 是免疫失衡性疾病, 只是时间和表现形式不同而已。同样, 治疗和预防老年疾病, 也应注重从调整免疫平衡入手, 这也是延年益寿的妙策。
衰老相关疾病 篇3
1应激与炎症
神经和 (或) 神经内分泌将应激事件和炎症系统紧密联系起来, 为应激导致炎症提供了结构基础。炎症反应的建立需要神经系统的参与, 如类风湿关节炎患者, 若因脊髓灰质炎使某一侧肢体神经损伤, 则该侧关节无类风湿关节炎表现[4]。在糖尿病患者, 由于糖尿病性神经损伤, 关节炎的表现减弱[5]。研究表明感觉神经无髓鞘C纤维末梢受到电流、机械、热刺激及化学毒物刺激后, 能直接释放多种神经肽, 其中最重要的是P物质 (SP) , SP能同肥大细胞表面的相应受体结合, 使得肥大细胞脱颗粒, 释放组织胺等炎症介质[6]。同时, 交感神经也参与类风湿关节炎及弗氏 (Freunds) 佐剂诱导的关节炎, 切断交感神经, 关节炎症状得到改善[7]。有研究向大鼠膝关节注射缓激肽造成关节炎, 发现若切除初级感觉传入神经能消除30% 的炎症反应;若切除交感神经, 则能完全阻止炎症反应的发生[8]。上述的研究已经充分显示了神经系统参与炎症过程, 而各种形式的应激, 都能激活神经系统、神经内分泌系统。
研究已表明应激可增强急性炎症反应。机体在经受感染、组织损伤之后, 引发一系列特异的生理反应, 以修复损伤、抵御微生物、促进伤口愈合、募集宿主防御机制, 称为急性相反应。在这个过程中会产生一些急性相反应蛋白介导炎症效应, 主要的急性相反应蛋白有CRP、血清淀粉样蛋白A (SAA) , 同时纤维蛋白原、组织因子、补体、 纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI-1) , 组织型纤溶酶原激活物 (tPA) 等均升高。研究发现单独应激即能诱导急性相反应, 以发热、恶心及急性相反应蛋白产生为特征[9]。应激的主要效应分子糖皮质激素能直接刺激多数急性相反应蛋白的表达, 并且糖皮质激素还能和细胞因子协同, 增强对急性相反应蛋白的诱导[10]。应激还可能通过其他机制增强急性相炎症反应, 如应激时释放的糖皮质激素可导致血液中白细胞重新分布, 循环中淋巴细胞、单核细胞及多形核白细胞减少, 而向炎症部位趋化。糖皮质激素也能直接诱导黏附分子表达, 进一步促进血液中单核细胞向炎症部位聚集[11]。
近期研究发现多种慢性应激, 尤其是和精神心理因素相关的慢性应激, 和炎症水平的升高有密切关系。Ford等[12]发现>60岁男性中, 在排除其他变量影响后, 社会联系越少, CRP升高越明显; Loucks等[13]发现社会联系少的男性, 有更高的IL-6水平。 家庭中有严重疾病者, 其护理人员常处于心理应激之中, 在一项长达6年的跟踪研究中, 发现痴呆患者, 负责照顾的配偶, 血浆IL-6水平比非照顾对照组高4倍, 且在患者死亡之后, IL-6仍维持在较高水平[14]。 工作倦怠症以情绪耗竭、缺乏成就感、甚至人格破坏为特征, 研究发现具有这些症状的学校教师, 其TNF-α水平升高, 而抗炎细胞因子IL-4降低[15]。经济社会地位低下也是造成心理应激的常见原因, 研究发现处于贫困线以下的人群, 其血浆CRP水平是收入在贫困线以上人群的2倍[16], 社会经济地位与炎症因子的相关性已经在其他很多研究中被证实。 也有研究发现, 有被虐待及其他不好经历的儿童, 在其成年后, 有更高的CRP升高风险, 该效应独立于是否遭受成年后应激、成年的健康状态、行为等因素[17], 严重心理创伤可能是该状态形成的原因之一。事实上, 不仅精神心理应激, 其他应激因素也能导致炎症状态, 如冷水游泳导致小鼠巨噬细胞激活及炎症介质产生[18]。
2应激导致或增强炎症反应的机制
2.1糖皮质激素抵抗 (glucocorticoid resistence, GCR) 糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的产物, 在应激情况下, 糖皮质激素会显著升高, 为介导应激效应的主要分子之一。糖皮质激素和靶组织的相应受体结合后, 糖皮质激素受体被激活, 并转位到细胞核, 和糖皮质激素反应元件结合。据报道糖皮质激素受体能直接利用糖皮质激素反应元件抑制炎症因子的基因表达;并且糖皮质激素受体可通过蛋白-蛋白相互作用的方式, 与NF-κB、AP-1、STATs、 SMAD等转录因子直接相互作用, 抑制多种炎症因子转录, 如TNF-α、 GM-CSF、IL-β、IL-2、IL-3、IL-6、IL- 8、IL-11, 以及化学趋化因子如eotox- in、MIP、RANTES和炎症相关酶如iNOS、COX-2以及黏附分子如ICAM-1、VCAM-1[19], 因此, 糖皮质激素是强有力的抗炎物质之一。但研究发现, 应激尤其是慢性应激可诱导GCR, 此时血浆糖皮质激素水平可能正常或升高, 但因组织细胞对糖皮质激素不敏感, 使其控制炎症的能力降低, 产生炎症。有研究显示慢性精神应激与GCR相关[20]。照顾脑癌患者的家人与对照组比较, 发现糖皮质激素敏感性 (糖皮质激素对LPS刺激产生IL-6的影响) , 随着时间进展发展出相对糖皮质激素抵抗, 在疾病诊断后第18周, 其敏感性最低, 同时有抗炎基因表达下降, 而血浆CRP水平升高[21]。在慢性社会破坏动物模型中, 脾脏单核细胞显示GCR[22]。另有研究显示, 在发病上和应激可能有密切关系的疾病也显示有GCR。如持续存在的慢性疲劳综合征患者存在GCR, 用丝裂原刺激该类患者T细胞产生干扰素-γ (IFN-γ) , 糖皮质激素对其抑制效果降低[23]。研究也发现抑郁、体质量指数升高者可能发生GCR[22]。最近研究报道有应激经历的人群, 可能发生GCR, 越高的GCR程度能预测更多的局部促炎细胞因子浓度, 并且该部分人群患感冒的危险性越大[22]。目前, 虽然应激如何导致GCR的确切机制仍在研究之中, 但GCR在应激诱导炎症过程中的重要作用已基本确定。
2.2交感神经系统在应激导致炎症中的作用交感神经系统在应激时被激活, 介导广泛的生理效应。 研究表明交感神经系统释放的儿茶酚胺类物质, 包括去甲肾上腺素和肾上腺素, 既具有抗炎也具有促进炎症的作用, 依赖于上述激素的浓度、机体的状态等。去甲肾上腺素在高浓度时, 主要通过β-肾上腺素受体抑制免疫功能如抑制吞噬细胞功能、NK细胞活性、MHCⅡ 类分子表达及TNF、IL-2、IFN-γ等[24]。 但去甲肾上腺素在低浓度时, 能通过α2肾上腺素受体提高巨噬细胞TNF的分泌功能[25]。交感神经可能通过多种途径增强炎症反应。首先, 交感神经能直接刺激相关细胞产生炎症因子, 据报道, 固定 (im- mobolization) 应激时, 血浆IL-6水平升高, 但部分或者全部肝交感神经切除后, 能阻止IL-6水平升高, 肝脏中的枯否氏细胞可能是交感神经刺激炎症因子产生的靶标[26]。 第二, 交感神经末梢含有多种神经肽, 如SP、神经肽Y, 这些神经肽与儿茶酚胺类神经递质共释放, 协同促进炎症因子产生[27]。第三, 在某些情形中, 交感神经纤维可能因各种原因而减少, 导致去甲肾上腺素浓度减低, 形成β向 α肾上腺能转换, 导致炎症的发生。如研究发现类风湿关节炎和糖尿病患者在炎症区域交感神经纤维减少[28-29]。 克隆病患者, 交感神经纤维在结肠黏膜及黏膜下层减少[30]。第四, 脂多糖是细菌细胞壁成分, 是有力的炎症刺激因子, 脂多糖的最大来源是胃肠道, 在应激状态, 交感神经激活, 内脏血流下降, 导致肠道缺血以及肠道通透性增加, 致使LPS吸收显著增加[31], 从而诱导炎症反应。
2.3副交感神经系统与炎症要成为一个有生存竞争力的个体, 机体需要能感知局部的极其微小的炎症信号, 并时刻能接受炎症反应的信息, 实时控制 炎症反应 的程度。 这种从整体上早期感知、实时控制炎症的能力由神经系统来完成比由内分泌系统、免疫系统来完成更为合理。如此, 神经途径在局部炎症物质浓度还很低, 量不足以进入血液到达大脑的情况下, 就能引发相关反应。研究已表明, 副交感神经系统正是发挥该作用的主角。迷走神经感觉通路能被极其微量的内毒素或IL-1激活, 当迷走神 经切断时, 能阻断腹腔注射IL-1诱导的动物发热[32]。 电生理学 研究显示TNF及其他多种细胞因子、温度感受器及渗透压感受器的局部炎症均能激活 迷走神经[33]。迷走神经 信号的第一级中枢位于孤束核, 损伤该区能阻止IL-1诱导的发 热[34]。 研究发现迷走神经的副交感神经输出能抑制内毒素诱导的巨噬细胞激活[35]。通过电刺激 实验性激 活迷走神经传出通路能抑制肝、脾、心脏的TNF合成, 降低内毒 素血症时 血清TNF浓度[36]。 用角叉菜 胶 (carrageenan) 造成实验 性小鼠关 节炎, 刺激迷走神经能抑制炎症反应及抑制足爪肿胀发生[37]。因此, 研究已经建立了一个较为完整的炎症-神经反射途径, 与各种分 散的、 非整合的、有赖于浓度梯度的抗炎机制比较, 胆碱能神经抗炎途径则反应迅速、易于撤退、易于恢复。副交感神经系统是应激反应的重要成分, 应激过程中, 副交感神经系统是否产生功能异常变化, 如习惯化或者敏感化等, 进而影响其抗炎能力, 值得深入研究。
3应激和炎性衰老
应激反应是一个很复杂的过程, 一方面应激可提高机体的适应能力;另一方面, 过度应激、慢性应激又严重损害健康。应激反应的介导物质, 研究的最多的如糖皮质激素和去甲肾上腺素, 也都呈现复杂的效应模式, 如研究观察到血液中糖皮质激素水平同其效应之间呈倒U型曲线关系, 即在低于生理浓度的情况下, 能导致生理效应低下;随着浓度升高, 效应增强;但超过某一浓度, 效应反而降低。同理, 我们在谈论应激和衰老炎症的关系时, 也是指那种过度的、慢性的应激。过度应激及慢性应激参与衰老也从临床研究中得到提示, Aldwin等[38]对人群的健康轨迹进行分析, 发现人群可分为2组, 1组各种不适症状少 (症状水平低) , 该组可视为成功老龄化, 而另1组则症状水平高, 并且随着时间躯体症状快速升高, 这种快速升高可能和应激经历如车祸等有关。