无源医疗器械检测技术（精选3篇）
无源医疗器械检测技术 篇1
摘要：无源植入性医疗器械在指定的货架寿命内保持预期性能是保证其安全、有效使用的重要前提条件。然而, 货架寿命的验证是一项复杂而漫长的工作。本文针对无源植入性医疗器械货架寿命验证过程中的主要流程、验证内容及注意事项进行论述, 建议生产企业认真分析影响医疗器械货架寿命的各类因素, 选择适当的检测方法和检测项目。
关键词：医疗器械,货架寿命,验证,注册
0.前言
无源植入性医疗器械一般是指通过外科手段, 全部或部分插入人体或自然腔道, 或用于替代上表皮或眼表面, 留置超过30天的医疗器械, 例如血管内假体、骨折内固定器械、组织填充物等。该类医疗器械因长期与人体接触, 一旦出现质量问题, 将直接危害患者的健康, 甚至威胁到生命, 具有较高的临床使用风险。医疗器械货架寿命是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段, 超过预定的货架寿命, 该器械则可能不再具有已知的性能指标及预期功能, 在使用中具有潜在的风险。因此, 与普通医疗器械相比, 无源植入性医疗器械的货架寿命更需在其获准上市前经过严格的货架寿命验证, 以保证产品在指定的期限内保持稳定性, 避免因器械失效而引发的额外风险。该项目也一直是美国、欧盟等医疗器械监管体系较完善的国家或地区相关监管部门对该类产品上市前技术审评的重要审查内容之一。
然而, 由于医疗器械种类繁多, 目前尚无普遍适用于指导全部医疗器械产品货架寿命验证的技术标准或指导性文件。美国食品药品管理局曾于1991年颁布过医疗器械货架寿命的指导原则, 但未涉及具体的验证方法及测试项目。而美国材料实验协会颁布的ASTM F 1980标准仅对包装材料的加速老化试验进行了全面且细致的指导。规范性文件的缺失, 导致各无源植入性医疗器械生产企业在对产品货架寿命的研究内容和验证方法等方面存在较大差异, 验证水平参差不齐。另一方面, 由于缺少通用的评价指南对各生产企业提交的验证资料进行科学评价, 为在产品上市前充分对其安全风险进行有效控制造成巨大困难。本文根据已有的技术文件, 对无源植入性医疗器械货架寿命验证过程中的基本流程、验证方法及注意事项等内容进行了汇总及归纳, 旨在为货架寿命的研究人员及评价人员提供参考。
1.货架寿命的影响因素
验证某一特定医疗器械的货架寿命时, 首先需要分析影响该医疗器械货架寿命的主要因素及各因素的影响程度, 为后续评估工作及验证试验方案设计工作提供指导。美国食品药品管理局颁布的《医疗器械货架寿命》指导原则中列举了部分影响因素[1]。此处仅列举部分与无源植入性医疗器械密切相关的内容, 但不仅限于以下几个方面。
外部因素主要包括: (1) 储存条件, 例如温度、湿度、光照、通风情况、气压等; (2) 运输条件, 例如运输过程中的震动、冲撞; (3) 生产方式, 采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命; (4) 生产环境, 如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等。
内部因素主要包括: (1) 医疗器械中各原材料/组件的自身性能。随时间的推移, 原材料/组件可能发生退化, 并导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变, 进而影响医疗器械整体性能。如可降解的高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等; (2) 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用; (3) 医疗器械中各原材料/组件与包装材料 (包括保存介质, 如角膜接触镜的保存液等) 之间可能发生的相互作用; (4) 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响, 如生产过程中采用的灭菌工艺等; (5) 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标, 当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素很多, 生产企业不可能将全部影响医疗器械货架寿命的因素进行规避, 但应尽可能将各因素进行有效控制, 使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低或可接受的水平。
同时, 由于各种无源植入性医疗器械产品的制造材料和制造工艺不尽相同, 需要根据医疗器械的自身特点而对各类影响因素进行详细分析。然而, 并不是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个明确的货架寿命。当某一医疗器械的自身性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时, 则可能没有必要确定一个严格的货架寿命, 例如未灭菌供货的普通金属接骨板和金属接骨螺钉等。而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时, 其货架寿命则需要进行严格的验证, 例如含有活性药物和可降解涂层材料的药物洗脱支架。对于以无菌状态供应的医疗器械, 由于保持无菌状态是保证产品安全使用的基本条件, 因此, 该类医疗器械必须由生产企业指定一个经过验证的确定的货架寿命。
2.货架寿命的验证过程
医疗器械货架寿命的验证应贯穿器械研发的整个过程, 即在医疗器械研发的最初阶段开始考虑其货架寿命, 并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。
首先, 需要为医疗器械设定一个可保证运输、储存和有效使用的货架寿命期限。
其次, 需对拟用于生产和包装医疗器械的材料、组件的自身性能和拟采用的生产工艺进行评估。生产企业可以借鉴已有的研究结果对评估内容进行审查。
根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案, 并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。如验证结果不能被生产企业所接受, 则需考虑对产品设计和/或生产工艺进行改进, 并于改进后重新进行验证。
最后, 需要生产企业制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、运输和销售。
需要说明的是, 保存医疗器械货架寿命验证过程中涉及的各种文件和试验数据十分重要。当生产企业需要对产品的货架寿命进行重新评估时, 可以提供详细的支持性资料。
3.货架寿命的验证内容
3.1 验证试验类型
医疗器械货架寿命的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。
(1) 加速稳定性试验
加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下, 通过考察应力状态下的材料退化情况, 利用已知的加速因子与退化速率关系, 推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。
加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯 (Arrhenius) 反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础, 确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行:
r:反应进行的速率;A:材料的常数 (频率因子) ;ϕ:表观活化能 (eV) ;k:波尔兹曼常数 (0.8617×10-4eV/K) ;t:绝对温度。
大量化学反应的研究结果表明, 温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式:
AAT:加速老化时间;RT:实时老化时间;Q10:温度升高或降低10℃的老化系数;TAA:加速老化温度;TRT:正常储存条件下温度。
上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中, Q10一般设定为2[3]。当对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时, Q10可保守设定为1.8。如在加速稳定性试验中设定的Q10大于2, 则需足够的支持性研究资料。
此外, 设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是, 由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应, 造成试验结果的偏差。因此, 加速老化温度一般不应超过60℃[3]。如在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度, 亦需足够的支持性研究资料。
需要说明的是, 当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时, 则不宜采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
(2) 实时稳定性试验
实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置, 直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
实时稳定性试验中, 应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件, 在设定的时间间隔内对产品进行检测。由于中国大部分地区为亚热带气候, 推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为:25℃±2℃, 60%RH±10%RH[4]。
需要强调的是, 无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时, 应以实时稳定性试验结果为准。
3.2 验证试验检测/评价项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验, 试验方案中均应设定明确的检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目, 涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械, 需进行生物学评价。如适用, 可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测[2]。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中, 包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等;包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
为真实反映产品性能随时间推移的变化情况, 试验过程中应设立多个检测时间点 (一般不少于3个) 对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间的性能检测数据作为其他时间点的检测项目参照指标。
3.3 进行验证试验的产品
医疗器械货架寿命验证试验中所用样品应用与常规生产的终产品相同。验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品。另外, 生产企业可以对试验产品进行设计最差条件下的验证试验, 以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况, 如进行一个标准的灭菌周期后, 附加一个或多个灭菌周期, 或采用几种不同的灭菌方法。
3.4 验证试验中采用的统计处理方法
为保证试验结果的正确性, 排除偶然因素, 验证试验方案中应设定每一检测项目的最低检测样品数量, 以确保检测结果具有统计学意义。
4.总结
无源植入性医疗器械在指定的货架寿命内保持预期性能是保证其安全、有效使用的重要前提条件, 终产品稳定性是该类器械研发过程中的重要研究项目之一。然而, 货架寿命的验证也是一项复杂而漫长的工作, 需要生产企业予以高度重视, 充分了解产品的自身特性, 以科学、严谨的态度做好每一项验证内容, 选择适当的检测方法和检测项目, 严格按照试验方案进行验证, 最大程度确保验证结果与产品的实际货架寿命相一致, 为社会提供更多、更优质的医疗器械产品, 造福于广大患者。
参考文献
[1]Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991
[2]Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008
[3]ASTM F 1980-07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices
[4]化学药物稳定性研究技术指导原则2005.3
[5]王春仁, 许伟, 医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法, 《中国医疗器械信息》2008年第14卷第5期
无源医疗器械检测技术 篇2
2007-12-14 09:00 概述
无源医疗器械产品实质上是经各种生物医用材料加工而成的产品。从这个意义上讲，无源植入性医疗器械就是指植入性生物医用材料，材料质量的优劣直接影响到产品的安全使用。
植入性医疗器械大多风险高、生产工艺复杂，而且涉及多学科领域。在注册申报时需要提供较多的技术支持性资料，因此，根据当前实际工作情况，迫切需要对该类产品注册申报资料进行规范。为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求，指导生产者对该类医疗器械的注册申报资料进行撰写，特制订本指导原则。
本指导原则涉及的是无源植入性医疗器械的一般要求，未涉及动物源性医疗器械、含药医疗器械等产品的具体要求，对于这些产品注册申报资料的撰写，还需要参见相关的指导原则。由于生物医用材料的种类不同，预期用途不同，加工工艺的复杂程度不同，本指导原则有些内容可能并不完全适用，企业可根据产品的实际情况，对适用的部分给予采纳，对不适用的部分给予合理说明。
本指导原则是在符合现行《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法》（试行）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》等相关规章基础上，根据无源植入性医疗器械的特点，对注册申报资料中技术报告、风险分析报告、注册产品标准、临床试验资料、产品说明书、产品质量跟踪报告等技术文件的撰写进行指导。随着对无源植入性医疗器械产品认识的不断深入，以及相关法规和标准的不断完善，这些内容也将随时调整。
二、境内无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
在按照?境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准?（国食药监械[2005]111号）对注册申报资料形式要求撰写注册申报资料基础上，建议在产品技术报告、风险分析报告等技术文件中附加目录并在正文中编写页码；建议将两份注册产品标准独立装订；涉及到的证明文件、试验报告、参考文献文本等可作为附件提交。
（一）技术报告
1、国内外同类产品动态分析：包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在工作原理、原材料、预期用途等方面的对比情况,以便管理部门全面了解同类产品的国内外发展状况。
2、对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体使用的相关研究资料。
3、产品分类与产品命名是生产者对产品的品种、型式、规格、基本参数和尺寸进行科学的归并和合理的分档，使其最大限度地满足用户多种多样的需要，也便于生产者组织生产，并作为设计和选用产品的依据。为了便于管理部门全面掌握上述情况，合理判断产品分类和产品命名的科学性与规范性，需要在产品技术报告中提供产品分类及分类依据，产品名称及其确定依据。
4、植入人体的各种生物医用材料必须对人体无毒性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。因此，材料生物相容性的优劣是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。材料在生产加工中可能引起机体反应的因素主要有：
材料中残留有毒性的低分子物质； 材料聚合过程中残留的有毒性的、刺激性的单体；
材料及制品在灭菌过程中吸附的化学毒剂和高温引发的裂解产物；
材料的酸碱度。
因此，建议生产者在注册产品技术报告中提供有关技术资料，以供生产者对其产品的安全性进行全面评价。具体包括：
⑴产品作用原理，预期与人体接触的部位（组织）、接触方式、作用时间（包括多量次产品的积累时间）；可接受的最长接触时间的确定依据及相关研究资料；注明是否为可降解材料，若是，则提供降解周期和降解产物的相关研究资料；
⑵明示产品的所有组成材料（包括涂层、染料、粘合剂等）公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、分子量，商品名/材料代号等，并提供所使用的原材料可用于生产人用制品的证明资料。若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及相关安全性评价资料；
⑶产品性能、结构（相应图示）与组成，需提供产品设计文件及相关研究性资料或文献资料；明确预期与人体接触的组成部分和材料；明确产品规格型号间的异同点；
⑷产品生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等；提供保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本；
⑸使用前灭菌（消毒）的产品及可重复灭菌（消毒）的产品，需提供产品对推荐的灭菌（消毒）方法耐受性的支持性资料，及所推荐的灭菌（消毒）方法确定的依据。
5、有效期确定依据：产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上，如：稳定性试验，其目的就是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，生产者在申报产品注册时需要提供产品有效期的验证报告（包括：涉及产品性能稳定与无菌持续状态的保证期限）及内包装材料信息；若产品无有效期要求，也应当阐述无有效期要求的理由。
6、产品使用寿命的研究资料。
7、生产者认为应在技术报告中提交的证明产品安全有效所必需的其它材料。
（二）风险分析报告
根据YY/T0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护及老化引起的危害等方面，进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。
（三）注册产品标准
1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。
2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容：
⑴与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
⑵引用或参照的相关标准和资料；
⑶管理类别确定的依据；
⑷产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑸其它需要说明的内容。
3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
（四）临床试验资料
1、根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
2、临床试验方案
（1）疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
（2）临床试验方案中对试验样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
（4）为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
（5）试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；
（6）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
3、临床试验报告
（1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适应症、禁忌症与注意事项；
注：临床适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的病种。
（2）临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因；
（3）临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据；
（4）临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
（五）产品说明书
1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书；
2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临 床试验报告保持一致；
3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。
（六）产品质量跟踪报告（重新注册）
1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况，包括产品销售量；
2、根据产品临床适应症，详述产品上市后临床随访情况；
3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事 件、投诉原因分析与处理情况；
4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
⑴材料及材料供应商 ⑵加工工艺
⑶产品结构
⑷预期用途
⑸包装材料
⑹灭菌方式
若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
三、境外无源植入性医疗器械产品注册申报资料的撰写
（一）技术支持文件
为了对申请注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，依据技术审评的需要，建议申请者提供产品境外上市批准时要求提交的技术支持文件（内容可参照境内产品注册申报资料中产品技术报告具体要求），作为境外上市批准文件的附件。技术支持文件需要由国外生产企业签章。
（二）注册产品标准
1、根据《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求，注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上,生产者应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。
2、注册产品标准应包括正文和标准编制说明。编制说明包括下列内容：
⑴与人体接触的材料是否已在临床上应用过，其安全性、可靠性是否得到证明；
⑵引用或参照的相关标准和资料；
⑶管理类别确定的依据；
⑷产品概述及主要技术条款确定的依据；
⑸其它需要说明的内容。
3、注册产品标准中，需明示产品使用原材料及各部件的组成成份，有材料牌号的，明示材料牌号，给予产品相应结构图示、详细的规格尺寸；
4、经修订的注册产品标准，生产者在申报产品注册时，需要同时提供标准修订说明，在标准修订说明中明确修订的内容及修订依据。具体包括：生产者在补充资料过程中提供了新版的注册产品标准，则需要同时提供说明新旧标准变更对比情况的文件；生产者在申报产品重新注册时提供的注册产品标准，如果不同于原注册申报时的注册产品标准，生产者需要同时提供相对于原注册产品标准的修订说明。
（三）临床试验资料
1、在国内进行临床试验的境外申请注册产品，根据《医疗器械临床试验规定》的要求提供临床试验资料；
2、临床试验方案
（1）疗效评价指标在临床试验方案中需明确，且需采用国际公认的评价标准，如果无公认标准，需采用临床常规疗效评价标准；
（2）临床试验方案中对试验样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）确定并符合统计学要求，并应采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；
（3）为了保证得到科学、有效的疗效评价，需要设置合理对照；
（4）为了保证临床试验的科学性，不建议采用文献数据及历史数据作为对照；
（5）试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标准。如为多中心临床试验，应按统一的方案进行试验；（6）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
3、临床试验报告
（1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、规格型号及所对应的试验病种和各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适应症、禁忌症与注意事项；
注：临床适应症仅限于进行了试验并得出具有统计学意义结论的病种。
（2）临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因；
（3）临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据；
（4）临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用器械的关系。对于所采取的措施需予以明确。
（四）产品说明书
1、根据《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求提供产品说明书；
2、产品临床适用范围，包括适应症、禁忌症、注意事项与临 床试验报告保持一致；
3、产品有效期限、使用寿命限制、从人体取出的期限、已采用的灭菌方法、推荐采用的灭菌（消毒）方法等与产品技术报告中所述一致。
（五）产品质量跟踪报告（重新注册）
1、为全面了解已注册产品临床使用情况，建议生产者在质
量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况，包括产品销售量；
2、根据产品临床适应症，详述产品上市后临床随访情况；
3、详述产品上市后所有不良事件、投诉发生情况，对不良事 件、投诉原因分析与处理情况；
4、为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学合理的评价，建议生产者详细说明此次申请重新注册产品与原注册产品相比的任何变化情况，可能涉及但不限于以下几个方面：
⑴材料及材料供应商
⑵加工工艺
⑶产品结构
⑷预期用途
⑸包装材料
⑹灭菌方式
若存在任何一种涉及产品技术性的变化，则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风险的详细论证资料。
四、名词解释
1、植入性医疗器械(Implantable Medical Device)是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔口中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后置留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出（注：该定义不适用于有源植入性医疗器械）。
2、生物医用材料或叫生物材料（biomaterials），是与人体相互作用，用以诊断、治疗、修复或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料；是与人类生命和健康密切相关的，对人体组织、血液不致产生不良反应的材料。
3、多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。
五、参考文献
1、《医疗器械监督管理条例》
2、《医疗器械注册管理办法》
3、《医疗器械临床试验规定》
4、《医疗器械标准管理办法》（试行）
5、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》
6、《境内第三类、境外医疗器械注册申报资料受理标准》（国食药监械[2005]111号）
7、《生物医用材料》
无源医疗器械检测技术 篇3
生物材料对于宿主来说是一种外源性物质, 不管是外科手术植入的器械, 还是用于再生医学的构成物、药物或基因送递的载体、辅助诊断或成像的介质。无论想达到什么目的, 这些生物材料都不应该在宿主或患者体内产生明显的临床不良反应, 因此要对生物材料进行生物安全性评价。
1 医疗器械产品进行生物相容性检测的意义
随着生物医学工程的发展, 医疗器械行业也在飞速的进步。许多新型的生物材料不断涌现并不断被应用于医疗器械的研发与应用中。一方面各种三类医疗器械产品的结构及组成成分越来越复杂, 特别是人体直接接触的外部接入器械及植入器械结构复杂、材质多样, 另一方面目前越来越多的一次性无菌医疗器械应用于临床, 在应用前必须是无菌包装, 稍有不慎就容易造成细菌内毒素及其他形式的污染, 因而这类产品的医疗风险越来越高。为了保证产品的安全有效, 一种新的生物材料在进入临床之前必须进行生物相容性的评价, 这就对生物材料的生物相容性评价提出了更高的要求。
2 医用高分子材料生物相容性研究现状
2.1 生物材料的分类
生产制造人工器官的材料有多种, 但它和普通的材料最大的不同处, 在于材料的生物相容性。只有能满足生物相容性要求的材料, 才有可能成为制造人工器官的材料, 人们通常称这类材料为生物医学材料 (biomedical material) 或生物材料 (biomaterial) 。
由于种类繁多、应用目的不同, 目前生物材料还没有统一的分类标准。当今广泛应用的生物材料分类, 主要有下列四种。 (1) 医用高分子材料 ( 高聚物) 。如热塑型、热固性、合成橡胶弹性体、合成纤维、粘合剂等。 (2) 天然高分子材料。如天然橡胶、多肽类、白蛋白、绢丝类等。 (3) 金属材料。如金属 (钛、铜、金、银、铂等) 和合金材料 (钛合金、不锈钢、镍铬合金等) 。 (4) 无机材料。如陶瓷、碳素、玻璃、石膏等。
2.2 医用高分子材料生物相容性研究现状
2.2.1 医用高分子材料分类
医用高分子材料作为生物材料的重要组成部分在我国研究起步较早, 发展较快, 现有医用高分子材料60 多种, 制品达400 余种, 用于医疗的聚甲基丙烯酸甲酯每年近300吨。然而, 我国医用高分子材料的研究目前仍然处于经验和半经验阶段, 还没有能够建立在分子设计的基础上。
现代医学的进步已经越来越依赖于生物材料的发展, 医用高分子材料作为其重要组成部分应用更加广泛, 需求量也随之越来越大。按照医学用途, 主要可分为: (1) 一次性使用的医用高分子材料。如输注器械、血袋、各种导管及插管、采血管、高分子绷带等。 (2) 植入、介入类材料。如人工血管、人工心脏瓣膜、人工晶体、人工关节、人工肾、人工肺、中心静脉导管等。 (3) 用于人体组织修复材料。如人工皮肤、疝修补片等。 (4) 药物和药物控释用高分子材料。如载药支架等。 (5) 医药包装用高分子材料。如预灌封注射器、药用胶囊、大输液瓶等。
2.2.2 我国医用高分子材料技术水平
主要体现在以下几个方面。 (1) 用于人造器官, 如心脏瓣膜、人工肾、人造皮肤、疝气朴片等。我国在此领域起步较晚, 但在初级的组织工程支架材料方面投入较大, 浙江大学、清华大学、中科院成都有机所等均有课题小组进行相关研究, 他们通过多层复合、共聚等手段将聚乳酸、聚乙内酯、海藻酸钠等生物相容性材料制备成支架材料。 (2) 用于医疗器械, 如手术缝线、导尿管、检查器械、植入器械等。目前的手术缝线多数来自于丝素蛋白, 其纤维不但具有优良的生物相客性, 也具有很好的力学强度;而可吸收缝线则主要采用聚乳酸, 我国目前已经可以完全自主生产这几种缝线, 同时在国内拥有较大的市场份额。 (3) 用于药物助剂, 如药物控释载体、靶向材料等。我国在这方面的研发位于世界前列, 中科院长春应化所研究人员利用静电纺丝技术制备的聚乳酸超细纤维可以包埋油溶、水溶药物, 同时实现控制释放[1]。
2.2.3医用高分子材料的生物相容性评价研究
材料的生物相容性包含很多方面 (图1) 。
目前国际上通用的高分子材料安全评价项目有:细胞毒性试验, 皮肤刺激试验, 全身急性毒性试验, 亚急性毒性试验, 慢性毒性试验, 皮内试验, 热原试验, 长期植入试验, 黏膜刺激试验, 组织细胞的黏附性和增殖性试验等。其中细胞毒性试验以其简便、快捷、灵敏性高、节省动物等优点均被列为首选试验项目, 作为评价材料毒性的重要指标。评价生物材料的体外细胞生物相容性试验方法较多, 亦各有其特点。各试验方法之间虽然存在一定的相关性, 但是很难达到完全一致性。研究表明, 不同细胞毒性评价方法对不同生物材料的敏感程度不同, 原因可能在于不同的化学物质其毒理作用机制不同, 而立足于不同生物学终点的评价方法显示出了不同的敏感度。2005年Weyermann等对噻唑蓝比色法 (MTT法) 、乳酸脱氢酶释放法 (LDH法) 和中性红摄取试验 (NUR试验) 三种试验方法进行了比较, 并研究其毒性机制, 结果发现LDH试验对于细胞膜完整性的破坏较敏感, 而对于影响细胞内活动的一些毒性物质反应不敏感;MTT试验法主要对影响线粒体酶活性的毒性反应敏感, 对于溶酶体破坏相关的细胞毒性, NUR检测灵敏度较高。因此在选择试验方法时, 必须根据“最接近应用状况”的原则, 合理地选择样品与细胞的接触方式和检测生物学终点的评价指标或评价方法。综合运用分子水平评价方法, 阐明材料对细胞的作用机制, 全面地评价生物材料对细胞的毒性作用, 将是生物材料细胞生物相容性评价的发展方向[2]。
2.2.4 新型医用高分子材料在医疗器械方面的应用
常用的医用高分子材料包括用于植入人体的高分子材料包括人造器官如人工心脏、人工血管等和用于治疗的高分子材料包括牙科、眼科、美容材料以及外用治疗的高分子材料[3]。随着对生物材料的生物相容性的研究逐渐深入, 越来越多的新型生物材料进入了大家的视野。
在有机高分子材料方面, 水凝胶作为在水中既能溶胀而又不溶于水的一类亲水性高分子材料, 它含水量高, 柔软性好, 对小分子渗透能力强, 因此对周围组织的整合性好, 比其他类型的合成材料更宜用作生物医用材料使用。聚乙烯醇是自然界中唯一的水溶性高分子聚合物, 其亲水性好、来源丰富、价格低廉。通过物理、化学、辐照等方式可将聚乙烯醇交联制成具有优良吸水溶胀性、生物降解性和稳定性的水凝胶材料, 在软骨、角膜、髓核、皮肤等组织的移植替换和修复重建中具有广阔的应用前景[4]。另外, 生物材料的血液相容性是指生物材料表面抑制血管内血液形成血栓的能力和生物材料对血液的溶血现象、血小板功能降低、白细胞暂时性减少、功能下降以及补体激活等血液生理功能的影响。有文章研究显示聚酯类抗凝血生物材料和钛类抗凝血生物材料溶血率低, 血小板黏附少, 纤维蛋白原吸附少, 动态凝血时间和复钙时间均延长, 具有良好的血液相容性, 是目前较为理想的抗凝血生物材料[5]。
综上所述, 生物材料其未来发展可概括为四个方面:一是生物可降解高分子材料的应用前景更加广阔, 医用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到高度重视, 无论是作为缓释药物还是作为促进组织生长的骨架材料, 都将得到巨大的发展;二是复制具有人体各部天然组织的物理力学性质和生物学性质的生物医用材料, 达到高分子的生物功能化和生物智能化, 是医用高分子材料发展的重要方向。三是人工代用器官在材料本体及表面结构的有序化、复合化方面将取得长足进步, 以达到与人体相似的结构和功能, 其生物相容性也将明显提高。四是药用高分子和医药包装用高分子材料的应用将会继续扩大。
3 无源医疗器械材料生物性研究的现状及展望
3.1 目前无源医疗器械的种类
医疗器械, 是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品, 包括所需要的计算机软件;其效用主要通过物理等方式获得, 不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得, 或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用;其目的是: (1) 疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解; (2) 损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿; (3) 生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持; (4) 生命的支持或者维持; (5) 妊娠控制; (6) 通过对来自人体的样本进行检查, 为医疗或者诊断目的提供信息[6]。
医疗器械相对于药品而言, 种类更为繁多, 成分更为复杂, 既包括人工合成的高分子材料、又包括天然高分子材料、无机材料、金属材料和动物源性组织工程材料等。医疗器械的根据其结构特征分为:有源医疗器械和无源医疗器械。其中, 无源器械的使用形式有:药液输送保存器械;改变血液、体液器械;医用敷料;外科器械;重复使用外科器械;一次性无菌器械;植入器械;避孕和计划生育器械;消毒清洁器械;护理器械、体外诊断试剂、其他无源接触或无源辅助器械等。
3.2 无源医疗器械生物相容性研究的依据、项目
通过评价什么项目, 才能反映出材料的生物相容性问题, 是一个比较复杂的系统工程。国内外都制定了许多方法和评价标准, 如ISO 10993 系列国际标准、我国GB/T16886 系列标准等。其主要精神是观察研究材料植入体内长期、短期与机体组织、细胞、血液相接触后所引起的各种不同的机体反应。
3.3 无源医疗器械生物相容性研究的现状
无源医疗器械由于种类多, 范围广, 其生物相容性的研究一直在飞速的进步中。
在高分子材料方面, 一次性注射器已广泛应用于医疗机构, 其质量的好坏与人民群众的生命安全息息相关。一次性使用注射器属于体外与体内相接触中, 间接与血液接触类器械, 作用时间为A类 (<24 h) (表1) 。研究结果表明, 一次性使用注射器具有一定的细胞毒性;急性全身毒性试验、皮内反应试验和迟发型超敏反应试验未见异常[7]。医用硅橡胶在生命科学、医疗器械、药物等领域中已得到广泛而重要的应用, 但还有巨大潜力可挖, 随着生命科学的发展及生物材料的研究, 它将为人类社会做出更大的贡献[8]。生物纸是一种新型的交联多糖类生物材料, 通过按国家标准GB/T 16886 医疗器械生物学评价系列标准进行了全面的生物学评价, 证明材料具有良好的生物相容性[9]。聚乳酸 (polylactide, PLA) 及其共聚物是一类可生物降解的高分子材料, 具有优良的力学性能、化学稳定性, 吸收度及强度高, 其在生物体内的降解产物乳酸可参与到新陈代谢中, 最终生成二氧化碳和水排出体外。参照我国医疗器械生物学评价标准 (GB/T 16886) 的要求, 从致热原、细胞毒性、溶血、急性全身毒性、皮内反应、致敏反应、皮下植入试验、遗传毒性和亚慢性全身毒性等方面对制备的可降解材料聚乳酸进行了生物安全性评价, 结果证明该聚乳酸材料具有良好的生物相容性和生物安全性, 可作为医用材料使用。近年来已被广泛应用于缓释药物载体、外科手术缝合线、骨科内固定板、骨钉、组织防粘连材料、组织工程细胞支架等, 在抗肿瘤、骨缺损修复及眼部疾病治疗等领域发挥着不可替代的作用[10]。生物可吸收性植入物的出现及其在微创外科方面的广泛应用, 在过去几十年中极大地改善了医疗卫生诊治水平。一种新型材料:生物可吸收性形状记忆聚合物 (BSMP) 生物相容性良好, 体内降解速率稳定, 是一种良好的聚合材料[11]。
3.4 对无源医疗器械生物相容性研究的展望
当然随着社会的进步和科技的发展, 生物相容性的评价方法也在不断完善中。目前一种新的致热原检测方法正在被学者研究, 即细胞检测法, 该方法主要以人源细胞在体外进行致热原检测, 其原理为致热原物质能引起人源细胞释放一些与发热反应有关的细胞因子, 通过免疫化学方法定量检测这些因子的含量来反映其致热原的反应情况, 其优点是在不使用动物的情况下能够达到家兔法的检测效果。该方法操作简便、稳定可靠, 有望成为替代现行热原检测方法的一种可以进行定量半定量检测的方法[12]。因此, 用细胞来替代动物进行热原试验将成为今后的发展趋势。[13]
总之, 随着科学技术的发展, 特别是材料科学与生命科学的发展加快了医疗器械新产品研制, 随之对医疗器械生物学评价提出新的课题。关键是要科学地总结、提高, 正确地应用IS0 10993 系列标准, 把握医疗器械的风险, 保证器械使用的安全有效。
4 浸提条件对无源医疗器械生物相容性影响的研究现状
医疗器械生物学试验中样品制备是生物学试验的第一步, 是生物学试验成功开展的前提, 是确保生物学实验结果真实可靠的保证。
医疗器械生物学评价系列标准GB/T 16886.12 对样品制备条件进行了推荐, 在生物学试验中常需要使用样品浸提液进行试验, 即将试验样品浸入适宜的介质中, 在一定的条件下进行浸提, 然后使用浸提液进行一系列的生物学试验, 其目的在于检测医疗器械可溶出物可能导致的生物学反应, 以评价产品可能对病人或使用者的潜在危害。生物学评价系列标准GB/T 16886-12 对浸提法原理进行了说明, 并对浸提容器、浸提介质、浸提条件和方法等均进行了推荐。此方法主要参考药包材的浸提方法, 但由于医疗器械的材料、预期用途、使用方法等与药包材有很大区别, 加上医疗器械本身的多样性, 试验人员应该根据样品的物理化学特性等选择更加合理的浸提条件和方法。
在邹文等[14]中指出, 高分子聚合物经浸提后3 种材料为疑似反应, 经再次激发后确认2 种为无超敏反应, 1 种为弱致敏物。而其他生物医用材料如金属及合金、陶瓷、生物修复材料等均无超敏反应, 且在121 ℃, 1 h浸提条件下进行试验的生物医用材料占80.4%。我们是否可以认为高分子聚合物在同等的浸提条件下更易产生超敏反应。同时我们也会产生疑问, 这种浸提条件的选择是否为最佳的, 其他生物医用材料的浸提条件是否能够完全反应出该材料的生物相容性?
同时, 在一次性使用注射器的生物相容性研究中发现, 高温对这一类材料有一定影响。在制作浸提液的过程中, 所用浸提介质和浸提条件应与最终产品的特性和使用以及使用目的相适应, 在选择浸提条件时应考虑器械材料的物理化学特性、可溶出物或残留物。同时, 浸提是一个复杂的过程, 受时间, 温度、表面积与体积比、浸提介质以及材料的相平衡的影响, 要考虑高温对浸提动力学及浸提液恒定性的影响。
体外细胞毒性试验是目前国内外生物学评价标准中重要的一环, 是评价直接或间接接触人体组织和细胞的医疗器械的通用方法, 目前标准推荐的实验方法有:浸提液试验、直接接触试验、间接接触试验。浸提液试验是目前用于检测医疗器械的细胞毒性比较广泛的一种方法, 选择不同的浸提介质可能对试验结果有直接的影响。浸提介质的选择对评价产品体外细胞毒性结果的影响程度以及评价结果是否存在差异等问题目前尚无相关文献报道。
目前有关何种浸提条件最合适, 现有生物学评价是否足够等问题的研究国内外均开展得不多, 可能是由于医疗器械产品发展较快, 医疗器械生物学评价体系的建立相对较晚, 加上医疗器械的多样性, 医疗器械材料种类众多, 物理化学性能相差很大, 如果一一进行研究, 时间成本和经济成本均太高。随着医疗器械监督管理的发展, 这种矛盾日益显露。因此通过研究浸提条件的改变对无源医疗器械, 特别是以高分子材料为原料的无源医疗器械的部分生物相容性项目的影响, 可以有效的完善我国对无源医疗器械材料的生物相容性研究。
摘要：生物材料与人体各组织间的相互作用与影响是生物材料一直以来关注的焦点, 更是生物相容性研究的基础。医疗器械作为现代人们医疗的必须手段, 其安全有效性的评价是保障我国医疗事业健康发展的基础。现有的医疗器械安全有效性评价是基于GB/T 16886系列标准要求, 标准中有些方法主要参考药包材等检验方法, 但由于医疗器械的材料、预期用途、使用方法等与药包材有很大区别, 加上医疗器械本身的多样性, 现有生物相容性项目是否足够与完善就成为医疗器械生物相容性领域研究的焦点。生物学试验中样品的制备条件作为生物学试验的基础, 直接影响着试验数据的准确性和有效性, 更应受到足够的重视。