原发性肝癌的治疗进展

原发性肝癌的治疗进展（共4篇）

原发性肝癌的治疗进展 篇1

原发性肝癌 (primary liver cancer, PLC, 简称肝癌) 是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一, 我国又是世界上PLC的高发地区, 每年新增的PLC病例中约53%在大陆地区, 仅次于肺癌而位居我国恶性肿瘤相关死亡的第2位[1,2]。PLC起病隐匿、进展迅速, 主要发生在病毒性肝炎-肝硬化并再生结节的病理基础上, 目前认为肝癌治疗的最佳阶段为亚临床肝癌 (即Ⅰ期) , 但该期其症状和体征均不明显, 确诊时往往已是中晚期, 因此寻求早期诊断方法及途径是当前临床研究的面临的重要课题。

1 诊断

1.1 影像学检查

近年来各种影像学技术的改进为小肝癌和微小肝癌检出率的提高提供了可靠的依据, 并为临床及时治疗提供了良好时机。

B超检查因其无创性而广泛普及于国内肝癌筛查、诊断及治疗后随访, 具有简便、直观、准确、价廉等优点, 对于肿瘤直径在1.0~2.0时即可发现, B超对肝细胞肝癌的确诊率为90%[3]。原发性肝癌B超特征主要为边缘低回音带 (晕环) 、镶嵌样图像、隔壁回声、外侧阴影、后方回音增强等。近年来迅速发展的超声造影剂及造影成像技术可对常规腹部超声难于发现的肝脏结节提供重要的信息, 与B超相比清晰度更高、鉴别能力更强, 明显增强实质性占位病变的灰阶图像及多普勒信号强度, 可作为肝内实质性占位病变的首选诊断技术[4]。李香英[5]研究发现B超对PLC和转移至肝脏癌肿平均检出总病灶数为 (34.50±25.02) 个, 而超声造影为 (85.00±53.39) 个, 比较差异有显著性, 提示超声造影在原发性肝癌和转移至肝脏癌肿的诊断方面更具优势。

螺旋CT对病变的显示明显高于超声, 通过快速容积扫描和薄层重建消除了呼吸伪影和漏洞, 多角度、多方位显示肝内病变, 双期增强扫描可充分反映肝癌血供情况以及肝脏结节和包块的位置、大小、数目, 从而提供更多可靠信息及病变特征[6]。肝脏CT灌注成像对肝癌伴肝硬化Child-Pugh分级判别符合率达95.0%, 可清楚反应硬化肝脏的血流灌注特征并量化分析、诊断肝癌患者肝硬化程度[7]。PET-CT (正电子发射计算机断层扫描) 是目前得到广泛赞誉的影像学手段, 该技术将PET与CT融合并赋予了功能影像精细的解剖定位, 资料报道[8]其对肝内胆管细胞癌诊断敏感度达到100%, 对PLC在肝内及肝外转移灶检出中明显好于螺旋CT。所有肝癌均具有T2WI稍高信号、T1WI稍低信号或低信号为主的特点, 肝癌的MRI (磁共振成像) 信号特异性极高, 其MRI诊断准确率达91.42%[9], 在小肝癌的显示以及肝癌与肝硬化结节的鉴别方面MRI的优势是CT等无法比拟的。

选择性肝动脉造影 (DSA) 为视为诊断肝血管病变的金标准[10], 通过有创检查可显示<0.5cm的小病灶, 对小肝癌的诊断和定位是目前各种检查手段中最准确的, 其缺点是操作复杂、创伤大、费用较昂贵。

1.2 实验室和病理组织学检查

血清甲胎蛋白 (AFP) 目前唯一公认的原发性肝细胞癌的血清学诊断标志物, 2001年中国抗癌协会肝癌专委会提出了AFP对PLC诊断值为400μg/L, 有报道认为该标准对PLC的敏感性低于50%[11], 徐建业等[12]提出确定AFP为150μg/L时对原发性肝癌诊断效能最高, 明显优于400μg/L, 李鹏等[13]则提出了250μg/L时效能最高的观点。约1/3的肝癌患者AFP仍为阴性, 目前多采用结合其他肿瘤标志物如γ-谷胺酰转氨酶同工酶Ⅱ (GGT-Ⅱ) 、岩藻糖苷酶 (AFu) 、碱性磷酸酶 (AKP) 等以提高肝癌的确诊率。

通过穿刺活检、淋巴结活检、剖腹探查活检或经腹腔镜取标本病理检查对PLC的确诊有极大的辅助作用, 对抽取出来的组织进行DNA分析还可作为判定为疗效与预后的有效生物学依据。

2 外科手术治疗

外科手术切除是小肝癌 (直径<3cm) 患者获得长期生存的主要手段之一。付京等[14]对入选的单个癌灶≤5cm、多个癌灶中≤3cm的51例小肝细胞癌患者手术切除, 术后1、2、3年累积生存率分别为90.2%、78.4%和70.6%, 累积复发率分别为7.8%、21.6%和31.4%;另一项大样本研究结果1068例小肝癌手术切除后的5、10年生存率分别为62.7%、46.3%。目前多数学者认为对于可切除性肝癌、边界清楚、无子灶或巨大肝癌者, 只要包膜完整、无子灶或血管瘤栓、肝功代偿好, 即使是癌灶靠近肝门部, 仍应首选一期切除。近年来的研究发现对于合并Child-Pugh A级肝硬化的小肝癌患者, 行规则性切除远期 (5年、8年) 生存率、无瘤生存率明显大于不规则性切除[17]。

二期切除也称降期切除, 是由于癌灶巨大或贴近大血管难以切除而需经治疗使其体积减小后再切除, 该法是对于不能一期切除肝癌的经典术式。目前用于缩小大肝癌体积的方法包括肝动脉结扎 (HAL) 、肝动脉栓塞化疗 (HACE) 、局部冷冻 (氩氦刀) 等外科治疗和经导管肝动脉栓塞化疗 (TACE) 、经皮瘤内乙醇注射 (PEI) 等非手术治疗, 临床上以TACE和PEI应用较多。对于术前确诊为不能切除之巨大肝癌应首选TACE, 对术中探查发现不能切除的肝癌可选择微波固化、局部冷冻、多极射频等方法处理。俞武生等[18]报道对难以根治性切除的大肝癌行TACE后二期切除治疗, 结果1、3、5年生存率及无瘤生存率分别为88.2%、53.0%、36.1%及65.7%、37.7%、3 0.4%, 均明显大于未行术前TA C E而单纯切除相对应的6 8.8%、36.9%、25.1%及46.2%、24.4%、9.7%, 认为术前TACE可缩小难以根治性切除的大肝癌体积、减少包膜和癌残留, 对提高大肝癌二期切除率和延长生存时间具有重要意义。大肝癌术前经TACE或HAL+HACE治疗体积缩小后行二期切除的5年生存率与小肝癌根治切除疗效相近。对二期切除手术的时机一般认为如下:影像学显示肿瘤体积缩小30%~50%, 或经4~5次TACE虽未达到30%~50%, 但肿瘤与肝内大血管或下腔静脉有一定距离;末次TACE距手术时间以2~3个月为宜。

PLC合并门静脉癌栓是肝癌治疗中较棘手的难题, 也是肝癌肝内传播和复发的重要原因, 其治疗目的是在切除肝癌灶的同时清除门静脉癌栓, 近年来利用外科手术切除原发病灶加门静脉取栓术、联合后续的综合治疗可取得良好疗效。吴维等[18]在肝癌联合门静脉癌栓切除或取栓的基础上, 术后附加TACE, 结果0.5、1、2、3年生存率和肿瘤平均复发时间均明显高于单纯手术治疗, 经TACE能够有效阻断已形成或正在形成的肿瘤微血管, 给予适量化疗科治疗残余癌栓, 推迟或防止残余微小癌栓肝内播散和复发, 从而延长患者的远近期生存率。有资料报道手术切除联合术后化疗组中位生存时间明显高于保守治疗组、化疗组、单纯手术切除组。因此认为对无禁忌症者应在切除肝癌和摘除癌栓后常规化疗, 有必要时在条件允许下可行多次栓塞化疗。

肝移植是PLC外科治疗的有效措施之一, 对于肝胆系统良性终末病变和早期小肝癌伴严重硬化者疗效确切, 在我国因肝癌行肝移植者约占肝移植总数的50%[18]。补救性肝移植 (SLT) 是先切除小肝癌, 待术后肝癌肝内复发或出现肝功衰竭时再行肝移植的措施, 有别于传统Ⅰ期肝移植 (PLT) , 张彤等[19]通过对比发现, SLT组和PLT组1、3、5年累积生存率分别为100.0%、84.2%、84.2%和100.0%、82.5%、79.0%, 比较差异无显著性, 提示只要严格掌握适应证, 行SLT可取的与PLT相同的治疗效果。关于肝移植的标准目前国际上以米兰标准应用最广, 具体为:单个肿瘤直径≤5cm, 多个结节者不超过3个, 最大直径不超过3cm, 无大血管浸润, 无淋巴结转移或肝外转移。参照此标准施行肝移植可取得较好疗效, 但近年来许多研究机构使用标准实际上已超出了米兰标准, 樊嘉等[20]采用Kaplan-Meier法对符合米兰标准、加利福尼亚标准和上海复旦标准的肝癌肝移植术后总体生存率和无复发生存率作比较, 结果发现三种标准在总体生存率和无复发生存率差异无显著性, 但上海复旦标准扩大了肝癌肝移植适应证范围, 可能更符合国情, 上海复旦标准为:单个肿瘤直径≤9cm, 多发肿瘤不超过3个, 最大肿瘤直径不超过5cm, 全部肿瘤直径总和不超过9cm, 无大血管浸润 (包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉) , 无淋巴结转移或肝外转移。活体肝移植 (LDLT) 在治疗原发性肝癌上可取得与尸体肝移植 (DDLT) 相同的疗效, 这无疑拓宽了肝癌肝移植受体的选择范围, 扩大了供体的来源[21]。

3 结语与展望

综上所述, 随着影像学技术的进步及对恶性肿瘤相关基因和功能标志物的研究突破, 人们对肿瘤发生、发展的本质有了更加深入的了解, 这将为原发性肝癌的早期诊断及个性化治疗提供更有力的平台和基础。目前原发性肝癌的治疗仍以外科手术为主的综合治疗方法, 术后联合多种综合方法治疗将是今后原发性肝癌外科治疗的研究方向, 而如何针对可切除或不可切除肝癌制定个体化综合治疗措施仍需进一步研究和探讨。

关键词：原发性肝癌,诊断,手术治疗

原发性肝癌的治疗进展 篇2

陈庆，宋婷婷，李家敏，毕斌，魏清龙，刘素文 山东淄博万杰肿瘤医院质子治疗中心

地址：山东省淄博市博山经济开发区健康路1号 邮编：255213 Comparison between Proton beam and three demensional conformal radiation therapy in Treatment Planning of Patients with primary liver carcinoma Chen Qing，Song Ting-ting，Li Jia-min，Bi Bin，Wei Qing-long，Liu Su-Wen Proton Therapy Center，Wanjie Tumour Hospital，Zibo，Shandong，255213，P.R.China 【摘要】目的: 对原发性肝癌（PLC）患者质子射束治疗（proton beam therapy,PBT）计划与X线三维适形放射治疗（Three dementional conformal Radiation Therapy, 3D-CRT）计划进行比较，寻求降低原发性肝癌放射治疗引起放射性肝病（radiation-induced liver disease,RILD）发生率更有效的放射治疗方式，分析质子射束治疗原发性肝癌的物理优势和设野数对剂量分布的影响。方法：选取临床治疗的12例肿瘤直径小于5cm的原发性肝癌患者，采用等中心归一方法，中心剂量为66Gy, 质子治疗分别选用单野，两野，三野进行治疗计划的计算，三维适形放射治疗选用3-6野进行治疗计划的计算，通过剂量体积直方图（dose volume histogram, DVH）分析比较其剂量分布的差异。结果：肿瘤直径小于5cm的原发性肝癌患者3D-CRT等中心剂量为66Gy时正常肝脏组织的平均剂量为18.78Gy, 其V5、V10、V20和V30分别为70.01%、53.71%、36.58% 和 22.95%。相同等中心剂量下，单个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为7.21Gy，其V5、V10、V20和V30分别为17.30%、15.60%、13.32% 和 11.52%，两个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为8.23 Gy，其V5、V10、V20和V30分别为23.95%、21.40%、17.59% 和 11.16%，三个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为9.83 Gy，其V5、V10、V20和V30分别为35.03%、30.99%、16.31% 和 11.46%。12例患者无论采用质子射束单野照射、两野照射还是三野照射，脊髓、右侧肾脏、胃和胰腺的受照剂量均明显低于3D-CRT(p＜0.002)。结论：无论采用质子射束单野照射、两野照射还是三野照射，均较3D-CRT明显降低了正

常肝脏、脊髓、右侧肾脏和胃以及胰腺的照射剂量。随着质子射束数量的增加，正常肝脏、脊髓、右侧肾脏和胃及胰腺的照射剂量呈逐渐递增的趋势，但递增速度缓慢。质子治疗肿瘤直径小于5cm的原发性肝癌，两个射束足以满足治疗肿瘤和保护正常肝脏组织的需要，继续增加设野数，无明显优势。

[Abstract] Purpose: To compare proton therapy(PBT)and X-ray 3-D comformal therapy(3D-CRT)for treatment of primary liver cancer in order to reduce the incidence of radiation-induced liver disease(RILD);and to perform an analysis of the physical advantages of proton therapy and the dosimetric consequences of number of proton treatment fields in the treatment of PLC.Methods and Materials: 12 patients treated for PLC, with tumor less than 5 cm in diameter, are selected for this study.Proton treatment plans are created using single field;2 fields;and 3 fields respectively.All plans are normalized to deliver 66 CGE to the isocenter.Corresponding 3DCRT plans are created using 3 to 6 fields to deliver the same dose in Gy.DVHs of the plans are calculated for this analysis.Results: The 3DCRT plans deliver an average dose of 18.78 Gy to normal liver;with V5, V10, V20, and V30 values of 70.01%, 53.71%, 36.58%, and 22.95%.The single-field proton plans have average normal liver dose of 7.21 CGE;v5, v10, v20, and v30 values of 17.30%, 15.60%, 13.32%, and 11.52%.The 2-field proton plans have average normal liver dose of 8.23 CGE;v5, v10, v20, and v30 values of 23.95%, 21.40%, 17.59%, and 11.16%.The 3-field proton plans have average normal liver dose of 9.83 CGE;v5, v10, v20, and v30 values of 35.03%, 30.99%, 16.31%, and 11.46%.For the 12 cases, all proton plans of 1, 2, or 3 fields delivered significantly lower doses to the spinal cord, right kidney, stomach, and pancreas(p < 0.002)Conclusions: Proton therapy treatment plans, using either 1, 2 or 3 fields, delivered significantly lower doses to normal liver, spinal cord, right kidney, stomach and pancreas.Increasing the number of proton fields lead to gradual althouth slow increases of doses

to normal liver, spinal cord, right kidney, stomach and pancreas.Two-field proton treatment plans are adequate for normal liver protection in treatment of PLC with diameters smaller than 5 cm.Additional proton fields do not provide clear dosimetric gains.关键词：原发性肝癌；放射性肝病；质子束治疗； 三维适形放射治疗；治疗计划

【Key Words】 Primary liver carcinoma；radiation induced liver disease;Proton beam therapy;3-dimensional conformal radiation therapy；Treatment planning

原发性肝癌是我国常见的高发恶性肿瘤之一，患者大多有慢性肝炎及肝硬化病史。肝硬化的严重程度是影响原发性肝癌患者治疗及预后的重要因素。原发性肝癌的放射治疗由于受到肝脏放射耐受量差的限制，全肝放射治疗的疗效不理想，很少应用。随着近年来三维适形放射治疗（3D-CRT）的开展，降低了肝脏照射

【1】剂量，提高了肿瘤局部的照射剂量和疗效。但仍然因为光子射线的穿射效应，剂量分布的指数衰减规律，不能最大限度的保护正常肝脏，并可能导致放射诱发的肝病（radiation induced liver disease,RILD）。质子束具有Bragg峰的物理学特性优势，末端剂量快速跌落，其能量传递是以量子的形式释放，可有效的降低正常肝脏组织及其周围器官的有效照射体积和剂量，提高肿瘤治疗剂量和疗效，最大限度的降低放射诱发RILD的几率。

一、材料与方法 1.病例选择：2005年4月~2009年7月间在淄博万杰质子治疗中心进行治疗肿瘤直径≤5cm的IA 期原发性肝癌12例，男10例，女2例，平均年龄51 岁。诊断依据临床表现、实验室和影像学检查，全部患者均符合2001年9月在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上由中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的“原发性肝癌的临床诊断与分期标准” [2]，其中7例经病理证实。

2.治疗计划系统：分别采用Varian公司的Eclipse Proton质子计划系

统(版本号：7.2.3)和Eclipse Photon三维治疗计划系统。所有治疗计划均在同一评估模式下进行比对。每周应用美国CIRS公司Model 62 CT密度体模对不同组织CT值对应电子密度值及不同组织CT值对应组织本领比（Stopping Power）进行校准、比对。

（1）体位固定及靶区勾画

12例病人均仰卧位，真空负压垫固定体位，训练病人平静均匀呼吸，GE公司Ge LightSpeed 8排CT扫描，平扫后同床位病灶区域强化扫描，层厚5mm,可重建2.5mm层厚。由高年资影像科医生与肿瘤科医生及医学放射物理师共同勾画靶区GTV及危及器官（OAR）。PTV根据病人的膈肌呼吸动度在GTV基础上头脚方向外扩1.5～2.5cm，左右方向外扩1.0～1.5cm。

（2）治疗计划设计

质子束流由等时回旋加速器产生，该加速器可产生固定能量为230Mev的质子束，通过降能器得到能量范围为70~230MeV的质子束流。由射程调制器获得所需的展宽的Bragg峰以使得照射在三维方向上与靶区适形。治疗采用双散射模式。质子治疗分别采用单野、两野、三野进行剂量分布的计算，组织射程补偿器模糊计算(Smearing)矩阵采用5mm，尽量避开危及器官，等中心归一方式95%剂量线包绕PTV。3D-CRT采用3~6个射野进行治疗计划剂量计算，射野应用楔形板，相同归一方式95%剂量线包绕PTV，减少入射束经过危及器官。

（3）治疗计划的评价

采用剂量体积直方图分别对质子一野、质子两野、质子三野及X线三维适形放疗计划进行评价，评价指标为（1）肝脏平均剂量、V5、V10、V20、V30;（2）脊髓最大点剂量、右肾、胃和胰腺的平均受照剂量。3.统计学方法：采用配对资料t检验比较计划剂量的差异。

二、结果

从图1和图2可以看出质子束单野、两野、三野95%剂量线均可很好的包绕GTV和PTV，质子束单野因方向容易选择，可很好的避开肾脏、胃及胰腺，使

其平均剂量几近为零，肿瘤前方正常组织较两野及三野略高。质子束两野、三野计划因平均了单野前方在肝脏上的剂量，正常肝脏高剂量区域体积减少，低剂量区域V5、V10随着设野数目的增加明显增加，V20、V30无明显增加趋势。因此，在充分考虑治疗过程中肝脏因呼吸动度对剂量分布造成的影响的前提下，应用两野可满足肿瘤照射剂量和尽可能保护正常肝组织的要求，增加设野数目对于提高靶区包绕和减少正常肝脏组织平均受量并无明显优势。

由图2和图3可以看到质子束单野、两野及三野剂量分布与3D-CRT比较，均明显降低了正常肝脏、脊髓、右侧肾脏和胃以及胰腺的照射剂量（见表1，表2）。

肿瘤直径小于5cm的原发性肝癌患者3D-CRT等中心剂量为66Gy时正常肝脏组织的平均剂量为18.78Gy, 其V5、V10、V20和V30分别为70.01%、53.71%、36.58% 和 22.95%。相同等中心剂量下，单个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为7.21Gy，其V5、V10、V20和V30分别为17.30%、15.60%、13.32% 和 11.52%，两个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为8.23 Gy，其V5、V10、V20和V30分别为23.95%、21.40%、17.59% 和 11.16%，三个质子射束治疗计划正常肝脏组织的平均剂量为9.83 Gy，其V5、V10、V20和V30分别为35.03%、30.99%、16.31% 和 11.46%。

表1原发性肝癌（直径≤5cm）患者PBT两野与3D-CRT治疗计划正常肝脏组织剂量比较 肝脏平均剂量(Gy)3D-CRT（66Gy）PBT两野（66Gy）

绝对改善 t值 p值 18.78±1.45 8.23±1.09 10.55 8.276 0.000

V5*(%)

V10**(%)

V20***(%)

V30****(%)

70.01±5.68 53.71±4.36 36.58±3.28 22.95±2.38 23.95±3.19 21.40±2.96 17.59±2.55 11.16±1.62 46.06 7.706 0.000

32.31 7.532 0.000

18.99 6.720 0.000

11.79 6.513 0.000 *、**、***、****分别为受到5Gy、10Gy、20Gy、30Gy照射剂量的正常肝脏组织的百分比。

表2原发性肝癌（直径≤5cm）患者脊髓最大剂量、右肾、胃和 及胰腺平均剂量的比较

脊髓（Dmax*）右肾(Dmean**)胃(Dmean**)胰腺(Dmean**)3D-CRT（66Gy）PRT两野（66Gy）

绝对改善 t值 p值 13.31±2.02 2.89±2.21 10.42 5.374 0.000

5.87±1.18 1.11±0.70

4.76 5.531 0.000

7.15±1.42 0.04±0.04 7.11 5.002 0.000

10.22±3.65 2.94±2.34 7.28 4.659 0.001 *最大剂量；**平均剂量

三、讨论

放射性肝病（radiation-induced liver disease,RILD）是PLC进行3DCRT最

【3】主要的并发症之一，也是影响PLC 3DCRT 放射耐受量的最主要因素。肝脏在解剖上由无数肝小叶组成，肝小叶为肝脏的功能功能亚单位，其组合方

【1】式为并连型。因此，肝脏放射损伤的严重程度与它受照射的体积密切相关。梁世雄，蒋国梁等报告，全肝平均剂量与RILD的发生有关（p=0.027）。当V5、V10和V20≤81%、69%和42%且全肝平均剂量≤28Gy时RILD的发生概

【4】率＜5%（P=0.029、0.044、0.029和0.043）。曾昭冲对肝癌施以低分割三维适形放疗持有异议，因为其放射性肝炎发生率高达32%，由此导致的死亡

【5】【6】率相当高。肝细胞癌的α/β值>11Gy,而正常肝细胞的α/β值为1～2Gy。如果用LQ模式{BED=nd[1+d/(α/β)}将6Gy/次×9次的低分割转化为常规分割剂量，即可计算出，当α/β值介于1～2Gy时，正常肝组织受量相当于常规分割剂量的108～126Gy;而α/β值介于12～16Gy(相当于肝细胞癌时)，肿瘤组织受量仅66.0～69.4Gy。也就是低分割放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤。适形放疗采取多野以求靶区剂量均匀，结果正常肝组织普遍受到剂量不等的放射，肝细胞再增生能力受影响，而普通放疗的设野简单，留有正常肝组织在放射野外，得以代偿性增生。放射野设计必须考虑留有正常

【7】肝组织不受到照射。质子治疗计划设两野即可满足靶区的剂量均匀，又可保留正常肝组织不受到照射。这是因为质子束的能量巨大，在达到靶区的途中与组织形成的散射线远小于电子线，在照射区域周围半影非常小。而且，质子束峰锐减（尾），所以肿瘤后面与侧面的正常组织可以得到保护，而肿瘤区域以前的受量也只有X线、电子线的一半，其正常组织损伤也是非常少【8】的。Herman S.早在2001年就预见，因为质子束在剂量分布上的优势，质子将在未来的20到30年内替代光子射线（γ射线、X射线等）治疗成为常规的治疗手段。[9] 质子束治疗效果好，可能由于质子束LET比γ线要高，质子束照射后所产生的潜在性致死损伤修复小于γ线，质子束的这一优点有

【8】 可能成为解释质子治疗肿瘤疗效好的新理论基础。

图1 正常肝脏V5、V10、V20、V30随设野数变化照射剂量的变化

V5、V10、V20、V30分别为受到5Gy、10Gy、20Gy、30Gy照射剂量的正常肝脏组织的百分比

图

2质子束一野、两野、三野剂量分布与X线三维适形放疗计划剂量比较

质子束一野

质子束两野

质子束三野

X线三维适形

图中浅绿色涂抹为GTV,浅褐色涂抹为PTV

图3 质子束两野与3D-CRT GTV、PTV、肝脏、胃、脊髓、胰腺受量DVH比较

质子束治疗用实线表示，X线三维适形治疗用虚线表示，同一器官颜色相同。右肾、脊髓、胃及胰腺的质子治疗剂量接近为零。

参考文献：

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oncology.Int.J.Radiation

原发性肝癌的治疗进展 篇3

1 放射治疗的意义

在肝癌临床治疗过程中, 放射治疗已经得到了一定的应用, 放射治疗肝癌由来已久, 但是接受放射治疗的肝癌患者需要适应症, 不能给予手术切除治疗的局限性肿瘤, 或者接受手术治疗后仍然有病灶残留的患者可接受放疗。有研究调查显示, 肝癌细胞的a/β值在12.0~12.4 Gy之间, 医学理论上研究, 肝细胞癌及低分化鳞癌的放疗敏感性基本相似[3]。

大量报道调查显示, 原发性肝癌合并门静脉癌栓术前放疗组患者的1、3、5年生存率均高于术前未放疗患者, 且组间差异均明显, 具有统计学意义 (P<0.05) 。放疗术后病理证实多数癌栓完全坏死, 这种情况的发生率在85%左右。提前放射治疗对提高原发性肝癌合并门静脉癌栓疗效发挥着重要的作用。还有报道显示将放射治疗与常规分割治疗对比, 患者组间的生存期及生存率对比, 差异均较大 (P<0.05) 。大量试验研究显示, 放射治疗可显著改善患者的预后, 综合治疗有利于延长原发性肝癌合并门静脉癌栓的生存期, 在肝内原发肿瘤单发癌栓患者临床治疗过程中, 放射治疗的疗效显著, 在延长生存期方面起着重要的作用。

2 放射治疗技术

2.1 三维适行放射治疗

通过对当前临床肝脏放射治疗的情况进行了解, 一般肝脏放射耐受量会受到相应的影响和限制, 在肝脏局部定位临床中, 应用一般X线模拟机的准确性并不高, 显然常规的临床放射治疗也有待提高, 临床治疗效果不尽人意。其中三维适形放射治疗为临床中先进的技术, 在三维方向上, 三维适形放射治疗有利于高剂量区分布的形态与靶区的形态区域一致。同时, 所有周围正常组织的受照射量会减少。经过对原发性肝脏临床治疗进行了解, 发现其中三维适形放射治疗技术已经得到了相应的应用, 调查显示这种技术已经应用20余年, 这种治疗方法不仅有利于提高肿瘤放射治疗剂量, 还可在很大程度上降低对正常肝组织的损伤程度, 三维适形放射治疗技术已经成为肝癌外照射的重要治疗技术之一, 其临床应用及推广价值较高[4]。

应用三维适行放射治疗肝脏原发肿瘤, 可有效杀灭原发肿瘤即癌栓的肿瘤细胞, 抑制肿瘤生长, 缓解肿瘤的负荷。经过门静脉癌栓的缩小, 有利于减少门静脉的压力, 在改善患者肝功能方面效果显著, 同时, 这种治疗方法基本无创伤, 对患者造成的痛苦较小。

通过对接受三维适行放射治疗的原发性肝癌合并门静脉癌栓患者进行随访, 调查显示患者生存期在16个月以上, 1年的生存率约为67%, 对于治疗无效的患者, 其生存期约7个月左右, 1年的生存率约为6%左右。经过对影响患者预后的诸多因素进行分析, 显示门静脉癌栓放射治疗的疗效及肿瘤分期均可影响患者生存期[5]。

2.2 立体定向放射治疗

肝癌立体定向放射治疗技术的剂量曲线图显示, 靶区的剂量分布表现比较集中, 但是仍然存在着相应的缺点, 其中分布不均匀表现比较突出。在靶区周围要求剂量有所减少, 这样有利于保护周围的正常组织。有研究显示立体定向放射治疗原发肝肿瘤伴有肝硬化患者, 安全有效。还有研究以50例小肝癌患者为研究对象, 给予其立体定向放射治疗, 安全可靠[6]。

在中晚期肝癌的临床治疗过程中, 立体定向放射治疗的方法疗效较好, 其对肿瘤的局部控制率高达65%左右, 生存期延长至13个月左右, 调查发现其1年的生存率约为89%。应用立体定向放射治疗技术, 可减少对周围正常肝脏组织的损伤。

2.3 质子治疗

随着临床医疗技术的不断进步, 在原发性肝癌合并门静脉癌栓临床治疗过程中, 质子放疗得到了一定的应用, 应用质子放射治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的报道越来越多。这种治疗方法中, 质子具有特殊的物理特性, 使剂量曲线包绕在病灶周围, 在杀灭肿瘤细胞的同时, 还可以对周围重要器官起到保护作用。

有研究将质子治疗与三维适行放射治疗做对比, 质子放疗可降低肝脏的平均剂量及可能危及器官的照射剂量, 质子放疗的总剂量较高, 且肝脏平均剂量较高, 与三维适行放射治疗对比, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。对于不同病情的原发性肝癌伴有门静脉癌栓患者, 应用质子治疗疗效显著, 对患者造成的毒副作用较小, 且耐受性好, 有利于延长患者的生存期。但是质子放疗还存在着不足之处, 例如其采集图像的速度较慢, 分辨率较低, 装置比较复杂, 并不能作为常规治疗方法予以普及[7]。

3 放射治疗联合其他治疗手段

近年来, 原发肝肿瘤合并门静脉癌栓患者的治疗成为临床中更加重要的问题, 其中把握放疗剂量是关键。经过对我国很多肝癌患者基本情况进行全面的调查和了解, 一般患者伴有相应的病症, 如肝硬化、慢性肝炎等, 在这种情况下, 全肝耐受剂量会大幅度较少, 当前临床放射性肝病的重要危险因素中, 肝功能不全表现更明显。在原发肝脏肿瘤和门静脉癌栓疾病临床治疗过程中, 同时给予患者放射治疗, 一旦照射体积很大时, 会表现出不同程度的放射性损伤[8]。

4 综合治疗中存在的问题

近年来应用放射治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓已经取得了很大的进步, 同时综合治疗已经成为理想的治疗手段, 但是仍然存在着很多问题。其中给予患者三维适行放射治疗和肝动脉化疗栓塞术治疗中, 究竟先行哪种治疗方法, 不同的文献研究提出不同的观点。先行放射治疗, 可促进静脉血流通畅, 如果先行栓塞治疗, 可有利于确定靶区, 可增强放疗的效果。这一问题需要在临床工作中慢慢解决。另外, 对门静脉癌栓放疗的同时是否给予肝脏原发肿瘤放疗也需要进一步的研究。

综上所述, 原发性肝癌合并门静脉癌栓临床治疗效果差, 合并症较多, 具有较高的死亡率, 患者的生存期大大缩减, 这一问题已经成为肝癌研究中的困难。放疗治疗肝癌, 初见成效, 需要对肝功能情况、病情、癌栓等进行全面了解, 在此基础上, 制定有效的治疗措施, 采取个体化的综合治疗方案, 进而提高患者的生活质量和生存期。

摘要：近年来原发性肝癌的发病率较高, 其中合并门静脉癌栓的患者较多, 其临床治疗效果较差, 患者的生存期缩短, 同时具有多种合并症, 这些问题已经成为肝癌领域的重要研究课题。随着医疗技术的不断进步, 在原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床治疗过程中, 放射治疗得到了一定的应用, 同时放射治疗应用于原发性肝癌合并静脉癌栓的报道很多, 包括立体定向放疗、三维适形放疗、同位素内放疗、质子放疗等综合治疗。

关键词：放射治疗,原发性肝癌,门静脉癌栓,研究进展

参考文献

[1]王向前, 蔡晶.原发性肝癌合并门静脉癌栓的放射治疗进展[J].临床肿瘤学杂志, 2013, 32 (11) :1045-1048.

[2]程保国.原发性肝癌合并门静脉癌栓的多因素分析及其对介入治疗的意义[D].河南:河南科技大学, 2012.

[3]郑加生, 孙斌, 生守鹏, 等.合并门静脉癌栓的原发性肝癌的综合介入治疗[J].中国介入影像与治疗学, 2011, 25 (2) :186-190, 196.

[4]肖开银, 彭民浩.原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展[J].中国普外基础与临床杂志, 2012, 34 (3) :259-265.

[5]姚华雄, 王超, 李岽健, 等.TACE联合放疗治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓疗效研究[J].中国普通外科杂志, 2012, 16 (7) :893-895.

[6]张黎, 梁健, 孙文钊, 等.原发性肝癌伴门静脉癌栓立体定向放射治疗的疗效分析[J].中山大学学报 (医学科学版) , 2015, 28 (4) :579-584.

[7]TAKEDA A, OKU Y, SANUKI N, ET AL.Dose volume histogram analysis of focal liver reaction in follow-up multiphasic CT followingstereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma[J].Radiother Oncol, 2012, 89 (2) :351-355.

原发性肝癌的治疗进展 篇4

1 中医对原发性肝癌认识

古代医学书籍并未出现“肝癌”这个名称, 而祖先却已对其认识悠久。历代文献如《难经》、《素问·腹中论》、《诸病源候论·癖黄候》、《金匾要略》等中对肝癌临床症状有相关描述。肝癌形成的病因病繁重错杂, 另外在不同的进展阶段其病因病机也不同。中医学认为肝癌是由于先天体弱、阴阳失和、七情内伤导致五脏六腑受损, 功能不全引起气血津液无法正常运行, 使气滞、瘀血、痰浊及热毒产生, 搏结于脏腑, 日久渐成恶肿。现有中医学者[8]认为肝癌发生发展的本质因素是正气亏虚, 关键因素是癌毒内发, 促进因素是血瘀、痰湿、热毒、气滞。因肝癌临床特征复杂, 中医辨证分型还未有统一标准。

有研究发现[9], 肝癌临床上常见中医证型为:痰瘀互结证 (43%) 、肝郁脾虚证 (34.4%) 、气滞血瘀证 (9.3%) 、湿热蕴结型 (8.6%) 、肝肾阴虚证 (4.6%) 。林惠珍[10]收集病例分析发现原发性肝癌患者以脾虚证和湿热证多见, 两者所占比例超过70%, 气滞证、血癖证和阴虚证所占比例少于30%。司富春等[11]统计了200篇肝癌文献发现肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、气滞血瘀证、肝胆湿热证所占比例超过一半。郁氏[12]将肝癌分为肝气郁结, 湿热结毒, 气滞血瘀和肝阴亏损四个中医证型。而“原发性肝癌常见中医基本证候定性诊断规范”[13]将原发性肝癌分为气滞证、血瘀证、实热证、水湿证、气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证八个证型。可见, 首先是肝郁脾虚证、气滞血瘀证, 其次是湿热蕴结证、肝肾阴虚证是肝癌在临床上常见的中医证型。

2 原发性肝癌化疗栓塞术后中医证型的变化

肝癌患者TACE治疗后中医证型的改变多是由于病因病机的变化引起的。全国名老中医荣远明教授[14]认为:肝动脉介入化疗加栓塞治疗也是一种邪气, 可以直接使肝胆、脾胃功能受损, 气机郁滞, 主要表现为发热、腹胀、腹痛、恶心呕吐、黄疸等。中老年肝癌患者脾胃功能受损的临床表现更为突出, 因此, 肝癌TACE治疗术后应重视健脾益气。另外TACE治疗的栓塞剂在局部长期阻滞, 使脉络不同, 气机郁结, 肝胆不能及时疏泄, 久郁化热。

近年来关于肝癌患者TACE治疗后中医证型已有许多研究。张院辉[15]等对106例行TACE术治疗原发性肝癌患者用进行自身前后对比的方法发现治疗后的中医证型改为以血瘀证、实热证和气虚证为主。周静[16]研究行血管介入治疗的65例肝癌患者发现其中医证型在治疗前以血瘀型为主;治疗后湿热蕴结型增加, 肝郁脾虚型减少, 其余证型无显著变化。曾普华[17]研究发现介入后肝癌患者证候湿热蕴结证明显增多, 肝郁脾虚证减少。近年多项研究结果表明TACE术后肝癌中医证型变化为:气滞血瘀证、湿热郁结证为主, 其次为肝郁脾虚证, 肝肾阴虚证。

3 TACE对免疫功能造成一定程度上的抑制

现已有大量研究表明TACE术对肝癌患者的细胞免疫功能有一定程度的抑制。李彩霞等[18]测定35例HCC患者TACE治疗前、后外周血T淋巴细胞及NK细胞的活性结果表明HCC患者TACE术后T细胞亚群及NK细胞活性均有下降 (P<0.05) , TACE对机体的细胞免疫功能有一定的抑制。王立静等[19]研究也发现TACE治疗1周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值较术前降低, CD8+高于术前, 提示TACE可在短时间内可使细胞免疫抑制更加明显;而治疗2、3、4周后患者免疫功能恢复并且好于治疗1周和治疗前。刘瑾文等[20]观察TACE治疗的原发性肝癌患者37例于治疗前、治疗后第1, 7, 15天外周血DC s的含量, 结果发现在TACE治疗后, DCs被明显抑制, 导致DCs对肝肿瘤抗原的识别、摄取和提呈功能显著下降, 从而显著影响机体对残余肿瘤细胞的免疫杀伤作用, 进而可能导致肝癌复发和转移的几率加大。倪全法等[21]通过动态监测肝癌患者TACE前后T细胞群的变化发现TACE治疗后早期肝癌患者的免疫功能依然处于抑制状态, 治疗后1、2周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治疗前, 尤以治疗后1周为明显, 说明TACE对机体的细胞免疫有一定程度的抑制。彭启全等[22]发现原发性肝癌患者TACE后短期内 (7天) 机体的细胞免疫功能受到损害。韩亚琴等[23]研究结果显示, 在TACE术后HCC患者的免疫力显著下降。

因此笔者在为肝癌患者行TACE治疗期间, 动态检测细胞免疫功能或者配合其他提高免疫力治疗是非常有必要, 有利于在机体免疫状态最佳时机予以适当的TACE治疗次数, 提高肿瘤治疗效果。

4 中医药对原发性肝癌化疗栓塞术后免疫功能的调节作用

目前已有许多研究表明中药方对原发性肝癌化疗栓塞术后免疫功能有调节作用。现总结如下。

4.1 健脾疏肝法-肝郁脾虚证

刘玉[24]研究表明化积健脾方具有舒肝健脾、活血化瘀的功效能够提高原发性肝癌TACE治疗后患者的细胞免疫功能和生存质量。张海等[25]运用疏肝健脾法治疗肝癌肝动脉化疗栓塞术后免疫功能, 结果表明第1次介入前治疗组和对照组细胞免疫功能无明显差异。第2次介入后4周对照组的免疫功能指标有所下降;而治疗组均升高, 与治疗前比较有统计学意义, 认为疏肝健脾法可提高肝癌患者TACE后的免疫功能。

4.2 活血化瘀健脾法-气滞血瘀型

闫向勇等[26]研究发现经活血化瘀健脾中药治疗后外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较单纯介入中药组明显增高;改善生活质量。李海涛等[27]等研究证实健脾化瘀方联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌近期有效率为91.18%, 不良反应发生率、复发率均低于对照组, 半年存活率、中位生存期均高于对照组, 说明疗效和预后良好。

4.3 清热解毒化湿法-湿热蕴结证

钱朱萍等[28]研究证实清热解毒方联合西医常规疗法对肝癌TACE后综合征具有良好的防治作用。治疗组的退热、止痛效果明、对肝损害的修复作用均优于对照组, 可以改善生存质量。王永中[29]等研究发现清肝化瘀口服液可以提高免疫功能及生活质量, 肝外转移发生相对减少。

4.4 补肾健脾法-肝肾阴虚兼脾气虚证

王文海等[30]研究发现补肾健脾方能够上调原发性肝癌介入术后中医辨证属肝肾阴虚兼脾气虚型患者的细胞免疫功能, 改善患者生活质量, 无明显不良反应。治疗组单核细胞表面MHCⅡ类分子 (CD14+/HLA-DR) 表达提高, IFN-γ及IL-12的表达提高。其另一项研究表明, 补肾健脾方对原发性肝癌患者行介入术后中医证候的改善总有效率为69.9%, 其中显效率为13.1%, 生活质量评分KPS由治疗前的76.5上升至治疗后的86.1。张怡等[31]研究提示补肾健脾方对脾气虚兼肝肾阴虚证原发性肝癌患者的细胞免疫功能有改善作用, 降低VEGF、MMP9的水平。

5 问题与展望