肿瘤药物论文（共12篇）
肿瘤药物论文 篇1
摘要：随着分子生物学的发展, 人们对肿瘤的认识不断深入, 以及高通量筛选、计算机辅助设计、基因工程等新技术的应用, 使得抗肿瘤药物的研究水平不断提高, 在传统的抗肿瘤药物发展的同时, 发现了一些非抗肿瘤药物具有抗肿瘤活性, 作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。本文将对近年来临床抗肿瘤药物研究的一些热点作一综述。
关键词：抗肿瘤药,计算机辅助设计,分子生物学
1 HMG——Co A还原酶抑制剂
近年来的研究发现[1]:他汀类药物除降血脂作用外, 对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管发生、降低侵袭转移能力等作用。大量的体内外实验均证实他汀类药物对人白血病细胞株H L-6 0细胞、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀肌癌及前列腺癌等多种细胞有明显抑制作用, 且对正常细胞影响不大, 是一种很有潜力的抗肿瘤药物。
2 抗菌药物
2.1 四环素类
四环素经化学结构改造后的衍生物C M T s (C M T-3 0 2, C M T-303, CMT-306, CMT-308和CMT-316) 已不再有抗微生物作用, 而是具有较强的体外抗肿瘤活性, Lokeshw ar BL等的最近研究表明, CMTs有抗前列腺癌的作用, 有多种CMT作用强于强力霉素, 其中以CMT-3 (COL-3) 的作用最强, 其GI50≤5.0mg/L, 并可通过口服给药, 安全有效。
2.2 喹诺酮类
喹诺酮类的许多衍生物都有显著的细胞毒性, A-74932在体外对人体肺癌细胞A549和结肠腺癌细胞HT-29的抑制作用相当于阿霉素, 对小鼠白血病细胞P388和黑色素瘤B16F10的作用不如阿霉素, 但对耐阿霉素的P388细胞有效。对在体小鼠白血病和实体瘤以及异种移植的人体肿瘤都也有较好抑瘤效应。由Tabarrini 0等改造的衍生物25和26对Lo Vo细胞株的作用甚至强于依托泊苷。
2.3 大环内酯类
近有研究发现, 克拉霉素等大环内酯类抗生素可抑制长春新碱或环抱素与P33A耐药癌细胞的P-糖蛋结合, 克服耐药性[2]。
2.4 抗真菌类
克霉唑在抗肿瘤方面, 国外已在体外和体内实验中证明克霉唑够抑制细胞增殖[3]。克霉唑通过减少细胞内钙并阻滞钙、钾过细胞膜而抑制细胞分裂。研究证实, 克霉唑可明显减少小黑色素瘤细胞向肺组织转移。
3 非甾体类抗炎药
研究表明[4], 非甾体类抗炎药对多种肿瘤均有不同程度的抑制作用。Drake等采用体外培养的OVCAR-3 (人卵巢癌细胞株) 研究了不同剂量的阿司匹林对OVCAR-3生长的影响, 发现阿司匹林对该细胞株的生长具有显著的抑制作用, 0.lmmol/L的阿司匹林对其生长的抑制率达68%。
4 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素II (Ang II) 受体拮抗剂AT1
ACEI除了具有抗高血压作用外, 还可通过减少Ang II的生成拮抗肿瘤的生长。长期摄取ACEI还能降低癌症的发生率。临床上Yam agish i[5]等首次用坎地沙坦4mg/d治疗激素抵抗的前列腺癌患者取得了较好的疗效。卵巢癌病人经坎地沙坦治疗可显著降低患者体内VEGF水平和腹水体积, 为晚期卵巢癌患者的治疗提供了新的治疗方法。
5 罗格列酮
章淘等[6]证实了罗格列酮通过细胞周期捕获抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖。同时还发现, 高浓度罗格列酮1×104mol/L可诱导M D A-M B-2 3 1细胞凋亡。
综上所述, 上述药物可通过多种机制起到防治肿瘤的作用, 应用于临床防治肿瘤可能会取得更好的疗效, 但目前对这些药抗肿瘤作用的研究多限于体外实验及动物模型实验, 这类药物防治肿瘤所需剂量、疗程以及临床疗效还有待进一步研究。随着研究手段的不断发展, 非抗肿瘤药物的抗肿瘤作用将会得到更多更好的认识和更广泛的应用。
参考文献
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肿瘤药物论文 篇2
1肿瘤发病率概述
1.1世界肿瘤发病情况
据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。
1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍
流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127
2抗肿瘤药物概述
2.1世界抗肿瘤药物概述
目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。
近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。
2.2我国抗肿瘤药物开发概述
我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探
讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。
目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。
我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。
3全国样本医院用药分析
根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。
中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。
各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。
在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。
4抗肿瘤药物的研制与开发热点
据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。
目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。
4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物
在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。
我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；
(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。
除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。
其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。
结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。
4.2生物工程重组抗肿瘤药物
据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。
中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。
5抗肿瘤药物发展思考
抗肿瘤药物的靶向制剂进展 篇3
关键词 抗肿瘤药物 靶向制剂 进展
脂质体(LIPOSOME)
传统脂质体：①Dauno Xome：系柔红霉素脂质体制剂，由二硬脂酰(DSPC)与胆固酸组成靶向药物传递系统(SUVS)，临床研究证明，脂质体与游离柔红霉素相比，疗效明显增加且毒性降低。②Caelyx：系盐酸多柔比星的立体稳定型脂质体，表面含亲水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封层可延长脂质体在血液中停留时间，在人体中的半衰期为55小时，而游离药物可在几分钟内分布至各组织，并在24小时内从体循环中完全清除。脂质体骨架和内在的缓冲体系使多柔比星完全被包封而使药物不能游离，不良反应低。③Onco Tcs即长春新碱脂质体：以载体系统(TCS)传递，将药物传递至病灶，并以高浓度进入疾病细胞，其作用时间较长，能使对原先化疗无效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的肿瘤明显缩小，Ⅱ期临床研究结果表明，使用本品治疗评估的NH病人总有效率为45%。
他莫昔芬传递体：是指具有高度变形能力，并能以皮肤水化压力动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。将他莫昔芬制成传递体后，药物主要蓄积于皮肤，对皮肤的穿透率大于普通脂质体，取得了令人满意的结果。
基因药物脂质体：基因脂质体制剂能够将治疗基因导向作用部位，保护DNA或RNA免于灭活或降解，在体内有较高的转染率，与细胞融合后，即被降解，不良反应小。将DNA-脂质体复合物引入皮下肿瘤中，转移的基因表达并定位在注射部位，未见明显的毒性或抗DNA抗体。
自1978年Zamecnik 等首次证明，特异互补的寡核苷酸在体外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以来，反义寡核苷酸引起人们的广泛兴趣。随着快速基因克隆及自动DNA合成技术的出现，反义核苷酸的研究有了迅猛发展：作用于PKC-α基因的反义化合物ISIS-3521正处于Ⅱ期临床试验阶段，其作用靶点是c-raf激酶，可用于治疗前列腺癌、卵巢癌等。用于治疗晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正处于临床研究阶段。但反义核苷酸易受酶的攻击而降解，因此对核酸酶不稳定；另外其摄取率及转运特异性亟待解决，因此抗体导向的反义寡核苷酸的靶向转运成为另一研究方向[1]。
毫微粒和毫微囊
长循环毫微粒：长循环毫微粒即静脉注射给药后，能够躲避网状内皮系统(MPS)的摄取，而在血液循环系统中长时间滞留的毫微粒。作为抗肿瘤制剂，它的最大特点就是具有克服多向性药物耐受性的能力。而且Grislain 等通过实验证明了，聚氰丙烯异丁脂毫微粒具有对肺肿瘤组织的通过性，并认为经过修饰，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系统的蓄积而造成的抗肿瘤药物对NPS的毒性，但这种应用尚存疑问。宋存先等证明载药的NP制剂能作为血管内靶向定位[2]。
固体脂质纳米粒(SLN)：固体脂质纳米粒是将固态的天然或合成的类脂药物包封于类脂核中制成的，具有控制药物释放，避免药物降解或泄露，以及良好的靶向性等特点。喜树碱(CA)的SLN口服给药后，与CA溶液剂相比，在观察的各器官中，CA的AUC和MTR均有显著提高，其中脑中AUC提高尤其明显，说明SLN作为缓释靶向制剂具有广阔的应用前景。
其他抗肿瘤药物NP制剂：阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁酯NP的体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸，已被证实提高了其对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位。体内和体外实验均证明，把亲脂性免疫调节剂制成NP，其抗转移瘤比游离态制剂更有效，中药提取物紫杉醇毫微球作为热点之一正在研究阶段。
磁性药物制剂
磁性药物制剂是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制剂，其中抗肿瘤药物微球研究得最多。这种磁性微球在体外磁场的作用下，在肿瘤部位滞留，定向释放药物，可以减少用药剂量，提高靶区药物浓度，减少血液循环中药物分布，对肝、脾、肾等器官损害较小。
王氏[3]等用含平阳霉素、甲氨喋呤、阿霉素、丝裂霉素的磁性微球，对58例不同类型的食管癌、口腔癌、直肠癌、舌癌的患者进行了治疗，结果完全缓解22.4%，部分缓解67.2%，总有效率为89.7%。
现已制备的抗肿瘤磁性微球还有：丝裂霉素C、两性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博来霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗肿瘤制剂，动物实验证明，该制剂有非常好的靶向性及对肿瘤细胞的杀伤性，但同时也使实验动物体重降低，出现肝、肾组织坏死等症状。虽然磁性微球的剂型仅限于水溶性制剂且存在许多如肝、肾组织毒性等问题尚待解决，但其在离表皮较近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮肤癌等的治疗方面已显出优越性。
微 球
微球作为抗肿瘤药物靶向载体的研究非常引人注目，其中用于肝动脉栓塞的研究较为成熟，已进入临床治疗阶段。白蛋白最主要的应用是将其作为抗肿瘤药物载体，使其疗效提高，不良反应减小。它是以白蛋白为载体，包封或吸附药物，以过固化分离而形成的实心球体，与脂质体和乳剂相比，具有在体内贮存时稳定性好的优点。用白蛋白包封研究的抗癌药已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤、博来霉素、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺硫酸盐等。
抗体靶向酶-前药制剂
该类制剂系指将特异性抗体-酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，然后再注入毒性较低的前药，此时结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化成活性药物，作用于肿瘤细胞。该制剂选择性高、局部药物浓度大，毒性相对较低。利用基因工程技术制备的人源化抗体，保存了靶向性的同时又较传统方法制备的鼠源性单抗引起的人抗鼠抗体反应轻，疗效好。常用的活性前药有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德伦、沙海葵素、苯胺氮芥、长春花碱、紫杉醇、柔红霉素、5-FU、表柔比星、足叶乙苷丝裂霉素C、丝裂霉素、氰化物、羟基衍生物等。虽然抗体靶向酶-前药制剂疗效较好，但也存在免疫学和药理学方面的一些缺陷，目前正处于临床前或临床研究阶段。
抗体制剂
首个上市治疗肿瘤的单克隆抗体是1997年经FDA批准的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一种靶向B细胞CD20的小鼠人嵌合抗体，用于治疗复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治疗该瘤的单抗。首个新抗体靶向化疗药Mylotarg 是一种靶向细胞表面蛋白CD33抗体，用于治疗首次复发的急性髓细胞性白血病(AML)。1999年批准上市的Ontak用于治疗肢体软组织瘤。
治疗癌症疫苗
肿瘤相关抗原能激发特异性的肿瘤应答，并作为癌症疫苗的靶点。全球第一个黑色素治疗疫苗已在加拿大批准上市，M-Vax也成为2000年首个进入澳大利亚市场的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和结肠癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生长因子受体ErbB-2/neu也拟用于乳腺癌和卵巢癌，用于治疗前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF进入了Ⅱ期临床，SnET2(GM2神经节苷酯)疫苗已进入Ⅲ期临床试验，对直肠癌、胃癌、及小细胞癌有效。
参考文献
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肿瘤药物论文 篇4
1 血管生成对肿瘤的影响
1.1 血管生成与肿瘤生长和转移的关系
20世纪70年代初, Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成”[1], 并得到大量实验结果的证实[2]。肿瘤的生长分为两个明显的阶段:无血管期 (avascular stage) 和血管期 (vascular stage) , 在无血管期实体肿瘤的生长直径不会超过2 mm, 并且没有转移能力, 一旦进入血管期, 毛细血管的生成就使肿瘤获得足够的血供和营养, 而且由于新生血管的基底膜不完整, 血管通透性高, 肿瘤细胞极易穿透血管壁而发生转移。如果抑制肿瘤血管生成, 则可以切断肿瘤的供养, 抑制肿瘤的生长, 促进肿瘤细胞的凋亡, 同时也可减少肿瘤通过血道转移的几率。
1.2 血管生成的调节因素
血管生成受到许多正负调节因子的严密调控, 当促血管生成因子和抑制因子的作用失去平衡, 前者超过后者时, 便触发了新生血管的形成。
血管生成的正性调节因子包括:血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b FGFs) 、血小板衍生生长因子 (PDGF) 、血管生成素 (angiopoietin, Ang) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、转化生长因子β (TGF-β) 、表皮生长因子 (EGF) 、纤溶酶原激活因子 (PA) 、IL-1、IL-8, 另外还包括一些小分子的脂类、核苷酸及维生素, 如前列腺素 (PG) 、丁酰甘油、腺苷、透明质酸代谢产物等。
血管生成的负性调节因子包括:α干扰素 (IFN-α) 、内皮细胞抑制素 (endostatin) 、血管抑制素 (angiostatin) 、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子可溶性受体等。
2 药物抑制肿瘤血管生成的机制
肿瘤血管生成抑制剂 (tumor angiogenesis inhibitor, TAI) 是一类通过破坏或抑制血管生成, 进而阻止肿瘤生长和转移的药物。其作用机制可分为: (1) 作用于血管内皮细胞, 影响其增殖、凋亡; (2) 调节内皮细胞生长的微环境, 抑制肿瘤血管生成; (3) 综合作用。
2.1 作用于内皮细胞, 影响其增殖、凋亡、迁移等
2.1.1 直接作用于内皮细胞
一些药物可以通过直接作用于内皮细胞而发挥抑制肿瘤血管生成的作用。例如内源性血管生成抑制因子angiostatin及其结构类似物, 其能与血管内皮细胞表面ATP合酶的αβ亚单位特异地结合, 从而抑制ATP代谢、抑制血管内皮细胞增生和迁移[3]。O- (氯乙酰-氨甲酰基) 烟曲霉素 (简称TNP-470) , 是一种合成的低毒的烟曲霉素衍生物, 其被认为是目前最有前途的血管生成抑制剂, 具有强烈的抗内皮细胞增殖作用。有研究发现TNP-470能活化内皮细胞p53蛋白, 导致其G1细胞周期依赖激酶抑制剂P21的积聚, 使内皮细胞的分裂停滞在G1期[4]。Abe等[5]报道TNP-470可抑制细胞周期素依赖性激酶cdc2、cdk2的激活及RB蛋白磷酸化, 从而抑制内皮细胞的增殖。
2.1.2 通过血管生成调节因子, 间接作用于内皮细胞
一些抗肿瘤血管生成的药物是直接针对生长因子或生长因子受体的。此类药物可以选择性地抑制一种或几种促血管生成因子的作用, 如新合成的受体酪氨酸激酶的抑制物SU5416, 它可以阻断VEGFR-2, 抑制依赖VEGF刺激的血管内皮细胞增殖, 而对肿瘤细胞本身无直接作用[6];Laird等[7]研究发现, SU6668可通过抑制VEGFR-2、PDGFR和FGFR的酪氨酸蛋白激酶活性, 阻断VEGF、b FGF和PDGF受体, 从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长、转移;贝伐单抗 (Avastin, Bevacizumab) 是首个经FDA批准的抗血管生成药物, 已被许可用来治疗晚期大肠癌, 它是VEGF的单克隆抗体, 可以与VEGF的所有异构体发生高亲和力结合, 阻断VEGF和内皮细胞上的VEGF受体结合, 从而发挥抗血管生成作用[8]。
抗血管生成基因治疗的策略是干预肿瘤血管生成调控因子及其作用环节, 包括:从基因水平抑制促血管生成因子的表达、促进抑制因子的表达、阻断血管内皮细胞受体信号传导通路等。有研究证实:裸鼠皮下注射转染了src反义表达载体的大肠癌细胞后, VEGF表达下降, 所形成的肿瘤组织中血管显著减少[9];Marchand等[10]用反义核酸技术, 用低聚核苷酸链构建反义Flk-1和Flt-1导入肿瘤血管内皮细胞, 直接作用于Flt-1和Flk-1的m RNA, 从而阻断了VEGF介导的血管生成;张妞等[11]研究发现外源性p14ARF基因能下调内源性VEGF的表达, 有着抗肿瘤血管生成的重要意义。
2.2 调节内皮细胞生长的微环境
2.2.1 降解细胞外基质
肿瘤细胞在生长过程中可产生多种蛋白酶降解细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) , 从而有利于血管内皮细胞向肿瘤组织迁移, 这其中最重要的是基质金属蛋白酶家族 (matrix metalloproteinases, MMPs) , 该家族属于锌肽酶超家族, 其催化区有两个Zn2+结合区, 几乎可以降解全部细胞外基质。近年来有学者提出MMPs的功能不仅是降解细胞外基质, 使肿瘤细胞穿过基底膜, 它们还可能参与活化细胞外基质中不易扩散的或被基质隐埋的生长因子, 如b FGF、VEGF、IGF等, 参与肿瘤血管生成的调节。
组织金属蛋白酶抑制剂 (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs) 是一组特异性抑制MMPs活性的低分子量蛋白质, 在体内分布广泛, 是体内天然的MMPs抑制剂。目前发现TIMPs有四种:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4.TIMPs与活化的MMPs以1∶1的比例结合成MMP-TIMP复合体, 从而阻断MMPs与底物结合, 抑制MMPs的活性。正常情况下, MMPs与TIMPs在体内保持着相对的平衡状态, 它们的平衡决定着细胞外基质的降解, 从而在肿瘤细胞的侵袭与转移中发挥重要的意义。
目前多数血管生成抑制剂不是直接作用于内皮细胞, 而是通过调节肿瘤生长的微环境, 间接抑制血管生成。这类药物包括BB-2516 (Marimastat) 、BB94、bay-129566、普马司他 (AG-3340) 等。Marimastat是选择性的MMPs抑制剂, 对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9的抑制作用较强, 能与这些蛋白酶活性部位的锌结合, 抑制酶活性, 从而抑制血管生成[12]。BB94 (batimastat) 是最早合成并应用于临床试验的MMPI, 是一种异羟肟酸衍生物, 通过结合MMP中活性部位的锌原子来抑制其蛋白水解活性[13]。
2.2.2 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号
整合素是细胞以αβ异二聚体形式表达的一个跨膜糖蛋白家族, 其主要功能是通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的黏附, 其中内皮细胞表面的整合素αvβ3可与细胞外基质结合, 促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管的生成, 是抗血管生成治疗的新靶点。近年来对黑色素瘤、神经胶质瘤的研究, 发现MMP激活复合体中包含αvβ3[14,15], 因此整合素αvβ3不仅有黏附转移受体的作用, 而且有降解ECM的MMP激活的作用。
抗整合素αvβ3的单抗Vitaxin能通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长, 促使肿瘤迅速消退[16];Belvisi L等[17]研究发现ST1646能与αvβ3和αvβ5结合, 从而阻止其与相应配体结合, 抑制血管生成;从竹叶青属的蛇毒液中分离到的含71个氨基酸的多肽Triflavin, 可以抑制B16-F10肿瘤细胞与纤粘连蛋白、玻基粘连蛋白和Ⅰ型胶原黏附的能力, 对血管内皮细胞的黏附和迁移有明显的抑制作用[18]。
2.3 综合作用
大多数药物并非以一种机制发挥抑制肿瘤血管生成的作用, 例如:传统非甾体类抗炎药 (NSAIDs) , 该类药物是临床上常用的合成抗炎镇痛药, 广泛用于各种炎性关节病及疼痛的治疗, 近年来也应用于某些肿瘤的防治及研究。其作为环氧合酶 (cyclooxygenase, COX) 抑制剂抑制肿瘤血管形成可能作用于以下环节: (1) 抑制促血管生成因子VEGF的释放。Fierro等[19]指出NSAIDs可以通过下调VEGF的表达抑制肿瘤新生血管生成。 (2) NSAIDs可通过抑制COX-2, 从而减少PGE2的产生, 下调内皮细胞血栓素A2 (TXA2) 的表达, 从而降低内皮细胞渗透性, 阻止内皮细胞迁移和管腔形成[20]。 (3) 抑制金属蛋白酶阻止基底膜蛋白质的降解。Callejas NA等[21]发现NSAIDs可以诱导产生降解细胞外基质的MMP.
有一些传统抗肿瘤药物过去认为其作用机制是针对肿瘤细胞, 目前发现其也具有抗肿瘤血管生成的作用, 例如:三氧化二砷 (As2O3) , 研究发现其可以通过抑制MMP, 促进TIMP的表达, 调节MMP/TIMP的比率, 进而调节内皮细胞生长的微环境[22]。Roboz等[23]证实As2O3还可以降低内皮细胞Bcl-2/Bax的比率, 从而诱导血管内皮细胞凋亡。As2O3作用于小鼠S180肉瘤后, NO降低, 从而抑制肿瘤细胞VEGF的表达, 抑制肿瘤血管生成[24]。段红等[25]研究发现As2O3作用于ECA109细胞后可导致TGF-β1基因表达下调, 产生抑制新生血管形成, 抑制食管癌生长、侵袭、转移的作用。
3 小结与展望
抗血管生成治疗是肿瘤治疗的理论上的突破, 为临床治疗提供了一条可选择的途径, 具有许多优点: (1) 血液循环中的治疗药物能直接作用于肿瘤血管内皮细胞。 (2) 被激活的内皮细胞表达一些相对特异的标记物如VEGF受体等, 为药物治疗提供了较为明确的靶点。 (3) 肿瘤细胞的生物学特性差异较大, 而肿瘤血管内皮细胞仍属正常细胞, 其基因型稳定, 不易产生耐药性, 而且不同类型实体瘤的生存和生长均需要血液供应, 其血管结构也大致相同。
肿瘤药物论文 篇5
一、指导思想
抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用，主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。为临床合理应用抗肿瘤药物，提高临床治疗效果，预防或减少不良反应的产生，提高肿瘤患患者生存质量。特制定本预案。
二、人员职责
护士职责：
（一）主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。
（二）认真倾听患者的不适主诉。
（三）对患者进行安慰和解释。
（四）及时向医生汇报患者的不适主诉。
（五）将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记录中。
医生职责：
（一）主动发现患者不良反应。
（二）对护士汇报的情况认真核实。
（三）对不良反应的发生和处理记录在病程中。
（四）死亡或严重不良反应在24小时内向药学部作出书面汇报，并按医院不良
反应处理程序处置。
三、抗肿瘤药物的主要不良反应
（一）骨髓抑制
绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。
（二）消化道反应
临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。致吐机制较为复杂，致吐作用也程度不同。明显致吐的药物（致吐率90-100%）：顺铂、氮芥等。较强致吐（致吐率60-90%）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。中度致吐（致吐率30-60%）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。弱致吐（致吐率6-30%）：博来霉素、长春新碱等。
（三）神经系统反应
临床主要表现：外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。引起神经系统毒性的药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、奥沙利铂等，且神经毒性多与药物剂量相关。
（四）心血管系统
临床主要表现：心电图改变、心律失常，非特异性ST-T段异常，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量累积性，如阿霉素积累量超过600㎎/㎡时，心肌病发生率可达15%以上，目前推荐阿霉素的累积剂量不得超过500㎎/㎡。
（五）呼吸系统
临床主要表现：肺毒性包括间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间，初期发生干咳，X线检查阴性，几天到几周X线片显示快递进行性改变，血氧值降低而需要给氧。急性肺毒性作用不可逆。慢性型主要与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当X线片显示进行弥漫性浸润改变时，应进行肺活检并停止治疗。主要药物有博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。
（六）泌尿系统
临床主要表现：肾损害包括肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表药物为顺铂。
（七）变态反应
一般变态反应临床主要表现：皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。引起变态反应的常见药物有：左旋门冬酰胺酶、平阳霉素、博来霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。
（八）局部组织刺激反应
给药部位静脉炎。静脉注射时漏出血管外造成疼痛，引起局部皮肤组织溃疡，甚至坏死。常见外渗引起不同程度的局部损害药物有：胺苯丫啶、蒽环类、放线菌素D、丝裂霉素、长春碱类、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫西汀、达卡巴嗪等。
（九）其他
脱发（常见，通常为可逆性），低钠（镁、钾）血症、高钙血症，刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲，性腺功能失常，还可导致白血病、肾癌、膀胱癌。
四、应用抗肿瘤药物注意事项
（一）治疗前所有患者必须有明确的诊断，一般应当有病理或细胞学诊断。多数抗肿瘤药物有一定毒性，所以不能作“诊断性治疗”或安慰剂，以免给患者带来不必要的伤害。
（二）患者需要一般状况良好（Karnofsky记分在50-60以上，WHO记分为0-1），记分和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。凡有以下情况者应当谨慎考虑药物和剂量：年老体弱、以往接受多程化疗或（及）放疗、肝肾功能异常、明显贫血、白细胞或（及）血小板减少、营养不良、肿瘤导致多发骨转移、肾上腺功能不全、有发热感染或其他并发症、心肌病变、过敏体质、有出血倾向、食管或胃肠有穿孔倾向者。已有明显恶液质的患者，除非所换是敏感肿瘤，由于不能耐受抗肿瘤治疗的不良反应，一般应当不用化疗和生物治疗。
（三）确定抗肿瘤治疗后应定出具体计划，选用合适的药物、配伍、剂量、给药途径、方法和疗程。按体表面积计算给药剂量较为可靠，不可长期用药或提高剂量。治疗中必须密切观察有无过敏、消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等，并给予适当的对症处理。
（四）疗程结束后应当长期随访，观察可能的远期不良反应。
（五）在治疗出现下列情况时应当立即停药，并采取必要的措施：呕吐频繁、影响进食或电解质平衡；腹泻超过每日5次或出血性腹泻；任何3度以上的不良反应；心肌损伤；中毒性肝炎；中毒性肾炎；化学系肺炎或肺纤维化；穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。
五、抗肿瘤药物不良反应的防治对策
（一）外渗
抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会发生局部反应，包括局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生栓塞性静脉炎。这与抗肿瘤药物的组织刺激性有关。引起强刺激性的药物有：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞宾等。如果发生药液外渗或栓塞性静脉炎，应立即停止输液，限动肢体，回抽外渗药物，拔针，外渗部位避免施压；局部使用解毒剂；按不同药物局部用冷敷或热敷；局部用中药或硫酸镁等。一般而言，静脉炎的处理防胜于治。在使用强刺激性药物时，应将药物稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，不宜过快。选择深静脉或中央静脉置管对预防栓塞性静脉炎有很大帮助。
（二）过敏反应
较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。分子靶向药物中，其中带有非全人源成分的单克隆抗体，如利妥昔单抗、西妥昔单抗等都可能导致过敏反应。
过敏反应可分为局部和全身：局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星；在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等。应用易发生过敏的抗肿瘤药物前，可预防性使用地塞米松等药物，输液期间严密观察，并根据过敏反应分级情况，对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等。
（三）发热
已知能引起发热化疗药物有：博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。大多数细胞因子和单克隆抗体也可引起发热反应。发热反应一般不需特别处理。有博来霉素引起的过高热，系罕见敏感个体直接释放致热源所致，也有与疾病相关的发热，如淋巴瘤患者在使用博来霉素过程中发热的现象，因此在淋巴瘤患者中使用博来霉素，应在用药前以低剂量（1㎎）做皮肤试验，严密观察体温、血压。如果有过敏反应发生，应及时补液，使用退热剂及激素处理，可避免发生严重后果。
（四）造血系统反应
在细胞毒药物中，除了博来霉素、门冬酰胺酶和长春新碱等少数药物有轻微的骨髓抑制作用外，几乎所有的细胞毒药物都有骨髓抑制反应。干扰素和三苯氧胺也可引起白细胞减少，但多不严重。皮质激素在某种程度上有骨髓保护作用。现在也发现少数靶向药物，如索拉菲尼也可有轻至中度的骨髓抑制作用。抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓贮备能力关系密切。对于骨髓抑制的救治措施有：
粒细胞减少可选用利血生、鲨肝醇等口服，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持；避免损伤性、侵入性操作，避免交叉感染；粒细胞严重低下的患者应实行隔离。如体温超过38℃并持续存在，外周血中性粒细胞低于1.0×109/L,即应根据经验联合应用有效的广谱抗生素。如多种抗生素治疗无效，应考虑其他少见致病菌或真菌的感染。血小板低于20×109/L以下有发生自发性出血可能，必要时
可输注单采血小板，酌情皮下注射重组人白细胞介素11（1L-11）或血小板生长因子（TPO）。
（五）胃肠道反应
胃肠道反应也是常见的化疗不良反应，可表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛腹泻等，严重者甚至出现血性腹泻。食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处理。孕酮类药物有助于改善食欲。
1.恶心和呕吐较易引起恶心呕吐的化疗药物有环己亚硝脲、甲基苄肼等药物或静脉滴注氮芥、顺铂、氮烯咪胺、多柔比星、链脲霉素等。目前用于止吐的药物有：①5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂；②甲氧氯普胺；③地塞米松；④氯丙嗪等。目前常单用5-HT3受体拮抗剂或联合地塞米松，可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等。
2.黏膜炎在癌症治疗过程中，40%的标准化疗患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。直接口腔毒性一般发生于化疗后5-7天。以抗代谢与抗生素类药物多见，往往首先见于颊粘膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索，有龋齿和牙周病者多较严重，反应常与剂量有关并呈累积性。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。在给予可能引起口腔炎的药物时，事先宜对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识。发生口腔炎后的处理为：①持续而彻底的口腔护理，经常特别是进食后用复方硼砂液、3%重碳酸钠或3%双氧水漱口。出现霉菌感染多伴有白斑或白膜，应以制霉菌素液漱口或用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布。口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布；②合理调整进食，应进相当于室温的高营养流汁或饮食，避免刺激性食物。急性期疼痛明显时可在进食前15-30分钟用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛；③加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。
3.腹泻化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢药，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。干扰素和白介素-2也可引起腹泻。如果出现化疗后的腹泻，处理原则：①进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；②避免对胃肠道有刺激的药物；③多休息；④止泻药；⑤必要时静脉补充液体和电解质；⑥腹泻次数1日超过5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗结束24小时后出现的腹泻，中位发生于5-7天，但整个化疗间歇期都有可能发生。一旦发生延迟性腹泻立即给予洛哌丁胺（易蒙停）2片并补充大量液体，继之每2小时1片，直至末次稀便后继续服12小时，最多不超过48小时以免引起麻痹性肠梗阻。值得注意的是不应预防性使用洛哌丁胺。如按上述治疗腹泻仍持续超过48小时，则应开始预防性口服广谱抗生素，并给予胃肠外支持治疗，同时改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素八肽。
4.便秘使用有神经毒性的化疗药物有可能导致便秘，这些药物包括长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞滨）、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。长春花生物碱尤以长春新碱最为突出，偶可发生麻痹性肠梗阻。对高龄患者有必要减量使用。处理：①膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体；②缓泻剂软化大便③控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数；④必要时通过腹部X光片了解肠道情况。
（六）皮肤反应
常见的皮肤反应有脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素沉着症、皮疹等。脱发以
蒽环类和植物类药物最为明显，一般发生在首剂化疗后2-3周，在停化疗后6-8周可逐渐长出。应预先向患者说明可能出现的反应，减轻患者恐慌。吉非替尼、西妥昔单抗等可引起甲沟炎。手足综合征以卡培他滨和索拉菲尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道。应预先向患者说明可能出现的反应，减轻患者恐慌。有文献报道塞米昔布（西乐葆）和维生素B6有一定的预防作用。
(七)心脏毒性
心脏毒性以蒽环类抗癌药最为常见，其中阿霉素的心脏毒性最为严重。阿霉素的心脏毒性通常分为两类急性毒性型，在用药后数小时至数天发生，可逆性的，停药后数天至2个月内可以恢复正常，但少数患者可能出现心包炎。延迟型发生于用药1-6个月后，主要表现为难逆转的心肌病变或心衰，大多发生于使用总量超过400㎎/㎡的患者。曲妥珠单抗（赫赛汀）所致的心脏毒性往往开始表现为舒张性左心室功能不全，而后发展成为收缩性左心室功能不全，大多都是轻微的、非特异性的，发生Ⅲ-Ⅳ度心功能不全者较少。表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低，发生心脏毒性的累积剂量为900㎎/㎡。对于有心脏疾病的患者，或纵膈接受过放疗的患者，蒽环类药物需要慎用，累积剂量应低于上述标准。对于可能导致心脏毒性的药物，应根据说明，严格把握用药指征，控制用药累积剂量，联合化疗应注意避免心脏毒性药物合用，并应监测心电图、心功能，联合应用右丙亚胺等药物也有一定意义。
（八）肺毒性
约有10%接受化疗的患者出现肺损伤，绝大部分出现在治疗结束后2个月，最常见的表现为非特异性间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。抗癌药物的肺损伤起病快慢不一，需密切观察化疗患者的临床表观改变，注意区别肺转移与肺部感染，及时发现和治疗抗肿瘤药物的肺毒性，提高患者生存质量，延长生存时间。
（九）肝毒性
抗肿瘤药物引起的肝脏毒性多为急性损害，表现为中毒性肝炎和胆汁淤积，严重者可致肝硬化。有肝功不全者应慎用或减量使用抗肿瘤药物，尤其是有肝损害的药物。化疗期间予保肝支持治疗，可以有效预防肝脏损伤。利妥昔单抗（美罗华）在乙肝病毒阳性患者中引起乙肝病毒激活，导致重症肝炎的报道屡有所见，因此在应用该药前应检测患者乙肝病毒DNA,DNA阳性者应慎用，或同时口服抗乙肝病毒药物。
（十）泌尿系统反应
大剂量抗肿瘤药物使用后肿瘤细胞短期内崩解，大量尿酸沉积，可影响排泄而导致肾功能损害。顺铂是最易引起肾脏损害的药物，每次用药前需监测肾功能水平，当肌酐清除率小于60mL/min时应给予减量25％，小于30mL/min时停止用药。顺铂用量较大时，要采用水化、利尿措施以保护肾功能，与还原性谷胱甘肽等保护剂合用，可减轻肾损害。环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，贝伐单抗（阿互斯汀）可引起蛋白尿，严重时可引起肾病综合征。
（十一）神经系统反应
长春碱类药物对周围神经有较明显的毒副作用，可引起末梢神经炎，肠麻痹是其严重的不良反应。有效的治疗方案包括胆碱能受体激动剂，禁食和胃肠减压，静脉营养支持，预防性抗生素的使用，大剂量复合B族维生素，中医药，针灸，导泻灌肠等。异环磷酰胺和氟尿嘧啶可出现小脑共济失调。顺铂可引起耳鸣和高频听力减退，发生率高达11％，严重者可致耳聋。草酸铂可引起急性外周感觉
神经异常，偶见可逆性的急性咽喉感觉障碍。其可逆性的慢性外周神经病毒主要表现为肢体感觉迟钝和（或）感觉异常，在累积剂量达到850mg/m2以上时尤为明显，发生率为82％，在治疗过程中，应当叮嘱患者勿进冷食、冷饮及勿接触冷水或其他冷的物品。在以后的疗程中，将静脉输入的时间由2小时延长至6小时可以防止症状复发。
（十二）出凝血障碍及处理
光辉霉素和左旋门冬酰胺酶最易引起出凝血障碍、贝伐单抗可引起出血和伤口愈合延迟，吉非替尼可引起鼻出血，伊马替尼可致肿瘤瘤体出血，调整用药周期并减少药物剂量，小分子靶向药物引起的凝血障碍发生率可大为降低。对于可能出血的患者，必要时补充血小板治疗。
（十三）远期反应
肿瘤药物论文 篇6
上海 申生
蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等被广泛地应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，以蒽环类药物为基础的化疗方案是一线治疗的经典方案，蒽环类药物和其他化疗药物及分子靶向药物的联合应用可以取得协同增效的抗肿瘤效应。蒽环类药物的疗效确切，但其安全性也越来越受到重视。蒽环类药物会引起脱发、骨髓抑制、心脏毒性等副反应。
与血液毒性、消化道毒性相比，抗肿瘤药物的心脏毒性的发生率较低，但由于容易出现不可逆性改变，且有些患者第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤，所以值得人们重视，因此早期监测与预防显得尤其重要。在抗肿瘤药物中，以蒽环类药物的心脏毒性最为明显，主要表现为心肌病变，研究资料表明，柔红霉素和多柔比星的心脏毒性要显著高于其他蒽环类药物，根据其出现的时间分为：
（1）急性毒性：多在用药过程中发生，表现为非特异性心电图变化，如T波平坦、S-T段降低、室性期前收缩和室上性心律失常，多可逆，持续时间短暂，一般不影响继续化疗。
（2）亚急性毒性：常发生在第一或第二周期给药后4周内，主要有心包炎、心肌缺血和心功能障碍等，老年患者和原有心脏病患者可发生充血性心力衰竭。
（3）慢性中毒：主要表现为心肌病变。
那么我们该如何防治蒽环类药物引起的心脏毒性呢？
（1）剂量控制：由于蒽环类药物心肌病的发生率与累积剂量成正相关，因此，严格、恰当地限制药物的累积量是防止心肌病发生的主要措施。多柔比星的累积剂量应控制在450mg/m2，表柔比星为900mg/m2，吡柔比星（吡喃阿霉素）为1000mg/m2。
（2）用药后定期做心电图、心脏超声、心脏左室射血分数（LVEF）及心肌酶学检查，且多根据检查结果决定下一次的用药剂量，如LVEF≤50%或LVEF降低幅度≥25%需停止使用蒽环类抗肿瘤药物。
（3）心脏保护性药物，如维生素C、谷胱甘肽（阿拓莫兰）、泛癸利酮（辅酶Q10）以及钙通道阻滞药等，对心脏有一定的保护作用。目前一致公认右雷佐生是临床上认为的唯一用于预防蒽环类心脏毒性的药物，在多柔比星给药前30min给药或同时给药效果要好于之后给药，给药量应为多柔比星的10倍。据研究，阿米福丁（氨磷丁）对多柔比星起的心脏毒性也具有保护作用。
（4）使用蒽环类药物的脂质体可以减少其心脏毒性的发生率。比如聚乙二醇脂质体多柔比星因不会被巨噬细胞和单核细胞所吞噬故具有更长的半衰期，其在心肌的药物分布浓度减低，降低了毒素在心肌细胞内累积的趋势，因此其心脏毒性降低，提高了安全性。
蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其心脏毒性影响了其在临床上的广泛应用，为了发挥其临床疗效，因此在使用此类药物时，要做好防治措施，以降低风险，给使用此类药物的患者带来福祉。
纳米肿瘤药物研究取得重要进展 篇7
纳米生物效应与安全性实验室在2004年首次发现内含Gd原子的金属富勒烯三明治纳米结构颗粒可以直接作为肿瘤的高效低毒化疗药物以来, 已经从分子免疫、神经调控、干细胞分化、血管生成等诸多方面对纳米颗粒直接作为高效低毒化疗药物的药效和机制, 进行了长达6年多的研究, 在国际学术刊物上连续发表了一系列的研究成果, 逐渐形成较大的国际影响力。
随着纳米药物这个概念的提出, 国内外众多研究者纷纷进入这一领域, 不断有关于纳米化疗药物的报道。但是, 研究热点主要集中在发展携带抗癌药物或作为肿瘤成像试剂的纳米颗粒载体。赵宇亮和同事一直在研究纳米颗粒自身作为新型高效抗恶性肿瘤化疗药物的可能性和机制, 并发展了相关的纳米颗粒表面化学修饰技术, 来实现纳米颗粒的低毒性和高效率。因此, 研究工作具有自己的特色和创新, 这也是引起国际同行重视的一个重要原因。
肿瘤纳米药物研究取得重要进展 篇8
纳米生物效应与安全性实验室在2004年首次发现内含Gd原子的金属富勒烯三明治纳米结构颗粒可以直接作为肿瘤的高效低毒化疗药物以来, 已经从分子免疫、神经调控、干细胞分化、血管生成等诸多方面对纳米颗粒直接作为高效低毒化疗药物的药效和机制, 进行了长达多年的研究, 在国际学术刊物上连续发表了一系列的研究成果, 逐渐形成较大的国际影响力。
随着纳米药物这个概念的提出, 国内外众多研究者纷纷进入这一领域, 不断有关于纳米化疗药物的报道。但是, 研究热点主要集中在发展携带抗癌药物或作为肿瘤成像试剂的纳米颗粒载体。研究人员一直在研究纳米颗粒自身作为新型高效抗恶性肿瘤化疗药物的可能性和机制, 并发展了相关的纳米颗粒表面化学修饰技术, 来实现纳米颗粒的低毒性和高效率。因此, 研究工作具有自己的特色和创新, 这也是引起国际同行重视的一个重要原因。
肿瘤药物论文 篇9
1 资料与方法
1. 1 一般资料回顾分析本院血液科2012 年使用抗菌药物的139 例血液肿瘤患者住院病历。其中男74 例, 女65 例, 年龄17~87 岁, 平均年龄 (63±19) 岁。白血病57 例, 骨髓增生异常综合征35 例, 淋巴瘤21 例, 多发性骨髓瘤17 例, 淋巴细胞增殖性肿瘤4 例, 原发性骨髓纤维化2 例, 原发性血小板增多症1 例, 真性红细胞增多症2 例。
1. 2 诊断方法依据《上海市抗菌药物临床应用指导原则》、《上海市抗菌药物临床应用指导原则》实施细则 ( 试行) 、《国家抗微生物治疗指南》[1]、《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》[2]、《NCCN癌症相关感染防治指南》[3], 评价用药合理性。
2 结果
2. 1 感染诊断治疗性应用124 例, 104 例有感染诊断, 无感染诊断20 例。呼吸系统感染占79.8% (83/104) , 余为皮肤软组织感染、粒缺伴发热、血流感染等。预防使用抗菌药物15 例。
2. 2 病原学检测75 例行病原学检查 (54.0%) , 39 例 (52.0%) 阳性结果, 主要为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色假丝酵母菌。
2.3品种抗细菌药以氟喹诺酮类、头孢菌素类、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类为主。抗真菌药以三唑类最为常用。
2. 4 用法用量大多能根据说明书剂量正确给予。抗真菌药物均给予负荷剂量。溶媒均符合说明书规定。口服给药42 例, 其中氟康唑为预防性应用, 余为序贯给药。
2. 5 联合用药63 例 (45.3%) 予联合方案。二药联合41 例, 三药联合17 例, 四药联合5 例。
2. 6 疗程病程1~44 d, 平均病程 (16±11) d, 65 例 (46.8%) 疗程>14 d。
2. 7 不合理用药26 例用药不合理 (18.7%) 。见表1。
3 讨论
3. 1 使用指征及送检患者均有使用指征, 无感染诊断患者中CT或培养提示为感染者6 例, 有系统感染症状但无发热、粒细胞升高或减少者4 例, 有发热且不排除感染者10 例。因患者免疫功能低下, 感染症状和体征常不明显, 难以找到病原菌或感染灶, 此时发热可能是感染唯一征象, 需根据临床经验选用抗菌药物治疗。但病毒、结核菌感染, 肿瘤进展等因素也可引起发热, 应加以鉴别, 并积极寻找病原学证据。
临床医生应重视病原学检查, 积极送检, 以尽早明确病原诊断, 针对性用药, 从而有效控制感染。规范的标本采集能提高检出率, 应指导患者正确留取标本, 如痰培养应清洁漱口后取清晨深部痰, 尿培养需留取清洁中段尿等。某些患者认为采血过多会加重贫血而拒绝检查, 此时应耐心沟通, 告知其采血的必要性和安全性。
3. 2 方案近80% 为呼吸系统感染, 以肺炎为主。常用初始治疗方案:①无粒缺及免疫抑制治疗时的社区获得性肺炎:氟喹诺酮类单药, 或 β 内酰胺类联合阿奇霉素;②重症社区获得性肺炎:抗假单胞菌 β 内酰胺类联合氟喹诺酮类或阿奇霉素;③医院获得性肺炎:有耐药菌感染风险, 常用抗假单胞菌 β 内酰胺类联合抗假单胞菌氟喹诺酮类, 怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染的联合万古霉素或利奈唑胺;④粒细胞缺乏并发热:高危患者予哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类、头孢吡肟单药, 低危患者常口服或静脉滴注左氧氟沙星。万古霉素不常规用于初始治疗, 除一些特定情况下才给予使用[3]。广谱抗菌药物治疗4~7 d仍持续或反复发热的高危患者及预计中性粒细胞缺乏持续>10 d的患者, 常经验性加用抗真菌药物, 如氟康唑、伏立康唑等。调查显示临床医生能根据指南建议合理选择治疗方案。
3. 3 疗程疗程>14 d的患者中肺部感染53 例 (81.5%) 。其中细菌感染29 例, 真菌感染8 例, 细菌、真菌混合感染4 例, 余合并其他部位感染如血流感染等。血液肿瘤患者经多次化疗, 中性粒细胞的降低显著影响抗菌作用发挥;长期卧床致排痰不畅, 也使抗菌效力大打折扣;侵袭性真菌感染和血流感染治疗疗程相对较长, 以上因素均可致疗程延长。
3. 4 不合理用药
3. 4. 1 剂量用法不当主要经肾脏清除的药物用于肾功能不全者未调整剂量, 如内生肌酐清除率 (Ccr) 为20~50 ml/min, 左氧氟沙星剂量应减少50% ;Ccr<50 ml/min时, 氟康唑注射剂剂量应减半;伊曲康唑注射剂应禁用于Ccr<30 ml/min的患者。磷霉素剂量为8 g/d, 应分次用药。阿莫西林克拉维酸钾2.4 g q.12.h, 单次剂量过大。
另1 例多发性骨髓瘤患者予头孢吡肟治疗, 用药前血肌酐正常, 用药后逐渐升高至320 μmol/L, 用药22 d未调整剂量, 出现神情淡漠、无应答等脑病表现后转为昏迷。多发性骨髓瘤患者多见肾功能损害, 头孢吡肟用于肾功能不全患者而未相应调整剂量可引起脑病、肌痉挛、癫痫, 应避免使用或密切观察, 及时调整剂量, 避免肾功能恶化。
3. 4. 2 疗程过长阿奇霉素疗程过长。阿奇霉素为第二代大环内酯类, 对肺炎支原体的抗菌作用较强, 常用于联合治疗社区获得性肺炎, 多静脉给药, 但静脉用药的疗程一般为7~10 d, 且在至少2 d后应转为口服给药。因为阿奇霉素的血清半衰期可达35~38 h, 用药过久易致体内蓄积而引起不良反应。
3. 4. 3 换药不当2 例患者未按药敏结果及时调整用药, 如1 例褥疮感染, 痰检2 次对苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌, 尿检1 次屎肠球菌, 对万古霉素耐药, 未及时加用敏感药物;1 例肛周感染并发热使用亚胺培南西司他丁后体温高峰下降, 但最高仍38.2℃ , 此时停用亚胺培南西司他丁而单用甲硝唑片口服, 甲硝唑片只对厌氧菌有效而不能覆盖肠杆菌科细菌, 从而使病情再次反复。
3. 4. 4 不良相互作用药物间不良相互作用易被临床医生忽视。调查发现1 例混合表型急性白血病患者可能出现了不良相互作用。该患者因肺部侵袭性真菌感染予伊曲康唑治疗, 同时予含长春新碱的方案化疗, 期间出现脐周痛、伴压痛, 无反跳痛, 影像学检查无异常, 灌肠后能排出少量大便, 腹痛可好转但仍持续存在, 每次仍需通便治疗。伊曲康唑为药物外排蛋白P-gp抑制剂, 而长春新碱为P-gp的底物, 伊曲康唑通过对P-gp的抑制显著增加了长春新碱在细胞内的药物浓度而引起毒性反应[4], 可能出现包括腹部痛性痉挛、便秘等常见神经毒性反应, 甚至导致肠梗阻, 因此伊曲康唑与长春碱类化合物合用应谨慎或避免合用[5]。
通过本次调查发现血液科抗菌药物使用基本合理, 但仍存在一些不容忽视的问题需加以改进:① 临床医生应掌握所用药物的正确用法 用量, 并及时结合患者病理 生理状况调整给药剂量;② 单药治疗疗程不宜过长, 以免细菌产生耐药;有些药物半衰期较长, 不宜长期使用, 以免产生蓄积;③ 药敏结果能指导临床针对性使用抗菌药物, 应重视病原检测, 正确留取标本, 及时、反复送检, 参考药敏结果及时调整用药;④ 关注药物间不良相互作用, 尤其是与肿瘤药物间的相互作用可能引起药物毒性增加, 有时与病情变化交织在一起, 难以识别, 易导致不良后果。
总之, 临床医生能根据指南要求合理选择抗菌药物, 但应结合患者病理生理状况选择合适的给药剂量, 参考药敏结果及时调整用药, 同时注意疗程和关注药物间相互作用。
参考文献
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抗肿瘤药物的不良反应分析 篇10
1 资料与方法
1.1 一般资料:
搜集2013年5月至2014年5月我院抗肿瘤药物所致不良反应69例患者, 患者平均年龄是57.5岁, 最大者76岁, 最小者13岁, 男患者和女患者分别是37例、32例。69例中, 结直肠肿瘤5例, 卵巢肿瘤4例, 支气管肿瘤14例, 乳腺肿瘤11例, 肺部肿瘤12例, 胃部肿瘤10例, 泌尿道肿瘤7例, 子宫肿瘤6例。全部患者的一般临床资料相比, 无明显差异, 无统计学意义 (P>0.05) 。
1.2 方法:
对全部患者不良反应资料进行总结性分析。内容包括年龄、性别、用药类型、用药途径、累及系统、临床表现等。
1.3 统计学分析:
对本文所得实验数据均采用SPSS 13.0统计学软件进行检验, 所得计量资料采用t检验, 所得计数资料采用χ2检验, 以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 年龄性别:
本组患者中, 男患者共37例 (53.62%) , 女患者共32例 (46.38%) , 男女比例相比无明显差异, 无统计学意义 (P>0.05) 。患者年龄平均是57.5岁, 其中10例年龄<40岁 (14.49%) , 19例年龄40~50岁 (27.54%) , 40例年龄>50岁 (57.97%) , 年龄>50岁患者所占比例较大, 有明显差异, 有统计学意义 (P<0.05) 。
2.2 用药类型:
本组患者中, 17例紫杉醇 (24.64%) , 6例奥沙利铂 (8.70%) , 15例吉西他滨 (21.74%) , 13例多西他赛 (18.84%) , 2例长春瑞滨 (2.9 0%) , 1例顺铂 (1.4 5%) , 1例氟达拉滨 (1.45%) , 2例培美曲塞 (2.90%) , 3例卡培他滨 (4.35%) , 4例甲氨蝶呤 (5.80%) , 5例表阿霉素 (7.25%) 。紫杉醇、吉西他滨和多西他赛所占比例较大, 有明显差异, 有统计学意义 (P<0.05) 。
2.3 用药途径:
本组患者中, 48例为联合用药 (69.57%) , 21例为单一用药 (30.43%) 。联合用药所占比例较大, 有明显差异, 有统计学意义 (P<0.05) 。
2.4 累及系统:
本组患者中, 29例累及皮肤系统 (42.03%) , 11例消化系统 (15.94%) , 5例肝胆系统 (7.25%) , 3例血液系统 (4.35%) , 5例口腔系统 (7.25%) , 4例呼吸系统 (5.80%) , 6例心血管系统 (8.70%) , 2例神经系统 (2.90%) , 1例生殖系统 (1.45%) , 1例骨骼系统 (1.45%) , 2例泌尿系统 (2.90%) 。皮肤系统、消化系统、心血管系统所占比例较大, 有明显差异, 有统计学意义 (P<0.05) 。
2.5 临床表现:
29例累及皮肤系统患者表现为色素沉着、角质层增厚、皮疹瘙痒、干燥脱落、脱发、痤疮等;11例消化系统患者表现为便秘、腹痛腹泻、呕吐恶心、食欲异常等;5例肝胆系统患者表现为肝功能异常;3例血液系统患者表现为白细胞及血小板减少;5例口腔系统患者表现为牙龈出血、口腔溃疡和口干;4例呼吸系统患者表现为咳嗽、间质性肺炎、呼吸困难和肺纤维化;6例心血管系统患者表现为心电图异常和血压升高等;2例神经系统患者表现为眩晕头痛;1例生殖系统患者表现为阴道出血;1例骨骼系统患者表现为全身性骨骼疼痛;2例泌尿系统患者表现为下肢水肿和血尿。
3 讨论
抗肿瘤药物是治疗肿瘤疾病较为经济的方法, 临床应用较广泛[3]。抗肿瘤药物在临床应用时, 对机体正常器官具有一定毒害性, 易引起不良反应, 对患者身体健康具有较大影响, 严重时可直接导致死亡[4]。因此, 必须加强对药物不良反应的重视程度, 做好深入研究, 掌握不良反应的发生特点, 从而指导临床合理用药及治疗监测, 减少不良反应的发生概率, 减轻药物不良反应, 维护患者身体健康, 保证疗效[5]。在本文研究中, 对69例患者相关资料进行研究, 结果显示, 男女比例相比无明显差异, 分别为53.62%、46.38%;年龄>50岁患者所占比例较大, 为57.97%, 年龄<40岁占14.49%, 年龄40~50岁占27.54%, 表明不良反应易发生于中老年人群。紫杉醇、吉西他滨和多西他赛所占比例较大, 分别为21.74%、24.64%和18.84%, 提示对肿瘤患者应用紫杉醇、吉西他滨和多西他赛时应做好密切监测[6]。联合用药不良反应发生率是69.57%, 单一用药不良反应发生率是30.43%, 联合用药发生率较高, 提示对肿瘤患者进行联合用药时, 需注意不良反应, 加强监测。皮肤系统、消化系统、心血管系统不良反应发生率较高, 发生率分别是42.03%、15.94%、8.70%, 其中皮肤系统不良反应表现为色素沉着、角质层增厚、皮疹瘙痒、干燥脱落、脱发、痤疮等;消化系统不良反应表现为便秘、腹痛腹泻、呕吐恶心、食欲异常等;心血管系统不良反应表现为心电图异常和血压升高等[7,8], 提示不良反应主要涉及系统为皮肤、消化和心血管系统, 必须加强用药观察, 若患者出现不良反应相关症状, 应及时予以治疗, 减轻不良反应危害。
综上所述, 临床应用抗肿瘤药物时, 应做好密切监测及用药观察, 预防不良反应。
参考文献
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[3]王燚.抗肿瘤药物的不良反应及防治[J].临床和实验医学杂志, 2012, 11 (10) :746-747.
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[7]李泽辉, 王晓丹, 李宝笙.95例抗肿瘤药物的不良反应报告分析[J].中国药物警戒, 2008, 5 (2) :104-107.
肿瘤药物论文 篇11
2016年3月15日，复旦大学与美国HUYA（沪亚）公司在上海达成协定，复旦大学生命科学学院教授杨青将具备自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的IDO按捺剂有偿许可给美国HUYA公司。此次答应许可，HUYA公司若能取得各个阶段的研究成果，并达到销售目标的话，将最多为复旦大学和杨青教授带来6500万美元（约合人民币4.24亿元）的收益。国外医藥行业对于IDO抑制剂药物的市场前景颇为看好，研发竞争激烈。复旦大学此举引来争议无数，有人提出疑问，为何不能与中国企业合作呢？也有人认为只要能研究出来造福人类，卖给谁是复旦的自由。
L 冷知识·什么是IDO和IDO抑制剂
IDO是一种细胞内含亚铁血红素的酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，在阿尔茨海默病和抑郁症的发病机制中发挥着至关重要的作用。目前，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，社会、经济效益前景广阔。
W 网友歪评
@狂风乱雨：接触过专利的都知道，中国的药企根本就不愿意做新药，搞新药研发，都是等着别人做起来了做好了才想仿制，说白了复旦愿意把专利卖给中国药企还不一定有人愿意买！何况复旦还只卖了海外的实施权利，仁至义尽！
@你永远不懂我的悲：复旦此次新药专利的海外授权，实际是产研结合的范本。与国外比，国内高校在科技成果转化上仍有很大的差距需要弥补。
@澈：说到底，国家应出台政策扶持国内药企，国内药企除了盈利也该有担当，这种珍贵的科研成果白白让外国受益着实可惜。
【考场仿真试题】针对复旦的行为你有什么看法？请写一则微评论，不超过150字。
【范文示例】复旦大学与美国公司签订肿瘤药物合作协议的新闻未免会让很多国人有些不快，但也要全面解读新闻的内涵和意义。专利许可与专利转让有本质区别，复旦大学仍拥有专利所有权。在国内，药企有实力投入大量资金和人力进行新药研发的屈指可数，复旦大学的选择也能起到一定的激发国内新药研发的作用。其实，在全球化的今天，国际化的合作具有积极的整合各国资源的作用。
肿瘤药物论文 篇12
1 溶媒选择不合理
1.1 溶媒品种不合理
溶媒品种选择不合理是较常见的现象, 如奥沙利铂应选用0.9%氯化钠注射液进行配置, 因氯化物能促进奥沙利铂的降解, 产生大量白色的絮状沉淀, 所以必须选择5%葡萄糖注射液。依托泊苷注射液应采用0.9%氯化钠注射液稀释, 因为该药在葡萄糖氯化钠注射液或葡萄糖注射液中, 可形成微细沉淀从而失效[3], 滴注时间要≥30min, 否则易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。
1.2 溶媒量的不合理
药师应了解肿瘤的生物学特征、细胞增殖动力学, 熟悉抗癌药物的药理作用及其代谢动力学等, 并通过查阅说明书及相关资料, 注意药物和溶媒的选择与配伍、给药顺序、剂量、疗程、间隔时间等, 对医嘱进行审核。溶媒量若过大, 易导致滴注时间过长, 稳定性下降, 增加药物毒性。溶媒量过少, 易导致药物浓度过高, 刺激性增加, 从而易导致静脉炎的发生[4]。常用抗肿瘤药物的溶媒与使用浓度见表1。
2 给药途径不合理
抗肿瘤药物注射剂常见的给药途径有静脉滴注、静脉推注和肌内注射。为了提高肿瘤所在局部的药物浓度, 降低全身性药物毒性反应, 抗肿瘤药物注射剂还可采取特殊的给药途径如动脉给药、胸腹腔内给药、肿瘤内注射[5]等。如依托泊苷的血药浓度维持时间比峰浓度更重要, 故一般采用静脉滴注, 而不用静脉推注。顺铂可用于腔内注射, 如腹腔或胸腔, 而同属于铂类的奥沙利铂说明书中则没有提及腔内注射这种给药途径。
3 给药顺序不合理
化疗联合用药时, 药物使用的顺序不同对治疗影响很大, 因此要根据治疗方案, 先了解给药先后次序, 保证疗效、降低毒性。如:紫杉醇联合顺铂化疗, 除常在化疗前使用抗过敏药物预防过敏反应, 应用止吐药减轻胃肠道反应外, 应先缓慢静脉滴注紫杉醇, 后滴注顺铂, 因为先用顺铂可能引起紫杉醇滞留体内, 提高机体中毒的可能性, 反之降低毒性, 对肿瘤的杀伤作用也大。又如长春新碱→环磷酰胺给药方式, 长春新碱可使细胞阻滞在M期, 以用药后6~8h最显著, 因此在使用长春新碱后6~8h时给予环磷酰胺等可明显增效, 另外长春新碱降低环磷酰胺从细胞外流。常用序贯给药方案见表2[6]。
4 药物剂量不合理
肿瘤药物治疗的标准方案是随着循证医学证据的积累而不断发展, 临床上常根据体表面积计算化疗药物的标准剂量, 单用或联合用药剂量会有所不同。药师在审方中发现抗肿瘤药物剂量不合理也是比较常见的现象, 有超过剂量的, 需要与临床医师进行商榷, 找出原因, 在合理使用的前提下, 可进行常规配置。在获得最佳疗效的同时, 使毒性降低, 延缓耐药的发生。
总之, 静脉药物配置中心的建立为药师参与临床用药提供了平台, 促进了合理用药, 由于抗肿瘤药物自身的特殊性, 如使用不当, 不但疗效受到影响, 而且更使毒副作用增加, 甚至危及生命。因此抗肿瘤药物的临床合理使用尤其重要。我院经过2年多的实践, 对审核医嘱工作中发现的不合理用药进行分类、总结, 并及时与临床医师进行沟通, 提出合理建议。
同时, 药师必须对药物和治疗方案有比较深入的了解, 并随时注意国际国内最新研究动态, 不断学习总结, 确保抗肿瘤药物临床使用的安全、有效、合理。
参考文献
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