抗肿瘤药物研究新进展论文（精选8篇）
抗肿瘤药物研究新进展论文 篇1
肿瘤仍是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。近年, 随着分子肿瘤学和分子药理学的不断发展, 加速了新型抗肿瘤药物的研发, 在临床治疗有较大的进展, 取得了较好的治疗效果。现将有关抗肿瘤药物研究进展简述如下。
1 细胞凋亡诱导剂Ele s clomol
细胞凋亡诱导剂Elesclomol可通过一系列效应选择性引发癌细胞凋亡, 这些效应起始于大量活性氧簇的增加, 继而应激蛋白升高, 线粒体脂质发生氧化, 随后细胞色素C和半胱氨酸蛋白酶依赖的线粒体凋亡通路被激活导致细胞死亡。大量临床研究表明Elesclomol有很强的抗癌活性, 不仅单独使用具有抗肿瘤活性, 且能提高很多抗肿瘤药物的疗效。目前Elesclomol用于转移性黑色素瘤的治疗已进入Ⅲ期临床研究阶段[1]。
2 血管阻滞剂AA404[2]
血管阻滞剂AA404为具有较高活性的黄酮醋酸类似物, 研究发现其可诱导肿瘤组织内细胞因子的生成, 这些细胞因子可产生多种间接效应如提高免疫应答。研究人员通过对荷瘤小鼠肿瘤坏死的组织学筛选来测定包括AA404在内的氧杂蒽酮衍生物的抗肿瘤活性, 结果发现, 血管阻滞剂AA404活性最强, 且致肿瘤缩小的程度高达80%.
3 砷剂
从砒霜中提取的砷剂称为三氧化二砷, 砷剂对细胞凋亡的诱导和治疗急性早幼粒细胞性白血病的疗效令世界瞩目。砷剂可以作用于凋亡相关基因, 诱导细胞凋亡;通过抑制组织因子的转录, 降解蛋白的活性, 诱导粒细胞活性, 以及抑制细胞增殖, 抗血管再生和可能的免疫调节机制发挥作用。目前研究显示, 砷剂具有很广的抗肿瘤谱, 自2002年开始, 美欧广泛开展用三氧化二砷治疗多种肿瘤的临床观察, 取得了可喜的成绩[3]。
4 反义寡核苷酸Oblime rs e n钠盐[4]
反义疗法和反义药物是近年来人们研究的新型抗癌疗法, 靶向bcl-2基因的反义核苷酸目前主要用于治疗各种不同的人类癌症。由Genta公司开发的Oblimersen钠盐是一种靶向人bcl-2m RNA反义寡核苷酸, 可作用于人bcl-2m RNA的前6个密码子, 从而阻断靶蛋白bcl-2的产生, 促进癌细胞凋亡。Ⅰ/Ⅱ期临床试验中, 静脉滴注或皮下注射本品, 显现明显的抗肿瘤作用, 且耐受性良好。
5 Na+-H+交换器及其抑制剂
Na+-H+交换器 (NHE) [5]是一类普遍存在于真核细胞上的离子交换蛋白, 可介导胞外钠离子和胞内氢离子的交换, 与肿瘤生长、代谢、血管新生以及多药耐药等密切相关, 有望成为抗癌药物新靶点。NHE的激活在肿瘤的发生、生长、血管生成、侵袭转移及产生多耐药等多个环节有重要意义, 故NHE抑制剂可用于抑制肿瘤生长、预防肿瘤侵袭转移, 且与化疗药物联用可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性, 具有重要临床应用价值。目前NHE抑制剂代表药物主要有阿米洛利、BMS-284640、SL-591227等。
6 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Vore loxin (s ns-595)
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Voreloxin (sns-595) 是日本住友制药开发的一种抗肿瘤新药, 能在肿瘤细胞周期的S期造成复制依赖性DNA损伤, 使肿瘤细胞不可逆停滞在G2期, 最终发生凋亡。住友制药现已授权Sunesis制药开展本品治疗多种实体瘤和恶性血液病的研究, 目前正在进行本品与其他细胞毒药物联用治疗急性骨髓性白血病的临床试验[6]。
7 抗上皮细胞黏附因子单抗Ca tuma xoma b
Catumaxomab[7]是由单抗HO-3衍生的一种三功能抗体, 能同时激活T细胞和辅助免疫细胞, 从而破坏拥有表面抗原———上皮细胞黏附分子的靶肿瘤细胞。该药在欧洲已获准用于治疗由上皮细胞黏附分子阳性上皮源性转移瘤所引起的恶性腹水, 目前其正处于治疗卵巢癌和胃癌的Ⅱ期临床试验中。
随着近年来抗肿瘤药物研究的不断深入, 在临床试验和治疗取得的效果也日见喜人。寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物仍是医务工作者的主要研究方向。
参考文献
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抗肿瘤药物研究新进展论文 篇2
主编：蔡洪培、陈岳祥、谢渭芬
人民卫生出版社
2006年5月第一版第一次印刷
前言
人类5大肿瘤（胃、肺、肝、大肠、食管）有四大肿瘤发生在消化系统。
第三章 消化系统肿瘤标志物及研究进展
【肿瘤标志物的来源】
1、肿瘤细胞的代谢产物：细胞内的糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物，这些物质在同类正常细胞中也有，只是含量较少，它们作为肿瘤标志物的特异性不高。
2、分化紊乱的细胞基因产物：此类物质只存在于恶变的细胞中。如在肝癌和某些消化道恶性肿瘤患者血清中检出的甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、胎儿型同工酶。这些物质在成人中不表达或仅以低水平存在，癌变后又可重新合成，大量分泌。这类物质作为肿瘤标志物的特异性比较高。
3、肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质：主要是某些细胞骨架蛋白成分，这些物质在肿瘤中晚期或治疗后出现，可作为对治疗效果动态观察的肿瘤标志物。
4、其他：如肝癌患者，血清铁蛋白和某些转氨酶水平增高，中晚期癌患者血清应激蛋白、粘蛋白、唾液酸水平升高，这些非肿瘤细胞成分特异，可以伴随肿瘤的发展和治疗而变化。
【常见消化系统肿瘤标志物的检查及临床意义】
（一）血清肿瘤标志物
1、甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）：
该蛋白在胎儿发育到6周时出现，出生后1周后消失，成人血中含量极微。根据扁豆凝集素与之结合的情况可分为结合型与非结合型。肝癌患者主要为结合型，现多认为AFP低浓度（50~200ng/ml）且持续1~2月的为肝癌高危者；AFP＞300ng/ml且持续4~8周者怀疑肝癌；AFP＞400ng/ml可确认原发性肝癌，敏感性70%~75%，术后于2~4周内降到正常水平，否则提示弥漫性肝癌或复发。
生殖腺肿瘤（如卵巢癌、子宫内膜癌等）AFP也会升高。
妊娠期可一过性增高。
转移肝癌诊断效果差。
2、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）：
仅存在于癌细胞和胚胎组织内。不规则地分布于癌细胞膜表面，易被癌细胞分泌或脱落至血液或其他体液中。正常参考值（血清）CEA＜5ng/ml。结肠癌时阳性率73%，中晚期胰腺癌阳性率88%~91%。胃液中的CEA对胃癌有一定诊断意义。
CEA只在肿瘤中晚期才有显著升高，也不局限某一种肿瘤，因此对多数癌症早期发现和鉴别均无帮助，现作为结肠癌肝转移的最有价值指标，并用于预后评估。
8、碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：
血清ALP明显升高为正常4倍以上时，考虑恶性肿瘤累及肝脏。
第十章 胃的癌前状态与癌前病变
20世纪70年代WHO委托的专业组将胃癌的癌前先兆分为癌前状态（precancerous conditions）和癌前病变（precancerous lesions）。
癌前状态又称癌前疾病，包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃、恶性贫血、巨大胃
粘膜皱皱隙檗症等，是一个临床概念。
癌前病变是病理概念，至胃粘膜及腺上皮的某种病变，其可能是发生恶变的基础。
【胃癌的癌前状态】
（一）慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）
CAG患者随访10年，约10%的CAG病人发生胃癌。
（二）胃溃疡
过去曾认为胃溃疡癌变70%~90%。但现在认为癌变率不超过2~5%。曾经的所谓溃疡癌变其实是延续多年的早期胃癌。
胃溃疡患者出现以下症状需警惕：
1、积极治疗症状不减轻，溃疡迁延不愈；
2、无并发症，疼痛规律消失，原有效药物失效；
3、体重减轻；
4、粪便潜血试验持续阳性。如有上述表现，行胃镜及粘膜活检。
（三）胃息肉
癌变率与息肉种类有关。增生性癌变率不超过5%，腺瘤性40%（其中癌变率由高到低依次为：乳头状腺瘤、管状乳头状腺瘤、管状腺瘤）。
与息肉大小也相关。＜1cm者癌变率7.5%，1~2cm者为10%，＞2cm者为50%
（四）残胃
胃手术破坏了胃的正常解剖和生理功能，使其更多地暴露于致癌、促癌物质作用之下，当机体免疫功能低下时，癌症即可发生。
（五）恶性贫血
恶性贫血是一种自身免疫性疾病，此类患者常为老年人，本身发生肿瘤的几率大于年轻人，与胃癌是否有关可疑。
（六）巨大胃粘膜皱隙症（Menetrier病）
患者血浆蛋白从巨大的胃粘膜皱隙漏失，多发生50岁以上男性，临床表现为上腹痛、浮肿、低蛋白血症……与胃癌关系可疑。
【胃癌癌前病变】
包括胃粘膜上皮异型增生和某类肠化生等。
（一）肠化生，简称肠化，指胃粘膜内出现了肠腺或肠型上皮。大部分学者认为，其中不完全性大肠型肠化生可能于胃癌有关。
第十一章 幽门螺杆菌与胃癌
胃癌一旦确诊，发达国家5年生存率仅10%。幽门螺杆菌为人类I类（肯定的）致癌原（1994WHO癌症研究机构IARC）。幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎的主要病因，也是粘膜萎缩和肠化生的重要病因和促进因素，在慢性胃炎—胃粘膜萎缩—肠化生—异型增生—胃癌这一癌变模式中可能起先导作用。
【幽门螺杆菌感染与胃癌相关性】
（二）临床研究
显著相关。阳性率没升高10%，胃癌发生率升高27%，胃癌死亡率升高18%。亚洲人更高。环境因素在胃癌形成中起重要作用，包括饮食和胆汁反流。起保护作用的为新鲜水果、蔬菜、使用冰箱、绿茶；危险因素包括高盐饮食、腌制食品、不新鲜事物、水源中高含量硝酸盐及大量摄入淀粉和酒精。
第四十一章 良恶性腹水
【常规检查】
包括一般性状检查（颜色、透明度、PH值、比重、凝固性）、生化检查（蛋白定量定性、葡萄糖、微量元素等）、细菌学检查等。判别渗出液或漏出液，其准确率56~76%。
（一）血清腹水白蛋白梯度（SAAG）
是血清白蛋白与同日内腹水白蛋白之间的差。≥11g/L提示腹水为门脉高压所致。其准确率为92%~100%。
（二）胆固醇
恶性腹水胆固醇含量常增高，≥1.26mmol/L为阳性。机制不明。
（三）微量元素
抗肿瘤药物研究新进展论文 篇3
目前, 恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的主要疾病, 作为3个主要治疗手段之一的化疗日益凸显了其对肿瘤治疗作用中的局限性, 尤其是在肿瘤定位、肿瘤转移和治疗药物的不良反应也限制了其在临床的应用, 特别是其治疗作用中对正常细胞的杀伤性作用与不良反应并存的药物特性, 使临床医师在使用这类药物时不得不在治疗作用与不良反应之间反复权衡。肿瘤靶向药物为开发高效低毒高富集的抗肿瘤药物提供了临床思路, 开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统、寻找新靶点、改善药物在体内的代谢动力特性、增加药物在肿瘤部位的富集、减少靶向药物对正常细胞的杀伤、降低不良反应, 是近年来抗肿瘤药物的研究特点[1]。但在实际应用中, 由于药物本身或者其药物载体的原因导致其仍然有很高的不良反应发生率。研究表明, 改进这类药物的载体, 可能是降低此类不良反应的重要途径。目前药理学上对载体的研究大致包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂系统及多重靶向制剂等。
1大分子载体系统
大分子载体系统可增加药物的作用时间, 提高药物的物理选择和化学选择性, 从而提高特异性, 减少毒性, 也是目前应用比较多的一种载体系统, 包括生物大分子、合成大分子及抗体物质等[2], 比较多的是选用血清蛋白, 纤维蛋白等。这类大分子兼具水溶和脂溶性, 尤其是抗体类具有高度特异性, 可以在分子生物学层面区分癌细胞的特殊部位, 并将与之特异结合, 完成抗原抗体复合物的化学连接, 从而使特定的DNA片段或者特定的蛋白质失活, 或诱导特异的活化, 从而发挥细胞凋亡或者正常抑制组织的增生作用, 加快肿瘤销蚀或组织修复作用。单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少及制备成本低等特点, 是目前应用相当广泛的靶向药物载体。当然, 在实际应用中, 一些难以克服的问题也在凸显, 由于其异种抗原的强抗原性, 导致人的抗体应答逐步加强, 往往在药物到达肿瘤前的首关效应中, 即因为抗原抗体反应而形成难以到达肿瘤细胞的免疫复合物, 影响药物的疗效[3]。
2微粒载体系统
将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统, 突破首关效应, 作用于肿瘤部位, 是这类系统的主要目的, 这其中有脂质体、纳米微粒、乳剂、微泡和微球[4]。
脂质体是一种良好的药物载体, 可解决药物的许多问题, 如稳定性差、溶解度差、刺激性、在体内快速降解等问题。近年来随着工艺提高, 纳米微粒日益受到重视, 由于其直径<1nm, 易通过人体毛细血管, 在非胃肠道给药时, 缓释及在特定组织或靶部位发挥作用是其主要目的。乳剂在组织分布上与脂质体相似, 可选择在肿瘤炎症部位续集, 其在病变处药物浓度可达到普通之剂的10～20倍。微球是以白蛋白、明胶、聚酯等材料组成的球型载体给药系统, 分为生物降解微球和非生物降解微球。由于普通微球类易引起血管栓塞, 近年来应用不多[5]。
3磁性药物系统
磁性靶向药物是利用天然的或合成的高分子材料将磁性纳米粒子、固体或液体药物包覆而成的具有靶向性的磁性药物, 这类药物应用于体内后, 在外加磁场的作用下, 可在体内到达特定的肿瘤细胞或生物分子处, 并缓慢释放。磁性药物系统将药物与磁性物质通过适当的载体组成的稳定体系, 在足够强的外磁场作用下, 使药物在体内能够定向、定位并释放[6], 从而使药物集中在病变部位发挥疗效, 具有高效、低毒的特点。通常由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋与高分子聚合物窄体材料而构成。但由于外磁场很难提供稳定而可聚焦的磁场场强, 交变磁场又难以以很高的场强应用于人体, 如何避免磁性药物系统在肝脾等网状结构沉积也很难很快解决, 载体表面的电荷特性也比较难优化, 故目前能通过审查进入临床试验阶段的药物不多[5]。
从广义来说, 植入剂也可以作为靶向药物之一, 通过人工植入的方式, 将药物直接通过植入载体包埋后植入病变部位并通过缓释、富集的方式发挥作用也是靶向药物载体系统的新应用[7]。
综上所述, 靶向药物治疗载体系统在达到肿瘤部位, 提高治疗效果的层面上可能超越抗肿瘤药物本身, 随着新技术、新工艺的涌现, 必将成为药物学研究的重要领域。
参考文献
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肿瘤基础研究新进展 篇4
关键词：肿瘤,基础研究,进展
近些年来, 恶性肿瘤的发病率与死亡率正在逐年上升, 其中以乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和结直肠癌等最为常见, 预防和治疗恶性肿瘤的任务仍然很艰巨。目前, 肿瘤的基础研究已经成为医学研究的主要焦点与重点。恶性肿瘤基础研究与防治所取得的科研成果, 已经使大部分癌症患者的病情得到了明显的改善, 但目前恶性肿瘤仍然是威胁到人民健康的一个重大难题。由于目前生活环境的不断恶化, 人口构成的改变以及生活方式的变化等因素的影响。近年来, 恶性肿瘤的基础研究和防治已取得了一些突破性的进展, 但要彻底解决这个威胁人类健康的难题仍然是任重道远。
1 癌基因
目前分子生物学的新领域是在基因水平上对限制性酶的图谱进行分析, 采用先进的DNA重组与分子探针技术, 来了解DNA结构中的核苷酸位点, 并进行基因定位的检测, 以便及时发现异常基因。人类约有十万个基因组, 现在几乎每两天就可以有一个新的基因定位。因此, 目前在肿瘤的分子生物学研究中对癌基因定位是取得重大成果之一。
在细胞发生癌变的过程中, 最开始是由于癌细胞被激活, 从而出现结构异常的表达产物或者是表达过度, 进而就引起了肿瘤的产生。虽然ras癌基因族的核苷酸序列存在一定的差异, 然而所编码的蛋白质都属于P21ras蛋白, 均有GTP酶的活性。在这中间第12、59、61可能会成为GTP的结合点。如果该基因有一个核苷酸的点发生突变, 就会引起一个氨基酸被取代, 则导致表达产物的改变, 从而引起癌变, 这些和GTP的结合部位就是点突变的主要部位, 如果GTP酶和P21蛋白产生结合, 就会进入功能活化的状态[1]。其中, 发生癌变最主要的原因就是P21蛋白出现异常。此外, 如果水解GTP转化成GDP以后此复合体会消失, 同时恶变就会受到抑制。然而水解GTP的产生速度比一般的要快10倍, 因此造成了活化态复合体的大量积累从而引起癌变。因此, 怎样才可以加快复合体的失活将成为治疗恶性肿瘤的另一突破口。
在发生癌变的同时, 抑制基因的活性也受到了一定程度的抑制, 所以激活该抑制基因可能是阻止恶性肿瘤产生的一种无毒害的方法。
2 生物节律和肿瘤生长存在的关系
研究表明, 如果生物节律被人为破坏时, 会加快肿瘤的生长速度, 从而进一步减少了动物的存活时间。对小鼠骨肉瘤的一项实验中发现, 如果把昼夜交替的时间进行人为的提前8h (也就是提前8h把灯打开) , 改变了昼夜交替的节律, 同时淋巴细胞与皮质醇的节律也发生了改变, 出现节律颠倒的现象, 肿瘤的生长速度也进一步加快。此外, 如果持续的保持黑暗或是亮光的情况下, 却没有对骨肉瘤的生长产生影响。
经过对67000名护士的调查研究表明, 夜班工作的时间和患乳腺癌的发生有着直接关系, 夜班工作时间越长则患有乳腺癌的可能性越大。此外, 在经过对空姐和无线电报的操作员进行调查研究中发现, 她们中患乳腺癌的比率也相当高[2]。这些研究都表明, 若是夜晚长期在灯光下工作, 在夜晚正常分泌和生成的褪黑素会受到抑制, 从而进一步加大了患乳腺癌的几率。
因此, 保持正常的生物节律不但可以有助于肿瘤的治疗, 同时还可以有效的预防肿瘤。临床医师在长期实践中发现, 在合适的时辰对肿瘤进行治疗, 不但可以提高化疗的疗效, 同时还能减少化疗的副作用, 进一步延长了患者的生命, 提高了患者的生存质量。目前, 时辰治疗已被广泛的应用到了临床, 都收到了很好的效果。
3 阻断血供
在很多年前, 科学家们就已经发现血管网的形成对肿瘤的生长有至关重要的作用。如果没有充足的血液供应, 所有肿瘤都会立刻停止生长然后逐渐消失。肿瘤细胞一定要分泌和产生肿瘤血管生成因子 (TAF’S) 才能存活。目前科学家们已经成功的克隆了一种叫作血管生成素的小分子蛋白基因。灭活TAF'S阻断肿瘤供血有希望成为治疗肿瘤的另一途径。
实验表明, 家兔在经过BCG感染12天后, 再静注大肠杆菌内毒素, 在2h后血清中就会有大量的肿瘤坏死因子 (TNF) 产生[3]。肿瘤坏死因子能够引起瘤出血而最终坏死。结果表明, TNF对正常组织的细胞并没有毒性作用, 而对肿瘤细胞却具有一定的毒性, 并可以直接作用在肿瘤的微血管, 影响肿瘤的正常供血, 从而导致肿瘤坏死。因此, 停止肿瘤组织供血是治疗恶性肿瘤的又一新思路。
4 生物导弹
科学家们为了战胜恶性肿瘤, 并对单克隆抗体技术进行了进一步的研究。通过利用一种仅能和癌细胞特异的表面抗原进行结合的单克隆抗体, 同时把它和抗癌药物分子相结合, 从而产生一种对正常细胞无害, 但是对特定的癌细胞却具有一定攻击性的理想抗癌药物[4]。
目前, 我国的肿瘤基础研究已和国外的差距明显缩短, 针对我国现在的经济实力来讲, 很难有大量的资金投入。因此, 目前最关键的是尽快把基础研究的成果应用到临床中去。过去我国治疗恶性肿瘤的方法绝大多数都是在国外直接引进已经比较成熟的临床经验, 并没有把我国所取得的肿瘤基础研究成果应用在临床上。为了克服这一难题, 需要医疗工作者共同努力, 首先是加强基础和临床间的联系, 相互交流经验;对临床医师来讲, 应重视基础研究, 同时积极的学习相关基础知识。现在恶性肿瘤的基础研究已经取得了突破性的进展, 癌症最终将会被人类所战胜。
参考文献
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痛风药物治疗新进展研究 篇5
关键词：痛风,药物治疗,高尿酸血症
痛风是一种代谢性疾病, 患者体内嘌呤类物质代谢紊乱, 肾脏排泄功能异常, 使血尿酸浓度持续增高, 从而导致软组织内尿酸盐结晶沉积诱发炎性反应[1]。疾病发作时强烈疼痛通常会给患者带来较大的痛苦。随着医学研究的不断深入, 痛风药物治疗不断进展, 本文就此进行综述, 为临床用药提供参考。
痛风发病机制与分期
痛风可分为原发性与继发性两类。原发性痛风主要是由于尿酸排泄减少、尿酸生成增多所导致。而继发性痛风则是由于其他疾病或药物等外在因素使尿酸排泄减少, 从而导致高尿酸血症, 引发的痛风。痛风临床分期常分为无症状期、急性关节炎期、间歇期以及慢性关节炎期[2]。
痛风药物治疗新进展
治疗高尿酸血症的药物: (1) 抑制尿酸生成的药物:其可通过抑制黄嘌呤氧化酶而阻断次黄嘌呤的转化, 从而降低血尿酸浓度, 并减少尿酸盐在关节及其周围组织的沉积, 从而治疗痛风。别嘌呤醇是治疗高尿酸血症的主要药物, 许多学者通过研究也表明该药物对高尿酸血症有良好的治疗作用。但别嘌呤醇的毒性较大, 对患者的肾脏损伤较大, 因此其在临床中的应用具有一定的局限性。非布索坦是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂, 可有效减少尿酸的生成, 从而降低血清中尿酸浓度, 因此对痛风的治疗效果较好, 且不良反应较少, 在治疗痛风中有较大的发展前景[3]。 (2) 促进尿酸排泄的药物:治疗痛风除了抑制尿酸生成, 还需要促进尿酸排泄。促进尿酸排泄的药物可通过抑制肾小管中尿酸的重吸收以达到增加尿酸排出的目的, 从而降低血中尿酸水平。临床中常用的药物为丙磺舒、苯溴马龙等。其中苯溴马龙虽可有效排除患者体内的尿酸, 降低血浆中尿酸浓度, 但该药物会使尿酸盐晶体在患者尿路中沉积, 从而引发肾绞痛、肾结石, 对肾功能造成严重损害, 因此临床中患者心理压力较大, 用药依从性不高。学者对氯沙坦进行研究发现, 氯沙坦可作用于肾近曲小管上尿酸盐转运体抑制尿酸重吸收, 从而促进尿酸排泄, 且临床中将其与别嘌呤醇、苯溴马龙等联合使用, 可使治疗效果大大提高。
痛风不同分期药物治疗新进展: (1) 急性痛风性关节炎的治疗:患者体内血尿酸浓度>416μmol/L时, 尿酸盐结晶析出, 从而引发炎症反应, 并可导致多种促炎性反应分子参与炎性反应链, 导致患者关节疼痛、肿胀、活动受限等。2012年美国风湿病学会指南提出:急性痛风性关节炎越早治疗效果越好, 最好在发病24 h内接受治疗[4]。此外, 还需结合冷敷、避免活动等促进恢复。a.传统药物治疗:传统治疗药物为非甾体类抗炎药、秋水仙碱以及糖皮质激素等。其中秋水仙碱是从秋水仙中提取的一种生物碱, 曾是治疗痛风的首选药物, 其可阻止有丝分裂纺锤体的形成与趋化因子的释放。但由于秋水仙碱的治疗剂量与中毒剂量十分接近, 采用重复给药的方式进行治疗, 患者临床症状缓解不足50%时便会出现腹泻、呕吐等中毒症状, 临床使用危险性较高, 现已较少使用。非甾体类抗炎药由于具有起效快、不良反应小等显著优点被作为首选药物。传统非甾体类抗炎药抑制COX-1, 会导致患者出现胃肠道出血、肾脏损伤等不良反应。而新型非甾体类抗炎药主要选择性抑制COX-2, 因此胃肠道以及肾脏等不良反应大大降低, 提高了临床用药的安全性。若患者对秋水仙碱与非甾体类抗炎药不耐受或禁用, 则考虑使用糖皮质激素, 全身给药效果较好, 但仍然易对患者肾脏、胃肠道等造成损伤, 因此长期用药安全性不高。b.新型药物治疗:尿酸钠诱导关节组织内巨噬细胞分泌, 产生白细胞介素, 诱导其他巨噬细胞释放炎性介质, 使中粒细胞进入关节部位, 因此白细胞介素抑制剂与受体拮抗剂对痛风的治疗效果较好, 是治疗痛风的新型药物[5]。对于传统药物不耐受的患者, 使用该类抗炎药物效果更好。但此类药物治疗成本较高, 且给药方式局限性较大, 可行性较低。因此医学研究还需要不断深入, 以保证在减少医疗成本的同时使治疗效果得到保证。 (2) 发作间歇期和慢性期的处理:该阶段临床治疗以维持尿酸水平为目的。治疗初期需要避免血尿酸急剧下降, 因此可采用秋水仙碱治疗, 0.5 mg/次, 2次/d, 若无不良反应则继续治疗, 确保治疗时间在半年以上。若患者对秋水仙碱不耐受, 则考虑采用非甾体类抗炎药治疗, 但治疗时间不宜超过两周。若患者对以上两种药物均不耐受, 则采用糖皮质激素治疗。该阶段不管采用何种药物治疗, 均从小剂量开始, 随着治疗进展, 逐渐增加剂量, 从而达到维持血尿酸水平的目的。
近年来, 随着人们生活习惯与饮食结构的变化, 痛风患者数量逐年增加, 且趋于年轻化, 痛风与心脑血管疾病的发生有较大联系, 因此临床中需要重视对痛风的治疗。随着医疗研究的深入, 对痛风发病机制的揭示、新靶点的发现, 临床治疗药物也在不断更新、发展, 低成本、高疗效、低不良反应是今后治疗痛风药物的主要发展方向。
参考文献
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抗高血压药物研究新进展 篇6
1 利尿剂
利尿剂作为高血压治疗的主流药物临床应用至今已超过50年, 目前仍是欧美和中国等制定的一系列高血压防治指南中推荐的一线抗高血压药物, 2009年日本高血压学会推荐将利尿剂作为联合降压治疗的常规基础药物[2], 英国高血压指南中也建议对55岁以上高血压患者首选利尿剂或CCB。在最近的利尿剂治疗高血压的中国专家共识中也认为噻嗪类利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始及维持治疗, 对于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者尤其适用[3]。利尿剂的初期降压机制主要与减少血浆和细胞外液容量有关, 长期降压机制则主要通过降低外周血管阻力来实现。大型临床试验结果表明与CCB、ACEI、β受体阻滞剂比较, 将利尿剂作为初始降压药物选择用于老年高血压治疗时患者血压达标率更高[4];记忆评估研究表明与未进行降压治疗及应用其他药物如ACEI、ARB相比, 75岁以上老年高血压患者应用保钾利尿剂治疗后语言学习能力及记忆力均明显较优, 提示保钾利尿剂除了有降压作用外, 还能明显延缓老年高血压患者认知功能下降[5]。虽然近期一些长期临床研究发现大剂量应用噻嗪类利尿剂可能会引起电解质紊乱、高糖、高血脂、高尿酸血症及胰岛素敏感性降低等代谢不良反应, 但鉴于该类药物在预防高血压心血管并发症方面的作用未被超越, 美国高血压全国联合委员会第7次报告 (JNC 7) 仍建议将其作为大多数高血压患者单药或联合用药的起始治疗药物, 常用复方降压制剂中必含有噻嗪类利尿剂。
2 CCB类降压药
CCB与利尿药一样, 是目前国内外治疗高血压应用最广泛的药物之一, 其降压机制主要是阻滞钙离子经L型钙通道进入血管平滑肌细胞内, 从而松弛血管平滑肌、降低血管收缩反应性、促进血管扩张。此外还能通过抑制血管紧张素Ⅱ和α1肾上腺素能受体的缩血管效应来减少肾小管钠重吸收, 其降压作用迅速而强力。根据结构不同通常分为二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB, 根据药效又可以分为长效制剂和短效制剂。一系列的高血压循证医学研究从降压达标、终点事件等多方面为CCB的降压作用提供证据, 抗高血压治疗与降脂治疗预防心脏事件试验 (ALLHAT) [6]结果表明与利尿剂、ACEI及ARB等抗高血压药物相比, 长效CCB治疗高血压未增加心肌梗死的死亡及肿瘤、消化道出血的风险, 证实了CCB长期治疗高血压的安全性。英国-斯堪的纳维亚心脏转归试验血压降低项目ASCOT-BPLA[7]的研究也表明, 长效CCB治疗高血压能在降压同时显著降低脑卒中的发生率。针对中国高血压人群的HOT、HOT-CHINA、FEVER等研究结果也支持长效CCB在血压达标率、依从性及副作用等方面中国高血压人群优于其他地区高血压人群, 能促进高血压达标及降低心脑血管事件的发生率, 尤其适用于中国高血压人群的基础用药[8]。长期以来, 硝苯地平以降压效果明显、不良反应少的优点在我国得到广泛应用, 国内正在调研有关其长期服用与心脑血管事件关系, 目前仍不能提供规范的用药指南[9], 但一些最新的研究显示对于急诊控制严重高血压时不正当使用短效硝苯地平可能会导致严重不良反应, 建议使用降压平稳、作用时间长、对收缩压作用更大的长效制剂, 尤其是对于高血压伴有稳定性心绞痛者;此外一些罕见不良反应如急性尿潴留、中毒性肝炎、心房扑动、重症多形红斑性药疹等的发生可能与用药剂量、个体差异等因素有关, 建议临床使用硝苯地平时应谨遵医嘱, 并密切关注患者用药后15 d的临床反应[10]。
3 β受体阻滞剂
虽然一些临床荟萃分析对β受体阻滞剂是否仍可作为合适的高血压治疗药物提出质疑, 但在2010年中国高血压防治指南明确指出高选择性的β受体阻滞剂具有降压及保护靶器官、降低心血管事件的作用, 其在高血压治疗中的地位仍值得肯定, 尤其适用于高血压合并冠心病、心律失常、心力衰竭、交感神经活性增高等情况[11]。β受体阻滞剂的降压机制与抑制交感神经系统过度激活、降低心肌收缩力和心输出量有关, 还能通过预防儿茶酚胺对心脏毒性来发挥全面的心血管保护作用, 许多大样本临床治疗试验也证实其治疗高血压能改善患者长期转归包括降低病死率及脑卒中、心力衰竭的发生率, 在心肌梗死二级预防中的作用也获得认可[12]。目前对于β受体阻滞剂是否作为单纯性高血压或无并发症高血压患者首选治疗药物仍有较大争议, CHFF建议中明确指出对于无并发症的60岁以上高血压患者不推荐该药作为一线药物, 其治疗效果不如其他降压药物, 原因可能与老年人血浆肾素活性降低及对β受体敏感性下降有关。但对于正在服用β受体阻滞剂尤其是使用剂量较大的单纯高血压患者, 在改用其他类降压药时应逐渐减量, 避免因药物反跳所致的心绞痛、心肌梗死等并发症。拉贝洛尔 (Labetalol) 、卡维地洛 (Carvedilol) 是具有α1受体阻滞活性的非选择性β受体阻滞剂, 随机、双盲、安慰剂的对照试验表明拉贝洛尔600 mg/d能有效地降低立、卧位血压, 100~400 mg/d、持续18周能使75%的中、重度高血压患者舒张压达标, 其在降低收缩压方面等同于CCB和ACEI, 但更能有效地降低了24 h舒张压[13]。卡维地洛最大的特点是无内交感活性, 对照、双盲随机试验中卡维地洛 (控释型) 20, 40, 80 mg, 1次/d, 共6周, 均显著地降低了高血压患者24 h平均收缩压和舒张压, 且血压降低呈明显的剂量依赖性, 耐受性良好, 突发不良事件发生率低[14]。
4 ACEI类降压药
ACEI是目前应用最多的肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 拮抗剂, 其降压机制为抑制ACE、减少血管紧张素Ⅱ生成, 并抑制激肽酶降解、促进一氧化氮 (NO) 释放, 从而舒张动脉血管、抑制血栓形成来达到降压目的。该类药物降压作用强, 可逆转心室重塑、恢复心肌结构与功能, 还能改善体积胰岛素抵抗。最新一项临床荟萃分析结果显示RAAS拮抗剂能有效降低高血压患者的全因病死率, 其主要得益于ACEI的作用[15]。ACEI治疗高血压患者合并其他心血管疾病危险因子时, 在降低心血管总体事件的发生率方面优于利尿剂, 具有最广泛的降压优选适应证, 包括高血压和 (或) 心力衰竭、心肌梗死、左室功能异常、动脉粥样硬化、稳定性冠心病、糖尿病、非糖尿病肾病、代谢综合征、中风复发等[16]。循证医学证据也表明ACEI治疗高血压能使冠心病发生的危险下降20%, 并有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率。卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI, 但目前多数学者主张应以长效制剂如苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等为主, 只有对于经济困难者才考虑卡托普利。ACEI类降压药最常见不良反应为干咳, 主要是由于抑制缓激肽降解后导致缓激肽水平增高并作用于呼吸道而引起。
5 ARB类降压药
与ACEI一样, ARB同属于RAAS拮抗剂, 可在受体水平拮抗RAAS, 能完全阻断各种途径AngⅡ产生, 从而抑制AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用, 引起血压降低。其为一种新型抗高血压药物, 与ACEI相比, 其血液动力学上特性较为接近, 但干咳、血管神经性水肿等不良反应发生率明显降低[17]。ARB抗高血压安全可靠, 耐受性与安慰剂相同, 不仅可通过降压来提供心脏保护, 还具有独立于降压之外的益处, LIFE研究中共纳入9 193例高血压伴左室肥大患者, 随机给予氯沙坦50 mg或阿替洛尔50~100 mg, 根据病情联合应用其他抗高血压药物, 随访4.8年后2组降压幅度相等, 但氯沙坦在降低心血管患病率和病死率、逆转左室肥厚等方面体现出更大的优越性[18];江志虹等[19]比较了厄贝沙坦与培哚普利的血压控制效果、心脏保护作用及患者对药物副作用的耐受性, 结果两种药物降压疗效无明显差异, 与培哚普利一样, 厄贝沙坦也体现处逆转左心室肥厚、降低心血管意外事件发生率的心脏保护作用, 且不良反应更少、患者耐受性好。但在最近的一项临床荟萃分析[20]中ARB并未显示出与其他类降压药相同的明显降低冠心病事件发生的作用, 使其作为抗高血压药物的地位受到一定程度的影响, 值得进一步深入研究。
6 α受体阻滞剂
临床常用主要为选择性α1受体阻滞剂, 其降压机制为作用于血管平滑肌突触后膜α1肾上腺能受体, 从而扩张血管、降低外周血管阻力、降低血压, 此外还具有增加高密度脂蛋白、减少胆固醇、逆转左室肥厚、减轻胰岛素抵抗等作用。目前认为选择性α1受体阻滞剂对一些高血压病因有较强的针对性, 适用于单纯由于血管平滑肌张力升高引起的血管阻力增高者。临床常用该类药物的主要有派唑嗪、特拉唑嗪及近期问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等。α受体阻滞剂一般不作为抗高血压的一线用药, 长期应用可能对脂质代谢有利, 且可改善组织胰岛素敏感性, 对糖代谢无明显不良作用, 有关其是否能降低心血管并发症发生及病死率仍有待于进一步研究。
心血管系统药物研究新进展 篇7
1抗高血压药物
1.1利尿降压药20世纪中期,利尿药的问世拉开了抗高血压病的序幕。其作用机制是通过减少钠和体液潴留,降低血容量而使血压下降[1]。临床上主要以噻嗪类为主,可降低心血管系统并发症的发生率,特别是对左心室肥大,较其他降压药物作用显著。因此,在高血压治疗中的地位已得到公认,并作为一线基础用药列入高血压治疗指南[2]。但是临床资料研究表明, 长期大量使用噻嗪类利尿剂可以引起高血糖、高血脂、 高尿酸、低血钾等不良反应。吲达帕胺和托拉塞米等非噻嗪类降压药的出现,使利尿剂在高血压的治疗上取得新进展。常用剂量仅表现为轻微的利尿作用,尚有一定的抗钙作用,特别适用于血糖、血脂代谢异常的高血压患者,降压有效率达80% 左右,是氢氯噻嗪较好的替代药[3,4,5]。目前,临床上利尿剂的应用主要集中在与其他降压药如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、 钙通道阻滞药(CCBS)、β-受体阻滞剂、保钾利尿剂的联合使用上,目的在于增强降压效果,减轻单独用药的不良反应。
1.2肾素-血管紧张素系统(RAS)降压药
1.2.1 ACEI ACEI是唯一适用于心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病及预防中风复发的一线抗高血压药物。以卡托普利为代表的ACEI主要是通过抑制血管紧张素转换酶(ACE),降低血浆中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平,不灭活缓激肽和P物质,合成内皮源性血管舒张因子(EDRF)/一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2),扩张血管以降压。其作用突出表现在血流动力学稳定,不易引起体位性低血压[6];能逆转左心室肥厚和血管重构、预防肾小球基底膜的糖化,具有显著的靶器官保护作用;还能直接在受体后阻断AngⅡ 介导的钙信号转导[7],发挥降压作用。目前已有18种ACEI类产品上市[8],包括巯基类如佐芬普利、西拉普利,羧基类的依那普利、赖诺普利和磷酰基类的福辛普利等。其最大的不良反应是缓激肽蓄积引起的持续性干咳。近年来人类致力于药物基因组学的研究,抗高血压肽的研制有望与ACE酶的活性部位发生特异性结合,从而抑制ACE酶的活性,达到降血压的效果。
1.2.2血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 血管紧张素 Ⅱ的作用是由AngⅡ受体介导的。AngⅡ受体主要有2种亚型,分别是AT1和AT2。ARB类药物是一类以受体为作用靶点的新型药物,通过干扰血管紧张素Ⅱ与受体AT1偶联而降低血压。多为AT1受体拮抗剂,一般可在第8周达到最大效用[9]。目前常用的ARB类药物有坎地沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦酯等。坎地沙坦是目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物[10];氯沙坦是美国FDA批准上市的第一个AT1拮抗剂;阿齐沙坦酯是美国FDA于2011年批准用于治疗成人高 血压的药 物,且作为新 一代双重 功能ARB类药物,不仅拮抗AT1受体,还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[11]。除了具有类似ACEI改善高血压患者血糖和血脂代谢、器官保护作用,其最大的优势是无持续性干咳和体位性低血压,且不良反应发生率不因剂量的增加而增加[12]。AngⅡ通过与AT2受体偶联也可以参与心血管系统的生理反 应,但结果尚未定性,多项研究表明其与AT1功能相反。因此,进一步对AT2受体分布、影响因素、基因多态性等方面的探索,成为研究心血管系统疾病防治的新思路[13]。
1.2.3肾素抑制剂(RI) RI通过特异性限速肾素-血管紧张素系统底物血管紧张素原的酶解,抑制肾素的释放,导致血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、Ang Ⅱ和醛固酮水平下降,使血管舒张,起到控制血压和维持血容量稳定的作用。阿利吉仑是唯一经FDA批准的RI口服药,其研发取得突破性进展,成为高血压治疗的一种全新选择,然而其长期疗效和耐受性尚在进一步研究当中[14]。此外,RI对血管紧张素、ACE活性、 AT1和AT2受体、缓激肽和P物质没有明显影响,也不会产生ACEI和ARB的诸多不良反应。RI类药物理论上可能具有超越ACEI或ARB的药效,寻找新一代RI药物或成为医药领域的研究热点。
1.3 β受体阻滞剂20世纪70年代,世界卫生组织 (WHO)将β受体阻滞剂列为治疗高血压的一线药物。 该类药物通过与β肾上腺素能受体特异性结合,降低心肌耗氧量,抑制RAS系统发挥降压作用,可作为合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭等高血压患者的首选药物[15]。新一代β受体阻滞药的出现(以比索洛尔、卡维地洛、奈比洛尔为代表),弥补了第一、二代药物受体选择性差、β1受体阻滞的缺陷,兼具 α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗的作用,且无内在拟交感活性,故被认为是长 期治疗高 血压安全 有效的新 型药物[16]。近几年研制的新药中,兼有 α受体阻断作用的 β受体阻滞剂卡维地洛在心力衰竭治疗上发挥了重要作用。奈必洛尔具有抗高血压和独特的血流动力学作用,还可以增加NO的生物利用度,改善血管内皮 功能,减轻动脉硬化,理论上也可以用于不能耐受传统β 受体阻滞剂的患者[17]。需要指出的是,β受体阻滞剂在中枢神经系统的副反应及对低血糖的掩盖现象,应在高血压的治疗中引起足够的重视[18]。
1.4 CCBS CCBS通过拮抗Ca2+内流,舒张小动脉平滑肌、降低外周阻力而发挥降压作用,开创了离子通道作为药物靶点的新时代。常用的钙通道阻滞药有苯烷胺类、苯并硫氮杂卓类和二氢吡啶类。据报道,CCB可有效地降低各年龄段的血压[19]。氨氯地平是目前唯一的长效CCB,是临床治疗高血压的优先选择治疗药物。新型二氢吡啶类使CCB降压应用出现了新的转机,张美素等[20]认为西尼地平兼有L型和N型钙通道拮抗作用,可以抑制交感神经激活,防止反射性心动过速、外周水肿、面部潮红等不良反应,降低心脑血管事件的发生率,可安全有效地用于高血压病的治疗。 也有报道认为,二氢吡啶类钙拮抗剂尚能引起血管内皮NO释放而间接发挥降压作用[21]。此外,T型钙通道阻滞药的研究也在不断热化中。
1.5其他内皮素受体拮抗剂、中性内肽酶ACE双重抑制药、糜蛋白酶、咪唑受体激动剂、神经肽Y2受体拮抗剂、抗去甲肾上腺素能神经末梢药等新型抗高血压药物是心血管疾病治疗药物的发展方向所在。
2抗动脉粥样硬化(AS)药物
动脉粥样硬化是心血管系统疾病的顽症,发病机制主要以Ross[22]及Saraceni等[23]提出的炎症学说最为突出。随着AS发病率的逐年上升,新型抗AS药物得到迅速的发展。
2.1降血脂类药物他汀类药物:羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)是目前得到广泛应用的降血脂药,能减慢AS病变速度,切实改善受损的血管内皮细胞(VEC),起到治疗AS的重要作用[24,25]。过氧化酶体增殖 物激活受 体 (PPAR)激动剂:已发现的PPAR激动剂有 α、β、γ3种亚型,在保护动脉血管壁、 稳定AS斑块方面均具有不容小窥的潜在价值[26]。苯扎贝特是 一种PPAR-α 激动剂,通过降低 三酰甘油 (TG)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,降低血小板黏性抗动脉粥样硬化;烟酸及其衍生物:Kühnast等[27]证实烟酸通过降低非高密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白(HDL)及抗炎作用,减少AS病变面积进而缓解疾病的发生。
2.2抗血小板及抗凝类药物血栓素(TXA2)抑制剂阿司匹林、血小板二 磷酸腺苷 (ADP)受体拮抗 剂 (P2Y1,P2Y12和P2X1)、血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(抗GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体、含KGD序列的肽类及含RGD序列的小分子拟肽)、增加血小板内环腺苷酸药、蛋白酶激 活受体拮 抗剂 (SCH530348和E5555)等,他们作用于不同的靶点,降低血小板的黏附聚集功能,防止血栓形成,有助于抗AS病变。抗凝药物则是通过影响参与凝血的一些重要凝血因子, 防止血栓栓塞。
2.3多烯脂肪酸类药物其主要通过调控血脂、降低血液黏稠度、抗血小板聚集、抑制白细胞黏附等作用防止AS斑块的形成。新型药物二十碳五烯酸(EPA)、 二十二碳六 烯酸 (DHA)以及A- 亚麻油等 临床效果 显著。
2.4胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂以托切普为代表的CETP抑制剂能够提高HDL-C水平,抗AS作用广泛。Mohammadpour等[28]研究发现托切普能有效降低HDL-C及载脂蛋白A-1水平较高患者的心血管事件发生风险。
2.5胆固醇合成、吸收抑制剂据Tavridou等[29]报道EP2306能抑制鲨烯合酶及脂类生物的合成,开辟了降低胆固醇水平的另一个治疗靶点。Davis等[30]提出NPC1L1作为抗AS药物的可行性。依折麦布对脂蛋白E缺乏小鼠 的动脉粥 样斑块具 有一定消 褪作用[31]。前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂PCSK9具有基因多态性,可以双向调节胆固醇水平。抑制PCSK9的活性可以使血 浆低密度 脂蛋白 (LDL)清除速度 加快,并产生抗动脉粥样硬化的作用[32],有望成为降血脂的新一代药物。
2.6血管内皮 保护剂及 内皮素受 体拮抗剂Suen等[33]研究结果证明,内皮素受体拮抗剂抗动脉粥样硬化作用与AngⅡ存在一定的相关性,AngⅡ可增加AS, 而波生坦拮抗AS病变的发生。
2.7其他类降血脂药物抗氧化类药物普罗布考、泛硫乙胺等;抗炎性反应类药物甲氨蝶呤、人抗白介素1β单克隆抗体及Darapladib;冠状动脉平滑肌增生抑制物曲尼司特及宾达利;酰基辅酶A-胆固醇酰基转换酶(ACAT)抑制剂:啶南平A(PPPA);雌激素:维生素B和C;微量元素铁、铜、锌、铬、硒、锰、锗分别通过对脂质过氧化相关酶类的影响以及抗氧化作用对AS的发生、发展产生影响。
3抗心律失常药物(AADs)
目前已应用于临床治疗并取得一定成效的新型AADs药物有:1多通道阻滞剂,决奈达隆已成为治疗房颤、维持窦性心律的一线药物,其不足之处是用于重症心力衰竭会增加病死率;2心房选择性多通道阻滞剂,维纳卡兰可同时抑制心房快钠通道(INa)和快钾复极电流(Ikr),能够有效治疗房颤。据报道,短期房颤发作,静脉注射维纳卡兰的复律成功率高达61%。3晚钠电流(INaL)抑制剂、雷诺嗪选择性INaL抑制剂,主要作用于心房肌,具有抗尖端扭转效应,多用于抗心绞痛、 抗房颤和抗室速治疗;4选择性起搏电流(If)抑制剂, 伊伐布雷定可用于减慢窦性心率,缓解心绞痛。
尚在探索中的新型AADs药物:1乙酰胆碱受体敏感钾流(IKAch)阻滞剂,Tertiapin-Q能阻滞迷走神经介导的阵发性房颤;2腺苷A1受体激动剂,替卡地松、 Selodenson和PJ-875;3ATP敏感钾流(IKATP)开放剂: 尼可地尔除了用于心绞痛治疗,还能逆转药物引起的QT间期治疗心律失常;4其他:延迟整流钾电流(IKur) 阻滞剂AVE1231和心房钠 通道阻滞 剂AZD7009、 AZD1305等。
4抗心力衰竭药物
美国哈佛大学Braunwald教授认为心力衰竭是21世纪心血管领域攻克的最后战场。传统的抗心力衰竭药物如利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂剂、ACEI、ARB、 醛固酮受体拮抗剂等,仍是治疗心力衰竭的主力军。 醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭效果确切,还可以降低心力衰竭患者心脏性猝死率[34,35]。应用洋地黄2年内心力衰竭相关病死率和再入院率显著降低,全因死亡率和再住院率也降低[36]。ACEI是被证实能够降低心力衰竭病死率的第一类药物,在防止和延缓心肌重构的探索过程中,一些新型抗心力衰竭药物得到指南推荐并服务于临床,如适用于窦性心律的收缩性心力衰竭患者的伊伐布雷定;急性心力衰竭治疗的血管扩张剂奈西立肽;纠正心肌氧供需失衡且具有正性肌力的药物左西孟旦;适用于充血性心力衰竭、低钠血症或肾功能损害患者的托伐普坦等。
综上所述,心血管系统新型药物的不断更新与完善,药物研发方法的不断深化与创新,依然是探索治疗心血管系统疾病的主要的途径。此外,新型药物临床使用的安全性、联合用药的不良反应、靶器官保护效应及基因治疗等问题,或将是心血管药物研究及临床应用中值得深思熟虑的选择。
抗肿瘤药物研究新进展论文 篇8
但姜黄素水溶性差,疏水性强,25℃ 时其在水中的溶解度仅为6. 9 μg·m L-1[3],37℃ 时其在正辛醇 - 水体系中的油 /水分配系数为19204 ± 192( Log P为4. 210 ± 0. 005)[4]。姜黄素口服不易吸收, 生物利用度低[5],大鼠口服1. 2 g·kg- 1姜黄素,血浆中只含纳摩尔级的姜黄素[6],半衰期短[7],在体内的抗肿瘤活性偏低[8],限制了其临床应用,因此开发可提高姜黄素抗肿瘤活性的新剂型或其衍生物已经成为该研究领域的重点与难点,本文将近几年来国内外有关姜黄素治疗肿瘤方面的新剂型及其衍生物研究进展综述如下。
1新剂型
1. 1乳剂乳剂系指互不相溶的两种液体混合,其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散系统。乳剂的表面自由能高,属于热力学不稳定系统。药物制备成乳剂后,由于乳剂中液滴的分散度较大,生物利用度提高。李宏建等[9]将姜黄素制成磷脂复合乳剂,并模拟临床肿瘤患者临床化疗诱导小鼠S100细胞产生耐药性,结果显示姜黄素乳剂明显增加耐药肿瘤细胞凋亡促进因子Fas表达率、细胞凋亡率和降低抗凋亡基因bcl - 2及细胞黏附因子CD54表达,表明姜黄素可以降低化疗诱发的肿瘤细胞多药耐药的产生。Settacheewakul等[10]采用伪三元相图筛选最佳处方,当表面活性剂( 聚氧乙烯蓖麻油: 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为1: 1) 、油相 ( Labrafac PG: Capryol 90为1: 1) 的质量比为7: 3时,制备的姜黄素自微乳粒径在30 nm左右,且在6个月内较稳定,大鼠口服给药后显示,姜黄素自微乳的生物利用度较姜黄素水溶液提高14倍,表明自微乳给药系统是一种增强姜黄素生物利用度的有 效方法。Lee等[11]也采用伪三元相图筛选最佳处方,当水、表面活性剂( 卵磷脂: 吐温80为3: 10) 和油相( 油酸乙酯) 的质量比为10: 3. 3: 1时,制备的姜黄素乳剂在2个星期内较稳定。且无论在酸性或碱性条件下, 超声均大大增强姜黄素从微乳的释放,当超声频率40 KHz、强度9. 8W / cm2,用p H7. 4的PBS缓冲液稀释时,姜黄素乳剂初始释放率最高,达0. 11 μg/s。
1.2脂质体脂质体由磷脂和胆固醇组成,具有类似生物膜的双分子层。目前主要应用在: 1) 模拟膜的研究; 2) 制剂的可控释放和在体内的靶向给药; 3) 作为基因载体。脂质体组织相容性好、细胞亲和性高、具有靶向性与缓释性,虽然稳定性不够良好,但近年对脂质体的改良,仍是一种有前途的给药系统。顾吉晋等[12,13]采用薄膜分散法制备姜黄素脂质体,并采用孵育法对姜黄素脂质体进行卡波姆包衣,当卡波姆的质量浓度为5. 0 g·L- 1时脂质体最稳定,体外生物粘附性大,大鼠口服给药后显示,卡波姆包衣姜黄素脂质体相对生物利用度是普通脂质体的2. 22倍。Huanlei等[14]采用薄膜分散法制备了三甲基壳聚糖修饰的姜黄素脂质体,包封率86. 6% ,载药量2. 33% ,粒径657. 7 nm,Zeta电位15. 64 m V,体外释放结果表明,壳聚糖修饰对姜黄素脂质体的体外释放无明显影响,但是体内药动学结果表明,修饰后的壳聚糖生物利用度明显增大。吴青青等[15]采用乙醇注入法制备姜黄素脂质体,12小时姜黄素脂质体皮肤累积透过量和滞留量分别为姜黄素吐温 - 80溶液的2. 11和3. 05倍,表明姜黄素脂质体能促进姜黄素的经皮吸收,同时增加其在皮肤中的滞留量。李翀等[16]采用乙醇注入法制备姜黄素含醇脂质体,经四乙氧基硅烷溶胶凝胶反应于醇质体表面形成二氧化硅层,制得姜黄素硅醇质体。所制得硅 - 醇质体粒径478. 5 nm,多分散系0. 285,包封率80. 77% ,人工胃液下结构稳定,人工肠液下释放平稳,大鼠口服给药后生物利用度较姜黄素混悬剂或醇质体比明显增加。宏伟等[17]采用乙醇注入法制备长循环脂质体,制得的姜黄素长循环脂质体包封率接近90% ,平均粒径为136 nm,Zeta电位为 - 17. 7mv,4℃ 放置30 d包封率没有明显变化。Takahashi等[18]制备了姜黄素脂质体,并考察不同类型、不同用量卵磷脂其制备的影响,当选择卵磷脂SLP PC70用量为5% 时,姜黄素脂质体分散性较好,其结构属小单室泡囊,粒径263 nm,包封率68. 0% ,大鼠口服给药后生物利用度较姜黄素组或姜黄素与SLP - PC70混合组提高,且血浆抗氧化活性随着姜黄素血药浓度提高而增强。
1. 3微球微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。粒径一般在1 ~ 250 μm,其中粒径小于500 nm的微球又称纳米球或纳米粒。王海鸥等[19]采用W/O/W乳化溶剂挥发法制备姜黄素PLGA微球,工艺优化后,姜黄素PLGA微球形态圆整,表面光滑,粒径1151 nm,包封率59. 44% ,载药量1. 98% ,71小时体外释放77% ,具良好的体外缓释性能。Cao等[20]所制的姜黄素肺靶向明胶微球形态圆整,表面光滑,粒径18. 9 μm,包封率75. 5% ,载药量6. 15% ,在肺组织中的药物浓度显著高于姜黄素溶液,组织病理学研究亦表明其具有较高安全性。Li等[21]采用O/W乳化溶剂挥发法制备了磁性姜黄素PLA微球,微球磁含量12% ,具超顺磁,形态圆整、表面光滑,粒径范围为0. 55 ~ 0. 75 μm,载药量8% ,包封率24. 2% ,姜黄素以无定形状态存在磁性微球。在p H 7. 4的PBS溶液中,72小时仅释放49. 01% ,120小时基本释放完全,具明显缓释特性。Zhang等[22]以果胶酸钙和Eugragit - 100为内层酶敏感衣及外层p H敏感衣对微球进行包衣,制备了p H敏感 - 酶促发双重控制的结肠定位释药微球,体外释放实验表明,其在含大鼠盲肠内容物的模拟结肠液中释放较好,表明Eugragit - 100包裹的果胶酸钙姜黄素微球是一个潜在的结肠定位释药载体。
1. 4纳米粒纳米粒包括纳米囊与纳米球,注射纳米粒不易阻塞血管,可靶向于肝、脾和骨髓,亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。功能医用高分子材料学研究的突飞猛进,使得近年来载药纳米粒子在提高难溶性药物溶解度、稳定性及生物利用度上倍受青睐。Guo等[23]采用静电纺丝法制备姜黄素 - 聚己内酯 - 聚乙二醇 - 聚己内酯纳米纤维( PCEC) ,粒径范围在2. 3 ~ 4. 5 μm,体外细胞毒性实验显示PCEC材料不影响脑胶质瘤9L细胞的生长,姜黄素原药的抗肿瘤活性在48小时就消失,而姜黄素PCEC纳米纤维的抗肿瘤活性明显延长,表明此复合物可用于脑肿瘤术后化疗。朱志新等[24]采用乳化溶剂挥发法制备了姜黄素 - 聚乳酸/羟基乙酸纳米粒 ( PLGA) ,形态圆整,粒径419 nm,载药量15. 8% ,药效学研究结果显示姜黄素PLGA纳米粒的治疗效果明显优于等剂量姜黄素混悬液组合5 - ASA组,表明姜黄素PLGA纳米粒对炎症部位具有一定的选择性聚集即靶向作用。张华等[25]采用溶剂蒸发技术制备姜黄素白蛋白纳米混悬剂( BSA) ,形态圆整,粒径245. 3 nm,包封率42. 39% ,Cur - BSA - NPs混悬剂中姜黄素以无定型存在或者被BSA包裹,72 h体外释放累积度为96% 。
1. 5聚合物胶束Chandana等[26]制备了姜黄素聚乙二醇 - 聚己内酯两亲性共聚物胶束纳米胶束( Me PEG - PCL) ,当Me PEG: PCL为40: 60时,其包封率60% ,粒径110 nm、Zeta电位 - 16 m V,纳米胶束生物利用度较姜黄素原药提高2. 95倍,细胞摄取也较姜黄素原药提高,纳米胶束与姜黄素原药对胰腺癌细胞株MIA Pa Ca - 2与PANC 1的IC50值分别为22. 8、24. 75 μm和13. 85、14. 96 μm,表明纳米胶束系统可用于癌症治疗的有效载体。Gou等[27]以两亲性共聚物聚乙二醇单甲醚 - 聚己内酯( MPEG - PCL) 为载体材料,采用一步沉淀法制备姜黄素MPEG - PCL胶束,为单分散性胶束,粒径27. 3 nm, 分散系数0. 097,包封率99. 16% ,载药量12. 95% ,姜黄素载药胶束较姜黄素原药显示出更强的抑制转基因斑马鱼血管生成作用,此姜黄素胶束在体内外均能保持对C - 26结肠癌细胞的毒性,抑制其生长,并显示出比姜黄素原药更强的抗结肠癌作用。Song等[28]以合成的聚乳酸聚乙醇酸 - 聚乙二醇 - 聚乳酸聚乙醇酸共聚物( PLGA PEG - PLGA) 为载体材料,采用透析法制备姜黄素PLGA - PEG PLGA胶束,此胶束Zeta电位 - 0. 71 m V,粒径26. 29 nm,载药量6. 4% ,包封率70% 。,血浆AUC( 0 -∞),t1 /2α,t1 /2β和MRT较姜黄素溶液分别提高了1. 31,2. 48,4. 54和2. 67倍,且此胶束在肺和脑分布较多,而肝和脾较少,表明PLGA - PEG - PLGA胶束可作为难溶性药物潜在的靶向载体。
2前药和药物大分子复合物
姜黄素具有邻二酚的结构,两个游离的羟基可以直接或通过连接臂与载体连接,是个很好的修饰位点。用小分子或大分子载体对姜黄素的酚羟基进行修饰制备得到的姜黄素前药能较好地解决姜黄素水溶性差、化学结构不稳定、生物利用度低等缺点。
2.1小分子修饰的姜黄素前药目前这方面的研究主要通过在姜黄素酚羟基位置引入内源性小分子,如氨基酸和胡椒醛等。
2. 1. 1氨基酸衍生物姜黄素具有B - 二酮基多酚环,包括2个阿魏酸( 4 - 羟基 - 3 - 甲氧基肉桂酸) 通过一个羧基碳原子的乙撑基相连[29],可以与N - 马来酰 - 甘氨酸、N - 马来酰 - 缬氨酸基团形成酯键,合成前药。陆鹏等[30]以姜黄素分子结构为基础,成功合成N - 马来酰 - L - 缬氨酸酯姜黄素、N - 马来酰 - 甘氨酸酯姜黄素,采用MTT比色分析法比较两种姜黄素前体药物作用于人膀胱癌EJ细胞及肾小管上皮HKC细胞6 ~ 24 h后,61. 71% ~ 65. 13% ( P < 01 05) 、10. 96% ~ 73. 01% ( P < 0105) ,呈浓度、时间依赖性。与同浓度姜黄素相比对肾小管上皮HKC细胞抑制作用降低,说明两者都能抑制人膀胱癌EJ细胞,同时姜黄素衍生物对肾小管上皮HKC细胞毒性作用小。
2. 1. 2胡椒碱衍生物胡椒碱具有广泛的药理作用,具有增强机体免疫力、抗肿瘤、抗抑郁作用,将胡椒碱与姜黄素联合用药可以提高生物利用度。Satyendra等[31]分别将甘氨酸、D - 丙氨酸、葡萄糖、乙酸和胡椒碱与姜黄素合成不同前药。Mishra等[32]设计合成姜黄素的胡椒碱衍生物作为抗肿瘤前药,以提高姜黄素的生物利用度。 Dubey等[33]通过姜黄素与脱去亚甲基的胡椒酰氯在吡啶中反应得到双酯衍生物作为姜黄素前药。
2. 2大分子修饰的姜黄素前药姜黄素的大分子载体材料通过负载多个姜黄素形成高分子量的多元酚,能放大姜黄素的药理活性,同时,大分子量的药物载体能够增加药物的作用时间和选择性,控制药物的释放,药效持久稳定。另外,能被动的积聚在肿瘤部位,存在一定的肿瘤靶向性,大分子修饰的姜黄素前药主要有PEG修饰、胆固醇等细胞膜成分修饰、表面活性剂修饰等。
2. 2. 1PEG修饰的姜黄素前药姜黄素酚羟基位置引入内源性小分子,如氨基酸,合成氨基酸衍生物,如N - 马来酰 - L - 缬氨酸酯姜黄素只是改善了姜黄素的脂溶性问题,但并未改变其水溶性差的问题,聚乙二醇( PEG) 修饰剂是p H中性、无毒、具有良好亲水性和生物相容性的高分子物质,是被FDA批准的极少数能作为体内注射药用的聚合物之一[34]。广泛用于半衰期段的药物,具有增强滞留时间,增加被动靶向的作用。许多研究表明PEG分子量的大小对其在体内滞留时 间有关[35]。 Ahmad等[36]将分子量 分别为750和3500Da的PEG偶联到姜黄素表面,在p H7. 4的PBS溶液中,降解时间不同,但是普遍都较快,分别为60和200 min,以PC - 3前列腺癌细胞、结肠癌LS - 174T细胞、MIN胰腺癌Bx PC - 3胰腺细胞为模型细胞,经过体外细胞培养发现,750 Da PEG偶联的姜黄素前药仅对PC - 3前列腺癌细胞有作用,但仍较游离姜黄素要高出两倍; 3500 Da PEG偶联的姜黄素前药对PC - 3前列腺癌细胞、MIN胰腺癌BxPC - 3胰腺细胞IC50值较游离姜黄素小2 ~ 3倍,而对其余两种细胞作用与游离姜黄素相当。
2. 2. 2胆固醇等细胞膜成分修饰的姜黄素前药胆固醇在肿瘤细胞形成的过程是必须的,是肿瘤细胞膜的成分,细胞可以通过LDL内吞作用或自身从头合成得到。LDL( 1500个胆固醇) 连接疏水核心作为胆固醇运输和细胞摄取载体。Peacock等[37]合成碳硼烷胆固醇共轭物,作为癌症靶向制剂。以大鼠9L脑胶质瘤细胞为模型细胞,考察其抗肿瘤活性,体外实验结果表明,胆固醇碳硼烷共轭物可以促进细胞对药物的吸收。余美荣[38]在此基础上,合成了胆固醇姜黄素共聚物,结果表明,该共聚物可以促进肿瘤对姜黄素的摄取,延长药物作用时间。
2. 2. 3表面活性剂修饰的姜黄素前药通过一般的剂型改变,如制备成纳米粒、微球、脂质体,虽然给以改善其体内的吸收,但是会存在包封率、载药量低等问题。制成PEG修饰的姜黄素前药也存在容易降解的问题。Manju等[39]将PVP修饰到姜黄素表面,进行制剂学及体外抗肿瘤活性考察。所得制剂粒径22. 4 nm,在p H7. 4条件下,稳定存在8 h,体外抗肿瘤活性实验表明,其对肿瘤细胞的增殖抑制作用与浓度呈负相关。
3结论
相较于传统的姜黄素制剂,姜黄素靶向制剂克服了姜黄素在应用上的很多不足,如水溶性差、稳定性差、见光易分解,生物利用度低、半衰期等,提高了姜黄素的各种药理活性作用,降低毒副作用。