肿瘤放疗增敏研究

肿瘤放疗增敏研究（精选5篇）

肿瘤放疗增敏研究 篇1

鼻咽癌高发于我国南方各省及东南亚的一些国家, 为头颈部恶性肿瘤中的常见病[1]。由于鼻咽癌特殊的解剖结构和病理特点, 放射治疗是目前最有效的治疗手段。但放射治疗剂量不一定与疗效成正相关, 单纯增加剂量并不意味着预后改善, 相反会产生严重的疗效副反应和后遗症, 生存质量下降[2]。而中医药在减轻放疗毒性、增强抗癌疗效、提高患者生存质量等方面有着较大优势。以下是近10年来的相关研究, 现综述如下。

1 中医药对放疗毒副反应的减毒作用

鼻咽癌放疗开始1周后, 局部和全身的放疗反应会逐步出现。轻者如口鼻腔咽粘膜、颈面部皮肤、灶性白膜等炎性反应;随着放疗总剂量日渐增加, 其放射炎症反应逐渐加重, 甚至发生继发感染形成化脓性腮腺炎、中耳炎、鼻道炎性增生结节、眼角膜溃疡等放疗并发症而中断放疗;或因放疗后体虚难复, 晚期反应组织的放射损伤逐渐显现会产生局部组织纤维化、颌骨髓炎、颅神经损伤、脑脊髓病等一系列放疗后遗症[3]。朱省戒等[4]通过统计对比80例鼻咽癌患者不良反应的发生情况发现, 口腔干燥症70例、口腔反应63例、张口困难58例、放射性皮肤症状69例以及鼻腔黏膜反应71例的交叉出现频率最高, 临床将上述症状作为主要治疗目标。

1.1 病因病机

中医界通常认为放疗后损伤是一种热损伤, 射线作为一种热性杀伤剂, 损伤口腔、咽喉粘膜及唾液腺, 即如中医所谓“火热毒邪” (放射线) 入浸, 内外热毒, 交互结合, 化火灼津, 损伤正气, 从而造成人体气阴两虚, 局部津液不足[5]。

1.2 中医药对口腔干燥症的治疗

放射线属“火热毒邪”, 易伤津耗气, 出现口干舌燥, 咽喉充血, 全身乏力, 食欲差, 恶心, 舌质红, 苔光, 脉软弱。唐之雅等[6]将80例初治鼻咽癌住院患者随机分为单纯放疗组 (单放组) 和放疗配合加味生脉散 (党参、麦冬、五味子、金银花、天花粉、沙参、射干、丹参、石斛、竹叶、甘草) 口服组 (生脉组) , 进行唾液分泌的测定及急性口腔黏膜反应的对比观察, 随着放射剂量的增加, 分泌量逐渐减少, 但生脉组减少速度明显缓慢且程度轻, 两者差异有显著性 (P<0.05) 。生脉组和单放组急性口腔黏膜反应差异存在显著性 (P<0.05) 。说明加味生脉散可减轻鼻咽癌患者急性口腔黏膜反应, 保护唾液腺的功能。熊墨年[7]将40例鼻咽癌患者随机分为对照组和治疗组, 治疗组采用放疗的同时服用中药清毒生津汤, 药物:太子参、生地、北沙参、麦冬、玄参、芦根、黄芩、石上柏、山豆根、冬桑叶、杭菊花。经过用药治疗治疗组咽喉粘膜唾液腺急性放射损伤发生率大大低于对照组, 症状改善或减轻, 生活质量好于对照组。

1.3 中医药对口腔反应的治疗

放疗后口腔反应主要是以急性口腔炎、咽喉炎为主, 有咽部充血、疼痛、糜烂、溃疡等。张蓓等[8]将100例鼻咽癌患者随机分为实验组和对照组, 两组患者均进行根治性放疗, 两组患者均采用顺铂 (DDP) 进行同期化疗。实验组服中药活血利咽喉汤, 组成:丹参、赤芍、金银花、板蓝根、太子参、玄参、生地黄、麦冬、射干、牛蒡子、蝉蜕、甘草。两组口咽急性毒性比较差异有统计学意义 (P<0.01) , 试验组口咽急性毒性明显轻于对照组。赵丽等[9]将80例鼻咽癌行根治性放疗的患者随机分为2组, 治疗组含服中药加味养阴清肺汤 (黄芩、金银花、麦冬、生地、玄参、贝母、丹皮、白芍、黄芪、薄荷、甘草) , 对照组含漱西药漱口水, 比较两组放射性口腔黏膜炎的发生率, 差异具有统计学意义 (P=0.003) , 说明味养阴清肺汤含服对急性放射性口腔黏膜炎的预防性治疗效果显著。

1.4 中医药张口困难的治疗

放疗后张口困难是鼻咽癌根治性放疗后的一种晚期放射性损伤, 严重影响了患者的生活质量, 应积极防治。单晓慧等[10]探讨中西医结合防治鼻咽癌患者放射性张口困难的方法及护理措施, 将180例患者随机分为实验组和对照组, 实验组给予中西医防治措施和护理干预 (包括穴位药物注射、中药汤剂、康复锻炼和心理护理) , 对照组单纯采用放射治疗。实验组用5%利多卡因3ml+维生素B12 500mg/ml+地塞米松2.5mg/0.5ml, 注射量为2.25ml, 注射穴位为双侧颊车穴、下关穴、大迎穴三个穴位交替注射;口服中药可在辨证论治的基础上使用清热解毒、化痰散结、活血祛瘀的中药;配合张口锻炼和心理护理。分析比较张口缩小发生率, P<0.05, 具有统计学意义;表明中西医结合防治可有效降低鼻咽癌患者放射性张口困难的发病率。

1.5 中医药对放射性皮肤症状的治疗

因鼻咽癌照射区范围较广, 放疗引起的放射野皮肤色素沉着和湿性皮炎所致疤痕, 严重损害患者的外观, 给患者造成心理障碍, 产生自卑心理, 降低生存质量。根据中医学理论, 认为放射线是“火热毒邪”, 放射性皮肤损伤是由于热毒过盛, 热蕴肌腠, 伤阴灼络, 而致脱屑、红斑、瘙痒、溃疡等, 属中医学“烧伤”范畴[11]。洪金花等[12]用芦荟防治放射性皮炎, 放射性皮炎与放射野皮肤色素沉着程度明显低于对照组, 表明涂敷芦荟汁可有效减轻放射皮肤损伤降低色素沉着程度。普国英等[13]采用中药血竭胶囊、青黛粉混合后外涂治疗放射性皮炎, 结果放射性皮炎6例, 临床痊愈6例, 表明血竭胶囊、青黛粉混合后外涂能有效预防放射性皮炎。

1.6 中医药对鼻腔黏膜反应的治疗

鼻咽癌的放射治疗不可避免使全鼻腔受到照射, 发生放射性鼻腔黏膜反应, 出现充血肿胀、糜烂, 加上放疗后鼻腔自洁能力减弱, 局部细菌繁殖, 继发鼻窦炎, 鼻窦炎反过来引起鼻腔炎症, 出现水肿, 鼻腔组织过度炎性增生而发生鼻腔粘连或鼻后孔闭锁, 导致呼吸道阻塞。研究表明[14、15]在对鼻咽癌患者进行放射治疗的同时给予中药 (用二黄汤:黄柏、黄芩、蒲公英、薄荷) 经鼻腔、鼻咽来回冲洗, 对照组则用生理盐水同样方法冲洗, 研究结果经统计学分析P<0.01, 具有统计学意义。表明中药冲洗在减轻口腔黏膜反应、鼻炎鼻腔清洁程度、鼻窦炎、鼻腔鼻道粘连闭锁具有明显效果。蒋宏[16]自拟方治疗鼻咽癌放疗后口鼻咽喉反应, 将60例鼻咽癌患者随机分为治疗组和对照组, 治疗组采用自拟方辨证加减治疗, 对照组采用鼻咽清毒颗粒治疗;自拟方基本方:沙参, 麦冬, 黄芪, 生地, 夏枯草, 金银花, 桔梗, 射干, 苍耳子, 鲜白茅根, 芦根, 肉桂, 陈皮, 甘草;加减:肺胃阴虚者, 加天花粉, 桑叶, 茯苓;兼气血两虚者, 加熟地, 当归, 何首乌, 党参;兼脾胃失调者, 加神曲, 麦芽, 白术;兼肾精亏损者, 加补骨脂, 淫羊藿;两组显效率比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 说明中药辨证治疗鼻咽癌放疗后口鼻咽喉反应症疗效好。

2 中医药对鼻咽癌放疗的增敏作用

放疗是目前治疗鼻咽癌最有效的治疗手段, 放射后局部复发及远处转移是治疗失败的主要原因。因此, 要提高疗效, 就应设法防止复发和远处转移, 而防止复发和远处转移的关键在于提高肿瘤细胞对射线的敏感性[2]。肿瘤组织中均不同程度的含有乏氧细胞, 这些细胞对放射线不敏感, 直接影响放疗疗效, 对乏氧细胞增敏是目前提高放疗疗效的重要研究[17]。邬晓东等[2]观察放疗增敏散 (丹参、赤芍、红花、沙参、甘草、金银花) 对鼻咽癌放疗增敏作用, 两组均采用钴60或直线加速器6MV光子线加X线 (210KV) 分段外照射, 统计比较治疗组的颈淋巴结缩小50%放疗时间及次数、颈淋巴结完全消退的放疗时间及次数, P<0.01有显著性差异, 说明中药放疗增敏散对鼻咽癌的放射治疗有增敏作用。

3 结语与展望

鼻咽癌是原发于鼻咽粘膜被覆上皮的恶性肿瘤。在目前关于肿瘤的各种治疗方法中, 放射治疗被认为是治疗鼻咽癌的首选方法, 但是放疗后的毒副反应常常使得患者中断放疗或者减少放射总剂量, 从而影响疗效;加之, 放疗后局部复发和远处转移使5年生存率不太理想而通常发生复发和转移主要是由于放松管制的细胞周期、细胞凋亡、抑制DNA损伤修复的机制导致肿瘤细胞的抗辐射性的发展;因此, 如何减少放疗的副反应并增加其治疗效果已成为广大临床医生关心的问题[18]。中医药能够调整全身脏腑阴阳平衡, 改善患者体质, 增强患者自身抗癌的能力, 提高生活质量乃至生存率, 但是目前仍有问题等待解决[2、17、19、20]。因此, 中医药在鼻咽癌治疗中的应用, 值得临床进一步研究应用。

摘要：中医药对鼻咽癌放疗所致咽痛、口干、味觉改变、鼻出血、面颈部放射野皮肤色素沉着潮红等副反应具有减毒作用, 并提高抑瘤率和生存率, 降低死亡率, 有较好的增敏作用。

关键词：中医药,鼻咽癌,放射治疗,减毒,增敏

肿瘤放射治疗增敏剂研究进展 篇2

1亲电子的含氮杂环类放疗增敏剂

1.1第一代、第二代及第三代含氮杂环类化合物

最早在1963年Adams[2]首先提出了化合物电子亲和力增敏作用相关的理论。 第一代及第二代含氮杂环类化合物主要有:甲硝唑、米索硝唑、RK-28、依他硝唑,但因其较差的增敏效果、较强的神经毒性以及较重的胃肠道反应而未能应用于临床[3,4,5,6,7,8,9]。 第三代含氮杂环类增敏剂依纳硝唑(AK-2123),为硝基三氮唑。 Zeng等[10]以放疗剂量照射同时使用依纳硝唑,使宫颈癌细胞系停留在G2期, 明显提高了对癌细胞的杀伤效应。 Yamazaki等[11]临床试验认为,没有与其相关联的3级或高于3级的毒性反应。AK-2123已被用于宫颈癌的放射治疗中。

1.2甘氨双唑钠

甘氨双唑钠是我国自行研制的硝基咪唑类化合物,已被批准生产。 适用于头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的患者。 Ren等[12]所做的一项Meta分析,纳入非小细胞肺癌患者,认为总的疗效得到了提高,没有增加毒性,但在1年和2年生存率上,没有显著差别。

1.3其他含有硝基咪唑的化合物

硝基咪唑-烷基磺酰胺,有两个硝基咪唑,能聚集在肿瘤组织中,被证明具有较强的亲电子力及增敏效果[13]。 SN30000也具有两个硝基咪唑,Chitneni等[14]证实该化合物能够改善缺氧环境,具有放疗增敏的效果。

2环氧化酶-2抑制剂

环氧化酶-2的过表达在肿瘤的发生、侵袭、转移中扮演着重要的角色。 在用人体外A549肺癌细胞小鼠转移瘤实验中显示环氧化酶-2抑制剂能够增加非小细胞肺癌骨转移放射治疗敏感性[15]。 Elizabeth等[16]开展的临床研究,对其毒副作用进行评估,认为其毒性可以耐受。

3 EGFR、ATM -AMPK、PI3K/AKT信号传导通路抑制剂

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR- TKIs)可以阻断EGFR效应器的自体磷酸化, 抑制其激活,引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制放射损伤的再修复。 Shin等[17]认为西妥昔单抗可以增加放疗效果,抑制肿瘤的转移。

Phelps等 [18]所做的关于厄洛替尼联合非小细胞肺癌放射治疗的临床试验,在控制毒副作用的剂量使用组中,临床受益的放疗增敏效果也不显著。

Papadimitrakopoulou等[19]使用凡德他尼联合放射治疗头颈鳞状细胞癌,认为凡德他尼联合放化疗治疗头颈部鳞状细胞癌是可行的,安全性方面如吞咽困难、 口腔炎以及黏膜炎症的发生率分别为30%、33%及27%。 但该试验最终只纳入了25例患者。

Li等[20]开展的研究表明,二甲双胍能够在EGRF- TKI这条通路上起作用, 减少该通路的抵制作用。 Storozhuk等[21]认为二甲双胍可能通过ATM-AMPK依赖的途径,增强放疗的效果。 PI3K/AKT信号传导是受体酪氨酸激酶的一个很重要的下游途径,它的激活导致了细胞损伤修复以及放射拮抗性的提高。 雷帕霉素靶蛋白(m TOR)抑制剂RAD001为此类化合物中研究较多的放疗增敏剂,细胞实验研究显示了放疗增敏的效果, 其增敏机制可能是使肿瘤细胞周期停滞在G2期,增强放疗敏感性[22]。

4纳米技术在肿瘤放射治疗中的应用

纳米结构的物质能够优先聚集在肿瘤组织中而在正常组织的分布却很少[23]。 根据其主要成分的不同可以分为:无机纳米粒子和有机纳米粒子。

4.1无机纳米粒子

无机纳米粒子主要活性成分为金属元素,这类金属元素在元素周期表中排列靠后,有着较多数目的电子层(Z),而组织对放疗剂量的吸收与Z2呈正相关[23]。 首先被研究的无机纳米粒子为氧化铪纳米粒子。 不同大小的氧化铪纳米材料,有着不同的特性[24]。 NBTXR3是氧化铪纳米材料中的一种,Marill等[25]发现在上皮、 间质以及神经胶质母细胞瘤细胞系中,NBTXR3纳米物质的集聚随放疗的剂量的增加而增多,NBTXR3纳米物质不仅可以可以提高细胞对放疗的敏感度,还可以用来评估放疗的局部剂量。

另外一种纳米材料-金纳米粒(gold NPs)和氧化铪纳米粒有着类似的增敏特性。 Babaei等[26]检索了外文数据库从2000年1月到2013年5月的文献,综合文献报道后,认为在体外细胞试验中,金纳米粒体现了一定的放疗增敏效果。

4.2有机物质的纳米粒子

有机物质的纳米粒子-微脂体多柔比星(liposo- mal doxorubicin) 在较多的体外细胞实验和预临床试验中均展示了放疗增敏的效果。 Chastagner等[27]所做的一项预临床试验, 将人的恶性神经胶质瘤U87细胞正位异种移植到小鼠大脑中,在对试验小鼠放疗的同时给予聚乙二醇化的和非聚乙二醇化的微脂体多柔比星,结果观察到两种形式的微脂体多柔比星均显示了放疗增敏的效果,而且能够通过血脑屏障在肿瘤组织相对聚集。Petznek等[28]开展的小鼠的移植肉瘤模型试验中,微脂体多柔比星显示了增敏的效果。除此之外,在肝细胞癌的小鼠移植瘤模型试验[29]、 早期淋巴瘤的临床试验[30]等研究中也显示了放疗增敏的效果。

另外的两种有机纳米粒子:微脂体顺铂(liposomal cisplatin)和Genexol-PM。 Rosenthal等[31]的研究纳入20例头颈部鳞状细胞癌的患者, 结果发现其具有放疗增敏的特性,且安全性较好。 Werner等[32]研究认为, Genexol-PM能够增加放疗的敏感性, 并且与紫衫醇作比较,其增敏效果增强。

5总结与展望

肿瘤的放射治疗是治疗肿瘤的常规手段之一,肿瘤放疗抵抗涉及到肿瘤乏氧细胞、肿瘤细胞分裂增殖周期、肿瘤信号传导通路、肿瘤细胞生长的微环境、肿瘤免疫逃避等机制。 部分含氮杂环类化合物已经在临床得到了应用,环氧化酶-2抑制剂的在细胞实验及动物试验中展示了放疗增敏的效果;EGFR信号传导通路特异性抑制剂,放疗增敏的效果不明显,甚至有着较差的临床生存期[18,33]。 纳米物质由于在肿瘤组织高聚集, 在正常组织聚集较少的而具特异性的放疗增敏效果。

除此之外,通过氧疗和使用红细胞生成素提高氧供,增加乏氧细胞敏感性。 化疗药物能够使肿瘤细胞停滞在G2/M期,增强放疗敏感性[34,35,36],使用第二线粒体来源的Caspase激活剂[37]以及使用中医中药等手段增加放疗敏感性的试验也在开展。对mi RNA的深入研究发现,抑制肿瘤组织中mi RNA-9及let-7b micro RNA的表达可以提高肿瘤放射治疗的敏感性[38]。 从基因、蛋白表达的分子水平研究放疗抵抗的原因,提出问题并解决,将提高放疗增敏剂相关研究的针对性和有效性。

摘要：影响肿瘤放射治疗的因素包括肿瘤细胞乏氧、放射损伤修复、细胞周期的不同时相、肿瘤放射治疗抵抗基因的表达、相关放射治疗抵抗信号通路的激活、在肿瘤组织中聚集不明显等。目前肿瘤放射治疗增敏剂的研究主要着眼于以上因素,研制了包括亲电子含氮杂环类、环氧化酶-2抑制剂、相关信号通路抑制剂等在内的化合物。更值得一提的是,纳米结构的放疗增敏剂能够在肿瘤组织中特异性聚集,提高了放疗的敏感度,同时可以监测放疗的局部剂量。本文从影响放射敏感性的因素入手,详述各种放疗增敏剂的主要作用机制、实验及临床研究进展和趋势。

肿瘤放疗增敏研究 篇3

1 MLT与肿瘤的关系

正常状态下, 人体内MLT的水平在一定范围内波动, 具有明显的昼夜节律性, 以夜间最高, 中午最低。肿瘤是一个生长、增殖失去整体调控的细胞群体。近年来研究表明, MLT在预防、治疗和延缓肿瘤发展方面具有显著的效果。在肿瘤患者以及肿瘤的动物模型中, 其内源性MLT水平和节律性往往表现为异常。切除松果体后实验性肿瘤生长及扩散加速, 给予外源性MLT则对人和动物肿瘤生长均有一定程度的抑制作用。由于MLT对性腺及其附属器官具有内分泌控制作用, 生殖系统的肿瘤 (如原发性乳腺癌和前列腺癌) 患者表现出明显的肿瘤大小依赖性MLT分泌抑制。另外, 在结肠癌、胃癌和肺癌等非激素依赖性肿瘤患者中也观察到MLT的分泌减少, 表明人类癌症发生、发展可能普遍涉及松果腺分泌活性被抑制[2]。

2 MLT的抗肿瘤作用机制

MLT是重要的生理性肿瘤抑制剂, 其作用机制复杂而广泛, 主要包括:阻断雌激素作用通道、影响细胞周期、调节生长因子的分泌和释放、干扰钙调素和微管蛋白功能、增加细胞间缝隙连接等。

2.1 MLT的直接抑瘤机制

MLT是一种高亲脂性物质, 易于跨过细胞膜和核膜作用于细胞。同时也能溶于水溶液中, 所以无需特殊胞内受体即可以在胞质中发挥作用。而在多种组织细胞膜存在的MLT高亲和力受体, 也为MLT的直接作用提供了形态学基础, 同时也是其作用广泛的原因所在。

2.1.1 调节性激素作用通路:

有研究发现, MLT对雌激素受体阳性乳腺癌细胞具有直接抑制作用, 并推断可能通过对雌激素受体的影响而发挥抗肿瘤作用[3]。另外, Srinivasn等[4]发现在前列腺癌的治疗中, 人褪黑素 (MT) 与MT1受体结合可使雄激素染色体易位至胞质, 阻止雄激素的自身分泌, 从而达到治疗前列腺癌的目的。

2.1.2 对细胞生长周期的影响:

将瘤细胞与MLT共孵育, 可使静止期 (G1) 细胞比例增加, 分裂期 (S) 细胞比例减少[5]。因此推测MLT的抗增殖作用是特异性针对细胞增殖周期, 阻止瘤细胞从G1期向S期转换而实现的。

2.1.3 对生长因子的作用:

研究发现, MLT可刺激内源性白细胞介素-2 (IL-2) 、干扰素 (INF) 、肿瘤坏死因子 (TNF) 的产生, 并且通过抑制生长刺激因子的分泌、释放以及促进生长抑制因子的释放而发挥抗癌作用[6]。

2.1.4 对钙调素和微管蛋白的作用[7]:

有研究将鼠神经胶质瘤细胞 (NIE-115) 细胞作为研究对象, 观察到生理浓度 (10-9mol/L) 的MLT能与钙调素相结合, 阻断钙调素-微管蛋白复合物的形成, 导致微管蛋白净体积的增加。药理浓度的MLT可直接与微管蛋白结合、改变其次级结构、并进一步引起微管破裂。由于钙和钙调素参与肿瘤细胞增殖过程中DNA的稳定。因此, MLT可能经由对钙调素的作用而引起肿瘤细胞DNA断裂, 从而发挥抗肿瘤作用[8]。

2.1.5 增加细胞间缝隙连接及对抗肿瘤转移:

细胞间隙连接可以调节临近细胞的通讯联系, 与细胞生长和氧化应激密切相关。增加细胞间缝隙连接能显著抑制细胞增殖和氧化应激。MLT可显著诱导间隙连接蛋白CX32表达以及间隙连接介导的细胞间通讯联系[9]。另外, MLT还可通过提高整合素亚单位β和E-钙黏连素的表达及提高肿瘤细胞分化来抑制人乳腺癌MCF-7细胞的转移[10]。许多癌细胞经缝隙连接实现的细胞间信息交流过程均发生紊乱。随着肿瘤的发展, 缝隙连接的数量明显减少, 质量发生改变。而生理浓度的MLT能增加鼠胚成纤维细胞C3H/10T1/2缝隙连接性细胞间信息交流, 促进抑制生长的活性分子从正常细胞转移到转化细胞, 从而抑制肿瘤生长[11]。因此抗转移作用也是MLT抗肿瘤作用的一部分。

2.1.6 对细胞代谢的影响:

Blask等[12]发现, 光暴露会减少夜间MLT信号和抑制肿瘤对亚油酸的摄入及代谢, 从而增加癌症进展的危险性。因此认为MLT是一种细胞脂肪酸传输的抑制剂, 能够显著抑制肿瘤细胞摄取亚油酸, 从而抑制肿瘤生长。

2.1.7 促进肿瘤细胞凋亡:

Erkan等[8]提出MLT能够促进肿瘤细胞凋亡而抑制正常组织细胞凋亡, 但其机制尚不明了。还有研究发现MLT可促进结肠肿瘤凋亡以抑制肿瘤发生, 并且保护大脑细胞, 防止其氧化凋亡[13]。

2.2 MLT间接抗肿瘤机制

2.2.1 抗氧化作用:

MLT是一种强大的非酶类抗氧化剂, 可以通过保护正常细胞避免致癌剂导致的DNA和细胞膜氧化损伤, 从而起到抑制癌症发生、发展的作用[13]。肿瘤细胞产生的一氧化氮 (NO) 能促进血管增生, 因此有利于肿瘤生长, MLT对肿瘤细胞的作用还可能通过影响NO合酶功能而间接影响肿瘤生长。

2.2.2 免疫调节作用:

免疫系统是抑制肿瘤增生的重要因素, MLT如同免疫系统的一部分, 对细胞免疫、体液免疫具有广泛的刺激作用, 可以通过免疫调节而发挥抗肿瘤作用[4]。T细胞、白细胞、胸腺细胞、脾细胞等均被确认存在MLT特异性结合位点。MLT可刺激T细胞和B细胞等增殖而产生免疫抗体, 刺激肿瘤坏死因子的产生, 对应激性免疫抑制效应发挥拮抗作用[14,15]。可见MLT抗肿瘤途径是复杂而多方面的, 并且其新的作用机制仍在不断发现之中。

2.3 目前关于MLT抗肿瘤作用的研究

目前已有大量研究从细胞水平、动物实验以及临床角度对MLT的抗肿瘤作用进行了观察和研究。有动物实验标明, MLT对乳腺癌、宫颈-阴道癌、前列腺癌、结肠癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、皮肤癌移植瘤的起始、生长、转移过程均有抑制作用。说明MLT作为一种内分泌激素具有广泛的抑瘤作用, 并且随着科学研究的不断深入, MLT在肿瘤治疗中的作用将逐渐为人们所认识和开发利用。

2.4 MLT对肿瘤化疗增敏的研究现状

随着对MLT作用机制认识的深入, 不得不提出的疑问是, MLT作为抗氧化剂是否会改变化疗的作用。有人认为抗氧化剂清除了化疗药物作用中产生的有氧基团, 因而有可能会降低化疗疗效。也有人则认为抗氧化剂可能因减轻了化疗药物造成的毒性损伤, 从而使得连续治疗得以实现, 至少不必因此减少化疗药物的剂量继而降低疗效。目前也有一些研究对此进行了探索。

2.4.1 对免疫调节剂的增敏作用:

Lissoni等[16]在临床研究中发现, 转移性非小细胞性肺癌患者单用IL-2疗效很差, 但加用MLT后, 20例患者中部分缓解4例 (20%) , 病情稳定10例 (50%) , 经1个疗程后病情恶化仅6例 (30%) 。结果表明MLT能显著提高小剂量IL-2癌症免疫的效果, 从而认为MLT对免疫调节剂有增敏作用。Conti[17]等通过临床观察进一步证实MLT还可明显减轻IL-2所致不良反应, 并且与IL-2有协同抗癌作用。Neri等[18]对21例转移性肾细胞肿瘤患者在每周3次肌内注射干扰素 (IFN) 的同时施用MLT (10mg/d) , 12个月后完全或部分缓解7例 (33%) , 病情稳定9例 (43%) , 病情恶化仅5例 (21%) 。提示MLT对IFN同样具有增敏作用。之后也有人陆续重复证实了MLT对TNF-α的增敏作用[19], 但是对其增敏的机制尚不明确。

2.4.2 对顺铂的增敏作用:

许多研究发现MLT对顺铂肾毒性具有保护作用。Masayuki等[20]在体外试验中发现, MLT对2种体外培养的人卵巢癌细胞HTOA细胞和OVCAR-3细胞均无明显抗增殖效应。而MLT浓度≥10-9mmol/L即可促进顺铂诱发的对2种细胞的抗增殖效应。HTOA细胞未见到端粒酶活性的改变, 而顺铂+MLT处理的OVCAR-3细胞和单独顺铂处理的细胞相比, 端粒酶活性被显著降低。由此认为10-12~10-6浓度的MLT对2种体外培养的卵巢癌细胞并不具有抗增殖作用, 但却可以提高顺铂对2种人卵巢癌细胞系的敏感性, 因此提出MLT有可能提高顺铂的化疗疗效, 同时下调端粒酶活性。王忠强等[21]同样在体外研究中发现, 应用不同浓度的MLT、顺铂及两者联用分别处理人肝癌细胞株SMMC-7721。结果发现: (1) 低浓度顺铂联合MLT应用即可达到甚至超过单用高浓度顺铂的抑制效果; (2) MLT无论与顺铂联用与否均能激活半胱氨酸天冬氨酸酶3 (caspase3) 而诱导细胞凋亡, 顺铂单独使用无此效应; (3) MLT与顺铂均可导致细胞周期阻滞, 两者联用更明显; (4) MLT无论与顺铂联用与否均明显诱导P27Kip1的表达, 而顺铂单独使用无此作用。因此, 认为MLT能够通过诱导细胞凋亡和促进P27Kip1表达, 从而协同增强顺铂抑制肝癌细胞作用。由此可见MLT可能与顺铂起到协同增敏作用, 其机制可能涉及凋亡诱导、周期阻滞等多种机制。

2.4.3 对氟尿嘧啶 (5-Fu) 的增敏作用:

Yoshihiko等[22]把MLT和5-Fu联合用于培养液中的人乳腺癌MCF-7细胞, 单独采用5-Fu (500ng/ml) 处理人乳腺癌MCF-7细胞, 最大抑制率为24%, 而同时加入生理浓度MLT (0.3nmol/L) , 最大抑制率提高到39%。同样的实验对于遗传性乳腺癌HBC-4细胞却无上述抑制作用, 提示用5-Fu加MT的联合治疗作用可能对不同的癌细胞具有不同的选择性。也说明了MLT对Fu的增敏机制的复杂性。

2.4.4 对化疗增敏减毒的临床综合评价:

Keith等[23]通过综合分析比较谷胱甘肽、MLT、维生素A、一种抗氧化剂混合物、维生素C、N-乙酰半胱氨酸、维生素E和鞣花酸等多种抗氧化剂与化疗联合应用的多项随机对照研究后发现, 抗氧化剂不仅没有影响化疗的疗效, 反而在减轻不良反应、提高肿瘤患者生活质量方面凸显出独特的优势。Lissoni等[24]经过多年的观察研究了MLT在晚期肿瘤患者化疗中的应用, 认为化疗配伍使用MLT可以明显减少血小板减低症、神经毒性、心脏毒性、口腔炎、虚弱的发生率, 同时MLT对癌症患者化疗可以起到明显的增敏作用。之后其又观察了转移性实体瘤患者370例, 其中包括非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤, 试验组患者接受化疗前7d, 每晚口服MLT 20mg/kg, 非小细胞肺癌患者接受顺铂联合足叶乙甙或顺铂联合吉西他滨的方案;胃肠道肿瘤患者接受方案为奥沙利铂联合5-Fu, 或奥沙利铂联合伊立替康 (CPT-11) 或5-Fu联合亚叶酸钙。结果发现MLT联合化疗组肿瘤消退率、2年生存期均显著高于单独化疗组。以上均从临床试验角度进一步证明了MLT对化疗的增敏作用。

肿瘤放疗增敏研究 篇4

1 Rg3的放射增敏作用

放射治疗在肿瘤治疗的过程中一方面通过放射线杀伤肿瘤细胞,另一方面又不可避免地对正常组织造成损伤。中医则认为电离辐射能灼伤津气,使气虚则阴亏,降低了机体的免疫能力,而机体免疫力的下降直接影响到放疗的效果。因此,临床放疗过程中并用人参等固本扶正中药,能够使机体的正气得到巩固,使免疫能力得到提高,促进清除肿瘤细胞,从而增强放疗效果[2]。非小细胞肺癌对化疗不敏感,治疗上主要以局部治疗为主,包括手术及放疗等。黄京子等[3]对60例失去手术机会的局部晚期非小细胞肺癌患者全部采用三维适形放疗,同时联合参一胶囊口服治疗,总有效率得到了明显提高,该临床研究证实Rg3联合适形放疗可以增加放疗疗效,改善患者生存质量,延长患者生存期。王丰莲等[4]将晚期非小细胞肺癌患者随机分为给予粒子刀与参一胶囊(Rg3)联合治疗的联合治疗组,以及仅给予粒子刀的单纯治疗组。两组治疗后的有效率进行比较,前者有效率明显提高。该研究还发现,经过Rg3联合治疗后,生活质量良好的患者也有明显增加,同时不良反应较单纯粒子刀治疗患者减轻。该研究表明Rg3联合粒子刀近距离治疗晚期非小细胞肺癌患者可增强放疗疗效,同时减少放疗不良反应的出现。周长芳等[5]通过分析82例参一胶囊(Rg3)联合三维适形放疗治疗局部晚期食管癌的治疗效果和不良反应,结果显示,Rg3联合放疗治疗组与单纯放疗治疗组相比,食管癌的有效率有明显的提高,同时与放疗相关的不良反应(放射性食管炎等)有明显减轻,该研究指出,Rg3联合3DCRT对不能耐受手术和同步放化疗的老年患者,是一种值得临床推广应用和进一步研究的治疗方式。孙宝胜等[6]建立黑色素瘤小鼠动物模型,随机分为放射线联合Rg3给药治疗组和单纯放射线照射对照组,研究发现联合Rg3给药组与单纯照射组比较,肿瘤生长明显抑制,体积缩小,同时,联合治疗组与其他各组比较,其细胞存活率下降,该研究表明,Rg3能够抑制黑色素瘤细胞的生长,并且联合X射线照射治疗,抑瘤作用明显,Rg3的放射增敏作用得到肯定。侯俊杰等[7]以67例放、化疗后中晚期老年实体肿瘤患者(包括肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌患者等)为对象,治疗组在放、化疗结束后开始参一胶囊(Rg3)治疗,对比放、化疗后未口服Rg3患者,KPS评分提高患者增加,该研究还发现,治疗组机体免疫水平较治疗前及对照组有明显提高。研究指出,针对老年中晚期肿瘤患者应以改善生活质量为主,在放疗结束后序贯Rg3辅助治疗,可以增强放疗作用,使生存质量得到明显提高,其可能与Rg3能够使患者的免疫功能得到激活有关。

2 Rg3的增敏作用机制

2.1 抑制肿瘤血管生成,增强放疗敏感性

吴树强等[8]将接受治疗的81例鼻咽癌患者,随机分为给予参一胶囊(Rg3)联合放疗的治疗组和仅给予单纯放疗的对照组,研究显示治疗组患者鼻咽活检组织的微血管密度(MVD)明显低于对照组,表明联合治疗组放疗疗效优于单纯放疗组。同时测定两组患者血管内皮生长因子(VEGF)等与血管生成相关因子的表达水平,联合放疗治疗组均低于放疗对照组。研究提示Rg3对于鼻咽癌患者能明显增强其放射的敏感性,其机制可能与其减少微血管生成的作用相关。赵增虎等[9]将58例局限期小细胞肺癌(SCLC)患者随机分为放化疗联合参一胶囊(Rg3)的治疗组和单纯给予放化疗的对照组,两组分别测定治疗前后血清VEGF,结果显示联合治疗组治疗前后血清VEGF水平较对照组明显下降;该研究还比较两组治疗结束后的近期疗效及中位生存期,结果显示两组治疗后近期疗效相近,两组的中位生存期比较显示联合治疗组明显延长。研究指出Rg3具有抑制肿瘤新生血管形成的功能,从而能抑制肿瘤的生长,降低肿瘤扩散和转移的风险,延长肿瘤患者的总生存时间。近年有研究明确指出Rg3在抗肿瘤血管生成方面的重要作用[10],其作用机制主要与使现有肿瘤血管退化,新生肿瘤血管生成抑制,肿瘤血管内皮细胞的增殖、转移受到持续阻滞及干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用有关。

2.2 调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖

有研究发现,放射线对处于分裂周期不同时相的细胞,敏感性也是不相同的,并指出最为敏感的为处在M期和G2后期的细胞,而处于S期和G0期的细胞则对放射较抗拒[3]。辛颖等[11]研究发现Rg3可将B16黑色素瘤细胞阻滞于G0/G1期和S期,使G2/M期的细胞数量明显减少。而高船舟等[12]则提出Rg3影响肿瘤细胞的细胞周期,主要是作用于G2期的细胞,其作用机制是通过有效地抑制三磷酸腺苷(ATP)的合成,以及抑制肿瘤细胞有丝分裂前期蛋白质,从而使肿瘤细胞的增殖抑制。可见Rg3对于不同类型的肿瘤细胞,其调节细胞周期的阶段也是不同的。

2.3 抑制乏氧细胞修复,诱导肿瘤细胞凋亡

肿瘤对放射线的抵抗性,是由于肿瘤中存在部分乏氧细胞,因此,增强乏氧细胞对放射线的敏感性至今仍是肿瘤放射治疗与放射生物学研究的热点,对提高放射治疗临床效果具有重要意义[13]。杨玖等[14]研究指出,Rg3能够明显抑制人食管癌EC109细胞株,并呈现出与药物作用浓度的剂量-效应关系,即Rg3抗肿瘤的作用随着药物浓度的升高而增强;研究同时发现在低氧环境下,Rg3能够增强X射线导致的食管癌细胞凋亡作用,明确证实Rg3对食管癌细胞的放射增敏作用。刘基巍等[15]建立肝癌淋巴结转移小鼠模型,通过观察在肿瘤中细胞凋亡的形态学变化,对细胞凋亡峰进行检测后发现,原发瘤和转移瘤均出现了细胞凋亡,并均可检测到峰值,该发现表明Rg3对肿瘤发生不同阶段的细胞凋亡均具有促进作用。

2.4 增强机体免疫功能,调节免疫水平

免疫调节是Rg3抗肿瘤作用机制之一。有研究进一步指出,在抗肿瘤免疫中起主要作用的是由细胞毒性T细胞所介导的细胞免疫,也是Rg3调节免疫水平,增强放疗疗效的重要机制[16]。另有研究指出,瘤体中大部分瘤细胞可以通过放疗辐射后杀伤,从而减轻肿瘤负荷,而Rg3通过其免疫调节作用,增强了机体免疫功能,进一步杀灭残留的肿细胞;同时通过减轻放疗对骨髓造血功能的损害,促进修复正常组织和免疫系统,达到放射增敏的目的[17]。另王庭富等[18]的研究表明Rg3通过增强CD3+、CD4+T及NK细胞活性表达,抑制调节性T细胞CD8+T的负向调节作用,从而达到激活患者免疫功能的目的。张仲苗等[19]的研究表明能增强肿瘤放疗患者外周血淋巴细胞的特异性和非特异性免疫功能,机制可能与Rg3能够逆转放射所致的刀豆球蛋白A(con A)刺激外周血淋巴细胞增殖抑制,从而使T淋巴细胞和NK淋巴细胞的表达活性提高,使CD4+/CD8+之间、Th1/Th2之间的漂移向增强机体免疫能力的方向作用有关。李小瑞等[20]对48例不能耐受全身化疗的非小细胞肺癌患者,给予参一胶囊(Rg3)联合局部姑息放疗,结果显示所有48例患者均可评价疗效,总有效率(RR)达到41.6%,疾病控制率(CR)达到75.0%,生活质量得到明显改善。多项研究均指出,Rg3联合局部姑息放疗治疗晚期恶性肿瘤疗效明确,可以明显减轻患者的临床表现,使患者的生存质量得到明显提高[21,22]。因此,联合治疗既增强放射敏感性,又可以减轻放疗不良反应,兼具安全性和有效性两方面作用,值得在临床中推广。

3 展望

肿瘤放疗增敏研究 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

在2002-2005年我院收治的食管癌患者中选择采用单纯后程加速超分割放疗者38例作为单放组, 男24例, 女14例;选择后程加速超分割放疗加铂类增敏化疗者41例作为放化组, 男26例, 女15例。两组病例均经病理或组织学证实为鳞状细胞癌;年龄均小于78岁, 其中单放组中位年龄59岁, 放化组中位年龄57岁;卡氏评分>60分;病变长度≤10cm, 其中单放组 (6.0±1.7) cm, 放化组 (6.2±1.5) c m。病变位置:单放组颈段2例 (5.3%) , 上段4例 (10.5%) , 中段30例 (78.9%) , 下段2例 (5.3%) ;放化组颈段2例 (4.9%) , 上段5例 (12.2%) , 中段31例 (75.6%) , 下段3例 (7.3%) 。所有病例均无放化疗史及手术治疗史, 无活动性出血及穿孔征象;放疗前肝肾功能、血常规基本正常, 能进流质饮食, 无严重内科疾病, 经腹部CT及B超检查未见明显腹部淋巴结及肝转移。

1.2治疗方法

全部病例应用6 m V的X射线行外照射治疗, 照射野定位时参考X线钡餐片初步确定大致位置, 根据C T片所示肿瘤实际侵犯范围设定照射野, 照射野范围包括病灶上下3.0～5.0cm, 野宽6.5～7.5cm, 颈段及胸上段采用两前野 (入射角各为±60°, 各加30°楔形板) 或一前两后3野照射;胸中段均采用一前两后3野照射。两组放疗均采用常规分割照射, 放化组从放疗第l天开始予以增敏化疗, 采用奈达铂2 0～3 0 m g或奥沙利铂5 0 m g, 每周1次, 同时予止吐药等对症支持治疗。放疗中全部病例36Gy复查CT, 缩小照射野, 并注意脊髓受照量<40Gy。治疗期间详细记录皮肤、食管等反应, 每周至少查血常规1次, 每月查心电图1次 (肝肾功能仅在治疗前后各查1次) , 每2周行食管钡餐片1次。治疗结束后每3个月全面体检1次。

1.3评价标准

(1) 近期疗效。完全缓解 (CR) :肿瘤完全消失, 食管片边缘光滑, 钡剂通过顺利, 但管壁可稍显强直, 管腔无狭窄或稍显狭窄 (管上端正常部位与病变部位狭窄处相比, 比值≥3∶2) , 如X线片上显示黏膜像, 可见黏膜基本恢复正常或增粗;部分缓解 (PR) :病变大部分消失, 无明显扭曲或成角, 无向腔外溃疡, 钡剂通过尚顺利, 但边缘欠光滑, 有小充盈缺损或龛影, 或边缘虽光滑, 但管腔有明显狭窄 (病变上端正常管腔与病变狭窄处相比, 比值<3∶2) ;无缓解 (NR) :放疗结束时, 病变有残留或看不出病变有明显好转, 仍有明显充盈缺损及龛影, 或狭窄加重。完全缓解加部分缓解为有效。 (2) 局部控制率:食管吞钡X线片及 (或) 胸部CT显示肿瘤完全消退, 或放疗结束时有肿块残存, 但肿块稳定或体积不增大。 (3) 毒副反应:参照W H O有关抗癌药物毒性反应分级标准, 0级为白细胞≥4.0×109/L, 1级为白细胞 (3.0～3.9) ×109/L, 2级为白细胞 (2.0～2.9) ×109/L, 3级为白细胞 (1.0～1.9) ×109/L, 4级为白细胞<1.0×109/L, 评价白细胞下降发生率;按美国放射肿瘤治疗协作组 (RTOG) 标准[1], 评价放射性食管炎和放射性气管炎。

1.4 统计学处理

计数资料用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

单放组:CR 12例 (31.6%) , PR 14例 (36.8%) , NR 12例 (31.6%) ;有效26例 (68.4%) 。放化组:CR 1 9例 (4 6.3%) , P R 1 7例 (4 1.5%) , N R 5例 (12.2%) ;有效36例 (87.8%) 。放化组有效率高于单放组, 差异有统计学意义 (χ2=4.39, P<0.05) 。

2.2 局部控制率

单放组:1、2、3年局部控制率分别为63.2% (24/38) 、52.6% (20/38) 、44.7% (17/38) ;放化组:1、2、3年局部控制率分别为82.9% (34/41) 、65.9% (27/41) 、53.7% (22/41) 。放化组1年局部控制率高于单放组, 差异有统计学意义 (χ2=3.95, P<0.05) ;放化组2、3年局部控制率均略高于单放组, 差异无统计学意义 (χ2=1.43、0.63, P>0.05) 。

2.3 生存率

单放组:l、3年生存率分别为57.9% (22/38) 、2 8.9% (1 1/3 8) ;放化组:l、3年生存率分别为8 0.5% (33/41) 、43.9% (18/41) 。放化组1年生存率高于单放组, 差异有统计学意义 (χ2=4.76, P<0.05) ;放化组3年生存率亦高于单放组, 但差异无统计学意义 (χ2=1.90, P>0.05) 。

2.4 毒副反应

两组均无明显肝肾功能等损害及心电图改变, 未见过敏、神经毒性等情况, 主要毒副反应为放射性食管炎、气管炎及胃肠道反应等, 部分患者白细胞<3.0×109/L。放化组放射性食管炎、气管炎的发生率分别为29.3% (12/41) 、19.5% (8/41) , 单放组二者发生率分别为15.8% (6/38) 、13.2% (5/38) , 组间比较差异均无统计学意义 (χ2=2.04、0.58, P>0.05) 。经对症支持治疗, 发生毒副反应的患者均能耐受, 最终完成治疗。

3 讨论

食管癌是常见的恶性肿瘤, 临床诊断时基本是中晚期, 放疗是主要治疗方法;但单纯放疗效果较差, 失败的主要原因是局部未控、复发和远处转移。同步放化疗可提高中晚期食管癌的疗效, 但毒性反应增加[2,3]。

自80年代应用铂类药物以来, 因其在治疗全身性肿瘤的同时, 还能起到放射增敏作用, 为同期应用放化疗提供了理论基础[4]。奈达铂和奥沙利铂均为顺铂类似物, 进入细胞后与DNA结合, 进而产生抗肿瘤作用, 肾毒性和胃肠道不良反应发生率较顺铂低。肿瘤干细胞加速再增殖是常规放射治疗局部失败的重要原因。目前, 大量资料表明在放射治疗过程中肿瘤干细胞可能出现加速再增殖过程, 大约在放疗开始后4周发生, 增殖速度为放疗前的十几倍[5]。但有学者发现不同肿瘤细胞加速再增殖时间不尽相同, 上消化道肿瘤在放射治疗3～4周开始加速再增殖, 这为食管癌的后程加速超分割放射治疗提供了理论依据[6]。后程加速超分割放疗食管癌在国内已进行过大量的研究, 但局部复发、远处转移仍是死亡的主要原因, 故开始了后程加速超分割放疗加同期增敏化疗的探讨。

本文结果显示, 与单纯后程超分割放射治疗食管癌相比, 加铂类同步增敏化疗方法的近期有效率、1年局部控制率、1年生存率均有一定程度的提高;而在毒副反应方面两组差别不大, 经对症治疗患者均能耐受;但在3年生存率上无明显改善, 这是否提示需要更强烈的化疗药来参与其中值得进一步探讨。

参考文献

[1]Cox JD, Stetz J, Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Researeh and Treatment of Cancer (EORTC) [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31 (5) :1341-1346.

[2]冉文华, 刘必宽, 熊德明, 等.放疗加卡铂治疗食管癌探查术后的临床研究[J].中国肿瘤临床, 2005, 32 (17) :991.

[3]侯良宝, 刘士霞, 王清, 等.放疗及放、化疗结合治疗食管癌280例疗效对比分析[J].实用癌症杂志, 2003, 18 (2) :198.

[4]Kok TC.Chemotherapy in oesophageal cancer[J].Cancer Treat Rev, 1997, 23:65-85.

[5]祝捷, 曹世龙, 王志祥.分割放射治疗过程中残留肿瘤细胞的加速再增殖[J].中华放射肿瘤学杂志, 1996, 5 (3) :210-212.