药物非临床研究

药物非临床研究（共8篇）

药物非临床研究 篇1

近年来,随着人民物质生活水平的提高,膳食结构的变化,我国脂肪肝发病率呈逐年增高并有年轻化的趋势。20世纪90年代,我国成人脂肪肝的检出率为5.2%～12.9%[1],2005年上海脂肪肝检出率达20.82%,其中非酒精性脂肪肝(NAFLD)占绝大部分(92.43%)[2]。随着肥胖和糖尿病发病率的增加,NAFLD已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病,严重危害人们健康。若不及时治疗,可进展为脂肪性肝炎,其中约15%～25%脂肪性肝炎于10～15 a左右进展为脂肪性肝硬化,后者则有30%～40%于10 a左右死于肝癌、肝衰竭和肝移植术后复发[3,4]。因此。脂肪肝的防治对阻止慢性肝病进展和改善预后具有重要意义。本试验采用运动+针灸+饮食调整控制+防治教育相联合的非药物治疗方法对150例NAFLD患者进行了临床治疗效果观察。

1 对象与方法

1.1 对象

选择150例2006—2009年来我院就诊的NAFLD患者作为试验组,男女各75例;年龄22～58岁,平均年龄40岁。均为初诊病人,未接受过任何治疗。已排除孕妇、各型病毒性肝炎、药物性肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病、脂肪性肝炎、肝硬化以及每周饮酒>40 g者。诊断符合中华医学会肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年修订的诊断标准[5]。B超声像图特点诊断脂肪肝依据:①肝脏轻—中度肿大,边缘变钝;②明显的细密而弥漫的强回声,前部回声增强,深部回声减弱或消失;③肝内管腔结构变细或消失。按声像图特点将脂肪肝分成轻、中、重度。其中轻,中、重度组各50例;另选同期健康检查者50例作为对照组,男女各25例;年龄21～64岁,平均年龄42.5岁,经临床、心电图、胸部X光片、B超、常规生化检查无器质性病变。2组在性别、年龄构成上差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

试验组进行非药物治疗即运动,针灸、饮食调整控制及防治教育的联合治疗半年。对照组不进行干预。

1.2.1 运动治疗

采用有氧运动方式,如游泳、慢跑、中快速步行(115～125步/min)、登山等运动。运动强度适中,不宜过大,运动强度一般为达到最大心率的60%～65% (最大心率=220+年龄)。每次运动持续30～60 min,每周进行3～5次运动。

1.2.2 针灸治疗

选择穴位天枢、肝俞、脾俞、命关、期门、太冲、关元、复溜、足三里、三阴交、合谷、太溪、内关;前10 d每日1次,以后隔日1次,共治疗12周。

1.2.3 饮食调整控制

以高蛋白,低脂、低糖、低盐为原则,控制总热量。适量食用瘦肉;少吃动物脂肪内脏及煎、炸、爆炒等富含胆固醇、脂肪的食物;适量食用主食,以谷物为主,对于肥胖者,蛋白质、脂肪、碳水化合物可分别按摄入总量的15%～20%、20%～25%、50%～60%调整饮食结构。限制辛辣、刺激性食物及调味品;补充足够的新鲜蔬菜以提高膳食纤维的摄入量。合理分配三餐,定时定量,少吃零食,养成良好的饮食习惯。

1.2.4 防治教育

采用分发健康知识手册、开展专题讲座、电话沟通的方式对患者及其家属进行共同教育,并进行心理干预,增强康复信心。

1.3 观察指标

对照组及试验组治疗前后分别取空腹血测量血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)并进行B超检测。

1.4 疗效判定标准

显效:临床症状、体征消失,肝体积回缩至正常,或回缩≥2 cm;ALT、AST恢复正常,TG下降≥40%,TC下降≥20%。B超显示肝像图正常。有效:临床症状、体征减轻,肝肿大回缩<2 cm,B超检查为轻度改变,ALT、AST较治疗前下降≥50%,TG较治疗前下降≥20%,但<40%,TC较治疗前下降>10%,但<20%。无效:症状、体征及B超及实验室检查指标未达以上标准或仍在进展者。

1.5 统计学方法结果

应用SPSS 13.0软件包进行统计分析,计量资料以undefined表示,组间比较采用t检验,计数资料以率表示,应用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂水平比较

如表1所示,试验组治疗前TC、TG、LDL-C均高于对照组,HDL-C低于对照组;而治疗后TC、TG、LDL-C均低于治疗前,HDL-C高于治疗前,尤其重度NAFLD患者4项指标治疗前后差异均具有统计学意义(P<0.01)。轻、中、重度NAFLD患者治疗后4项指标与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 ALT和AST水平比较

如表1所示,试验组治疗前ALT、AST均高于正常对照组,且中、重度NAFLD组与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01);试验组治疗后中、重度组ALT、AST均低于治疗前,且差异有统计学意义(P<0.01)。

注:TC—胆固醇,TG—甘油三酯,HDL-C—高密度脂蛋白胆固醇,LDL-C—低密度脂蛋白胆固醇,ALT—丙氨酸氨基转移酶,AST—门冬氨酸氨基转移酶;治疗后与治疗前比较,aP<0.01。

2.3 疗效比较

试验组多数患者经治疗后病情得到不同程度改善。见表2。试验组中轻度脂肪肝组治疗总有效率为98%,中度脂肪肝组治疗总有效率为92%,重度脂肪肝组治疗总有效率为88%,试验组总有效率为92.67%。轻度组总有效率大于重度组,差异有统计学意义(χ2=3.84,P<0.05)。

注:轻度组与重度组比较,a χ2=3.84,P<0.05。

2.4 B超结果比较

如图1～3所示,大多数病例中重度脂肪肝转成中、轻度脂肪肝或正常肝脏,而中、轻度脂肪肝转成正常肝脏或B超可见部分肝脏有脂肪组织。

3 讨论

正常人肝脏内脂质含量占肝湿质量的2%～4%,当由于多种疾病或药物等因素,引起肝细胞内脂质积聚超过肝湿质量的5%,或组织学上每单位面积见1/3以上的肝细胞脂肪变性者,称之为脂肪肝,即脂肪性肝病(fatty liver disease,FLD)。就其病因而言,按有无饮酒分为酒精性脂肪性肝病(Alcoholic Fatty Liver Disease.AFLD)和NAFLD。NAFLD是指除乙醇和其他明确的肝损伤因素外所致的以弥漫性肝大泡性脂肪变、伴或不伴炎症为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化以及肝硬化[5]。以西方国家为常见[6],占其总肝病的17%～33%。NAFLD除了引起肝脏受损外,更严重的是导致大血管、微血管病的并发症,并造成死亡。随着生活水平的提高和饮食结构的改变,NAFLD的发病率逐年上升,其确切病因尚不清楚。

目前,治疗NAFLD的首选措施是运动,控制总热量摄入,调整饮食结构,使用降脂药物,并结合必要的辅助治疗方案。由于大多数降脂药物本身具有一定的肝损伤作用,且停药可反弹,并且不能有效改善肝内脂质沉积,因此,本试验通过运动+针灸+饮食调整控制+防治教育相联合的方法,对NAFLD患者进行治疗,并达到了满意疗效。

有研究表明,肥胖与脂肪肝密切相关,随着体重指数的增高,脂肪肝的患病率明显升高[9]。同时,肥胖及脂肪肝是代谢综合征的主要临床表现,是心脑血管病的危险因素,如不及时控制,将使心脑血管病的发病率明显提高。有学者认为,NAFLD患者的主要死因是心脑血管事件而非肝硬化[10]。行为医学认为脂肪肝属于不良习惯性疾病,并且是可逆的,因此,减轻体重,使体重指数降至正常范围,对控制脂肪肝的发生发展,降低心脑血管疾病的发生具有重要意义。

血脂是血液中各种脂类物质的总称,最重要的成分是TC、TG、HDL-C及LDL-C,血脂异常与脂肪肝关系密切。运动通过骨骼肌做功,使整个机体耗氧、耗能增加,从而加速脂肪代谢,降低血脂中LDL-C含量,提高HDL-C的含量[11],并同时提高胰岛素敏感性[12]。St George等[13]对141例NAFLD的研究表明,保持或增加体育运动是NAFLD不依赖于体质量变化的独立受益因素。中等强度的有氧运动不宜增加食欲,可避免运动后暴饮暴食,因此,对维持理想体重及相对正常的血脂水平最为适宜。运动强度控制在最大心率的60%～65%。可选择游泳、慢跑,中快速步行(115～125步/min)、登山等多种运动方式,并做到循序渐进,持之以恒。

血浆脂质主要来源于食物,控制食物可以调节血脂。而脂肪肝最常见也是最重要的原因是营养过剩,因此,治疗脂肪肝必须由控制饮食入手,而合理控制热量摄入减轻体重是饮食治疗的首要原则,这对肥胖引起的脂肪肝患者尤为适宜。蛋白质,脂肪和碳水化合物可分别按摄入总热量的15%～20%、20%～25%,50%～60%调整饮食结构,以一高三低为原则,即高蛋白、低脂肪、低糖、低盐饮食[14]。有研究显示,减少饱和脂肪酸及胆固醇的摄入,增加单不饱和脂肪酸的摄入,可使血清中TC降低,而增加植物蛋白的摄入可使血清中的TG及氧化的LDL-C降低[15,16]。因此,应尽量减少肉类及动物油脂的摄入,适量进食粗粮、菌类、豆制品及植物油,多食新鲜蔬菜以增加膳食纤维。同时实行规律饮食,合理分配三餐,少吃零食,养成良好的饮食习惯,从而改善体内代谢过程,减少脂肪在肝内及心脑血管内的沉积,起到治疗脂肪肝及预防心脑血管疾病的作用。

冯雯琪等[17]的研究表明,电针治疗组大鼠血清中TG、TC、LDL-C、ALT及AST均显著低于NAFLD对照组。提示针刺可明显降低大鼠的血清中TG、TC、LDL-C水平来改善肝脏微循环、脂质及脂蛋白代谢紊乱,以保护肝细胞,恢复肝功能,从而增强肝脏氧化脂肪酸及促进肝脏向外周血分泌LDL-C的功能,改善肝组织脂肪程度。而近年来的临床报道也显示,针灸治疗NAFLD确有疗效[18]。从中医基础理论而言,血脂是水谷所化之精微物质,是血液的重要组成部分,其生成和运行的关键在于肝脾,且痰湿多与脾肾有关,故针灸治疗取穴从补肾通经,疏肝利胆,健脾化痰、热利湿通滞入手,以达到肾气充盛而肝脾调和、湿化瘀去,气血通畅的效果。帮助排除炎症代谢物、瘀滞的胆汁、TG等脂类物质,恢复肝功能,促进肝细胞排脂的功能[19]。

此外,保健意识及对疾病的认知度较低是脂肪肝的高危因素之一[20],故提高脂肪肝患者的相关知识水平十分必要。本试验采用分发健康知识手册、开展专题讲座、电话沟通的方式对患者及其家属共同进行教育。使其了解脂肪肝的形成原因,认识到治疗的必要性,并对怎样合理膳食、科学锻炼及配合相应治疗进行学习,养成良好的生活方式。同时进行心理疏导,调节患者焦虑紧张等负面情绪,增强康复信心,并与患者家属沟通,尽量使患者得到最大的照顾与支持,从而改善患者的就诊行为和对待疾病的态度,提高其生活质量。

本试验通过半年的运动+针灸+饮食调整控制+防治教育相联合的非药物治疗方法对150例NAFLD患者进行临床治疗的结果显示,大多数患者经治疗后病情都得到了不同程度的改善。治疗后的TC、TG、ALT、AST,LDL-C低于治疗前,HDL-C高于治疗前。重度脂肪肝转成中、轻度脂肪肝或正常肝脏,而中度或轻度脂肪肝转成正常肝脏或B超可见部分肝脏有脂肪组织,总有效率达到92.67%,达到了较满意的疗效,从而有效地减少了终末期肝病的发生,并对心脑血管疾病有一定的预防作用。落实、执行了我国防治为主的方针,减少了国家、医保及个人医药费开支,提高了人民健康水平。

摘要：目的 观察非药物治疗方法(即运动、针灸、饮食调整控制及防治教育的联合治疗)对非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfstty liver disease,NAFLD)的临床治疗效果,探讨非药物治疗方法对治疗NAFLD的临床意义和必要性。方法 以健康检查者50例作为对照组,不进行干预治疗;以同期150例NAFLD患者(其中轻度、中度及重度脂肪肝患者各50例)作为试验组,进行非药物治疗,分别对试验组治疗前后及对照组进行血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及B超检测。结果 试验组治疗前TC、TG,LDL-C、ALT、AST均高于正常对照组,HDL-C低于对照组。治疗后TC,TG、ALT、AST,LDL-C低于治疗前,HDL-C高于治疗前,与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 运动、针灸、饮食调整控制及防治教育相联合的非药物治疗方法对NAFLD的改善效果较好,对提高患者生活质量具有重要意义。

关键词：脂肪肝,教育,针灸,饮食,运动

药物非临床研究 篇2

国家食品药品监督管理局：GLP认证新办法正式施行

为进一步规范药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）认证管理工作，近日，国家食品药品监督管理局颁发了新修订的《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，同时废止了2003年10月1日施行的《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》。

本次修订加强了对通过认证的药物非临床研究机构的监督管理，明确规定了药物非临床安全性评价研究机构对人员和设施的重大变更或可能影响GLP实施的严重事件的报告制度，明确规定对已通过GLP认证的机构将实施随机检查、有因检查和3年一次的定期检查，并规定了定期检查的程序要求。本次修订还明确规定了GLP认证申请机构的基本条件，要求申请机构应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上，并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究。除此以外，本办法进一步规范了认证检查、审核、公告的程序和要求，并细化和完善了检查项目，提高了认证检查标准。

本次修订总结了2003年发布的《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》实施以来的经验，广泛听取意见，借鉴国内外相关的先进管理经验，参考了相关法律法规。此《办法》增强了检查标准的可操作性及评定方式的科学性和客观性，既有总体内容上的突破，同时兼顾具体条款的修缮，具有很强的现实意义。

修订后的《办法》自发布之日起施行。（2007.04.19）

药物非临床研究质量管理规范认证管理办法

第一章

总

则

第一条 为加强药物非临床研究的监督管理，规范药物非临床研究质量管理规范（以下简称GLP）认证管理工作，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》及有关规定，制定本办法。

第二条 GLP认证是指国家食品药品监督管理局对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。

第三条 国家食品药品监督管理局主管全国GLP认证管理工作，省级药品监督管理部门负责本行政区域内药物非临床安全性评价研究机构的日常监督管理工作。

第二章

申请与受理

第四条 拟申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构可根据本机构的研究条件，申请单项或多项药物安全性评价试验项目的认证。

申请GLP认证的机构，应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上，并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究。

第五条 申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构，应向国家食品药品监督管理局报送《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》、申请资料（附件1、2）和电子版本。申请资料中有关证明文件的复印件应加盖申请机构公章。

第六条 国家食品药品监督管理局在收到申请资料之日起5个工作日内做出是否受理的决定，并书面告知申请机构和申请机构所在地省级药品监督管理部门。

第三章

资料审查与现场检查

第七条 国家食品药品监督管理局自受理之日起20个工作日内完成对申请资料的审查。

第八条 资料审查符合要求的，在20个工作日内制订检查方案，组织实施现场检查。资料审查不符合要求的，发给申请机构不予行政许可的通知，书面说明原因；需要补充资料的，应当一次性告知申请机构要求补充的全部内容。申请机构须在2个月内按要求一次性完成补充资料的报送，逾期未报的，视为自动放弃认证申请。

第九条 实施现场检查前，国家食品药品监督管理局提前5个工作日通知被检查机构和所在地省级药品监督管理部门现场检查安排。

第十条 实施现场检查时，被检查机构所在地省级药品监督管理部门应派分管药品研究监督管理的人员作为观察员参加现场检查。

第十一条 被检查机构应积极配合检查组工作，按检查组要求协助开展检查工作。

第十二条 现场检查工作由检查组组长负责组织实施。在检查开始前，应宣布检查纪律，提出检查要求，明确检查范围、检查方式和检查日程安排。

第十三条 检查组应按照检查方案和GLP认证标准（附件3）进行检查，详细记录检查的情况，对检查中发现的不符合GLP的事项如实记录，必要时应予取证。

第十四条 检查组在现场检查结束前应对检查中发现的问题进行评议汇总，撰写现场检查意见。检查组评议期间，被检查机构人员应回避。

第十五条 检查结束时，检查组应向被检查机构宣读现场检查意见。现场检查意见须由检查组全体成员和被检查机构负责人签字。

第十六条 被检查机构对现场检查意见有异议时，可向检查组说明，双方不能达成一致意见的问题，检查组须做好记录，经检查组全体成员和被检查机构负责人签字，由检查组提交国家食品药品监督管理局。

第十七条 检查组完成现场检查后, 应退还被检查机构提供的所有资料。

第十八条 现场检查时间一般为3至5天,根据检查工作的需要可适当调整。

zhk521 2007-4-21 12:54:00

第四章

审核与公告

第十九条 国家食品药品监督管理局应在现场检查结束后20个工作日内完成检查结果的分析和汇总；在20个工作日内做出审批决定。

第二十条 对符合GLP要求的，发给申请机构GLP认证批件，并通过局政府网站予以公告。

第二十一条 对不符合GLP要求的，书面告知申请机构。未通过GLP认证的机构或试验项目，如再次申请认证，间隔时间不得少于1年。

第二十二条 对经现场检查和审核确定需要整改的，申请机构完成整改后，应在规定期限内按照本办法第五条要求向国家食品药品监督管理局提出复查申请。现场复查、审核的程序和时限，参照本办法第十九条、二十条和第二十一条的规定执行。

限期整改的时限为6个月。对在规定期限内未提交复查申请的，视为机构未通过GLP认证。

第五章

监督管理

第二十三条 已通过GLP认证的机构应于每年12月向所在地省级药品监督管理部门报送本执行GLP的报告。报告的内容应包括开展药物安全性评价研究工作情况、人员和培训情况、实施GLP过程中存在的问题以及采取的措施等。

第二十四条 药物非临床安全性评价研究机构通过GLP认证后，在主要人员和实验设施发生变更，或出现可能严重影响GLP实施的情况时，应及时向省级药品监督管理部门提交书面报告，由省级药品监督管理部门组织检查并将检查结果报送国家食品药品监督管理局。

第二十五条 省级药品监督管理部门负责对本行政区域内已通过GLP认证的机构进行日常监督检查。在检查中发现严重问题时应及时报告国家食品药品监督管理局。

第二十六条 省级药品监督管理部门应于每年1月将上一开展日常监督检查情况和已通过GLP认证的机构报告报送国家食品药品监督管理局。

第二十七条 国家食品药品监督管理局组织对已通过GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构实行定期检查、随机检查和有因检查。

定期检查每3年进行一次。实施检查前，提前5个工作日通知被检查机构和所在地省级药品监督管理部门，检查结束后将检查结果书面告知被检查机构，并抄送省级药品监督管理部门。

第二十八条 认证批件所载明的事项和内容有变动时，须重新核发GLP认证批件。

第二十九条 对违反药物非临床研究质量管理规范的药物安全性评价研究机构，药品监督管理部门将依照《中华人民共和国药品管理法》有关规定进行处理，情节严重的收回GLP认证批件。

第六章

检查人员的管理

第三十条 国家食品药品监督管理局负责组织GLP检查人员的遴选、选派、培训与管理。

第三十一条 GLP检查人员从省级以上药品监督管理系统的人员和研究机构的专业人员中遴选。

第三十二条 GLP检查人员应严格遵守国家法律、法规和检查纪律, 严格按照本办法和检查方案的要求客观、公正地进行GLP认证检查。

第三十三条 GLP检查人员不得从事与GLP认证相关的有偿活动；在与被检查单位存在利益关系或有其他可能影响现场检查结果公正性的情况时，应主动申明并回避；对被检查单位的技术、管理资料或商业秘密保密。

第三十四条 对违反本办法和有关规定的检查人员，将予以批评教育或取消药品GLP检查人员资格。

第三十五条 GLP检查人员应按要求参加国家食品药品监督管理局组织的GLP培训，及时了解和掌握国内外GLP发展动态和相关政策法规，不断提高GLP认证检查水平。

第七章

附

则

第三十六条 本办法由国家食品药品监督管理局负责解释。

非典型抗精神病药物的临床应用 篇3

1概述

非典型抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹的平等, 药理作用除阻断D2受体外, 还阻断5-HT受体, 故又称5-HT/DA拮抗剂。其主要特点是对阴性症状与阳性症状均有效, 且锥体外系反应少。

2临床应用

2.1 氯氮平

氯氮平属于二苯氧氮卓类, 此药对单胺炎乙酰胆碱、组织胺类受体均有较高的亲和力, 尤其对中脑边缘系统D4受体的占有率达50%～70%。我国早在1978年就已经开始广泛应用氯氮平。它也是最初发现的非典型抗精神病药。经过了二十多年使用, 尽管王祖承等[1]不主张将其作为一线药物使用, 但实际上很多医院的使用率仍然为第一位。大量事实证明, 氯氮平对难治性分裂症有确切的疗效, 最初Kane的报道[2]有效率是37%, 而传统抗精神病药氯丙嗪仅有4%, 两者相差悬殊。并且氯氮平锥体外系反应小, 价格便宜, 非常适合我国目前的情况。对氯氮平的临床应用已经非常普遍, 即使年轻医师也非常熟悉, 在此只提一下它的致命的“粒缺”不良反应。其发生机制目前不明, 大多数倾向于免疫反应抑制骨髓造血。我国1992年始规定验血, 按临床经验, 可以每2～4周验血一次, 因半年以后发生粒缺者极少, 所以在半年或一年后, 可以停止常规验血[3]。尽管粒缺不良反应严重, 但因监测方便, 并且在我国的低发生率, 似乎并未影响其作为精神分裂症治疗首选药物的地位。

2.2 利培酮

利培酮属苯丙异恶唑衍生物, 能较强而均衡地拮抗D2和5-HT2受体。1997年在我国上市。作为非曲型抗精神病药的代表, 5年来国内大量的研究集中在利培酮的应用上, 从大量的文献中可以看出利培酮的应用研究是非常广泛的。

2.2.1 精神分裂症

这是利培酮主要的适应证, 于欣等[4]在利培酮对国内1892例住院患者的临床应用情况的Meta分析中发现, 应用于精神分裂症的占93.7% (1 701例) 。利培酮对精神分裂症的阳性症状与阴性症的都有效。可改善部分认知功能。研究还发现利培酮对分裂症的总体疗效为 88%, 显效为64%。Marder[5]将268例分裂症患者按利培酮日剂量为2、6、10、16 mg分为四组进行治疗, 疗程8周, 四组有效率分别为35%、57%、40%和50%。田成华等[6]应用利培酮首发精神分裂症的显效率为91.8%。按临床疗效评定为痊愈或显好者占88.6%。在难治性精神分裂症的治病中, 一项涉及样本总数为2 513例的Meta分析 (song, 1997) 中显示, 利培酮的疗效略优于传统抗精神病药, (有效率分别为57%和52%) 停药比例略低, 因锥体外系不良反应而合并用药的比例少。总之, 利培酮在对分裂症的治疗中, 其疗效是肯定的, 一般剂量为4～8 mg为宜。

2.2.2 情感性精神障碍

非典型抗精神病药与典型抗精神病药的不同点之一是对阴性症状和情感症状有比较明显有效果, 在精神分裂症患者的治疗过程中, 伴随的抑郁、焦虑、敌意甚至自杀都会随着治疗而好转或消失, 说明非曲型抗精神病药本身可能具有治疗抑郁和焦虑的作用。有研究[7]证明, 利培酮无论是单一使用还是与抗抑郁剂联合使用, 对抑郁症的治疗均有效, 但联合用药的方案优于单用, 特别是对伴有精神病性症状的抑郁症来说更好。非典型抗精神病药治疗抑郁症的机制被认为是对5-HT2AC的拮抗作用。在躁狂症方面, 近年来的一个观点是非典型抗精神病药是一种潜在的心境稳定剂, 一些临床研究资料表明, 躁狂症患者对日剂量6 mg以下的利培酮联合情感稳定剂治疗具有良好的耐受性和治疗反应, 并且奏效躁狂症与抑郁症的快速循环, 总体有效率为70%。利培酮也能有效中断躁狂症与抑郁症的快速循环, 在情感稳定剂的基础上合用利培酮能使快速循环型的情感循环减慢 , 症状减轻。

2.2.3 其他精神障碍

利培酮除了被应用于上述两大功能性精神障碍外, 尚有不少应用物其它精神障碍的研究报道。如张霞[8]应用利培酮对老年痴呆的治疗安全有效;张小明等[9]治疗强迫症, 其疗效与氯丙咪嗪相当;陈一心等[10]治疗儿童精神病;王健等[11]对Tourette综合症的滩头;林永清[12]对抽动障碍的治疗等均有效。由上可见, 利培酮在临床的应用 (或作用谱) 确实非常广泛。

2.3 奥氮平

奥氮平属噻恩并苯二氮卓类衍生物, 对5-HT2受体亲和力高于对D2受体。选择性作用于精神病活动密切的中脑边缘系统。我国于1998年对奥氮平开始进行65例开放治疗观察。80.0%的患者好转, 并且精神分裂症的各个临床侧面 (包括阴性症状) 均在治疗中得到良好的改善。有效剂量为5～20 mg/d;安全性在170万例接受奥氮平治疗的患者中无粒缺报道, 对催乳素分泌的影响小, 明显低于氯氮平, 不良反应不致影响临床治疗。目前国内对奥氯平的研究文献较少, 主要集中在分裂症的治疗中。

2.4 喹的平

喹的平被称为继氯氮平、利培酮、奥氮平之后的第四个新型精神病药。它是一种二苯二氮卓类衍生物, 其药理作用与氯氮平和奥氮平一样, 可与DA和D1、D2和5-HT2的多种受体结合, 但其5-HT/DA受体结合之比为2, 在非典型抗精神病药中最高。到目前为止, 喹的平的临床实验主要涉及精神分裂症患者或有精神异常的老年人, 对精神分裂症的阳性和阴性症有较好疗效。而对其它精神障碍如相情感或抑郁症的疗效所知甚少。喹的平的目标剂量为300 mg/d, 安全性可靠, EPS非常轻微, 不引起催乳素升高。

3结语

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用 篇4

摘要 : 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管(TA)抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示 ,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功 ,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

关键词 : 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告 :全世界现有肿瘤患者约 7600 万 ,每年新增 700 万 ,因癌症死亡的达 600 万 ,占总死亡人数的 ,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率为 821.58 %。近几年来 , , ,尤其是在对白血病、恶 ,尤其是在致命性最强的实,、免疫学 ,以及对肿瘤基因水平的认识和在生 ,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到 : 必须从肿瘤发生发展的机制入手 ,才能提高疗效 ,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。

1细胞毒性药物.1烷化剂

这类药有一个或多个活跃的烷化基 ,胞受到抑制破坏。,氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等有 N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。丸精原细胞癌、原发性肝卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到 41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是 因:对实体瘤的疗效差 ,不良反应严重且易产生耐药性。此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。.2抗代谢药

(传统的抗代谢药有抗叶酸药 甲氨喋呤)、抗嘌呤类(6-巯基嘌呤)、抗嘧啶

(类 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶)等。目前其在治疗儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌及消化系统癌、乳腺癌等方面仍属于一线抗肿瘤药物。近来新开发的有胸苷酸合成酶抑制剂 , 如雷替曲塞,可同时抑制胸苷酸合成酶及二氢叶酸 还原酶 ,其治疗晚期结肠癌的疗效优于氟尿嘧啶及与甲酰四氢叶酸钙的联合疗法 ,且耐受性良好;与阿糖胞苷类似的脱氧胞苷衍生物 ,如吉西他滨 ,其活性代谢产物可阻止 DNA合成所必需的蛋白质 , 与目前常用的顺铂、丝裂霉素异环磷酰胺等相当 ,而且骨髓毒性较轻 ,且易于逆转 ,极少有剂量依赖性。目前在国外为治疗晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期或转移性胰腺癌的一线药物;叶酸拮抗 1

剂 ,如依达曲沙、三甲曲沙等。.3有丝分裂抑制剂

有丝分裂抑制剂多为抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙碱、长春新碱、长春碱、鬼臼

(紫杉醇、乙叉甙等。近年来取得重大进步的代表药物有长春瑞滨和紫杉类药物

泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗效果有了突破性的进展 ,总有效率提高了 20 %～40 %。.4抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素多由微生物筛选而得到 ,与脱氧核苷酸结合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化疗作用。常用的抗肿瘤抗生素有放线菌 D、光辉霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博来霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗肿瘤药齐诺他丁酯，主要用于治疗肝癌。临床结果表明 , 该药具有 选择性强、长效和强力的抗肿瘤效果 ,对心、肺、脑及正常的肝肾组织无毒副作用。另外通过剂型改变也是提高传统药的疗效、减少毒副作用的一条很好的途径。如多柔比星脂质体的制备 ,不仅在肿瘤部位浓度提高了 4～10 倍 ,而且作用更强 ,耐受性更好。

2络铂类化合物

目前临床上应用较多的是非无机铂化合物如顺铂和卡铂 ,其进入机体后 ,在细胞 DNA 的 d(GP E生链内或链间的交叉链接。其络合物与 DNA中反,抑制 DNA的分裂。目前新型铂类化合物有旋奈达铂部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食丸癌、卵巢癌和子宫颈癌 , 疗效优于顺铂 , 但其血液学毒性 高 ,而肾毒性和胃肠道反应较低。奥沙利铂亦为第二代络铂类化合物 ,单独使用或者与氟脲嘧啶及叶酸联用作为结肠和直肠癌的二线药物具有极好的耐药性 ,且无骨髓抑制和肾毒性。

3激素类

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此 应用某些激素或其它拮抗药来改变激素平衡状态 ,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长。目前临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素类、芳香化酶

(LHR H)类似物。抑制剂和促黄体生成激素释放激素.1抗雌激素类药

目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺,并取得了满意的癌的治疗 , 目前已有300 多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗

疗效。新雌激素类药有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬对于绝经后、初治、雌二醇相对结合力强的乳腺癌患者有效率达到 50 %～60 %。对他莫昔芬耐药者仍有 21 %～33 %的有效率。疗效优于他莫昔芬 ,在许多国家已成为乳腺癌治疗的一线药物。.2孕激素

孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通过负反馈作用 ,抑制黄体生成素、,最终减少雌激素的分泌;另外可通过阻止雌二促卵泡刺激素、促皮质素的分泌

醇 在细胞核内的积蓄等发挥抗乳腺癌作用。孕激素对他莫昔芬治疗无效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一选择。.3芳香化酶抑制剂

绝经后的妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素 ,芳香化酶 抑制剂可阻断这一环节 ,降低体内雌激素水平。近来芳香化酶抑制剂已发展到第三代如阿那曲唑、来曲唑等。研究表明 ,对芳香化酶有高度的选择性 ,阿那曲唑体外实验显示其抑制活性是阿昔洛韦的100倍、福美坦的6倍。国外报道单用福美坦治疗绝经后复发转移性乳腺癌 240例 ,有效率仅为 26 %。拓扑异构酶 I 抑制剂

真核细胞 DNA的拓扑结构由两类关键酶即拓扑异构酶 Ⅰ)和 TO PO I I 调节 , 这两类酶在 DNA 染色体分离、浓缩中发挥重要作用。因此 ,的生长。TO PO抑制剂主要为喜树碱类化合物 ,化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美国上市的托泊替康即为两个疗效较好且抗瘤谱较广的TOPO抑制剂 , 除对多种癌有效外 ,尤其对已产生多种耐药性或虽经强化治疗仍然无 效的恶性瘤有明显效果。而且临床证明托泊替康对复发性卵巢癌的疗效优于紫杉醇。临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等疗效较好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点 ,因此目前开发喜树碱类药物的新剂型来提高 生物利用度已成为一个研究热点。

5微管蛋白活性抑制剂

其作用机制是与肿瘤细胞微管结合 ,抑制微管聚合 ,使纺锤体无法合成 ,从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期;或是促进微管聚合 , 抑制微管而抑制细胞分裂。因此微管蛋白活性抑制剂是从肿瘤细胞环节上起阻断作用的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物即是近年来发现的为此作用机理的药物。

6肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂

大量研究已经证实 ,原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的 ,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气 ,而且通过肿瘤血管不断,因此通过抑制血管生成 ,阻断肿瘤的生长和转地向新的组织和器官输送癌细胞

移 ,已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤靶点。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分

I I I 期临床试验,大致可分为四类 别进入 Ⅰ至

1）抑制基底 膜降解的产物

2）直接抑制内皮细胞的药物 , TN P470

α 3）抑制血管生长因子活化的药物 IFN,如 EMD I21974/ avb3小分子4）抑制特异性细胞整合素/ 生存信号的药物

拮抗剂。近年来 ,我国对 TA抑制剂的研究也取得了一定进展 ,相信它一

定会在实体瘤的治疗方面产生剧变。

肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成 ,有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物 ,这类药物称为TA抑制剂 ,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA 抑制剂治疗具有许多优势 :

1）肿瘤发生时 ,血管形成已被启动 ,故有良好的特异性

2）血管内皮细胞暴露于血流中 ,药物能直接发挥作用 ,故用药剂量小、疗效

高、不良反应小

3）内皮细胞基因表达相对稳定 ,不易产生耐药性。目前已有 20余种TA抑制

剂分别进入 I 至 I I I 期临床试验。

7抗癌中草药

合成药物在治疗中易出现明显的副作用 ,天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草 药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求 , 也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点。实验研究表明 ,许多中药能减少染色体畸变、SCE(姊妹染色单体交换)和微核的发生率 , 有抗突变作用 , 可用于肿瘤的预防和治疗。如 :人参、绞股蓝可使 C TX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降;茶叶对丝裂霉素、平阳素等 6种治疗肿 瘤药物的诱变毒性均有抑制作用;六味地黄丸对 N-亚硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯诱癌具有抑制作用。其它如黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突变作用。还有一些 中药是通过细胞毒作用 ,即损伤肿瘤细胞的 DNA 而发挥效 力的。药理实验证实 ,莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的 破坏作用 ,冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、等均具有良好的损伤 DNA而有抗白血病的作用。另外有抑制肿瘤细胞增殖 ,诱导其分化的中药有如 : 淫羊藿甙对 HL 60细胞有诱导分化用 ,其机制可能与升高细胞内 cAM P/ c GM P 比值有关;丹参酮对人宫颈癌细胞株 M E180具有较好的诱导分化作用 ,与维甲酸作用相仿;大蒜素对两类增殖周期相差 较大的肿瘤细胞株-人白血病细胞株 K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通过 S期的细胞阻留于G2M 期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有 效成分 S86109等均有此作用。

8基因疗法

随着分子肿瘤学的发展 ,使肿瘤本质正在阐明 ,同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用 ,针对肿瘤进行基因治疗 ,为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。一项I期临床试验表明 , 局部注射携带 P53 的(如 腺病毒 , 可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。当与肿瘤发生相关的基因

DNA修复基因、转移抑制基因)发生点突变、扩增、易位 变异后 ,原癌基因活化成(癌基因 ,抑癌基因则失活甚至转变为癌基因 如突变型 P53基因)。治疗策略包括

肿瘤抑制基因治疗、肿瘤免疫基因治疗、肿瘤自杀基因治疗等。基因治疗主要是通过基因替换或基因过渡,前者导入的基因可以整合到细胞染色体上 ,因此导入的基因能够稳定地长期表达 ,而后者一般没有这一过程 ,基因表达效应的时期短暂。目前研究的最深入最广泛的是 P53基因治疗。

10小结

几十年来 ,人类一直在抗肿瘤药物领域不停地探索着 ,但肿瘤发生机制的差异性、复杂性 ,使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来 ,随着科学技术的迅猛发展 ,尤其是伴随对肿瘤发生机制的研究 ,人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索 ,如血管生成抑制剂 , 端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段 ,但它们毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。

参 考 文 献

1汤志强戴媛媛抗肿瘤药物临床研究进展[J] 专家评说2005.3（2）

2傅卫国杨东煜抗肿瘤药物的研究进展[J] 南京军医院学报 2000.22（3）3李荣华张增叶崔海靖抗肿瘤药物的研究进展与临床应用评价[J]

药物非临床研究 篇5

1 作用机制

虽然目前对非典型抗精神病药物 (AAs) 无明确定义, 但是普遍认为此类药物应该具有以下特点: (1) 对精神分裂症疗效好; (2) 不良反应少, 特别是锥体外系反应少或无;3.对五羟色胺 (5-HT2A) 受体和多巴胺 (D2) 受体有双重作用。目前Stahl[1]的hit-and-run理论认为, AAs与多巴胺 (D2) 受体结合后迅速脱离, 短时间内可治疗精神分裂症, 长时间结合可以引起锥体外系反应。AAs药物能与5-HT受体、D受体、α1和α2、H1和M1受体等多种受体结合, 产生不同的药理作用。分述如下: (1) 治疗精神分裂症的作用机制:a.与5-HT 2A/D2受体结合, 改善阳性及阴性症状;b.与5-HT 2C/D2受体结合, 改善情感和认知障碍;c.于5-HT 1A/D2受体结合, 改善阴性症状, 减少运动障碍。 (2) 其他机制[2]:a.5-HT1D结合, 抑制5-HT释放, 可以抗焦虑及抑郁;b.对α1、H1和M1受体, 亲和力低, 故较少引起体位性血压、便秘;c.阻断D2受体, 可以使多巴胺功能低下, 减少锥体外系反应。

2 临床应用

AAs药物现在已成为治疗精神分裂症的的一线药物, 本文主要讨论氯氮平, 奥氮平, 奎硫平.AAs在治疗情感障碍性疾病等疾病也有较好疗效。

2.1 精神分裂症

2.1.1 氯氮平

氯氮平作为AAs药物的代表, 在治疗难治性精神分裂症中疗效肯定, 氯氮平联合丙戊酸钠[3]、癸氟奋乃静[4]等药物, 疗效均优于单用氯氮平.稳定期患者维持治疗中, 氯氮平仍有良好疗效.在一项氯氮平维持治疗稳定期精神分裂症研究中[5], 氯氮平与氯丙嗪、奥氮平、利培酮分别进行对照, 结果依据CGI-SI评分, 氯氮平组症状恶化例次最低.对于氯氮平疗效差的精神分裂症患者, 换用利培酮后, 患者精神症状可明显缓解[6]。

2.1.2 奥氮平

奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状及认知功能疗效较好。在有关奥氮平的阴性症状的Meta分析[7]中证实, 奥氮平对于精神分裂症状的阴性症状的疗效显著。奥氮平与氯丙嗪相比[8], 在改善患者的躯体健康、心理健康、社会功能维度、对精神分裂症的疗效及生活质量。奥氮平对首发精神分裂症的疗效确切[9]。在奥氮平和利培酮治疗精神分裂症的对照研究[10,11]中证实, 奥氮平与利培酮疗效相当。

2.1.3 奎硫平

奎硫平对于首发性精神分裂症疗效肯定.对于首发精神分裂症的治疗, 有研究证实[12]奎硫平与氯丙嗪疗效相当, 但奎硫平对阴性症状的改善优于氯丙嗪, 且不良反应少[13]。奎硫平与利培酮都可以改善精神分裂症患者的阴性、阳性症状, 奎硫平稍优于利培酮;震颤、扭转痉挛等不良反应, 奎硫平组发生率低于利培酮组[14]。对于女性精神分裂症患者来说, 氯氮平换用奎硫平后, 流涎、嗜睡、体重增加、疲倦、窦性心动过速等不良反应明显减少, 阴性症状进一步改善。

2.1.4 利培酮

在一项利培酮替代氯丙嗪治疗慢性精神分裂症的研究中[15], 对60例患者进行研究, 12周后, 于用利培酮治疗前相比, 患者的阳性和阴性症状量表的评分显著下降, 阴性症状和一般病理症状量表的评分显著为主, 结果证明利培酮在改善患者阴性症状方面, 明显优于氯丙嗪。

2.2 情感障碍性疾病

非典型抗精神病药物在治疗情感障碍性疾病方面发挥积极作用。「16」在抑郁症的治疗中, 氟西汀合并低剂量奎硫平的总体疗效与单用氟西汀治疗相似 (P>0.05) , 但合用组的患者会较快出现抑郁症状及睡眠均有明显改善「17」。喹硫平与帕罗西汀相比, 有效率相当 (喹硫平为65.3%) , 帕罗西汀为65.8%) ;但喹硫平组无转躁患者, 但头晕、口干、便秘、体重增加等不良反应较多见「18」。在治疗难治性抑郁症方面, 喹硫平或奥氮平合并舍曲林治疗不伴精神病性症状的难治性抑郁症疗效好且起效快, 均从第2周末即显示出较好的疗效, 但喹硫平不良反应少。

2.3 其他疾病

非典型抗精神病药物尚可用于治疗如躯体形式障碍「19」、阿尔茨海默病「20」、顽固性难治性失眠「21」、脑器质性精神障碍「22, 23」, 谵妄「24」等疾病。

3 药物的不良反应

AAs在治疗疗效, 安全性, 耐受性等方面, 明显优于经典的抗精神病药物, 但是仍有一些不良反应。研究较多的药物氯氮平, 奥氮平, 喹硫平, 阿利哌唑, 这类药物对中枢、代谢、内分泌、心血管等系统都有不同程度的影响。

3.1 对中枢神经系统的影响

「30」AAs阻断多巴胺 (D2) 受体和五羟色胺 (5-HT) 受体, 组胺 (H1) 受体, 可出现EPS、癫痫、镇静、失眠、嗜睡等不良反应。对于治疗精神分裂症的起主要作用是拮抗拮抗 (阻断) 多巴胺 (D2) 受体「26」。氯氮平主要是嗜睡, 活动减少, 静坐不能, 震颤, 肌紧张, 扭转痉挛, 在治疗过程中可出现突然肌张力丧失「27」喹硫平主要是嗜睡, 失眠, 静坐不能, 肌紧张, 震颤, 扭转痉挛「28」。奥氮平主要是嗜睡, 震颤, 静坐不能, 头痛「29」。利培酮主要是震颤, 肌强直, 静坐不能, 嗜睡, 兴奋或激越。

3.2 对代谢及内分泌系统的影响

非典型抗精神病药物可引起体重增加, 血糖 (空腹血糖及餐后血糖) , 血脂 (三酰甘油, 胆固醇) , 空腹胰岛素升高, 降低血清三碘甲状腺原氨酸 (T3) 。陶世武「30」等, 比较利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮4种药物对血糖、脂代谢的影响, 结果喹硫平对体重影响最大, 而阿立哌唑对体重影响最小;阿立哌唑升高空腹胰岛素的影响最明显, 而喹硫平则降低空腹胰岛素水平;升高TG的程度, 齐拉西酮>阿立哌唑>喹硫平>利培酮;升高LDL程度, 阿立哌唑>利培酮>齐拉西酮>喹硫平.黄美蕊「31」等对住院精神分裂症患者治疗前后甲状腺素指标进行研究, 与治疗前相比, 氯氮平、奥氮平、利培酮均可降低T3, 而对T4、TSH、FT3、FT4无明显影响。

3.3 高催乳素血症

「32」高催乳素血症是用抗精神病药物常见的不良反应.抗精神病药物所致的高催乳素血症其机制主要是阻断了下丘脑-垂体系统的DA的漏斗-结节通路的D2受体, 是DA的分泌减少, 促进催乳素升高, 引起高催乳素血症.但非典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、喹硫平等对血催乳素无明显影响。阿利哌唑可明显改善奋乃静「33」、氟哌啶醇「34」、利培酮「35」引起的高催乳素血症。

3.4 对血液系统的影响

主要不良反应是中性粒细胞减少, 机制不清「36」。我国有报道中性粒细胞减少的发生率利培酮为11.2%, 喹硫平为15.5%「37」。黄芪注射液对氯氮平引起的白细胞减少, 可升高外周血白细胞。另有氯氮平引起类白血病反应的报道「38」。

3.5 对心血管系统的影响

AAs药物主要不良反应是心律失常、心肌缺血, 还可引起心包积液「39」, 药物性心肌病「40」。

3.5.1 心律失常

3.5.1. 1 窦性心律失常

叶泽文等「41」在对抗精神病药物所致心律失常分析中发现, 阿立哌唑所致心律失常的发生率远低于氯氮平和利培酮.但机制不清, 窦性心律失常主要是窦性心动过速, 发生率可达50%, 由氯氮平引起的窦速发生率最高。其次是窦性心动过缓, 利培酮最明显[42]。窦性心律不齐发生率, 氯氮平>阿立哌唑>利培酮>[43]。

3.5.1. 2 传导阻滞

第二代药物都能产生奎尼丁样效应而抑制心脏的传导, 产生致的窦房、房室、左右束支阻滞, 室内阻滞比房室阻滞常见, 右束支阻滞比左束支阻滞常见[44]。

3.5.2 心肌缺血性改变

任明芬等[45]研究53例精神分裂症患者, 分别给予氯丙嗪、氯氮平、氯丙嗪加氟哌啶醇、氯氮平加利培酮进行治疗, 结果心电图均有变化, 以窦性心动过速、T波改变, ST-T的降低最常见, 其中以服用氯氮平、氯丙嗪及合并氟哌啶醇者常见.心肌损伤后2.5～4 h肌钙蛋白开始升高;3.2～6 h CK-MB开始升高, 但损伤可逆, 经1, 6-二磷酸果糖治疗后可恢复正常.

3.5.3 Q-T间期延长

有研究[46]发现, 精神病患者服用AAs后, 多可至Q-T间期延长, 氯氮平最明显, 且与阿立哌唑及齐拉西酮至Q-T间期延长呈剂量相关性, 在较大剂量用药 (即治疗第4周时) 易出现QTc间期延长.利培酮、奎硫平、奥氮平发生Q-T间期危险性较小。

3.5.4. 猝死

有人[47]对住院猝死精神病患者进行回顾性分析, 发现入院第1周最易发生猝死, 发生率可达83.3%, 以心源性猝死为主, 尚有因脑出血等其他原因猝死者。故患者在用药期间, 应该重视心电图的检测。

3.6 其他不良反应

药物非临床研究 篇6

1在预防心血管疾病中的作用

由于他汀类药物具有改善内皮细胞功能, 抑制血管平滑肌细胞的增殖和维持粥样斑块的稳定性等功能, 所以临床常把他汀类药物用于改善心肌缺血, 治疗冠心病和急性冠状动脉综合征 (ACS) 。一项由14个国家中94家医院进行的队列研究共计观察19 537例ACS患者, 其中4056例 (21%) 在入院前已服用了他汀类药物, 而在住院期间有428例 (11%) 未接受他汀类药物治疗。结果显示, 与已往未服用过他汀类药物者相比, 入院前已服用他汀类药物者发生ST段抬高的可能性减少21%, 心肌梗死的可能性减少22%。在急性住院期间继续服用他汀类药物患者与从未服用过他汀类药物者相比较, 急性期并发症或死亡的危险性降低34%。诸多资料证实他汀类药物对ACS大有益处。

2抗增殖治疗

在细胞培养和体内实验中, 辛伐他汀可抑制促分裂原诱导的恶性B淋巴细胞增殖, 这表明该类药物对白血病可能有效。体外实验表明, 他汀类药物与某些细胞毒性化合物有协同作用, 如辛伐他汀能加强硝基脲及β-干扰素对人类神经胶质瘤细胞生长的抑制作用。辛伐他汀还可抑制急性髓样白血病细胞达65%。

3抗癌治疗

他汀类药物可抑制前列腺癌。据美国癌症协会的资料显示, 1/6的男性在其一生中有患前列腺癌的风险, 在这项最新的调查中, 美国医疗专家对4000名存在前列腺癌隐患的男性进行了试验测试, 让其中1000名成员服用他汀类药物。研究发现, 有35%服用他汀类药物的参与者最终被确诊患有前列腺癌, 而未服用他汀类药物患上前列腺癌的参与者达58%。研究人员认为, 他汀类药物对于前列腺癌的确存在一定的抑制作用。服用他汀类药物超过5年, 患前列腺癌的几率将大大降低。机理是该药抑制3-羟-3甲基戊二酰辅酶A还原酶, 该酶调节细胞传导, 在抑制癌细胞中发挥着重要作用[1]。

4抗心力衰竭作用

最近一项纳入24 598例心力衰竭患者的大规模临床研究结果进一步表明, 长期 (平均2.4年) 应用他汀类药物能显著降低患者病死率和住院率。主要包括: (1) 抗氧化作用; (2) 改善血管内皮功能; (3) 抗炎作用; (4) 抑制外周交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性; (5) 诱导微血管生成。除此之外, 他汀类药物还可抗血小板聚集、防止血栓形成、预防败血症[2]。

5治疗糖尿病

2型糖尿病和动脉粥样硬化一样, 是部分炎症性疾病, 应用他汀类药物作为一级预防, 可降低2型糖尿病风险30%。低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 是糖尿病患者发生冠心病的第一位预测因素。糖尿病患者LDL-C每降低1mmol/L, 心血管原因死亡风险减少13%, 脑卒中减少21%。而且不同基线血脂水平的2型糖尿病患者使用他汀类降脂药物都能获益[3]。

6降压作用

他汀类药物能降低未接受降压治疗的高血压和高胆固醇患者的收缩压和舒张压水平, 其原理很可能是此类药物改善了血管内皮功能[4]。

7预防脑卒中

最近一个汇总分析显示:LDL-C每降低1.8mmol/L, 缺血性心脏病和缺血性脑卒中的危险就下降67%和27%。张炳俊等[5]进行随机对照试验显示:他汀类药物能明显降低脑卒中的发生率和病死率。

8在预防肾病中的作用

在许多肾病的实验模型中, 他汀类药物可降低肾小球的损害程度, 从而保护肾功能。这是因他汀类药物一方面纠正了脂代谢的异常, 因为在许多肾功能衰竭患者中因脂质代谢不正常, 而引起慢性肾损害;另一方面是抑制了许多肾病中肾小球膜细胞的增殖, 延缓肾动脉硬化的进展。

9免疫抑制作用

在同基因心脏移植模型中, 普伐他汀可抑制胞外基质蛋白的合成及降解, 阻止巨噬细胞对移植器官的浸润, 从而抑制导致同基因心脏移植失败。他汀类药物可抑制单细胞的趋化性, 并有抑制抗体依赖性的细胞毒性作用。他汀类药物对免疫细胞有较广泛的抑制作用, 从而降低了排异反应的发生率。

10对骨骼的影响

据美国一专利介绍, 他汀类药物可促进骨骼形成, 用于治疗骨质疏松症、骨折、原发性或继发性甲状腺机能亢进、转移性骨病、溶骨病等疾病。

11抗炎抗氧化作用

他汀类药物除具有降脂作用外, 尚有抗炎、抗氧化作用。他汀类药物对难治性类风湿性关节炎有效。对于耐多种抗风湿病药的慢性类风湿性关节炎患者来说, 目前广泛使用的他汀类药物可能有效。

12预防痴呆

最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病 (AD) , 他汀类药物具有降低AD及其他痴呆症风险系数的功效, 对于痴呆有一定的防治效果。主要药理作用是抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶, 从而降低胆固醇的生成, 抑制血管增殖和调节免疫系统, 以及通过增加一氧化氮的生物合成改善内皮细胞功能、神经进行保护。

在临床实际应用中, 一定要强化他汀类药物降脂的安全性。他汀类药物的主要不良反应为肝功能障碍和肌病, 肌病中最严重的表现是横纹肌溶解症, 不良反应在停药后基本很快即可恢复。综上所述, 他汀类药有多效性, 除降脂作用外, 还可发挥许多其他功能。临床上根据患者的基础疾病可适当合理地加以选择应用。

关键词：他汀类药物,非降脂作用,临床应用

参考文献

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[3]于德民.他汀类药物在糖尿病治疗中的临床应用——“早、严、长”的策略[J].药品评价, 2009, 6 (6) :209, 217.

[4]田婷.光学相干断层成像在评价冠状动脉易损斑块中的价值[J].临床药物治疗杂志, 2009, 7 (4) :38.

药物非临床研究 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料:本研究从本院2013年7月至2015年7月收治的非小细胞肺癌患者选取65例老年患者, 所有患者经影像学及组织细胞病理学检查确诊, 血常规、肝肾功能、心电图均正常;KPS评分≥70;均为初治病例, 所有患者入组前未行过手术切除、放疗、化疗等综合性治疗。将65例患者随机均分为两组, 对照组32例, 观察组33例。对照组年龄 (71.4±6.6) 岁;鳞癌15例, 腺癌11例, 腺鳞癌6例;TNM分期:ⅡA期12例, ⅡB期10例, Ⅲ期6例, Ⅳ期4例。观察组年龄 (70.5±7.2) 岁;鳞癌16例, 腺癌10例, 腺鳞癌7例;TNM分期:ⅡA期13例ⅡB期8例Ⅲ期7例, Ⅳ期5例。两组患者在年龄、病理类型、TNM分期等方面的差异无统计学意义, P>0.05, 研究具有可比性。

1.2方法:对照组患者予以静脉滴注吉西他滨 (0.8 g/m2, 30 min, d1、d8) 或静脉推注去甲长春花碱 (25 mg/m2, d1、d8) , 加顺铂 (60 mg/m2, d1, 水化3 d) , 每21 d重复。观察组患者予以静脉滴注吉西他滨 (0.8 g/m2, 30 min, d1、d8) , 加静脉推注去甲长春花碱 (20 mg/m2, d1、d8) , 每21 d重复。为减轻去甲长春花碱对血管的刺激, 用药前均予患者留置深静脉置管或肘正中静脉PICC置管, 同时于用药前后给予地塞米松;为预防呕吐, 所有患者均给予5-HT3受体拮抗剂;根据患者实际情况实施最佳的治疗方案。化疗期间及各周期化疗结束后, 按时定期对两组患者的血常规和血生化进行检测分析。

1.3观察指标:根据UICC实体瘤疗效评价标准, 疗效指标分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展。根据WHO评价标准对化疗不良反应进行评估。患者生存质量进行KPS评分, 若评分增加10分, 则评分增高;若评分减少10分, 则评分下降。

1.4 统计学分析:采用SPSS18.0软件对三组数据进行统计分析 (χ2检验, t检验) , 观测结果以平均值±标准差表示, 当P值<0.05时可认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较:两组患者经治疗后疗效结果见表1。对照组中, 完全缓解0例, 部分缓解11例, 稳定4例, 进展17例, 总有效率为46.87%;观察组中, 完全缓解0例, 部分缓解10例, 稳定5例, 进展18例, 总有效率为45.45%;两组结果无显著差异, P >0.05, 差异无统计学意义。观察组的KPS评分增高率为72.32%, 显著高于对照组的32.46%, P <0.05, 差异有统计学意义。

2.2 两组不良反应比较:两组患者的不良反应结果见表2。观察组患者Ⅱ度及Ⅲ度的消化道不良反应发生率为33.33%, 显著低于对照组的78.13%, P<0.05, 差异具有统计学意义;两组患者的骨髓抑制发生率分别为40.63%和50.00%, 无显著性差异, P>0.05, 差异无统计学意义。

3 讨论

非小细胞肺癌为常见肺癌, 严重威胁人类健康安全。目前非小细胞肺癌主要采用联合化疗进行治疗, 临床一线联合化疗方案为铂类联合第三代化疗药物[3]。由于非小细胞肺癌患者多为老年患者, 各项生理功能减弱, 耐受肿瘤治疗能力也减低, 因此治疗过程中会使患者耐受性显著下降, 易导致不良反应发生率升高。如铂类化疗药物易引起胃肠道反应、肾功能损伤、骨髓抑制等的不良影响, 致使患者难以坚持继续用药, 导致治疗效果不尽理想。

基于Hanahan于2000年提出的节律性化疗方法, 众多研究者开始尝试低剂量铂类药物联合第三代化疗药物治疗非小细胞肺癌的可行性, 并取得了一系列进展。如Nakamura等的研究表明低剂量顺铂治疗可延长患者的生存时间, 且能明显减少不良反应;杨卫兵等的研究发现低剂量顺铂联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌的疗效肯定, 且不良反应明显减轻。非小细胞肺癌治疗过程中降低铂类剂量可有效减轻消化道反应及肾毒性, 且对治疗效果无明显影响。此外Grunberg博士的研究表明低剂量紫杉醇与去甲长春花碱对非小细胞肺癌的治疗效果与大剂量治疗结果一致, 但不良反应发生率得到有效降低。上述所有研究均表明低剂量给药有可能取得与常规剂量相似的疗效, 且可能降低不良反应发生率, 使患者耐受性提高, 生活质量得到改善[4]。

由于铂类对消化道、肾、骨髓等具有一定的不良影响, 非铂类药物联合化疗越来越受到国内外学者的关注, 如长春瑞滨联合吉西他滨、吉西他滨联合紫杉醇、吉西他滨联合去甲长春花碱等都对非小细胞肺癌有较好的疗效。吉西他滨为细胞周期特异性抗代谢类药物, 主要作用于肿瘤细胞的DNA合成期, 从而可有效治疗非小细胞肺癌。去甲长春花碱为细胞周期特异性生物碱类抗肿瘤药, 其主要通过与微蛋白结合, 阻断有丝分裂过程中微管的形成, 从而发挥抗肿瘤疗效[5,6,7]。上述两种不同抗肿瘤机制的第三代化疗药物单独使用时均对非小细胞肺癌有较好的疗效。

因此, 本研究低剂量联合使用吉西他滨和去甲长春花碱对老年患者中晚期非小细胞肺癌患者进行了治疗, 并取得较好的结果。研究发现, 观察组的总有效率与对照组无显著差异;观察组的KPS评分增高率显著高于对照组;观察组患者Ⅱ度及Ⅲ度的消化道不良反应发生率显著低于对照组;两组患者的骨髓抑制发生率无显著性差异。

上述研究结果表明低剂量非铂类药物联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床效果肯定, 做好各项预防治疗可使不良反应发生率下降, 安全性高, 对于中晚期老年患者具有较大临床应用价值。

摘要：目的 对低剂量非铂类药物联合化疗治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床效果和安全性进行评估。方法 选取65例老年中晚期非小细胞肺癌患者, 随机均分为对照组和观察组, 对照组予以吉西他滨或去甲长春花碱联合顺铂治疗, 观察组予以吉西他滨联合去甲长春花碱治疗, 观察记录两组患者的临床疗效及不良反应情况。结果 通过治疗, 观察组的总有效率为45.45%, 与对照组的46.87%无显著差异, P>0.05;观察组的KPS评分增高率为72.32%, 显著高于对照组的32.46%, P<0.05;观察组患者Ⅱ度及Ⅲ度的消化道不良反应发生率为33.33%, 显著低于对照组的78.13%, P<0.05;两组患者的骨髓抑制发生率分别为40.63%和50.00%, 无显著性差异, P>0.05。结论 低剂量非铂类药物联合化疗治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床效果肯定, 且不良反应发生率低, 安全性较高。

关键词：老年患者,中晚期非小细胞肺癌,非铂类药物,联合化疗

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药物非临床研究 篇8

1 临床资料

例1, 患者, 男, 66岁。确诊冠心病3年, 长期服用阿司匹林肠溶片0.1 g q.d.p.o., 阿托伐他汀钙片20 mg q.n.p.o., 美托洛尔缓释片47.5 mg q.d.p.o., 贝那普利片10 mg q.d.p.o., 单硝酸异山梨酯分散片20 mg q.d.p.o.。有抽烟史30余年, 平均20支/d;饮酒30余年, 平均每天4两白酒, 现均已戒除2年。入院查血常规、肝肾功能、血脂正常, 血尿酸507μmol/L, 住院第2天发作痛风, 右腕及趾关节红肿疼痛。给予依托考昔60 mg q.d.p.o.止痛, 碳酸氢钠1 g t.i.d p.o.碱化尿液。嘱患者多饮水, 保持每日尿量在2000 ml以上, 促进尿酸排泄。次日患者即感疼痛缓解, 3 d后关节红肿较前明显减轻。但当日2次查粪便隐血均为 (+++) , 血常规正常, 无贫血。临床药师仔细询问患者既往消化系统状况及近日饮食, 得知患者既往未诊断过上消化道疾病, 近日也未曾食用动物血制品、菠菜、铁剂等, 考虑为上消化道出血, 推测可能为阿司匹林与依托考昔合用致消化道损伤。患者痛风症状已控制, 建议及时停用依托考昔, 同时加用奥美拉唑20 mg b.i.d.p.o.抑酸止血。医师采纳, 2 d后复查粪便隐血 (-) 。

例2, 患者, 男, 61岁, 冠心病PCI术后。因“反复胸闷、胸痛1个月余”入院。5个月前因不稳定型心绞痛入院行冠脉造影, 术中见前降支中段狭窄90%, 回旋支远端狭窄60%, 余未见明显狭窄, 于前降支中段植入药物支架1枚。术后规律服用阿司匹林肠溶片0.1 g q.d.p.o., 氯吡格雷75 mg q.d.p.o., 阿托伐他汀钙片10 mg q.n.p.o., 美托洛尔缓释片23.75 mg q.d.p.o., 培哚普利片4 mg q.d.p.o., 单硝酸异山梨酯缓释片40 mg q.d.p.o.。有关节炎病史20余年, 未正规治疗, 平时自行服用美洛昔康、塞来昔布等非甾体抗炎药。近1个月来反复发作胸闷、胸痛, 入院复查冠脉造影, 发现前降支支架内再狭窄70%, 行球囊扩张及支架植入术。术后加用低分子肝素4100 IU q.12 h.ih抗凝3 d, 阿托伐他汀钙片加量至20 mg q.n.p.o.强化降脂、稳定斑块。关于支架内再狭窄原因, 临床药师考虑可能与患者平时服用非甾体抗炎药物所致心血管副作用有关。与医生沟通后建议患者关节止痛优选局部外用药物, 若必须口服, 应用最低剂量、最短疗程, 并寻求外科治疗。同时对患者做健康教育和用药指导, 告知止痛药的心血管副作用, 避免随意服用, 提高了患者的依从性。

2 结果

心内科患者应用NSAIDs时, 临床药师应着重从其消化道损伤和心血管不良事件 (包括心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和高血压) 2个方面进行监护。给药前临床药师应充分评估患者的心脏风险和胃肠道出血的风险, 识别高危人群。在这些患者中使用NSAIDs应有强适应证, 根据具体治疗目标, 应用最小的有效剂量、最短的疗程。注意观察患者出血、黑便、水肿等体征, 以及血压和血液动力学等指标, 以便及时发现潜在的不良事件, 调整用药方案。同时告知医生和患者此类不良反应的发生特点, 在用药过程中对其症状和体征保持警惕, 如果怀疑发生严重不良事件, 应迅速开展进一步的评价和治疗。

3 讨论

3.1 消化道损伤

NSAIDs多呈弱酸性, 一方面可以直接破坏胃黏膜屏障, 另一方面通过抑制对胃黏膜起保护作用的前列腺素 (PG) 的合成, 间接地致消化道损伤[1]。NSAIDs导致消化道损伤的危险因素包括: (1) 原有消化性溃疡者及其并发症者; (2) 饮酒 (腐蚀作用) 、吸烟 (抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌) 、饮浓咖啡和酸性饮料; (3) 与类固醇激素或抗血小板、抗凝药合用者; (4) 儿童、孕妇和60岁以上老人; (5) 大剂量或长期用药; (6) 对此类药不耐受者; (7) 近期出现过上腹痛; (8) 合并有心血管病、高血压、肾脏病、肝脏病等慢性疾病[2]。例1中患者为老年男性, 有长期抽烟、饮酒史, 有冠心病史, 长期服用小剂量阿司匹林。合并4项危险因素, 属消化道损伤高危人群。

对消化道损伤高危人群, 应尽可能选用非口服给药, 如乳剂、贴剂或直肠给药等, 避免口服时直接产生的胃肠道刺激;或者选择对胃肠道刺激小的口服药, 如前体药 (洛索洛芬钠) 、非酸性药物 (萘丁美酮) 、缓释剂和控释剂等。对短期用药者特别要注意用药7 d内的消化道症状, 长期服用者应定期检查血常规及粪便隐血试验, 有2~3个胃肠道危险因素存在时建议同时服用质子泵抑制剂 (PPI) 。教育患者为减少胃肠道刺激, 用药时最好直立位服用, 与食物同时服用, 生活中注意减少烟、酒等诱发胃炎的因素。心血管病患者多为消化道损伤的高危人群, 应根据具体治疗目标, 在最短治疗时间内使用最低有效剂量的NSAIDs。

NSAIDs所致消化道损伤主要表现为出血糜烂性胃炎及消化道溃疡, 发病高峰在服药1周~3个月内, 服药早期发生出血的危险性高, 随服药时间延长, 胃黏膜可能对药物毒性产生适应和耐受使出血减少。起病隐匿, 无明显上腹部疼痛等消化道症状, 多以出血为首发症状, 大便潜血阳性及贫血多见。由于NSAIDs的“镇痛”作用, 患者腹痛、上腹部不适、烧心或返酸的发生率低, 多数表现为无症状, 而大便隐血出血量少, 未能引起患者注意, 就诊时多已存在不同程度的贫血[3]。此住院患者用药时间短, 在医生和药师的共同监护下, 及时检测发现粪便隐血阳性, 提示了消化道出血的发生, 经治疗好转, 未致贫血。但对出院患者及门诊患者, 应告知此类不良反应的发生特点, 使患者对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕, 以便及早发现、采取措施, 避免恶化。

临床药师认为, 对需要止痛治疗的心血管病患者应该在用药前即做出消化道损伤的危险评估, 谨慎选择治疗方案, 采取必要的防护措施, 同时医生和患者都应了解NSAIDs所致消化道损伤的发生特点, 对其症状和体征保持警惕, 如果怀疑会发生严重胃肠道不良事件, 应迅速开始进一步的评价和治疗。

3.2 心血管风险

NSAIDs的作用机制主要是通过抑制PG生成过程中的限速酶环氧合酶 (COX) , 发挥解热、镇痛和抗炎作用。COX有两个亚型:COX-1主要存在血小板上, 能将PG催化生成具有强烈收缩血管并引起血小板聚集的血栓素A2 (TXA2) ;COX-2主要存在于内皮细胞上, 能催化PG生成扩张血管并能抑制血小板聚集的PGI2[4]。这两种产物的动态平衡共同调节着心血管系统;选择性COX-2抑制药可能只抑制COX-2, 导致PGI2的合成减少和TXA2的相对增多, 打破了体内促血栓和抗血栓间的平衡, 诱发心血管系统不良反应。另外, NSAIDs抑制肾脏PG合成, 部分患者可能出现水钠潴留和血压增高, 可能与增加心血管危险性也有关系[5]。

该患者药物支架植入术后5个月, 仍处于支架内血栓形成高发期, 对NSAIDs的促血栓形成作用更敏感。虽然规范应用阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板, 但是, 尚没有一致的证据证明, 同时服用阿司匹林可以减少与NSAIDs使用相关的严重心血管血栓性事件风险的增加, 反之, 同时使用NSAIDs可降低阿司匹林的心血管保护作用[6]。另外, NSAIDs通过抑制PG合成会削弱血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 的降压作用, 减弱其对原发性高血压、心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗效果[7]。

临床药师认为, 心血管病患者应用NSAIDs时首先应严格选择适应证。骨骼肌肉的症状应进一步区分是由退行性病变引起 (如骨关节炎) 还是由炎症性病变引起 (如类风湿关节炎) 。最初应首选非药物治疗 (例如理疗、热疗等) 。非药物疗法不能控制时, 再考虑药物治疗。一般首选风险小的药物, 如非选择性COX抑制剂 (萘普生、对乙酰氨基酚等) , 若不能控制症状, 可逐步选用对COX-2选择性逐渐增强的药物, 特异性COX-2抑制剂 (塞来昔布) 应作为最后的选择。尽管有成瘾的危险, 必要时仍可应用麻醉药以获得短期的疼痛缓解[6]。动脉粥样硬化病变正在进展的患者 (包括近期行冠状动脉搭桥术、不稳定型心绞痛、心肌梗死和缺血性脑卒中) 服用NSAIDs发生心血管事件的风险显著升高。对此类患者应用NSAIDs应格外小心, 只应用推荐的剂量、最短的疗程达到控制症状的目的。使用过程中加强对患者血压和血液动力学指标的监测, 及时调整治疗方案, 防范不良事件的发生。

摘要：目的 探讨对心内科患者应用非甾体抗炎药物的评价与监护方法。方法 对2例合用非甾体抗炎药的冠心病患者的治疗、监护过程进行分析和总结, 探讨此类患者的监护特点和方法。结果 心内科患者应用非甾体抗炎药有其特殊性, 临床药师对此类患者给药前应充分评估心脏风险和消化道损伤风险, 识别高危人群, 加强对出血、血流动力学等指标的监测, 以及对患者的用药指导, 提高医生及患者对相关症状和体征的警惕, 防范不良事件的发生。结论 临床药师对心内科患者合并其他系统疾病时, 应充分评估合并用药的相互作用及对疾病的潜在风险, 加强监护, 保障患者治疗的安全、有效、合理。

关键词：临床药师,心血管病,非甾体抗炎药,药学监护

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