神经毒性作用（共7篇）
神经毒性作用 篇1
关键词：全身麻醉药,神经毒性,副作用
自1945年Levy报道3～4岁患儿术后出现短暂情绪后遗症与麻醉密切相关以来[1], 人们一直未间断对麻醉与神经认知行为障碍之间关系的研究[2]。1999年Ikonomidou等[3]发现NMDA受体拮抗剂氯胺酮能诱导发育期大鼠海马神经元凋亡。2003年Jevtovic-Todorovic等[4]研究表明异氟烷复合咪达吟仑能引起出生后7 d大鼠神经元凋亡大范围增加, 并损害大鼠远期的学习记忆能力。此后, 人们对全麻药物对中枢神经系统毒性作用的研究迅速增加。本文对全麻药物神经毒性的可能机制进行综述。
1 NMDA受体拮抗作用
N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体是谷氨酸受体的主要亚型, 是一种对钙离子高度通透的配体电压门控通道受体。NMDA受体在脑发育突触可塑性、学习记忆方面都起到重要作用, 如控制发育过程中大脑神经元回路的结构和突触的可塑性, 诱导长时程增强作用等[5]。现在普遍认为, 在神经系统发育的高峰期, 神经元对突触环境的干扰特别敏感, 在这时期使用氯胺酮等NMDA受体拮抗剂可干扰突触发育的环境, 导致神经细胞的凋亡和损伤[3], 并表现出剂量和时间依赖性[6]。
Wang等[7]研究指出氯胺酮处理后神经元可代偿性上调NMDA 受体NR1亚基。NR1是受体的功能部分, 构成离子通道。NMDA受体的抑制后上调使大脑相关脑区接受谷氨酸神经递质的刺激加强, 导致细胞内钙超载, 钙稳态破坏, 诱导细胞凋亡。
众所周知, NMDA受体功能在调控中枢神经系统神经递质的平衡中起着非常重要的作用, NMDA 受体拮抗剂可引起大鼠大脑皮质的后扣带压 (PC) 区域和后压部皮质 (RSC) 区域的神经元损伤[8], Farber等[9]推测, NMDA受体拮抗解除了γ-氨基丁酸能神经系统对投射到PC区和RSC区域的基底前脑兴奋性胆碱能和丘脑谷氨酸能通路的抑制作用, 从而导致乙酰胆碱和谷氨酸的过度释放, 进而对PC区域神经元造成高刺激和伤害。
2抑制中枢烟碱型乙酰胆碱受体活性
中枢胆碱能系统密切参与学习、记忆等认知功能, 而吸入麻醉药物对中枢烟碱型乙酰胆碱受体具有较强的抑制作用。最近研究表明, 在低于临床麻醉剂量时就可以明显抑制神经元α4β2亚型烟碱受体的活性[10,11]。而且异氟醚抑制大鼠海马LTP与α4β2亚型烟碱受体密切相关[12]。同时异氟醚麻醉后还能减少老年大鼠学海马内的乙酞胆碱含量[13]。另外, 氯胺酮在低于临床麻醉剂量下也可以明显抑制神经元烟碱受体 (α4β2和α7亚型) 的功能[14]。由此推测, 术后认知功能障碍 (POCD) 可能与乙酰胆碱受体抑制有关。可见全麻药物不仅能影响脑发育, 而且能够引起老年脑功能障碍。
3细胞凋亡
Klimaviciusa 等[15]研究发现氯胺酮可致体外培养大鼠小脑颗粒细胞凋亡, 说明氯胺酮的毒性存在细胞内机制。氯胺酮作用后细胞内Caspase-3 明显活化[16], Caspase家族在介导细胞凋亡的过程中起着非常重要的作用, 其中caspase-3为关键的执行分子。另外, 促红细胞生成素 (EPO) 能够减轻氯胺酮凋亡诱导作用[17]。EPO主要通过激活PI3K、Akt、GSK-3β信号通路, 抑制Caspase-3 的活性, 从而产生保护作用。多数研究认为细胞内钙超载, 钙稳态失衡是麻醉药诱导凋亡的主要机制[18]。
但近几年有研究表明, 脑源性神经营养因子 (BDNF) 在一些条件下, 通过非依赖性酪氨酸激酶 (Trk) 机制与较低亲和力的p75NTR (p75 neurotrophin receptor) 接合后, 激活c-Jun氨基末端激酶信号通路发挥诱导细胞凋亡的作用[19]。Lu等[20]研究发现, 常用复合麻醉药异氟烷、咪达唑仑、氧化亚氮诱导7 日龄大鼠神经细胞凋亡呈时间依赖性和BDNF依赖性, 在大脑皮质细胞凋亡依赖于非依赖Trk的p75NTR的神经营养因子途径起作用, 而在丘脑却是通过依赖于依赖Trk途径的p75NTR的神经营养因子途径引起神经细胞凋亡。β-雌二醇能够上调活性Akt (serine/threonine protein kinase) 的蛋白水平而保护麻醉药所引起的神经细胞凋亡[20]。
异氟烷还可通过细胞内钙上调过度激活胞内IP3受体[21]、细胞死亡调节子Bcl-2蛋白家族和活性氧 (ROS) 相关的线粒体途径[22]或上调Fas表达[23]等途径启动神经元凋亡。
然而Campbell等[24]研究结果显示单独或联合使用临床相关剂量的氯胺酮、一氧化亚氮和异氟烷对原代培养小鼠皮质神经元均未产生明显的神经毒性作用, 仅在超临床剂量时, 才产生显著的细胞毒性。可见临床使用浓度全麻药物是否具有直接的细胞毒性, 还有待进一步研究。
4影响突触可塑性
神经系统以调节神经元的内在特性和神经元间的突触连接的能力来适应不断变化的环境的特性, 即可塑性。突触的可塑性变化对各种刺激极为敏感。氯胺酮可影响恒河猴神经细胞突触发生有关PSA-NCAM蛋白表达[25]。复合麻醉药咪达唑仑、氧化亚氮、异氟烷致动物易受损脑区广泛、永久性的神经元细胞凋亡跟突触发生的有关调节蛋白 (synaptophysin, synaptobrevin, amphiphysin, SNAP-25, and CaM kinase Ⅱ) 的表达有关[26]。还有直接证据表明, 临床相关浓度和时间的异氟烷麻醉能影响发育期神经元的神经突的生长速度和树突棘数量, 乃至突触密度[27,28,29]。
吸入麻醉药异氟醚对不同年龄大鼠的记忆功能均产生损害, 特别是对老年大鼠的记忆损害作用更严重, 这可能与其抑制海马长时程增强效应 (LTP) 的形成而有关[12]。LTP是神经突触可塑性和突触传递的一种表现形式, 是学习记忆的神经细胞学基础。
不仅对幼年动物, 麻醉药对成年啮齿类动物产生亦明显的中枢神经系统损伤作用[30,31]。我们可以认为对外界刺激极其敏感的突触可能是成年动物神经元损伤的首要受害者和导火索。
5影响细胞代谢
Kamiya 等[32]研究发现氯胺酮能够增加大脑边缘系统的血流量和葡萄糖利用率, 细胞代谢增强。活性氧是细胞正常代谢的副产物, 高代谢可能产生的过多的氧自由基, 会导致氧化应激损伤细胞。Willis等[9]使用不同特性的抗氧化剂 (如二甲基亚砜、维生素E等) 和自旋捕捉剂 (如5-二乙氧基磷酰基-5-甲基-1-吡咯啉-氮氧化物等) 能不同程度地减轻氯胺酮诱导的神经毒性。
另外有研究发现, 异氟烷、氟烷等常用麻醉药改变了β-淀粉样蛋白前体蛋白 (β-amyloid protein precusor, APP) 的生成降解过程, 引起Aβ二级结构发生改变, 促使Aβ聚集形成寡聚体, 最终形成不可溶性纤维状多肽在神经元间隙暴露沉积形成老年斑[19,33,34]。目前认为, Aβ异常代谢是阿尔茨海默病发病的起始因素[35], 可见吸入麻醉药有增加阿尔茨海默病 (AD) 的风险。
6激活细胞因子
6.1 前炎症因子
Wu等[36]研究发现异氟烷能引起小鼠脑内IL-1、IL-6和TNF-a等前炎症因子表达增加。比照临床婴幼儿使用浓度和时间, 异氟烷麻醉可短暂上调发育期大鼠海马IL-1βmRNA、IL-6 mRNA和TNF-αmRNA的表达。NF-κB/IκBa信号通路可能参与了异氟烷引起的前炎症因子表达上调[37]。这些炎症因子由脑内胶质细胞分泌, 在神经炎性反应和脑损伤中起到重要作用。在阿尔茨海默病 (AD) 模型小鼠中观察到这类细胞因子表达明显升高[38], 可见炎症机制可能在异氟烷加重AD等神经退行性病变中起到重要作用。
6.2 缺氧诱导因子
缺氧诱导因子, Hypoxia inducible factor (HIF) -1α, 作为异二聚体转录因子, 在调节细胞促生存和死亡的两条通路上均发挥作用。有实验发现, 在正常氧压条件下异氟烷能够激活了原代培养神经元和幼鼠脑内神经元的HIF-1α, 同时神经元凋亡增加, 幼鼠学习记忆能力下降[39]。可见HIF-1α有可能参与异氟烷麻醉的神经毒性机制, 但具体通路有待进一步研究。
上述众多研究揭示了全麻药物具有一定的神经毒性, 但也有研究提出不同的见解, 如:异氟烷虽然能引起发育期皮层和海马神经元凋亡增加, 但是对远期的学习记忆能力没有影响[40];单独应用异氟烷或一氧化二氮对发育期猕猴大脑没产生明显影响[41]等。因此, 全麻药物与神经损伤之间的确切关系尚待进一步明确, 而且到目前为止, 还没有确切的临床证据说明全麻药物具有不可逆的神经毒性[42]。如今, 全身麻醉药在外科手术中发挥着不可替代的作用[43], 不能因噎废食。但随着医学科学的进步, 人们逐步认识到麻醉药也是“双刃剑”。如何正确认识全麻药物的神经毒性, 尤其是幼儿麻醉的副作用和老年患者的术后认知功能障碍, 已经成为麻醉学研究的新热点。
神经毒性作用 篇2
1 高胆红素血症的神经毒性
临床实践表明高胆红素血症具有明显的神经毒性, 胆红素脑病的患儿不仅死亡率高达50%~75%, 而且即使存活, 75%~90%患儿患有严重神经系统后遗症, 如脑性瘫痪、癫痫、听力障碍、视力障碍等。伴随着对胆红素神经毒性的认识, 人们同时注意到, 有新生儿高胆红素的小儿, 以后常会留有听力的损害。临床经验表明, 为结合胆红素的神经毒性对听力损害的相关因素很多, 不单单取决血清胆红素水平, 早产、低体重、缺氧、酸中毒、败血症及颅内出血等严重疾病, 均可使血脑屏障作用减弱, 加重其损害。
2 胆红素神经毒性作用的预测标准
2.1 血清游离胆红素水平
血清胆红素包括非葡萄糖醛酸结合胆红素 (间接胆红素UCB) 、葡萄糖醛酸结合胆红素 (直接胆红素CB) 。CB含单葡萄糖醛酸结合胆红素、双葡萄糖醛酸结合胆红素和胆红素。UCB在血浆中主要以白蛋白结合胆红素形式存在, 仅有很少部分以游离胆红素形式存在。游离胆红素包括2价阴离子, 单价阴离子及胆红素酸。在体内他们之间维持着动态平衡, 这种动态平衡的移动方向与白蛋白水平、UCB水平、白蛋白胆红素连接力及H+水平相关。当白蛋白与胆红素连接力降低 (如低体重儿、低氧血症、低血糖症、低血容量、高热、高渗血症、高碳酸血症等病理状态下) 时, 或当白蛋白胆红素连接量减少 (如游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢类及速尿等竞争性连接物在体内增多) 时, 均可影响白蛋白胆红素连接力, 导致体内游离胆红素水平增高。游离胆红素能结合聚集并通过细胞膜, 引起细胞损伤, 故游离胆红素水平是胆红素毒性最直接、最敏感的指标。
2.2 胆红素/白蛋白 (B/A) 比值
由于每个白蛋白分子有一个高亲和力胆红素结合位点, 两个低亲和力胆红素结合位点, 若B/A﹤1 (B/A=1相当于8.2mg胆红素/1g白蛋白) 则胆红素白蛋白结合牢固;若B/A﹥1则部分胆红素与白蛋白结合疏松;若B/A﹥3则部分胆红素游离成自由胆红素。在体内由于内源性竞争性连接物的存在, 实际上足月儿每摩尔白蛋白仅能连接0.5~1.0mol胆红素, 早产儿或低出生体重儿则更低。因而在足月儿, B/A﹤0.5胆红素易与白蛋白连接, 不易与神经细胞连接;当B/A﹥1, 游离胆红素量增加, 易与神经细胞连接。由于血浆白蛋白与胆红素连接能降低胆红素对神经细胞的毒性, 因此胆红素/白蛋白比值已成为评估胆红素神经毒性危险性的重要指标之一。
3 高胆红素血症神经毒性作用的检测方法
3.1 诱发性耳声发射
另一种用于检测听力技术是瞬态诱发性耳声发射。它是Kemp等首先报道的一项新的听力检测技术, 其最大特点是快捷、敏感和简单易行, 对受试者无任何损伤。由于诱发性耳声发射对毛细胞之后部位缺乏敏感性, 因此在评估高胆红素血症患儿听力方面有缺陷。但国内刘凤兰等对30例高胆红素血症患儿进行BAEP及诱发性耳声发射检测, 认为两种检测方法都能客观的反应听力、脑干功能及耳蜗外毛细胞受损情况, 能准确的确定受损部位。
3.2 哭声声谱分析
高胆红素血症新生儿哭声音成分、基础频率、高调共振频率F1与BAEP中传导时间、血清胆红素水平呈正相关。因而分析高胆红素血症新生儿哭声变化, 可用于估价胆红素神经毒性。国内周于新等对18例无胆红素脑病表现的高胆红素血症新生儿的啼哭信号进行了声谱分析, 结果显示, 患儿的基频各值, 第一共振频率变异及双音百分比高于正常, 第一共振频率最小值低于正常。基频各值及第一共振频率变异值的改变与胆红素水平值呈正相关, 说明哭声声谱分析可以预测胆红素对中枢神经系统的早期毒性。
4 新生儿黄疸的干预与治疗
新生儿黄疸诊疗工作的中心是防止发生胆红素脑病。血清总胆红素值增高是促发胆红素脑病的重要因素, 但不是唯一的因素。首先, 在某些情况下, 低于现行生理性黄疸标准, 也有形成胆红素脑病的可能, 而超过生理性黄疸水平的健康足月儿不一定会造成病理性损害。其次, 新生儿生后血脑屏障的发育和胆红素水平是一个动态发育的过程, 胎龄及日龄越小, 出生体重越低, 血清胆红素超过一定限度对新生儿造成脑损害的危险性越大。所以不能用一个固定的界值作为新生儿黄疸的干预标准。由于游离胆红素不溶于水, 可在试管中沉淀, 在人体内附着或积聚于各类不同生化组织的外皮上, 从而进入细胞内而造成各种破坏及死亡, 包括核黄疸。
5 结语
综上所述, 高胆红素血症具有明显的神经毒性, 可以通过测定血清胆红素水平、血清游离胆红素水平、脑脊液胆红素水平等方法预测高胆红素的神经毒性。临床检测胆红素神经毒性的方法较多, 但各有优缺点, 其中普遍认可并广泛应用的是脑干感觉诱发电位检查。
摘要：新生儿高胆红素血症多以间接胆红素增加为主, 间接胆红素增加到一定程度可出现神经毒性作用而引起脑损伤, 因此早期发现新生儿高胆红素血症的毒性作用显得尤为重要。
关键词：高胆红素血症,神经毒性作用,监测,新生儿
参考文献
[1] 金汉珍, 黄德珉, 宫希吉.使用新生儿学[M].第2版.北京:人民卫生出版社, 1990:216.
[2] 冯泽康, 于宇熙, 曾振锚, 等.中华新生儿学[M].南昌:江西科学技术出版社, 1998:437.
神经毒性作用 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择经过Morris水迷宫筛选的健康成年SD大鼠20只, 雄性, 体重 (290±60) g, 由专业动物实验中心负责提供, 在22~24℃、自然昼夜光照及自由饮食条件下进行饲养, 随机分成AD模型组及对照组各10只。
1.2 方法
应用Aβ1-40对AD组大鼠进行双侧海马定位注射以复制AD模型, 对照组鼠注射溶媒液。两组大鼠行腹腔注射三蒸水持续10d后, 进行连续5d的Morris水迷宫以检测大鼠行为学情况, 记录定位巡航实验中大鼠逃避潜伏期时间 (即从大鼠入水到寻找到平台的时间) 、空间搜寻实验中目标象限内游泳的距离百分比及时间百分比。术后第16天进行大鼠脑组织进行冰冻切片, 染色。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0对数据进行统计学处理。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
定位航行实验中, AD模型组大鼠的逃避潜伏期长于对照组, 详见表1。空间搜索实验中, AD模型组的游泳距离与时间均少于对照组, 详见表2。AD模型组p38免疫阳性产物染色浅且较为稀疏, 其阳性产物的IOD及面积均明显低于对照组, P<0.05。AD模型组的GFAP阳性表达细胞计数明显高于对照组, P<0.05。
注:*表示两组之间进行比较, P<0.05
3 讨论
3.1 淀粉样β蛋白的神经毒性
老年斑是一种在脑中大量存在的由神经末端发生退化时所围成的蛋白质核心组成的异常结构, 淀粉样β蛋白是老年斑斑核的主要组成成分。通常认为, 淀粉样β蛋白可损伤神经元或引起认知功能发生障碍, 老年斑是阿尔茨海默病的重要特征, 可能直接引起阿尔茨海默病发病。大量研究数据表明, 淀粉样β蛋白对大脑细胞进行持续性破坏, 可导致患者出现智力衰退症状, 并随疾病发展, 智力衰退症状愈发严重。淀粉样β蛋白在脑中持续性沉积所形成的老年斑在阿尔茨海默病神经病理的发展过程中占据着举足轻重的位置。淀粉样β蛋白对神经元的毒性作用与淀粉样β蛋白的沉积状态有关, 增强神经元兴奋重度反应的敏感性, 促进低糖代谢对神经元的损害作用。
3.2 阿尔茨海默病发病中淀粉样β蛋白神经毒性作用的可能作用机制
3.2.1 对活性氧进行诱导作用, 导致自由基产生
早在20年前, 人们在研究中发现抗氧化剂可中断淀粉样β蛋白的神经毒性作用。随着研究的发展, 人们又发现淀粉样β蛋白对细胞产生过氧化氢具有明显的促进作用, 可加入抗氧化剂进行预处理, 则可减少过氧化氢生成。过氧化氢酶能够保护细胞不受淀粉样β蛋白的神经毒性作用, 进一步证实了淀粉样β蛋白对于活性氧物质的产生具有诱导促进作用。阿尔茨海默病的自由基损伤还包括在该疾病患者中出现的高蛋白质氧化作用以及脂质过氧化作用, 锌-铜及锰的超氧化物歧化酶活性降低。目前, 研究人员对淀粉样β蛋白毒性效应的产生途径提出以下观点: (1) DNA发生氧化, 可导致核苷酸发生二聚体化, 最终导致DNA复制过程中发生错误。 (2) 氧化细胞内诸多重要蛋白可发生改变。 (3) 对膜脂质的氧化作用, 可导致膜障碍, 甚至细胞溶解现象。
3.2.2 对细胞进行诱导, 使其发生死亡
在研究中进行神经细胞培养实验[1], 结果神经细胞非常容易因凋亡而导致神经系统功能发生减退, 淀粉样β蛋白极有可能是神经细胞发生凋亡的诱导剂。在研究中, 利用原味末端标记法对阿尔茨海默病身体进行脑组织标记时发现阳性细胞增多。经过生化和形态学分析, 某些与淀粉样β蛋白25~35肽段以及朊蛋白片段相类似的分子机制可对神经细胞进行慢性诱导凋亡。
3.2.3 对中枢神经系统产生刺激作用, 导致炎症反应发生
阿尔茨海默病主要病理特征[2]为大脑皮层出现萎缩现象、神经元发生缺失、神经纤维发生缠结、老年斑形成以及淀粉样β蛋白在脑血管中沉积, 在疾病整个发展过程中, 常缓慢伴发炎性反应。在研究中, 将小鼠制成淀粉样前体蛋白转基因模型, 对模型小鼠大脑的相应病理部位进行研究, 淀粉样β蛋白将正常急性反应转变成慢性炎性损伤的可能性原因在于通过对炎症修复机制的持续性激活。即使是最为分散的淀粉样β蛋白沉积物, 在其中也能观察到被激活的小胶质细胞出现过度表达白细胞介素1的现象。经过临床研究, 可得知除了白细胞介素1、淀粉样β蛋白以外, 白细胞介素6也加入阿尔茨海默病发病过程中, 三者的相互作用可形成恶性循环。
3.2.4 其它几种可能的机制
上述内容介绍了淀粉样β蛋白在阿尔茨海默病中产生的毒性作用中的几种主要作用机制, 此外, 促进谷氨酸毒性增强、提升细胞内钙离子浓度促使膜流动性降低、使神经细胞在面对各种伤害性刺激时产生的反应获得增强或被放大, 或大脑血管功能发生障碍等, 也是淀粉样β蛋白发挥神经毒性作用的可能性机制。这些机制在阿尔茨海默病的病情发展中占据着重要地位。
参考文献
[1]陈祥.阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白神经毒性作用研究进展[J].中国神经精神疾病杂志, 2008, 34 (5) .
神经毒性作用 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
以我院在2012年1月~2013年1月收治的40例重症手足口病伴病毒性脑炎患儿为研究对象, 其中男21例, 女19例;年龄1~6岁, 平均年龄 (3.4±1.2) 岁;临床上均表现为手足疱疹、口腔疱疹、嗜睡、呕吐、肢体乏力以及发热等症状。经临床诊断, 所有患儿均符合中华人民共和国卫生管理部门在2008年制定的手足口病防治指南中手足口病伴病毒性脑炎的症状标准。采用随机分配的原则, 将所有患儿分成对照组和实验组各20例。两组患儿在性别、年龄及临床症状等一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组患儿采用常规方法进行治疗, 包括抗感染、降温、脱水、降颅内压、人血球蛋白静滴等措施。实验组患儿在对照组治疗基础上增加神经节苷脂的治疗, 抽取20mg并将其溶于50~100ml且浓度为10%的葡萄糖注射液, 每天1次, 静滴治疗。两组患儿均以7~10d为一个疗程。
1.3观察指标
对两组患儿的临床疗效及症状改善情况进行观察比较, 其中临床症状改善时间比较主要包括嗜睡、呕吐、双下肢乏力及精神状态的改善时间。
1.4 临床效果评价
显效:经治疗临床症状及疾病体征完全消失, 患儿精神情况正常, 不存在后遗症及不良反应;有效:经治疗临床症状以及疾病体征显著改善, 患儿体温下降, 精神状态有所改善, 不存在严重不良反应及后遗症;无效:经治疗临床症状及疾病体征不存在明显改善迹象, 或者患儿病情加重。
1.5 统计学方法
采用SPSS 12.0软件对数据进行统计和处理, 计量资料采用t检验, 计数资料采用卡方检验, 以P<0.05表示差异存在统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较
两组患儿临床疗效比较, 见表1。结果显示, 实验组患儿总有效率明显高于对照组, 两组比较差异存在统计学意义, P<0.05。
2.2 临床症状改善时间比较
两组患儿临床症状改善时间比较, 见表2。结果显示, 实验组患儿的临床改善时间明显短于对照组, 两组比较差异存在统计学意义, P<0.05。
3 讨论
手足口病为儿科常见传染病, 多发于夏、秋季节, 主要因肠道病毒感染所致。在潜伏期间, 患儿并未出现明显症状, 之后则出现疱疹、皮疹以及口腔黏膜受损等症状, 累及神经系统, 因此患儿一般合并患有脑炎。
神经节苷脂是一种神经保护剂, 其主要分布在哺乳动物的细胞膜上, 神经系统的分布含量更为丰富, 对机体细胞膜具有保护作用, 并且能加快神经细胞的分化, 对细胞膜上的蛋白进行调控, 对Na+-K+-ATP酶具有活性保护的效果, 对细胞内部钙的聚集具有抑制效果, 可有效维持细胞内外的离子平衡, 能够通过突触传递等的参与对神经组织进行保护。相关研究显示, 外源性神经节苷脂在缺氧情况下, 可经过血脑屏障进入中枢神经系统, 并对细胞膜加以保护, 并对兴奋性氨基酸的神经毒性加以抑制, 防止Ca2+的内流, 对改善脑水肿具有很好的作用, 并对活性氧的产生进行抑制, 降低脑细胞受到的损害。另外, 其还能修复神经支组织, 使其功能恢复[2]。
在此次临床研究中, 我院对收治的40例重症手足口病伴病毒性脑炎患儿进行分组研究, 实验组在常规基础上增加神经节苷脂治疗, 效果显著。可见, 采用神经节苷脂对重症手足口病伴病毒性脑炎患儿进行治疗, 具有较高的临床应用价值, 值得临床推广与普及。
参考文献
[1]赵成松, 赵顺英.手足口病的流行概况和应对策略[J].中国实用儿科杂志, 2009, 24 (6) :419-421.
奥沙利铂神经毒性防治思路与方法 篇5
1“走走停停”的化疗策略
所谓“走走停停”的化疗策略是指不完全按照常规的化疗方式,而是有计划地常规化疗一段时间,紧接着停用某些化疗药物一段时间,然后再常规化疗,如此循环,这是一种试验性质的化疗策略。Chibaudel B等[1]研究奥沙利铂间隔治疗晚期结直肠癌,发现每间隔≥6个月停用一次奥沙利铂者能获得更长的无进展生存期和总生存期,而每间隔<6个月停用一次的策略能使奥沙利铂部分耐药的患者获益。Berry SR等[2]进行的荟萃分析也证实了该策略能有效预防神经毒性,且不影响疗效。值得注意的是,Mori Y等[3]发现“走走停停”的化疗策略可能增加患者发生过敏反应的风险,特别在第二与第三化疗周期内。
2药物防治
目前奥沙利铂引起神经病变的机理不是很清楚,学者通过动物研究提出了多种不同机制,据此,各临床医生的用药也大相径庭。
2.1抗氧化剂
对于急性外周神经病变,其产生方式可能是诱导超氧阴离子产生、脂质过氧化、蛋白羟基化、DNA氧化等使神经细胞氧化损伤[4]。因而可运用还原剂拮抗奥沙利铂引起的急性外周神经病变。例如,维生素E和还原型谷胱甘肽都是国际上公认的抗氧自由基药物,目前已经有Meta分析分别证明了两者可用于预防化疗所致周围神经病变[5,6]。此外,磷脂酰胆碱由于其抗氧化性能以及调节小胶质细胞活性的能力,被认为具有潜在抗奥沙利铂外周神经病变的能力[7]。
2.2草酸盐螯合剂
对于慢性周围神经病变,目前大多数研究认为是由草酸盐在脊髓背根神经节细胞积蓄导致[8]。基于这种理论,目前有许多使用草酸盐螯合剂———钙镁合剂来防治神经毒性的临床研究报道。Wen F等[9]报道的Meta分析认为钙镁合剂不仅能防治慢性神经毒性,还能降低急性神经毒性的发生率。然而,D Cortinovis等[10]认为目前缺乏对奥沙利铂神经毒性评价的金标准,这类回顾性文献研究得出的结论可信度存在争议。此后开展的临床研究中也有认为钙镁合剂不能预防奥沙利铂神经毒性[11]。
2.3提高疼痛阈值
一项临床实验中,实验组在奥沙利铂输液前1h给予文拉法辛50mg,第2~11天给予37.5mg bid文拉法辛缓释片,结果实验组和安慰剂对照组中依据NRS评分完全缓解的患者比例分别为31.3%和5.3%(P=0.03)[12]。对此,有学者[13]通过动物实验发现其机理,文拉法辛通过诱导背根神经节μ、κ、δ阿片受体表达升高,引起大鼠的机械刺激缩足反射阈值升高,从而抑制奥沙利铂诱发神经病理性疼痛。然而,若奥沙利铂输液前不予以50mg文拉法辛,仅予以37.5mg bid文拉法辛缓释片,则最终结果实验组与安慰剂对照组依据《化疗相关神经毒性生活质量量表》(EORTC QLQ-CIPN20)和《常见不良反应事件评价标准》(NCI CT-CAE)得出来的评分比较均无统计学差异[14]。另一方面,回顾性病例对照研究显示[15],文拉法辛能使53.5%的乳腺癌患者、58.3%的妇科肿瘤患者和45.2%的结直肠癌患者NRS评分改善超过75%。因而,从目前的研究证据来看,文拉法辛似乎有预防奥沙利铂神经疼痛的临床运用价值,但其合理剂量与运用时机仍需进一步研究。
2.4抗感觉过敏
研究表明[16],奥沙利铂可上调L4-L6背根神经节中瞬时受体电位TRPM8(transient receptor potential melastatin8)的表达,从而引起冷痛觉过敏,而普瑞巴林可下调TRPM8的表达。临床随机对照研究显示[17],普瑞巴林组与安慰剂组减轻临床症状的比例分别为40.7%和10.0%,且普瑞巴林治疗前后临床症状有显著差异。另一方面,奥沙利铂还可通过上调腰段脊髓中MDA受体NR2B亚基的表达,引起触觉痛觉异常,而米氮平可激活5-HT1A受体逆转NR2B表达上调[18]。然而目前还未见米氮平运用于抗奥沙利铂神经毒性的临床研究报道。
2.5营养神经
神经细胞有一定的修复能力,而提供足量的代谢和修复原料,对促进神经细胞的修复具有重要意义,有利于预防奥沙利铂神经病变临床症状的发生。神经节苷脂大多存在于细胞膜上,与细胞膜的功能相关,对神经再生有重大促进作用。回顾性研究表明[19],神经节苷脂能显著降低奥沙利铂诱导的神经病变的发生率,尤其是严重的神经病变,且不影响化疗的疗效。而前瞻性的随机对照研究也得到类似的结论[20]。该结论在Meta分析中也得到了进一步验证[21]。
3中药治疗
中医中没有与化疗神经毒性相对应的病名,不过身体肌肤麻木不仁的主症与“血痹”有着相似之处,故现代医家多以“血痹”作为化疗神经毒性的中医病名。然而各医家对本病病机的认识不同,由此造成了治法治则和临床用药的多样性,形成了百家争鸣的局面。现简要归纳如下:1《金匮要略》曰:“血痹阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之。”动物实验显示[22],黄芪桂枝五物汤通过下调钠离子通道亚型Nav1.7蛋白和改善奥沙利铂所致的背根神经节核仁变化而改善神经病理性疼痛。临床随机对照研究的Meta分析提示[23],黄芪桂枝五物汤可降低奥沙利铂所致的周围神经毒性的发生率,并可缓解感觉神经传导速度的抑制作用。2《素问·举痛论》曰:“通则不痛,痛则不通。”针对该理论,临床上有温经通络、益气通络、活血通络等治则。3《素问·五脏生成》曰:“血凝肌肤,为痹。”据此可使用活血化瘀类中药熏洗、内服或注射液滴注。4Kono T等[24]发现牛车肾气丸能改善奥沙利铂引起的肢端血流减少和坐骨神经髓鞘轴突损伤,从而预防大鼠慢性感觉迟钝的发生。而Nishioka M等[25]的临床研究提示,牛车肾气丸可降低mFOLFOX方案的神经毒性的发生率,且不引起其他毒副作用。5张培宇[26]认为化疗药是热毒之邪,损伤营阴,加之风寒侵入经络,造成经络不通,痰瘀阻络,而出现四肢末端麻木、迟钝、疼痛等症状。早期营卫气血津液亏虚,予桂枝汤为基础加用四君子汤;中期风寒入里,予黄芪桂枝五物汤为主方,加用活络效灵丹和二陈汤;随着病情发展,风寒湿痹和痰瘀进一步阻滞经络,则以小活络丹为主方,加用四物汤或生脉饮;晚期肝肾亏虚,以独活寄生汤为主方。6新安医学奠基人汪机在《医学原理》中写到:“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者……以致经隧湿而作麻木者。”认为气虚可导致与奥沙利铂神经毒性类似的肢体麻木。黄芪是常用的补气药,荟萃分析认为在中药方剂中使用黄芪有利于降低神经毒性的发生率和分级。[27]实验研究也表明[28],黄芪提取物对奥沙利铂所致的星形胶质细胞脂质、蛋白和DNA过氧化反应有保护作用。
4经络腧穴
《灵枢·九针论》曰:“邪入于阴,则为血痹”,认为周围神经毒性反应是由于气血虚弱,外邪乘虚而入,使气血痹阻不通造成。考虑到血痹的病机,针灸师在主穴的选取方面作出了针对性的选择。有学者[29]统计近年来针刺治疗周围神经毒性的文献,发现最常用的5个穴位分别为:足三里、合谷、曲池、三阴交、阳陵泉。足三里是足阳明胃经的下合穴,是治疗慢性疾病的强壮要穴;合谷是手阳明大肠经的原穴,是原气经过和留止的地方,曲池是合穴,是经气汇聚的地方,两者原合相配,是调经气、和脾胃、去外邪的重要配伍;三阴交是肝、脾、肾三阴经气血汇聚之穴,可调和肝脾肾,化湿驱邪;阳陵泉为筋会,足少阳胆经合穴,有舒筋通络之效,与三阴交相配可通调气血阴阳;以上5个主穴加上辨证辨病选穴,共奏活血通络、行气通痹之效。在针法补泻的选择方面,田艳萍等[30]主张行泻法,孙贤俊等[31]主张平补平泻,吴勇[32]则认为早期感觉神经障碍者,应行泻法以活络通经,后期运动神经障碍者,应行补法以养血柔筋。在具体治疗方法的选择方面[33],常用的针灸方式有单纯针刺、电针、温针灸、针药结合等,针对指尖或趾尖麻木者还可行十宣、气端刺络放血,此外还有循经拍打和穴位敷灸的相关报道。
5展望
自从奥沙利铂商用开始,学者们对其神经毒性的研究从未停止过。对于“走走停停”化疗策略的应用或许能使奥沙利铂神经不良反应的发生在根源上得到有效的预防。目前有许多探索性的临床研究,属于循证医学证据质量等级中的二级,甚至是一级的证据也被持续不断地报道出来,临床指南的修订似乎指日可待。然而由于奥沙利铂被广泛运用于不同的肿瘤以及许多化疗方案,目前对该策略的研究还未做到面面俱到,这种从根源上消除神经毒性的思路在近期不太可能实现,更多的探索性临床研究和高质量的循证医学证据仍有待挖掘。
因此,奥沙利铂神经毒性药物防治的研究需提上日程。虽然其毒性机理并不是十分清楚,但学者们已经通过动物实验发现了多种可能的机制,临床医生据此进行了相应的临床药物研究。尽管许多临床药物研究都显示出了良好的防治性能,但对于何种药物疗效更好,目前并不能有效地归纳比较得出确切的结果。由于目前缺乏评价奥沙利铂神经毒性严重程度和药物疗效的相关统一标准,各研究中所使用的评价标准并不一致。根据笔者的归纳,目前有《奥沙利铂专用神经毒性分级标准》(levi标准)、《化疗相关神经毒性生活质量调查表》(EORTC QLQ-CIPN20)、《常见不良反应事件评价标准》(NCI CTCAE)、疼痛数字评分法(NRS)、神经电生理法等多种评价方法。国内学者多使用levi标准、欧洲学者多使用CIPN20表,美国学者多使用CTCAE标准,至于哪个评价方法更符合临床的需要,目前并没有明确的说法。从规范化诊疗和循证医学研究等方面考虑,似乎需要规范统一相关评价标准,因而未来需要方法学的相关研究以及世界范围内达成专家共识。此外,随着奥沙利铂神经毒性相关基因多态性研究的深入,毒性机制或许能在基因层面取得突破,以指导制定个体化的防治方案。
中医药作为我国的传统瑰宝,在奥沙利铂神经毒性的防治方面起着重要的作用,目前已经报道了中药内服、中药熏洗、针灸推拿等许多有着中医特色的防治方案。然而由于中医学术流派众多,在不同学术思想指导下的遣方用药、循经取穴各不相同。这虽然有益于辨证施治以提高临床疗效,却妨碍了临床客观化研究的开展以及治疗方案在国内外的推广。此外,各研究的循证医学证据等级普遍较低,临床研究的质量亟需提高。
护理作为治疗的延伸,理所应当地需要在奥沙利铂神经毒性的防治工作中引起足够的重视。目前护理相关的防治方法主要有避寒、心理辅导、输液路径的选取、输液速度的控制等方面。这类研究的证据等级不高,多为对照研究验证的经验方法。
总之,目前的防治策略研究报道虽然种类繁多,但本着中西医结合的防治理念,沿着预防、治疗、护理相结合的临床思路,凝聚包容并蓄、开拓创新、严谨求证的学术追求,相信我们今后能探索出符合中国需要的奥沙利铂神经毒性防治策略。
摘要：奥沙利铂是应用广泛的抗癌药物,但其神经毒性不容忽视。目前临床报道了许多奥沙利铂神经毒性的防治方法。其中“走走停停”的化疗策略在理论上有望从根源上预防奥沙利铂神经毒性的发生,但全面推广运用仍需时日。在药物防治方面,可通过抗氧化、螯合草酸盐、提高疼痛阈值、抗感觉过敏、营养神经等多种途径实现降低神经病变的发生率或减轻毒性程度,但至于何种途径最有效,目前并难以得出确切的结论。在中药防治方面,依据不同的经典理论和现代研究成果,目前有着多种不同治法治则的临床报道,但研究质量仍亟需提高。在针灸推拿防治方面,各医家取穴、刺法、补泻各有特色,有待进一步系统研究。
神经毒性作用 篇6
关键词：甲钴胺,长春新碱,神经毒性
长春新碱 (Vincristine, Oncovin, VCR) 是夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱, 因抗肿瘤作用良好, 临床应用范围在逐步扩大, 目前临床常用来治疗急性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等多种血液系统恶性肿瘤, 也可作为免疫调节剂治疗特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血等免疫性疾病, 但是由于其严重的神经毒性限制了其临床使用。因此, 对于其神经毒性的防治研究具有重要的临床意义, 本文总结了从2008年8月至2012年10月用甲钴胺防治长春新碱的神经毒性, 现将结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 病例选择
入选54例住院患者, 男性30例, 女性24例, 年龄18~70岁。经病理学证实, B细胞淋巴瘤42例, T细胞性淋巴瘤12例, 均为初治患者。所有患者KPS评分60分以上。无药物过敏史及糖尿病史, 化疗前肝肾功能、血、尿常规、心电图均无异常, 神经系统查体无阳性体征。两组一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
54例随机分为A、B两组。A组 (试验组) 28例, 采用门甲钴胺+化疗。B组 (对照组) 26例, 单用化疗。化疗方案为CTX 750 mg/m2静滴、第1 d, 8ADM 50 mg/m2静滴、第1 d, VCR 1.4mg/m2静滴、第1 d, PDN 100 mg/m2口服、第1~5 d, VCR最大不超过2 mg, 每21 d重复。试验组在用化疗前加用甲钴胺片0.5 mg/次, 每日3次, 第1~7 d。化疗期间所有患者避免冷刺激, A组化疗4周期的16例, 6周期的12例;B组化疗4周期的19例, 6周期的7例。
1.3 观察指标
神经毒性反应分级按照周围神经毒性分级[1], 0级:正常;Ⅰ级:感觉异常或腱反射减退;Ⅱ级:严重感觉异常或轻度无力;Ⅲ级:不能耐受的感觉异常或运动障碍;Ⅳ级:瘫痪。
1.4 统计学方法
采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
入组54例患者均可进行评价, A组发生感觉神经毒性Ⅰ级4例, Ⅱ级2例, Ⅲ级1例, 总发生率25.0%;B组发生感觉神经毒性Ⅰ级9例, Ⅱ级4例, Ⅲ级4例, 总发生率65.4%。两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 详见表1。
3 讨论
长春新碱作为一种生物碱, 是从夹竹桃科植物长春花中提取的, 为常用植物类化疗药, 抗瘤谱广, 是血液肿瘤科常用的药物之一, 但是由于长春新碱有严重的周围神经毒性而限制了临床进一步使用, 长春新碱主要累及外周神经、自主神经, 表现为四肢的感觉异常, 针刺和温觉常受到影响、出汗异常、心悸等自主神经损伤的表现, 与累积量有关, 但目前长春新碱导致周围神经病变的分子机制尚不明确。Aley等[2]认为, 细的初级神经传入纤维的微管依赖功能的破坏和功能失调可能与长春新碱引起周围神经病变机制有关。许爱军等[3]研究发现长春新碱可导致大鼠周围神经轴突直径的增加、无髓鞘神经纤维数量的减少和微管密度的下降;电镜下发现的较典型的表现为有髓神经纤维的变性, 由于具有典型表现的病变部位较少, 大部分病变表现为轻微的纤维变性如水肿等。
目前临床上已经根据实践经验提出通过营养神经的方法来预防神经毒性的发生, 主要包括一些维生素B类制剂、乙酰左卡尼汀等。甲钴胺作为蛋氨酸合成酶的辅酶, 在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中发挥重要作用。体外实验研究表明甲钴胺可促进大鼠神经组织中神经元髓鞘和卵磷脂的形成, 从而促进神经纤维生长、刺激神经轴突再生[4]。同时从分子结构分析, 甲钴胺易转移到神经细胞的细胞器, 这能增加乙酰胆碱等神经递质的代谢活性、补充已经减少的神经传递物质、改善神经组织传递障碍和代谢障碍[5], 而且甲钴胺作为维生素在体内的代谢产物, 安全性高, 是一种可以在临床广泛应用于周围神经损伤的药物[6]。
本文应用甲钴胺防治长春新碱神经毒性取得较好疗效。甲钴胺临床多报道治疗糖尿病性周围神经病变。从我们的研究结果可知, 在使用长春新碱化疗的患者中化疗同时联合甲钴胺治疗可有效预防和减少化疗引起的周围神经损伤 (CIPN) 的发生率, 同时降低其严重程度及推迟CIPN的发生时间, 甲钴胺是维生素在体内的活性代谢产物, 无明显不良反应, 且价格便宜, 可临床推荐用于预防和减少CIPN, 从而提高患者的化疗耐受性和生活质量。
参考文献
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神经毒性作用 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
56例中, 胃癌22例, 肠癌21例, 食道癌8例, 肺癌4例, 肝癌1例男37例, 女19例, 年龄34～75岁, 均用含辰雅的治疗方案, 均排除神经系统病变、糖尿病、其他药物引起的周围神经病变及穿刺外渗的病人。随机分为A组和B组, A组深静脉置管23例, B组外周静脉留置针33例, 2组病种、病期、性别、年龄比较, 无显著差异, 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 化疗前准备
化疗当日行PICC或颈内静脉置管, 经X线摄片证实导管尖端在上腔静脉末端;B组采用22G静脉留置针选择上肢粗、直、弹性好的静脉穿刺, 于当日输液结束后拔除静脉留置针, 次日在对侧上肢输液, 减少冷刺激。2组均于化疗前行健康宣教, 告知化疗的目的、副作用及注意事项, 指导患者化疗期间及化疗后注意保暖, 勿接触冰凉物品, 刷牙洗脸用温水, 进温食, 水果用热水浸泡或微波炉加温后再吃, 天冷时外出戴口罩、帽子, 勿吹冷风, 防止喉头痉挛。
1.2.2 治疗方法
根据化疗方案辰雅130mg/m2, 于每疗程第18天静脉给药。因辰雅与氯化钠及碱性溶液特别是5-氟脲嘧啶之间存在配伍禁忌, 用药前后必须用5%葡萄糖冲管。
1.2.3 评价方法
应用L-OHP Levi专用感觉神经毒性标准[2]评定, 0级为无不良反应;1级为感觉异常或感觉迟钝 (遇冷) , 7d可完全消退;2级为21d内可完全消退;3级为21d内不能完全消退;4级为感觉异常或感觉迟钝伴有功能障碍。分别于化疗期间、化疗第7、21天进行毒性反应的程度及持续时间的评估。
1.2.4 神经毒性临床分类及表现[3]
按照临床特点分为以下两类:一类为急性神经毒性, 患者在输注奥沙利铂期间或输完24～48h内发生的末梢神经感觉异常或感觉障碍, 主要表现为指 (趾) 末端麻木, 感觉减退, 咽喉部不适, 痉挛;另一类为慢性神经毒性, 累积性迟发型感觉神经障碍, 表现为浅感觉缺失, 感觉性共济失调, 肢体末端麻木和功能障碍, 受寒冷刺激后症状加重。
1.3 统计学方法
数据采用t检验。
2 结果
2 组外周神经毒性反应发生情况比较, 见表1。A组1级3例, 2级2 例, 3级4例, 总发生率为39.1%;B组1级10例, 2级13例, 3级9例, 总发生率为96.9%。经统计学处理, P<0.005, 2组外周神经毒性反应有显著差异。
3 讨论
辰雅为奥沙利铂甘露醇注射液, 每瓶100mL, 含奥沙利铂50mg, 无需稀释, 直接静脉滴注。经外周静脉给药, 对外周血管刺激性大, 静脉炎发生率高达57.5%[4], 本组33例经外周静脉给药患者中有32例发生急性神经毒性反应, 表现为穿刺侧上肢疼痛麻木, 有2人因输液过程中出现剧烈疼痛麻木, 肢体功能障碍, 更换对侧肢体输液, 日常生活需他人协助, 给患者造成了较大的心理压力, 影响其生活质量。在化疗期间我们采取了有针对性的护理干预, 心理护理, 健康教育, 辅助用药, 局部按摩, 保暖等措施, 最大限度地减轻不良反应, 但外周神经毒性反应仍较大。而经深静脉置管给药组患者仅1例输液过程中有轻度的手指麻木, 但生活基本自理, 顺利完成化疗。因上腔静脉管径粗达10mm以上, 血流量大, 化疗药物进入血液循环后迅速稀释, 较高浓度的化疗药物不直接进入外周静脉[4], 从而大大降低了急慢性外周神经毒性反应的发生, 减轻患者痛苦, 提高其生活质量, 值得临床推广。
摘要：目的 探讨辰雅经深静脉置管与外周静脉留置针给药后外周神经毒性反应的发生率。方法 将56例静脉滴注辰雅化疗的患者, 随机分成2组, A组为深静脉置管给药, B组外周静脉留置针给药, 观察外周神经毒性反应。结果 2组患者外周神经毒性反应比较P<0.005, 有明显差异。结论 深静脉置管给药大大降低了辰雅外周毒性反应的发生。
关键词：辰雅,输注途径,神经毒性,比较
参考文献
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[2]Levi F, Misset J L, Brienza S, et al.A chronopher Macologic phase clinical trial with52fluorouracil, Folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multi Channel programmable pum.High omtitumor effective eness against metastatic color ectal cancel[J].Cancer, 1992, 69 (4) :893.
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