周围神经毒性（共7篇）
周围神经毒性 篇1
关键词：全身麻醉药,神经毒性,副作用
自1945年Levy报道3～4岁患儿术后出现短暂情绪后遗症与麻醉密切相关以来[1], 人们一直未间断对麻醉与神经认知行为障碍之间关系的研究[2]。1999年Ikonomidou等[3]发现NMDA受体拮抗剂氯胺酮能诱导发育期大鼠海马神经元凋亡。2003年Jevtovic-Todorovic等[4]研究表明异氟烷复合咪达吟仑能引起出生后7 d大鼠神经元凋亡大范围增加, 并损害大鼠远期的学习记忆能力。此后, 人们对全麻药物对中枢神经系统毒性作用的研究迅速增加。本文对全麻药物神经毒性的可能机制进行综述。
1 NMDA受体拮抗作用
N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体是谷氨酸受体的主要亚型, 是一种对钙离子高度通透的配体电压门控通道受体。NMDA受体在脑发育突触可塑性、学习记忆方面都起到重要作用, 如控制发育过程中大脑神经元回路的结构和突触的可塑性, 诱导长时程增强作用等[5]。现在普遍认为, 在神经系统发育的高峰期, 神经元对突触环境的干扰特别敏感, 在这时期使用氯胺酮等NMDA受体拮抗剂可干扰突触发育的环境, 导致神经细胞的凋亡和损伤[3], 并表现出剂量和时间依赖性[6]。
Wang等[7]研究指出氯胺酮处理后神经元可代偿性上调NMDA 受体NR1亚基。NR1是受体的功能部分, 构成离子通道。NMDA受体的抑制后上调使大脑相关脑区接受谷氨酸神经递质的刺激加强, 导致细胞内钙超载, 钙稳态破坏, 诱导细胞凋亡。
众所周知, NMDA受体功能在调控中枢神经系统神经递质的平衡中起着非常重要的作用, NMDA 受体拮抗剂可引起大鼠大脑皮质的后扣带压 (PC) 区域和后压部皮质 (RSC) 区域的神经元损伤[8], Farber等[9]推测, NMDA受体拮抗解除了γ-氨基丁酸能神经系统对投射到PC区和RSC区域的基底前脑兴奋性胆碱能和丘脑谷氨酸能通路的抑制作用, 从而导致乙酰胆碱和谷氨酸的过度释放, 进而对PC区域神经元造成高刺激和伤害。
2抑制中枢烟碱型乙酰胆碱受体活性
中枢胆碱能系统密切参与学习、记忆等认知功能, 而吸入麻醉药物对中枢烟碱型乙酰胆碱受体具有较强的抑制作用。最近研究表明, 在低于临床麻醉剂量时就可以明显抑制神经元α4β2亚型烟碱受体的活性[10,11]。而且异氟醚抑制大鼠海马LTP与α4β2亚型烟碱受体密切相关[12]。同时异氟醚麻醉后还能减少老年大鼠学海马内的乙酞胆碱含量[13]。另外, 氯胺酮在低于临床麻醉剂量下也可以明显抑制神经元烟碱受体 (α4β2和α7亚型) 的功能[14]。由此推测, 术后认知功能障碍 (POCD) 可能与乙酰胆碱受体抑制有关。可见全麻药物不仅能影响脑发育, 而且能够引起老年脑功能障碍。
3细胞凋亡
Klimaviciusa 等[15]研究发现氯胺酮可致体外培养大鼠小脑颗粒细胞凋亡, 说明氯胺酮的毒性存在细胞内机制。氯胺酮作用后细胞内Caspase-3 明显活化[16], Caspase家族在介导细胞凋亡的过程中起着非常重要的作用, 其中caspase-3为关键的执行分子。另外, 促红细胞生成素 (EPO) 能够减轻氯胺酮凋亡诱导作用[17]。EPO主要通过激活PI3K、Akt、GSK-3β信号通路, 抑制Caspase-3 的活性, 从而产生保护作用。多数研究认为细胞内钙超载, 钙稳态失衡是麻醉药诱导凋亡的主要机制[18]。
但近几年有研究表明, 脑源性神经营养因子 (BDNF) 在一些条件下, 通过非依赖性酪氨酸激酶 (Trk) 机制与较低亲和力的p75NTR (p75 neurotrophin receptor) 接合后, 激活c-Jun氨基末端激酶信号通路发挥诱导细胞凋亡的作用[19]。Lu等[20]研究发现, 常用复合麻醉药异氟烷、咪达唑仑、氧化亚氮诱导7 日龄大鼠神经细胞凋亡呈时间依赖性和BDNF依赖性, 在大脑皮质细胞凋亡依赖于非依赖Trk的p75NTR的神经营养因子途径起作用, 而在丘脑却是通过依赖于依赖Trk途径的p75NTR的神经营养因子途径引起神经细胞凋亡。β-雌二醇能够上调活性Akt (serine/threonine protein kinase) 的蛋白水平而保护麻醉药所引起的神经细胞凋亡[20]。
异氟烷还可通过细胞内钙上调过度激活胞内IP3受体[21]、细胞死亡调节子Bcl-2蛋白家族和活性氧 (ROS) 相关的线粒体途径[22]或上调Fas表达[23]等途径启动神经元凋亡。
然而Campbell等[24]研究结果显示单独或联合使用临床相关剂量的氯胺酮、一氧化亚氮和异氟烷对原代培养小鼠皮质神经元均未产生明显的神经毒性作用, 仅在超临床剂量时, 才产生显著的细胞毒性。可见临床使用浓度全麻药物是否具有直接的细胞毒性, 还有待进一步研究。
4影响突触可塑性
神经系统以调节神经元的内在特性和神经元间的突触连接的能力来适应不断变化的环境的特性, 即可塑性。突触的可塑性变化对各种刺激极为敏感。氯胺酮可影响恒河猴神经细胞突触发生有关PSA-NCAM蛋白表达[25]。复合麻醉药咪达唑仑、氧化亚氮、异氟烷致动物易受损脑区广泛、永久性的神经元细胞凋亡跟突触发生的有关调节蛋白 (synaptophysin, synaptobrevin, amphiphysin, SNAP-25, and CaM kinase Ⅱ) 的表达有关[26]。还有直接证据表明, 临床相关浓度和时间的异氟烷麻醉能影响发育期神经元的神经突的生长速度和树突棘数量, 乃至突触密度[27,28,29]。
吸入麻醉药异氟醚对不同年龄大鼠的记忆功能均产生损害, 特别是对老年大鼠的记忆损害作用更严重, 这可能与其抑制海马长时程增强效应 (LTP) 的形成而有关[12]。LTP是神经突触可塑性和突触传递的一种表现形式, 是学习记忆的神经细胞学基础。
不仅对幼年动物, 麻醉药对成年啮齿类动物产生亦明显的中枢神经系统损伤作用[30,31]。我们可以认为对外界刺激极其敏感的突触可能是成年动物神经元损伤的首要受害者和导火索。
5影响细胞代谢
Kamiya 等[32]研究发现氯胺酮能够增加大脑边缘系统的血流量和葡萄糖利用率, 细胞代谢增强。活性氧是细胞正常代谢的副产物, 高代谢可能产生的过多的氧自由基, 会导致氧化应激损伤细胞。Willis等[9]使用不同特性的抗氧化剂 (如二甲基亚砜、维生素E等) 和自旋捕捉剂 (如5-二乙氧基磷酰基-5-甲基-1-吡咯啉-氮氧化物等) 能不同程度地减轻氯胺酮诱导的神经毒性。
另外有研究发现, 异氟烷、氟烷等常用麻醉药改变了β-淀粉样蛋白前体蛋白 (β-amyloid protein precusor, APP) 的生成降解过程, 引起Aβ二级结构发生改变, 促使Aβ聚集形成寡聚体, 最终形成不可溶性纤维状多肽在神经元间隙暴露沉积形成老年斑[19,33,34]。目前认为, Aβ异常代谢是阿尔茨海默病发病的起始因素[35], 可见吸入麻醉药有增加阿尔茨海默病 (AD) 的风险。
6激活细胞因子
6.1 前炎症因子
Wu等[36]研究发现异氟烷能引起小鼠脑内IL-1、IL-6和TNF-a等前炎症因子表达增加。比照临床婴幼儿使用浓度和时间, 异氟烷麻醉可短暂上调发育期大鼠海马IL-1βmRNA、IL-6 mRNA和TNF-αmRNA的表达。NF-κB/IκBa信号通路可能参与了异氟烷引起的前炎症因子表达上调[37]。这些炎症因子由脑内胶质细胞分泌, 在神经炎性反应和脑损伤中起到重要作用。在阿尔茨海默病 (AD) 模型小鼠中观察到这类细胞因子表达明显升高[38], 可见炎症机制可能在异氟烷加重AD等神经退行性病变中起到重要作用。
6.2 缺氧诱导因子
缺氧诱导因子, Hypoxia inducible factor (HIF) -1α, 作为异二聚体转录因子, 在调节细胞促生存和死亡的两条通路上均发挥作用。有实验发现, 在正常氧压条件下异氟烷能够激活了原代培养神经元和幼鼠脑内神经元的HIF-1α, 同时神经元凋亡增加, 幼鼠学习记忆能力下降[39]。可见HIF-1α有可能参与异氟烷麻醉的神经毒性机制, 但具体通路有待进一步研究。
上述众多研究揭示了全麻药物具有一定的神经毒性, 但也有研究提出不同的见解, 如:异氟烷虽然能引起发育期皮层和海马神经元凋亡增加, 但是对远期的学习记忆能力没有影响[40];单独应用异氟烷或一氧化二氮对发育期猕猴大脑没产生明显影响[41]等。因此, 全麻药物与神经损伤之间的确切关系尚待进一步明确, 而且到目前为止, 还没有确切的临床证据说明全麻药物具有不可逆的神经毒性[42]。如今, 全身麻醉药在外科手术中发挥着不可替代的作用[43], 不能因噎废食。但随着医学科学的进步, 人们逐步认识到麻醉药也是“双刃剑”。如何正确认识全麻药物的神经毒性, 尤其是幼儿麻醉的副作用和老年患者的术后认知功能障碍, 已经成为麻醉学研究的新热点。
周围神经毒性 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2014年2月-2016年2月收治的胃癌患者为研究对象。纳入标准:①经病理检查确诊;②已行手术治疗, 术后接受化疗;③KPS评分在60分以上。排除标准:①合并心、肝、肾功能不全;②合并糖尿病;③合并神经系统疾病。共纳入患者114例, 随机分为对照组与观察组, 每组57例患者, 观察组男25例, 女32例, 年龄31~68岁, 平均年龄 (48.72±10.73) 岁;对照组男23例, 女34例, 年龄33~69岁, 平均年龄 (47.92±12.24) 岁。两组一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
两组化疗方案相同:奥沙利铂200mg, 第1天;紫杉醇180mg, 第2天;21天为1个周期, 连续治疗4个周期。观察组在化疗前3天开始服用中药汤剂黄芪桂枝五物汤, 基本组方为:黄芪30g, 鸡血藤20g, 芍药、炙甘草各15g, 桂枝、生姜各10g, 大枣6g。根据不同患者的具体症状适当调整:肢体出现较严重麻木症状者, 加用桑枝15g, 防风、防己各10g;肢体出现严重麻木兼疼痛症状者, 加用桃仁10g, 姜黄15g;同时存在筋骨痿软症状者, 加用杜仲20g, 桑寄生15g。上述组方每日1剂, 分2次服用, 连续服药至本周期化疗结束。对照组未应用专门预防周围神经毒性反应的干预措施。
1.3 评价标准
对比两组从化疗开始至化疗结束后急慢性神经毒性反应情况。急慢性神经毒性反应诊断标准:化疗用药至发生神经毒性反应时间≤24h, 诊断为急性神经毒性反应;化疗用药至发生神经毒性反应时间>24h, 诊断为慢性神经毒性反应。神经毒性反应严重程度评估:根据美国国立癌症研究所 (US National Cancer Institute, NCI) 制订的神经毒性反应严重程度评定标准 (Common Criteria of Toxicity, CTC) , 共分为4级:Ⅰ级:腱反射消失, 出现麻木、针刺样疼痛感觉, 但神经功能完全正常;Ⅱ级:病变部位完全丧失感觉, 或出现麻木、针刺样疼痛感觉, 神经功能轻微受损, 但不影响日常生活;Ⅲ级:病变部位完全丧失感觉, 或出现麻木、针刺样疼痛感觉, 神经功能明显受损, 影响日常生活;Ⅳ级:病变部位长时间完全丧失感觉, 神经功能出现严重障碍。
1.4 统计学方法
使用SPSS 19.0软件进行统计分析, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 急性神经毒性反应
经过治疗后, 观察组急性神经毒性反应发生率低于对照组 (P<0.05) 。见表1。
n (%)
注:*P<0.05, 与对照组比较。
2.2 慢性神经毒性反应
经过治疗后, 观察组慢性神经毒性反应总发生率、III级慢性神经毒性反应发生率均低于对照组 (P<0.05) 。见表2。
n (%)
注:*P<0.05, 与对照组比较。
3 讨论
目前CIPN的具体发病机制尚未完全明确。本研究中化疗第1天仅给予奥沙利铂, 因此急性神经毒性主要由奥沙利铂引起, 发病时间为用药24h以内, 主要临床症状为肢体感觉缺失、麻木, 部分患者可出现烧灼样疼痛, 甚至发生急性喉痉挛。急性神经毒性起病迅速, 并非由化疗药物累积所致, 而是一种急性离子通道病变, 由奥沙利铂的急性药理学效应引起。已有研究报道, 通过减缓奥沙利铂的输注速度, 适度延长给药时间, 部分患者的急性神经毒性症状能够自行缓解。慢性神经毒性在化疗24小时以后发病, 与两种化疗药物均存在密切相关, 主要由化疗药物在外周神经系统的蓄积引起[3]。目前西医防治CIPN的药物较多, 但其治疗效果均不理想, 因此, 探索中医药防治CIPN的方法越来越重要。
本研究结果显示, 中药黄芪桂枝五物汤能够有效预防急慢性周围神经毒性反应, 而且有利于降低慢性周围神经毒性反应的严重程度。CIPN按其临床症状, 应属中医理论的“血痹”范畴[4]。其发病是由气血亏虚、邪阻经脉所致。肿瘤患者由于手术原因, 自身正气亏损, 气血不足;术后化疗采用含有毒副作用的药物, 更损机体正气, 导致经脉气血不畅, 邪毒阻滞经脉, 导致肢体麻木[5]。黄芪桂枝五物汤组方中, 黄芪益气固表, 桂枝温经通脉, 两者配伍, 可助阳化气, 和血通经[6];芍药具有补血养血、敛阴止汗的作用, 与桂枝同用, 可调和营卫;生姜能够疏散风邪, 可以增强桂枝的药效;大枣养血益气, 甘草调和诸药;鸡血藤补血行血, 舒经活络。上述诸药合用, 能够达到补益正气、活血通络的效果, 从而有效改善CIPN的症状。
综上所述, 黄芪桂枝五物汤能够有效预防及改善CIPN症状, 提高恶性肿瘤患者对化疗的耐受性, 保障化疗顺利进行, 提高患者生活质量, 具有较高的临床应用价值。
摘要：目的:探讨恶性肿瘤化疗患者服用黄芪桂枝五物汤对预防周围神经毒性反应的效果。方法:选取医院收治的胃癌患者114例, 随机分为两组, 每组各57例, 两组化疗方案相同, 观察组在化疗前3天开始服用中药汤剂黄芪桂枝五物汤, 每日1剂, 连续服药至本周期化疗结束。对照组未应用专门预防周围神经毒性反应的干预措施。对比两组从化疗开始至化疗结束后急慢性神经毒性反应情况。结果:观察组急性神经毒性反应总发生率 (22.81%) 低于对照组 (40.35%) (P<0.05) ;观察组慢性神经毒性反应总发生率 (49.12%) 低于对照组 (71.93%) , III级慢性神经毒性反应发生率 (3.51%) 低于对照组 (19.30%) (P<0.05) 。结论:恶性肿瘤化疗患者服用黄芪桂枝五物汤能够有效预防急慢性周围神经毒性反应, 而且有利于降低慢性周围神经毒性反应的严重程度。
关键词：黄芪桂枝五物汤,周围神经毒性反应,化疗
参考文献
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周围神经毒性 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年2月~2016年5月到商丘市第一人民医院行化疗治疗的卵巢恶性肿瘤患者50例作为研究对象,选取随机分为对照组和实验组,各25例。所有患者均经B超、X线、腹腔镜等联合检查确诊,并对本研究知情。对照组年龄33~54岁,平均年龄(42.7±2.5)岁;体重41~68kg,平均体重(55.3±3.4)kg。实验组年龄32~55岁,平均年龄(43.1±2.3)岁;体重43~67 kg,平均体重(55.5±3.2)kg。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
在化疗期间,对照组进行常规护理,如指导患者做好化疗准备,告知化疗会引起的不良反应,对化疗所引起的不良反应及时进行处理等。在对照组常规护理基础上,实验组行早期护理,具体如下:(1)严格控制室内湿度及温度,指导患者做好保温工作。(2)加强心理教育,告知化疗对延长寿命的必要性,并列举化疗治疗有效的病例,增强患者治疗信心。(3)对患者作息、饮食、日常活动等进行干预,督促患者按时作息,增加碱性、维生素、蛋白质等的摄取,指导患者进行有氧运动,增强抵抗力。
1.3 评价标准
观察两组患者化疗期间周围神经毒性程度及治疗后生活质量。周围神经毒性评定标准:应用WHO制定的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准中周围神经部分进行评估,分为0~Ⅳ度,0为正常,Ⅳ为程度严重、导致瘫痪[3]。生活质量评定:由医护人员根据患者情绪状态、身体状况、社会功能、环境适应力等进行综合评估,各10分,0分为正常,10分则为极差,取综合平均分。
1.4 统计学方法
应用SPSS20.0统计学软件对数据进行处理,计量资料以“±s”表示,采用t检验;计数资料以百分数(%)表示,采用x2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 周围神经毒性
对照组治疗期间周围神经毒性发生率明显高于实验组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2 生活质量
对照组生活质量各维度综合评分为(6.6±0.8)分,高于实验组的(4.9±0.7)分,差异有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
化疗所导致的神经系统损伤主要为周围神经毒性,因周围神经对感觉、运动、躯体功能、内脏功能均有明显影响[4]。故需在化疗期间加强管理,减少周围神经毒性发生几率,增强治疗效果,改善患者病后生活质量。
本研究结果显示,对照组治疗期间周围神经毒性发生率及生活质量评分均高于实验组,说明在卵巢恶性肿瘤患者化疗期间行早期护理效果明显,可减轻化疗对周围神经的损伤,增强疗效,改善患者生活质量。其原因为早期护理通过对室温及湿度的严格监控有效提高患者舒适度,减少生理应激对患者治疗的影响;加强心理教育有效增强患者治疗信心,提高治疗依从性,增强化疗效果;对日常作息进行干预有效促使患者机体得到充分的休息,饮食干预有效促使机体营养吸收均衡,改善酸性体质,规律的有氧运动利于避免过度运动多机体的损伤,还有效增强肌肉及骨骼功能,对作息、饮食、运动的干预有效增强患者抵抗力,减少化疗毒性所导致的周围神经毒性,增强治疗效果[5,6]。多种护理联合实施对患者心理、生理均起到明显效果,故生活质量明显改善。
综上所述,在卵巢恶性肿瘤化疗患者中实施早期护理可有效减少化疗所导致的周围神经毒性,增强疗效,改善生活质量。
摘要：目的 观察早期护理对卵巢恶性肿瘤化疗患者周围神经毒性及生活质量的影响。方法 选取2014年2月2016年5月到商丘市第一人民医院行化疗治疗的卵巢恶性肿瘤患者50例作为研究对象,将其随机分为对照组和实验组,各25例。对照组在化疗期间行常规护理,实验组行早期护理。评价两组护理效果。结果对照组周围神经毒性发生率及生活质量评分均高于实验组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 早期护理对卵巢恶性肿瘤化疗患者周围神经毒性的减少及生活质量的改善均有积极影响。
关键词：卵巢恶性肿瘤,化疗,早期护理,周围神经毒性,生活质量
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奥沙利铂神经毒性防治思路与方法 篇4
1“走走停停”的化疗策略
所谓“走走停停”的化疗策略是指不完全按照常规的化疗方式,而是有计划地常规化疗一段时间,紧接着停用某些化疗药物一段时间,然后再常规化疗,如此循环,这是一种试验性质的化疗策略。Chibaudel B等[1]研究奥沙利铂间隔治疗晚期结直肠癌,发现每间隔≥6个月停用一次奥沙利铂者能获得更长的无进展生存期和总生存期,而每间隔<6个月停用一次的策略能使奥沙利铂部分耐药的患者获益。Berry SR等[2]进行的荟萃分析也证实了该策略能有效预防神经毒性,且不影响疗效。值得注意的是,Mori Y等[3]发现“走走停停”的化疗策略可能增加患者发生过敏反应的风险,特别在第二与第三化疗周期内。
2药物防治
目前奥沙利铂引起神经病变的机理不是很清楚,学者通过动物研究提出了多种不同机制,据此,各临床医生的用药也大相径庭。
2.1抗氧化剂
对于急性外周神经病变,其产生方式可能是诱导超氧阴离子产生、脂质过氧化、蛋白羟基化、DNA氧化等使神经细胞氧化损伤[4]。因而可运用还原剂拮抗奥沙利铂引起的急性外周神经病变。例如,维生素E和还原型谷胱甘肽都是国际上公认的抗氧自由基药物,目前已经有Meta分析分别证明了两者可用于预防化疗所致周围神经病变[5,6]。此外,磷脂酰胆碱由于其抗氧化性能以及调节小胶质细胞活性的能力,被认为具有潜在抗奥沙利铂外周神经病变的能力[7]。
2.2草酸盐螯合剂
对于慢性周围神经病变,目前大多数研究认为是由草酸盐在脊髓背根神经节细胞积蓄导致[8]。基于这种理论,目前有许多使用草酸盐螯合剂———钙镁合剂来防治神经毒性的临床研究报道。Wen F等[9]报道的Meta分析认为钙镁合剂不仅能防治慢性神经毒性,还能降低急性神经毒性的发生率。然而,D Cortinovis等[10]认为目前缺乏对奥沙利铂神经毒性评价的金标准,这类回顾性文献研究得出的结论可信度存在争议。此后开展的临床研究中也有认为钙镁合剂不能预防奥沙利铂神经毒性[11]。
2.3提高疼痛阈值
一项临床实验中,实验组在奥沙利铂输液前1h给予文拉法辛50mg,第2~11天给予37.5mg bid文拉法辛缓释片,结果实验组和安慰剂对照组中依据NRS评分完全缓解的患者比例分别为31.3%和5.3%(P=0.03)[12]。对此,有学者[13]通过动物实验发现其机理,文拉法辛通过诱导背根神经节μ、κ、δ阿片受体表达升高,引起大鼠的机械刺激缩足反射阈值升高,从而抑制奥沙利铂诱发神经病理性疼痛。然而,若奥沙利铂输液前不予以50mg文拉法辛,仅予以37.5mg bid文拉法辛缓释片,则最终结果实验组与安慰剂对照组依据《化疗相关神经毒性生活质量量表》(EORTC QLQ-CIPN20)和《常见不良反应事件评价标准》(NCI CT-CAE)得出来的评分比较均无统计学差异[14]。另一方面,回顾性病例对照研究显示[15],文拉法辛能使53.5%的乳腺癌患者、58.3%的妇科肿瘤患者和45.2%的结直肠癌患者NRS评分改善超过75%。因而,从目前的研究证据来看,文拉法辛似乎有预防奥沙利铂神经疼痛的临床运用价值,但其合理剂量与运用时机仍需进一步研究。
2.4抗感觉过敏
研究表明[16],奥沙利铂可上调L4-L6背根神经节中瞬时受体电位TRPM8(transient receptor potential melastatin8)的表达,从而引起冷痛觉过敏,而普瑞巴林可下调TRPM8的表达。临床随机对照研究显示[17],普瑞巴林组与安慰剂组减轻临床症状的比例分别为40.7%和10.0%,且普瑞巴林治疗前后临床症状有显著差异。另一方面,奥沙利铂还可通过上调腰段脊髓中MDA受体NR2B亚基的表达,引起触觉痛觉异常,而米氮平可激活5-HT1A受体逆转NR2B表达上调[18]。然而目前还未见米氮平运用于抗奥沙利铂神经毒性的临床研究报道。
2.5营养神经
神经细胞有一定的修复能力,而提供足量的代谢和修复原料,对促进神经细胞的修复具有重要意义,有利于预防奥沙利铂神经病变临床症状的发生。神经节苷脂大多存在于细胞膜上,与细胞膜的功能相关,对神经再生有重大促进作用。回顾性研究表明[19],神经节苷脂能显著降低奥沙利铂诱导的神经病变的发生率,尤其是严重的神经病变,且不影响化疗的疗效。而前瞻性的随机对照研究也得到类似的结论[20]。该结论在Meta分析中也得到了进一步验证[21]。
3中药治疗
中医中没有与化疗神经毒性相对应的病名,不过身体肌肤麻木不仁的主症与“血痹”有着相似之处,故现代医家多以“血痹”作为化疗神经毒性的中医病名。然而各医家对本病病机的认识不同,由此造成了治法治则和临床用药的多样性,形成了百家争鸣的局面。现简要归纳如下:1《金匮要略》曰:“血痹阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之。”动物实验显示[22],黄芪桂枝五物汤通过下调钠离子通道亚型Nav1.7蛋白和改善奥沙利铂所致的背根神经节核仁变化而改善神经病理性疼痛。临床随机对照研究的Meta分析提示[23],黄芪桂枝五物汤可降低奥沙利铂所致的周围神经毒性的发生率,并可缓解感觉神经传导速度的抑制作用。2《素问·举痛论》曰:“通则不痛,痛则不通。”针对该理论,临床上有温经通络、益气通络、活血通络等治则。3《素问·五脏生成》曰:“血凝肌肤,为痹。”据此可使用活血化瘀类中药熏洗、内服或注射液滴注。4Kono T等[24]发现牛车肾气丸能改善奥沙利铂引起的肢端血流减少和坐骨神经髓鞘轴突损伤,从而预防大鼠慢性感觉迟钝的发生。而Nishioka M等[25]的临床研究提示,牛车肾气丸可降低mFOLFOX方案的神经毒性的发生率,且不引起其他毒副作用。5张培宇[26]认为化疗药是热毒之邪,损伤营阴,加之风寒侵入经络,造成经络不通,痰瘀阻络,而出现四肢末端麻木、迟钝、疼痛等症状。早期营卫气血津液亏虚,予桂枝汤为基础加用四君子汤;中期风寒入里,予黄芪桂枝五物汤为主方,加用活络效灵丹和二陈汤;随着病情发展,风寒湿痹和痰瘀进一步阻滞经络,则以小活络丹为主方,加用四物汤或生脉饮;晚期肝肾亏虚,以独活寄生汤为主方。6新安医学奠基人汪机在《医学原理》中写到:“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者……以致经隧湿而作麻木者。”认为气虚可导致与奥沙利铂神经毒性类似的肢体麻木。黄芪是常用的补气药,荟萃分析认为在中药方剂中使用黄芪有利于降低神经毒性的发生率和分级。[27]实验研究也表明[28],黄芪提取物对奥沙利铂所致的星形胶质细胞脂质、蛋白和DNA过氧化反应有保护作用。
4经络腧穴
《灵枢·九针论》曰:“邪入于阴,则为血痹”,认为周围神经毒性反应是由于气血虚弱,外邪乘虚而入,使气血痹阻不通造成。考虑到血痹的病机,针灸师在主穴的选取方面作出了针对性的选择。有学者[29]统计近年来针刺治疗周围神经毒性的文献,发现最常用的5个穴位分别为:足三里、合谷、曲池、三阴交、阳陵泉。足三里是足阳明胃经的下合穴,是治疗慢性疾病的强壮要穴;合谷是手阳明大肠经的原穴,是原气经过和留止的地方,曲池是合穴,是经气汇聚的地方,两者原合相配,是调经气、和脾胃、去外邪的重要配伍;三阴交是肝、脾、肾三阴经气血汇聚之穴,可调和肝脾肾,化湿驱邪;阳陵泉为筋会,足少阳胆经合穴,有舒筋通络之效,与三阴交相配可通调气血阴阳;以上5个主穴加上辨证辨病选穴,共奏活血通络、行气通痹之效。在针法补泻的选择方面,田艳萍等[30]主张行泻法,孙贤俊等[31]主张平补平泻,吴勇[32]则认为早期感觉神经障碍者,应行泻法以活络通经,后期运动神经障碍者,应行补法以养血柔筋。在具体治疗方法的选择方面[33],常用的针灸方式有单纯针刺、电针、温针灸、针药结合等,针对指尖或趾尖麻木者还可行十宣、气端刺络放血,此外还有循经拍打和穴位敷灸的相关报道。
5展望
自从奥沙利铂商用开始,学者们对其神经毒性的研究从未停止过。对于“走走停停”化疗策略的应用或许能使奥沙利铂神经不良反应的发生在根源上得到有效的预防。目前有许多探索性的临床研究,属于循证医学证据质量等级中的二级,甚至是一级的证据也被持续不断地报道出来,临床指南的修订似乎指日可待。然而由于奥沙利铂被广泛运用于不同的肿瘤以及许多化疗方案,目前对该策略的研究还未做到面面俱到,这种从根源上消除神经毒性的思路在近期不太可能实现,更多的探索性临床研究和高质量的循证医学证据仍有待挖掘。
因此,奥沙利铂神经毒性药物防治的研究需提上日程。虽然其毒性机理并不是十分清楚,但学者们已经通过动物实验发现了多种可能的机制,临床医生据此进行了相应的临床药物研究。尽管许多临床药物研究都显示出了良好的防治性能,但对于何种药物疗效更好,目前并不能有效地归纳比较得出确切的结果。由于目前缺乏评价奥沙利铂神经毒性严重程度和药物疗效的相关统一标准,各研究中所使用的评价标准并不一致。根据笔者的归纳,目前有《奥沙利铂专用神经毒性分级标准》(levi标准)、《化疗相关神经毒性生活质量调查表》(EORTC QLQ-CIPN20)、《常见不良反应事件评价标准》(NCI CTCAE)、疼痛数字评分法(NRS)、神经电生理法等多种评价方法。国内学者多使用levi标准、欧洲学者多使用CIPN20表,美国学者多使用CTCAE标准,至于哪个评价方法更符合临床的需要,目前并没有明确的说法。从规范化诊疗和循证医学研究等方面考虑,似乎需要规范统一相关评价标准,因而未来需要方法学的相关研究以及世界范围内达成专家共识。此外,随着奥沙利铂神经毒性相关基因多态性研究的深入,毒性机制或许能在基因层面取得突破,以指导制定个体化的防治方案。
中医药作为我国的传统瑰宝,在奥沙利铂神经毒性的防治方面起着重要的作用,目前已经报道了中药内服、中药熏洗、针灸推拿等许多有着中医特色的防治方案。然而由于中医学术流派众多,在不同学术思想指导下的遣方用药、循经取穴各不相同。这虽然有益于辨证施治以提高临床疗效,却妨碍了临床客观化研究的开展以及治疗方案在国内外的推广。此外,各研究的循证医学证据等级普遍较低,临床研究的质量亟需提高。
护理作为治疗的延伸,理所应当地需要在奥沙利铂神经毒性的防治工作中引起足够的重视。目前护理相关的防治方法主要有避寒、心理辅导、输液路径的选取、输液速度的控制等方面。这类研究的证据等级不高,多为对照研究验证的经验方法。
总之,目前的防治策略研究报道虽然种类繁多,但本着中西医结合的防治理念,沿着预防、治疗、护理相结合的临床思路,凝聚包容并蓄、开拓创新、严谨求证的学术追求,相信我们今后能探索出符合中国需要的奥沙利铂神经毒性防治策略。
摘要：奥沙利铂是应用广泛的抗癌药物,但其神经毒性不容忽视。目前临床报道了许多奥沙利铂神经毒性的防治方法。其中“走走停停”的化疗策略在理论上有望从根源上预防奥沙利铂神经毒性的发生,但全面推广运用仍需时日。在药物防治方面,可通过抗氧化、螯合草酸盐、提高疼痛阈值、抗感觉过敏、营养神经等多种途径实现降低神经病变的发生率或减轻毒性程度,但至于何种途径最有效,目前并难以得出确切的结论。在中药防治方面,依据不同的经典理论和现代研究成果,目前有着多种不同治法治则的临床报道,但研究质量仍亟需提高。在针灸推拿防治方面,各医家取穴、刺法、补泻各有特色,有待进一步系统研究。
周围神经毒性 篇5
关键词：谷胱甘肽,奥沙利铂,钙镁合剂,神经毒性
澳沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)是第三代铂类抗肿瘤药物,目前临床已广泛应用与消化道肿瘤的治疗,其主要作用机制为奥沙利铂可与DNA链形成链内或链间交联,从而阻断肿瘤细胞DNA复制与转录。但是奥沙利铂的周围神经毒性发生率较高,且澳沙利铂的外周神经毒性是剂量限制性毒性,因此对其神经毒性的防治具有重要的临床意义。自2010年3月-2012年3月本科前瞻性研究谷胱甘肽联合钙镁合剂防治澳沙利铂的外周神经毒性,其结果如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2010年3月-2012年3月在泰山医学院附属邹平人民医院肿瘤内科经细胞学或组织学确诊的结直肠癌初治患者50例,年龄36～64岁(中位年龄50岁),均为中国汉族人,男28例,女22例;直肠腺癌29例,结肠腺癌21例,KPS评分均≥70。入选标准:(1)所有患者均经细胞学或组织学确诊为结直肠恶性肿瘤。(2)化疗所有患者签署化疗知情同意书,且血常规、肝肾功能在正常范围内,心电图、神经系统正常。(3)所有患者均接受FOFLOX4方案化疗,化疗周期数为4周期。排除标准为:(1)既往曾接受过放、化疗者。(2)病理诊断不清者及不能耐受化疗者。(3)已有周围神经系统疾病或脑转移者。
1.2 方法
所有患者按随即数字表分为A(治疗组)、B(对照组)两组,A、B两组年龄、性别及疾病构成比均无统计学意义(P>0.05)。A组男15例,女11例,结肠癌12例,直肠癌14例;B组男14例,女10例,结肠癌13例,直肠癌11例。A组给予谷胱甘肽+钙镁合剂+化疗,在奥沙利铂静脉滴注前应用钙镁合剂(25%硫酸镁、10%葡萄糖酸钙各1 g)及谷胱甘肽(1.2 g),连续3 d,即化疗前1 d、化疗当日及第2天;B组给予单纯FOLFOX4方案化疗,如患者出现神经毒性,对症给予维生素类营养神经药物。所有患者在化疗期间避免冷饮及接触冷的物品。
1.3 观察指标
奥沙利铂的神经毒性按NCI-CT C2.0毒性评价标准分为4级,0级:无感觉异常或感觉迟钝;1级:感觉异常或感觉迟钝,1周内可完全消退;2级:感觉异常或感觉迟钝,3周内可完全消退;3级:感觉异常或感觉迟钝,3周内不能完全消退;4级:感觉异常或感觉迟钝,伴有功能障碍。A、B两组均完成4个周期化疗后进行神经毒性评价。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0进行数据分析,计数资料比较采字2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患者化疗4周期后进行疗效评价,A组(治疗组)出现感觉神经毒性1级4例,2级2例,3级1例,总发生率为26.7%;B组(对照组)出现感觉神经毒性1级6例,2级6例,3级2例,总发生率为58.3%。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
注:字2=4.60,P<0.05
3 讨论
奥沙利铂是新一代铂类抗肿瘤药物,抗癌活性高,抗癌谱广,目前已在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤化疗中取得较好的疗效[1];奥沙利铂在肾毒性、胃肠道反应、脱发方面的不良反应方面较顺铂轻,然而随着治疗周期数的增加,约90%的患者可不同程度的出现周围神经毒性症状,且持续时间较长,症状严重者需要减量甚至停止用药,严重影响肿瘤患者的治疗。
研究表明,奥沙利铂的神经毒性为剂量限制性毒性,分为急性感觉神经毒性和慢性累积性神经毒性两方面。特别是慢性累积性神经毒性,主要表现为周围神经感觉麻痹、共济失调及功能障碍,患者可不同程度的出现四肢麻木、感受迟钝及精细分辨能力减退等,其可导致患者的生活质量严重下降,加重患者的心里负担。一项多中心随机临床试验,MOSAIC试验发现奥沙利铂的中位累积剂量是预期剂量1020 mg/m2的81%时,约有92%的患者出现程度不等的周围神经毒性症状,其中约12%患者可发生3级以上的周围神经毒性[2]。
研究显示,奥沙利铂可通过延缓细胞膜表面的Na+通道的失活[3,4],引起细胞Na+内流增加,产生短暂性的周围神经高敏感性及高兴奋性,但关于L-OHP神经毒性机制仍尚不明确,其机制可能与铂类药物及其代谢产物在细胞内蓄积,从而影响神经元细胞膜上的Na+离子通道的活性[5,6],患者表出现神经毒性症状。目前相关研究发现[7],增加细胞内Ca2+离子浓度可影响细胞膜的超极化,从而促进Na+通道的关闭;而Mg2+的增多可使Mg2+依赖的ATP酶功能恢复并促进了Na泵的运转,并且能够抑制神经细胞的突触传递及应激性。多数研究认为,钙镁离子可螯合草酸盐,避免或减轻奥沙利铂对神经膜通道的影响,从而减少神经毒性[8]。
谷胱甘肽在预防奥沙利铂引起的周围神经毒性中有一定的疗效。它由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成,参与机体内多种生化、代谢反应,活化还原系统及解毒等作用。研究发现,它可以通过激活人体内多种酶以及促进细胞的代谢,从而减少铂类药物及其代谢产物在细胞内的聚集,减轻铂类药物的外周神经毒性作用;而且谷胱甘肽自身的巯基可与机体内的自由基结合,促进自由基的排出,能够一定程度减轻神经毒性反应。
本研究结果显示,对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为58.3%(14/24),明显高于预防组的26.7%(7/26),表明应用谷胱甘肽联合钙镁合剂预防奥沙利铂的神经毒性是有效的,具有一定的临床指导意义。因此,应用谷胱甘肽联合钙镁合剂可降低奥沙利铂神经毒性的发生率,值得进一步研究,以更好地预防奥沙利铂神经毒性的发生,进一步临床推广应用。
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周围神经毒性 篇6
关键词：大肠癌,糖尿病,草酸铂,周围神经毒性反应,护理
草酸铂 (即奥沙利铂) 按照其作用机制分类属于细胞毒作用的抗肿瘤药物, 是第二代的铂类抗肿瘤药物。临床上主要用于转移性直肠癌的治疗以及原发性肿瘤完全切除后三期结肠癌的辅助治疗。在临床使用过程中应该加强对患者周围神经毒性反应的护理, 积极地制定相应的护理对策以预防和控制不良反应的发生[1]。为探讨大肠癌合并糖尿病患者使用草酸铂治疗后产生的周围神经毒性反应并分析护理对策, 总结护理经验以提升护理质量和效果。选择该院2012年6月—2013年12月救治的34例大肠癌合并糖尿病患者使用草酸铂治疗后实施的护理措施进行分析总结, 现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取救治于该院的34例大肠癌合并糖尿病患者, 其中男性患者21例, 女性患者13例;34例大肠癌合并糖尿病患者中, 年龄最大的72岁, 年龄最小的38岁, 平均年龄61岁。34例患者在接受化疗之前经检查未发现有外周神经的感觉异常。
1.2 外周神经毒性分级
外周神经毒性的临床表现主要可分为两种形式: 急性感觉神经病变和慢性累积性末梢感觉神经病变。现采用临床上常用的草酸铂的感觉神经判定标准进行分级:①0级:无外周神经异常;②Ⅰ级:患者出现感觉异常或者迟钝现象, 1周之内消失;Ⅱ级:患者出现感觉异常或者迟钝现象, 1个月内消失;Ⅲ级:患者出现感觉异常或者迟钝现象, 1个月内未完全消失;Ⅳ级:患者出现感觉异常或者迟钝现象并伴有功能性障碍[2]。
2 护理措施
草酸铂可产生严重周围神经毒性反应, 对其采取适当的护理措施可以有效地预防和控制不良反应的发生, 具体措施如下。
2.1 药物的配置与输注
严格遵循草酸铂的使用方法, 使用5%的葡萄糖溶液配置成注射液。在使用草酸铂的治疗过程中严禁服用碱性的药物或者应用氯化钠配置注射液, 会与碱性物质发生反应而影响药物疗效, 产生严重的不良反应。除此之外, 在草酸铂的使用过程中必须避免接触含有铝的注射用品, 以防止加重神经毒性。尽量选择上肢静脉血管作为穿刺血管, 有条件的话可以使用静脉留置针。首选的血管应该是富有弹性、避开关节的, 同时还应该选择另外一条静脉血管作为备用, 以防首次穿刺发生意外情况。药物的输注速度应该尽量的慢, 可以减少神经毒的不良反应的发生。
2.2 日常用药指导
根据以往的资料和护理实践可以得知, 冷的感觉会加重周围神经毒性反应的症状, 因此, 应该对患者和家属进行详细地日常用药指导, 这样可以有效地预防草酸铂神经毒的不良反应的发生。首先, 在日常生活要保证患者不要接触到冷的食物、冷的生活用品以及潮湿阴冷的空气, 尽量保持室内的温度舒适和卫生清洁。同时, 患者自身也要注意保暖, 避免因外露身体接触到冷的物体而导致神经毒性反应的发生。然后, 使用草酸铂的过程中时刻注意患者的身体状态, 观察是否有异常现象;如果发现肢体麻木以及意识迟钝的现象要及时予以处理。最后, 为了防治周围神经毒性反应, 在使用草酸铂的过程中可以辅助使用神经营养药物或者神经调节剂, 达到缓解草酸铂不良反应的目的。
2.3 心理以及饮食指导
癌症患者常常伴有沉重的心理压力, 在治疗以及护理的整个过程中给予患者积极地心理暗示以及疏导, 有利于减轻患者的恐惧心理和绝望感, 帮助其树立康复的信心, 使其更好地配合治疗与护理, 将对预防不良反应的发生具有重大意义。在饮食方面, 由于34例患者都合并糖尿病, 因此患者的饮食必须十分注意, 在控制糖的摄入的同时还应该保证营养的充分和均衡。
3 结果
对34例大肠癌合并糖尿病患者进行化疗后采取适当的护理措施可以在一定程度上预防、控制和消除周围神经毒性反应, 减轻了患者的痛苦, 提升了患者的满意度以及护理质量。
4 讨论
当今社会, 生活压力以及环境条件的恶化导致恶性肿瘤的发病率越来越高。手术治疗、放疗以及化疗仍然是医学上治疗肿瘤的主要手段。对大肠癌合并糖尿病患者应用草酸铂进行治疗具有很好的临床效果, 已被国内外的医疗机构广泛接受和使用。但是, 应用草酸铂会引起严重的周围神经毒性反应, 影响患者的治疗。该院通过对34例大肠癌合并糖尿病患者实施适当的护理措施发现:大肠癌合并糖尿病患者在使用草酸铂治疗后采取适当的护理措施可以有效地预防、控制和消除周围神经毒性反应, 有利于降低患者的不适感、提高患者依从性和满意度, 应该在临床护理中积极地推广实施。
参考文献
[1]朱玉萍.大肠癌合并糖尿病患者化疗期的护理[J].当代护士, 2009 (8) :48.
周围神经毒性 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集该院收治乳腺癌86例, 均已行改良根治术, 病理证实浸润性导管癌, TNM分期T2N1M0, 术后均接受化疗及放疗, 并出现周围神经毒性, 且排除其他疾病导致周围神经病变。随机分为实验组和对照组;实验组43例, 年龄32~60岁, 平均年龄52.3岁;对照组43例, 年龄36~63岁, 平均年龄55.6岁。
1.2 治疗方法
实验组:给予硫辛酸600 mg静滴, qd, 同时甲钴胺0.5 mg/次, 口服, tid, 连用2周。对照组:采用维生素B12, 2 m L, 肌注, bid, 2周为1个疗程。评估治疗前后自觉症状、腱反射情况。
1.3 疗效评价
神经毒性判定标准采用美国国立癌症研究所神经毒性分级标准;根据治疗后自觉症状及腱反射改善情况, 以CR+PR计算有效率。
1.4 统计方法
应用SPSS13.0统计学软件对数据资料进行分析, 计数资料进行χ2检验。
2 结果
所有病例均完成治疗及治疗前后的评价, 观察两组患者自觉症状及腱反射改善情况及不良反应。实验组完全缓解25例, 部分缓解11例, 有效率83.7%, 对照组完全缓解16例, 部分缓解5例, 有效率48.8%。两组比较差异有统计学意义 (χ2=11.706, P=0.01) 。两组患者均无明显循环系统, 消化系统等不良反应。
3 讨论
周围神经毒性是乳腺癌化疗后常见不良反应, 放化疗联合使周围神经毒性发生率明显增加[2], 化疗药物的神经毒性由长期慢性蓄积引起, 具有时间依赖与药物剂量依赖性[3], 主要损害臂丛神经, 出现手套状麻木烧灼感, 腱反射减弱及消失等, 进一步发展可出现运动神经受损, 严重影响患者生存质量, 所以及时处理周围神经毒性, 具有重要意义。硫辛酸为生物抗氧化剂, 可清除多种氧化应激产物, 如单态氧、氢过氧化物等, 并可再生维生素C、谷胱甘肽等抗氧化剂, 使氧化应激减弱, 脂质过氧化被抑制, 同时改善血管内皮细胞功能, 使神经营养血管血流量增加, 改善周围神经的营养状态和传导速度[4]。甲钴胺为维生素B12衍生物, 可促进神经内蛋白质、核酸代谢, 促进RNA、DNA合成, 促进髓鞘脂质卵磷脂合成, 加快修复受损神经组织, 改善神经传导与代谢, 加快神经传导速度, 从而缓解神经毒性症状。目前临床上研究的各种治疗乳腺癌放化疗致外周神经毒性的方法, 虽有一定效果, 但疗效欠佳[5,6,7,8,9,10]。该研究结果显示, 经治疗后, 实验组有效率83.7%, 对照组有效率48.8%, 实验组明显优于对照组, 且无明显循环、消化系统不良反应发生, 因此研究认为硫辛酸连个甲钴胺治疗乳腺癌放化疗周围神经病变能更好治疗患者周围神经毒性, 安全有效, 值得临床推广。
摘要：目的 探讨评价α-硫辛酸和甲钴胺治疗乳腺癌放化疗周围神经毒性的疗效。方法 收集该院收治86例乳腺癌患者, 均行改良根治术及术后辅助放化疗且出现周围神经毒性, 根据不同治疗方式分为实验组和对照组。结果 实验组有效率83.7%, 对照组有效率48.8%。两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 硫辛酸联合甲钴胺治疗乳腺癌放化疗周围神经病变效果明显, 无明显循环系统、消化系统的不良反应, 值得临床推广。
关键词：硫辛酸,甲钴胺,周围神经毒性
参考文献
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