药物合成学习

药物合成学习（精选7篇）

药物合成学习 篇1

“基于问题式学习”(problem-based learning,简称PBL)是建构主义的一条核心教改思路,它强调把学习设置于复杂的有意义的问题情境中,通过让学习者合作解决真实情境中的问题,来学习隐含于问题背后的科学知识,形成解决问题的技能以及批判性思维和自主学习的能力[1]。目前,PBL受到众多教育和培训领域的重视[2,3,4,5]。

药物合成化学是内蒙古大学化学化工学院化学专业开设的一门研究生专业选修课,它以药物分子为目标,以合成路线设计的原理、方法及技巧的介绍为起点,在说明有机药物骨架的构建和基团相互转换的基础上,深入探讨有关药物合成的反应机理、反应条件、影响因素及其应用的一门科学。药物合成化学课程的学习对学生全面掌握药学领域各学科的知识起着重要的桥梁作用,是一门知识性强、应用性强的课程[6,7,8]。以前这门课程主要是老师讲授的方式进行,学生学习起来很枯燥,缺乏自我思考。基于问题式学习通过给学生(5个学生一组)设置问题(上市的药物分子),学生通过搜索化学数据库(SciFinder Scholar数据库)分析问题并提出自己的方案,最后课堂中与老师探讨寻找最合适的药物合成路线。

1 设置问题

设置问题的目的是促使学生把原有的知识与新知识联系起来。从现实中选取一些常见的药物出发,给学生讲解这些药物在保护人类健康中重要性,从而激发学生发现问题的欲望和探究问题的热情。比如学生熟知的常用退热和止痛药“白加黑” 适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛,鼻塞、四肢酸痛、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、咽痛等症状。其主要的有效成分是对乙酰氨基酚,让学生们课下思考对乙酰氨基酚的合成方法。又比如几乎每个人在日常生活中都难免受到不同疼痛的困扰,最常见的有六大疼痛:关节痛、肌肉痛、头痛、牙痛、痛经和神经痛,它们的出现拉响了体内的危险警报。 “芬必得”起效快,疗效高,安全、耐受性好,是家庭常备止痛药物。芬必得的主要有效成分是2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸,让学生们思考芬必得的合成方法。通过给学生提出现实中的实际问题,让学生运用已有的有机化学知识来设计药物的合成路线,提高其积极性和独立思考问题的能力。

2 分析问题

学生面对提出的问题,往往感到无从下手,教师可引导学生选择、收集与解决问题有关的依据和方法,主要有以下几种分析问题的依据和方法:

(1)逆合成分析策略。逆合成分析法是当今有机合成化学的重要手段之一,于20世纪60年代由哈佛大学教授E.J. Corey提出,Corey教授因此获得了1990年诺贝尔化学奖[9]。逆合成分析法从合成产物的分子结构入手,采用“切断一种化学键”分析法,这种方法就是将分子的一个键切断,使分子转变为一种可能得到的的原料的方法。合成子是在切断化学键时得到的分子碎片,通常是个离子。这样就获得了不太复杂的可以在合成过程中加以装配的结构单元。学生可以通过逆合成分析方法,运用已有的有机化学知识打开分子的化学键,并找到合适的合成子。

(2)数据库的运用。学习有机合成化学,数据库检索知识的掌握是必不可少的一项技能。SciFinder Scholar是由美国化学学会(ACS)旗下的化学文摘服务社CAS (Chemical Abstract Service)所出版的网络版数据库,是全世界最大、最全面的化学化工及其相关领域的学术信息数据库。学生通过该数据库提供的结构绘制软件绘制化学结构,可获得和该物质相关的文献信息、生产该化学制品的厂商信息、获得反应信息等。通过数据库反应信息的检索可以判断自己设计的合成反应有无文献报道或类似反应以验证设计反应的合理性。

(3)有机反应机理。有机反应机理是进行有机合成实验改进的重要理论依据。学生们运用已学的有机合成反应机理知识,分析设计出的合成反应的理论反应机理及其合理性。

3 解决问题

学生在解决问题时,特别是当思路陷入困境时,教师要善于点拨学生的思路,盘活学生的思维[10]。学生通过科学的分析问题,设计出自己的合成路线,并以多媒体演示的形式在课堂上讲解出来。要求学生要讲出自己的逆合成分析路线及设计的每步反应的机理及参考文献,课程上学生可以对讲台上同学的讲解提出自己的不同观点和疑问,形成大家相互讨论和思考的课堂气氛。最后老师对同学们的讨论进行点评和之处不足,并给同学们讲述该药物在实际生产中的合成路线及反应机理。在这些环节中,学生是主体,教师是协助者,在教师的帮助下,学生运用科学方法或逻辑思维方法对药物结构及其合成方法进行分析,促进学生独立思考,加深对药物合成设计方法的理解和运用。

4 基于问题式学习取得的成效

4.1 问卷调查

发放含有10 个问题的问卷进行调查。共发放问卷58 份, 回收58份, 回收率100%。问卷调查结果见表1。

4.2 具体成效

通过问卷调查和学生们的反映, 在药物合成化学教学中实施基于问题式学习的教学方法主要有以下几个方面的成效:

(1)开拓了学生视野,在一定程度上激发了学生学习有机化学的兴趣。

(2)扩大了学生知识面,深化学生对有机化学的理解,培养了学生创造性思维能力。

(3)使学生学会了多渠道获取信息,提高学习的自主性和学习能力。

(4)增进了同学间的了解,培养了团队精神。

(5)提高了学生分析问题和解决问题能力。

总之,运用问题教学模式,既可激发学生学习药物合成化学的兴趣, 又能充分发挥学生的主体作用,同时也有利于培养学生的思维能力和创新能力,符合该课程的学习规律和教学目标。学生逐渐形成这种独立思考分析问题的能力后,当遇到新的药物分子合成设计时就能做到正确地分析问题、解决问题。

摘要：一种新的学习方式-“基于问题式学习(problem Based learning简称PBL)”被应用于药物合成化学的教学中。通过学生学习反馈结果可以看出PBL教学法能够显著提高学生的学习兴趣,提高其综合分析问题的能力,同时促进自学和加强师生之间的交流与沟通。

关键词：基于问题式学习,药物合成化学,教学方法

参考文献

[1]Flynn Alison B.,Biggs Robyn.The development and implementation ofa problem-based learning format in a fourth-year undergraduate syn-thetic organic and medicinal chemistry laboratory course[J].Journal ofChemical Education,2012,89(1):52-57.

[2]徐胜臻,曹敏惠,江洪,等.基于问题式学习(PBL)在有机化学教学中的应用[J].科技信息,2008(10):5-6.

[3]颜范勇,王兵,王东华.药物合成反应教学研究探讨[J].化工高等教育,2012(2):81-83.

[4]邵莺,何明阳,孙小强.有机化学实验教学中传统教学与PBL结合的应用[J].广州化工,2012,40(4):117-119.

[5]谢逢春.观摩美国田纳西大学物理化学教学得到的启示[J].大学化学,2010,25(2):75-78.

[6]吴亚,建红,燕笛.问题讨论教学法在药物合成反应教学中的应用[J].中国中医药现代远程教育,2012,8(2):52-53.

[7]孙默然.《药物合成反应》教学方法初探[J].广州化工,2011,39(6):183-184.

[8]梁政勇,章亚东.药物合成设计课程教学研究[J].广州化工,2010,38(5):262-263.

[9]伍小云.药物合成教学中应用逆合成分析法的探讨[J].广州化工,2008,36(5):30-31.

[10]余文森.有效课堂教学的基本要素[J].教育发展研究,2007(Z2):38-42.

《药物合成反应》双语教学的探讨 篇2

1 《药物合成反应》双语教学的必要性

《药物合成反应》是由闻韧先生主编的高等学校药学专业教材, 内容涵盖了卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化和还原等常见的单元反应和药物合成设计原理。各单元反应着重介绍反应机理, 讨论反应物、反应试剂、反应条件与反应产物之间的关系, 力求突出药物合成反应中反应物骨架、官能团或化学键变化的最根本特征和选择性控制方面的研究进展。《药物合成反应》章节编排突出了有机药物分子合成中的官能团转化。《药物合成反应》是以《基础有机化学》为基础, 但有别于《基础有机化学》对有机官能团的介绍。同时《药物合成反应》参考了《高等有机化学》对基本反应机理和反应类型的阐述。但《药物合成反应》强调的是有机官能团转换在药物合成中的应用。《药物合成反应》课程使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理, 培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力。此外《药物合成反应》已成为新药研究和开发的重要参考书。

从《药物合成反应》教材的内容分析发现, 其中的单元反应的原理和机理选自各种中英文《基础有机化学》和《高等有机化学》参考书, 且以英文参考书为主。《药物合成反应》单元反应的实例和药物合成进展多数来源于英文文献。为了更好地学习和掌握《药物合成反应》的内容, 亦为了提高学生对药物合成反应英文文献的跟踪能力, 并把药物合成技术和能力应用于药物研究和开发中, 我们很有必要开展《药物合成反应》双语教学。《药物合成反应》双语教学的目的是使学生掌握专业基础知识的基础上, 学习必要的专业英语知识, 以利于提高学生英文文献的跟踪能力和药物合成技术应用能力。

《药物合成反应》的课程特点适合双语教学。我国的药物自主创新处于较弱的地位, 因此学习和参考国外经验是药物研发的必经之路。以英文为主的药物合成及反应的书籍、文章、专利、会议论文和网络信息蕴涵着许多先进的药物合成反应的原理和实例, 对学习和掌握《药物合成反应》有很大的帮助。中文版《药物合成反应》主要是总结和借鉴了上述英文出版物的信息。因此结合英文书籍等参考资料进行《药物合成反应》双语教学成为必然。

《药物合成反应》是药学专业高年级开设的一门专业课, 它是药物研发和药物自主创新的专业基础课程。三年级的学生已完成基础课和大学英语的学习, 大部分已达到大学英语4～6级水平, 较厚实的英语基础和专业基础为本课程实施双语教学奠定了基础。

从高年级大学生的专业知识接受能力和英语水平以及本课程特点等方面分析, 《药物合成反应》特别适合进行双语教学。采用英汉双语进行《药物合成反应》教学对学生了解世界新药研制开发的最新信息和追踪临床新靶点药物研发的新动态等方面具有重要意义。

2 《药物合成反应》双语教学的难点

中文版《药物合成反应》是由闻韧先生主编的高等学校药学专业教材, 根据药物合成官能团转换的特点介绍单元反应。由于目前没有与《药物合成反应》相关的英文教材, 所授内容均来自于文献总结。因此进行双语教学必须基于《药物合成反应》中文教材的编写讲义。

药学专业学生所修课程包括药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析和药剂学等二级学科, 学生所修课程多。《基础有机化学》和《药物化学》是药学专业尤其是药物化学二级学科的基础, 学生掌握上述两门课程的程度对学习《药物合成反应》至关重要。此外对药物合成化学兴趣也是决定能否学好此门课程的重要因素。

《药物合成反应》是一门与实验和实践紧密相关的学科, 学生有机实验和药物化学实验能力以及兴趣对本课程学习有重要辅助效果。同时任课教师的药物合成经验对学生的学习也有很大帮助。此外学生的英语水平、良好的学习态度和学习方法也是学好本课程的重要因素。

3 《药物合成反应》教学实施措施及教学方法探讨

《药物合成反应》是药学学科中教学难度较大的一门课程。如何让学生克服专业语言障碍, 帮助学生理解和掌握学科知识成为双语教学过程中必须解决的首要问题。其次对教学内容的重点和难点进行分析和分类讲解也是《药物合成反应》双语教学的重点。本教研组从双语教学英文讲义的编写、双语课件制作, 教与学方法的探讨和实践等多方面进行了充分准备和深入研究。

双语教学探索得到了学生积极响应。总结教学实践和学生反馈信息, 我们发现《药物合成反应》双语教学需要进行多方面建设, 使本课程的教与学更系统和更完善。在目前《药物合成反应》没有相应的英文版教材条件下, 本教研组对《药物合成反应》双语教学体系进一步完善, 包括教学参考书、参考资料的甄选和编选, 双语教学讲义、课件和教学资料的制作, 双语教学方法改革和实践, 课堂及课后师生互动模式的优化, 学生自主学习能力和积极主动性的评估, 以及学生考评体系的建立等。

3.1编写英文教材、讲义和课件

根据本专业的特点, 参考国内外专业教材和资料, 编写合适的双语教学讲义和课件, 使其既要符合教学大纲的教学要求, 又要考虑学生的英语基础, 同时也要传达最基础、最重要的专业英语信息。

本教研组根据闻韧先生主编的高等学校药学专业教材《药物合成反应》中文版章节顺序和内容, 参考了Michael B Smith 主编的《Organic Synthesis》和Jerry March 主编的《Advanced Organic Chemistry》 以及其它英文文献编写完善的双语教学讲义。更重要的是把有机化学基础内容融合在本讲义中, 如原子的电负性、酸碱理论、手性、脂肪和芳香取代机理以及周环反应原理等, 以便于学生对药物合成反应及其机理的理解。同时在讲义中添加了本实验室已有科研实例或本课题组熟悉的药物合成实例, 以便于更清楚和深入地讲解。讲义编写力求准确、简洁、易懂、易掌握且实用性强, 在此基础上编写了双语教学大纲和课件, 提供了参考书、参考文献、习题及参考答案等。

完成《药物合成反应》的《双语教学参考资料选编讲义》, 印刷保存, 供今后各届学生使用。

3.2加强双语教学师资培养

教研组成员一直承担《药物合成反应》课程, 并进行了两年双语教学探索;此外承担着《高等有机化学》、《高等药物化学》、《药物设计》、《有机化学实验》等研究生和本科生课程, 有丰富的药物化学和有机合成教学经验;此外本教研组以有着良好的英语基础和国外留学经验的教师主讲。授课教师积极参加了校内外教学培训和研讨班, 并参加中国海洋大学双语教学培训, 这为《药物合成反应》双语教学的顺利进行奠定了教学基础。

在开展双语教学的过程中, 常规性地组织教学经验交流会, 邀请在双语教学方面有建树的专家和学者, 介绍其教学经验和心得体会, 并共同探讨双语教学中存在的问题。

课题组成员一直从事药物研究和开发, 承担了包括国家自然科学基金、教育部和科技部基金以及国际合作项目多项, 参加国家863和973科研项目, 研发了包括维库溴铵等多种仿制药物。这些研究项目为《药物合成反应》双语教学授课奠定了专业基础。

3.3教与学互动

针对学生普遍存在专业英语薄弱的现状, 课前向学生分发《药物合成反应》英文讲义, 鼓励学生先行预习。课堂教学中, 鼓励学生用提出问题和回答问题;并在每堂课中抽出时间, 让学生进行习题练习;此外还在课外组织学生进实验室学习, 上网查找英文文献, 以及参与课题研究等。采取了上述各种有效措施, 从而极大地调动了学生的学习兴趣和学习积极性, 提高了学生的专业英文水平和《药物合成反应》学习效率。

3.4加强双语教学实践, 通过实践发现问题解决问题

双语教学改革最好的方式是实践, 在实践中才能发现问题。经过认真细致的调查研究后, 采取分阶段、分层次的方法逐渐解决问题。逐步完善讲义、课件、教学大纲、参考教材和文献及考核方式, 培养和锻炼师资, 激发学生的学习兴趣, 提高学生的学习和应用能力。在不断总结不断提高的基础上使《药物合成反应》双语教学课成为一门既传授专业知识, 又能提高学生应用能力的优秀课程。

4结语

“双语教学”顾名思义是指运用两种语言进行教学活动的一种教学形式。双语教学它并不只是简单的专业英语教学, 而是既要传授基本的专业英语, 同时也要讲授专业内容[4]。《药物合成反应》双语教学的实施目的是为了让本课程的教学与国际先进的教学内容、教学理念和教学方法接轨, 同时探讨符合中国实际的《药物合成反应》课程教学模式, 为全面提高我国高等教育教学质量做出贡献。《药物合成反应》双语教学课程体系的建立必定能够极大地提高学生的专业认知水平和自主学习能力, 开阔学生的国际视野和加深学生的自主创新意识, 为本专业学生在将来的工作和医药研发方面打下坚实的基础。

参考文献

[1]陈凯先.创新药物研究的趋势和对策思考[J].齐鲁药事, 2010, 29 (10) :577-579.

[2]桑国卫.创新药物发展战略与现状[J].中国医药技术经济与管理, 2010 (7) :14-19.

[3]鲁卫东.药剂学双语教学体会与思考[J].江苏科技信息, 2011 (5) :55-56.

我国学者开发出高效药物合成技术 篇3

上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心的胡文浩课题组近年来着力开发高效药物合成技术, 为原始创新药物的发现快速提供大量结构多样性的新化合物。2006年开始, 该课题组在多组分反应领域发现了两个新的化学反应, 可以高效、快速合成含多氨基和羧基的新化合物, 研究结果发表在《美国化学会会志》和德国《应用化学》等系列国际权威期刊上。在此基础上, 该团队针对高效药物合成技术的研究, 此次又有了进一步的重要发现。

此次用该课题组的高效合成技术合成的新化合物骨架, 广泛存在于多类药物分子中, 已有研究结果表明, 这些新化学实体表现出抗肿瘤、抗糖尿病等多种重要的生物活性。

头孢菌素类抗菌药物合成进展 篇4

关键词：头孢菌素类药物,抗菌药物,合成进展

头孢菌素类药物是半合成β-内酰胺类抗菌药物的总称;目前, 临床中主要把头孢菌素类的药物划分成四代, 且每代药物在临床中的适应症及其特点均不相同。但是, 伴随头孢菌素类药物在临床治疗中普遍运用, 使细菌耐药的相关问题也随着不断产生。因此, 在使用头孢菌素类药物的过程中必须引起足够的重视, 科学合理对抗菌药物进行使用, 进而才能减少用药不良反应产生的几率。本文主要就头孢菌素类抗菌药物的合成进展做简要的综述。

1 头孢菌素类抗菌药物硫酸头孢匹罗的合成进展研究

临床中所运用最多的孢菌素类抗菌药物主要是硫酸头孢匹罗, 此类药物最早是由德国Hoechst所研制成功的, 1992年在瑞典、墨西哥上市, Cefrom是硫酸头孢匹罗的商品名。头孢匹罗是头孢菌素抗菌药物中的第四代药物, 其与第三代相比能够发挥更强的抗菌作用, 且抗菌谱也更加广泛, 还能够随血药的浓度进行长时间维持, 是已知的头孢菌素抗菌药物中抑制革兰阳性细菌活性最强的一种抗生素。目前, 对于硫酸头孢匹罗合成路线的研究在国外已有一些相关的报道, 其合成线路总的共有两条。一条是采用7一氨基头孢烷酸作为主要的原料, 然后经过经2, 3一环戊烯并吡啶对其进行相应的取代, 并与AE活性酯共同缩合成为头孢匹罗;而另一条合成路线的原料则是头孢噻肟酸, 通常是直接利用2, 3一环戊烯并吡啶来取代, 进而得到头孢匹罗药物[1]。

近几年, 国内对硫酸头孢匹罗合成线路的报道也逐渐产生, 有的文献中根据第一条合成线路, 使其在具有三甲基碘硅烷的条件下发生取代反应, 并在碱性条件之下与化合物3进行缩合, 这样的做法可以使收率提升, 但是操作相对较为复杂。部分研究人员采用第二条线路对其进行相应的研究后发现, 在TMSI的作用下让2, 3一环戊烯与头孢噻肟进行反应后, 可以吡啶缩合获取头孢匹罗氢碘酸盐, 然后再经过离子对树脂中和氢碘酸进行交换之后与硫酸成盐反应得到硫酸头孢匹罗[2]。

2 头孢菌素类抗菌药物盐酸头孢吡肟的合成进展研究

头孢吡肟是第四代头孢菌素类抗菌药物中最经典的一种, 其最早是Bristol Myers Squibb公司所研制的, 1993年上市于瑞典, 该药的结构非常独特, 且还具有低毒、高效等优点, 最主要的一点是其能够可以有效抑制革兰阴性菌、阳性菌。同时, 头孢吡肟的药代动力学性质非常好, 临床中通过将其运用在脑膜炎、呼吸道感染、外科感染、脑膜炎等脓毒症细菌感染的疾病治疗中, 且取得较好的效果。

2.1 盐酸头孢吡肟合成方法研究

在1983年9月, 相关文献中首次对头孢吡肟的合成方法进行了报道, 其合成方法主要是将7一苯乙酰氨基头孢菌素当作起始原料来进行相应的制备, 进而得到头孢吡肟。在此文献报道中对头孢吡肟的两条合成、制备途径进行了详细的分析。在第一条合成、制备途径中, 首先是将7位侧链上好然后对3位进行活化, 最后在将3位侧链接上。而第二条制备途径则是先对3位进行活化, 然后是上侧链, 最后是变7位侧链。另外, 两者的产物及反应物都需对其进行相应的保护和脱保, 而在两条制备途径中, 第一条属于首选的反应, 其产物需要利用过柱纯化对△2、△3异构体进行分离, 因而产物的存在形式通常是以高温和室温中的不稳定两性离子而存在[3]。

2.2 头孢吡肟合成方法改进的研究

大量研究资料证明, 对于温度更加稳定的药物结晶性头孢吡肟盐效果往往优于两性离子形式, 但是二者均有一定的缺陷存在。有些文献中对头孢吡肟合成方法的研究所述步骤比较繁多, 而有的报道中的合成方法所使用的溶剂与环保要求不相符, 有的则是反应条件较为苛刻, 比如无水、时间长、低温等条件达不到合成方法所用的要求。对头孢吡肟的合成工艺进行探索的过程中, 应该采用具有较好活性C-3功能的、新型的头孢菌素中间体7-苯乙酰氨基一3一氯甲基一头孢烷酸对甲氧基苄酯来作原料, 进而对头孢吡肟合成进行试制。试制过程中首先应对碘化物做进一步的3位活化, 然后将N一甲基吡咯烷加入其中, 并让其发生3位亲核取代反应, 再采用一锅法对7一位和2一位保护基进行脱保, 从而制备得到7一氨基一3一甲基一头孢烷酸盐酸盐。利用活性酯法实施相应的7位缩合, 最终合成头孢吡肟。头孢吡肟的质量比较好, 且副反应也非常少, 因此运用在临床抗菌中的效果非常显著[4]。

近些年, 头孢菌素类抗菌药物的发展速度较快, 国内头孢菌素的上市品种比较多, 许多临床医生在这方面的认知也并不全面, 容易出现此类药物滥用的情况, 进而会使耐药性增长、药物的毒副作用不断增加, 加重患者的负担, 导致临床治疗难度持续上升, 使医疗效率逐渐降低。因此, 临床中应该合理的对抗菌药物进行使用, 从而使患者的负担得以减轻、节约社会医疗资源。

参考文献

[1]孟现民, 董平, 张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药, 2011.

[2]魏文革.第三代头孢菌素类抗菌药物的药理及合理应用[J].中国医疗前沿, 2013.

[3]李庚锋, 周鹏, 邱正国.第三代头孢菌素类抗菌药物的药理分析及合理应用[J].中国实用医药, 2014.

药物研发中高效合成技术应用分析 篇5

关键词：药物研发,高校合成技术,应用

0引言

药物研发并非一朝一夕,其是一个漫长的过程,应用高效合成技术,有助于加速化合物的获取,缩短药物研发整体时间。笔者以微波化学、点击化学和组合化学为基点,分析高效合成技术在药物研发中的应用。

1微波化学

微波属于内加热方式,加热速度快、均匀、操作简单、节能高效等特点,不存在滞后效应,且无温度梯度。对于传统加热方式,一般情况下,反应需几小时,甚至几天,基于微波加热条件下,可缩短到几十分钟,甚至几分钟,在提高反应速率的同时,缩减了反应时间,其与绿色化学“快速”的要求相符合。在多组分反应中,微波作用较为显著,可有效解决常规多组分反应的不足[1]。例如,Chen等使用微波快速构建嘧啶胺、苯甲醛和巯基乙酸三组分反应,用时15 min,实现一步生成较复杂的二取代噻唑烷酮类化合物。

同时,微波反应技术仍存在些许不足,其无法应用于工业级制备,不仅受限于微波技术本身,而且受微波反应仪器发展的影响。总体而言,微波具有效率高、消耗少、经济的特点,在新药研发方面具有较高的应用价值。

2点击化学

点击化学,即click chemistry,由美国化学家Sharpless于2001年提出,指在拼接小单元的基础上,基于较短时间内,完成不同分子的化学合成,其以碳-杂原子键(C-X-C)合成为前提条件,体现新型组合化学方法,通过点击反应,达到分子多样性效果。借助一系列可靠和模块化的反应,生成蕴含杂原子的化合物是其关键所在,相较于微波化学的“快速”“简单”是点击化学的主要特点,其中,环加成反应、Diels-Alder反应等均属于点击化学范畴[2]。跌碳化合物与炔烃,基于一价铜催化作用下,发生1,3-偶极环加成反应,形成三氮唑类产物,应用较为广泛。三氮唑结构具有碱性,基于药物设计过程中,可替代原有碱性基团,例如氨基、胍基等。

3组合化学

组合化学指基于较短时间内,在有限的反应步骤下,同步合成大量具有相同结构母核化合物的技术,相较于以化合物个数计为形式的传统合成方法,组合化学采用数量级方法计,较短时间内合成大量的化合物是其基本特点,为构建化合物库和加速筛选创造条件。

随着科学技术的不断发展,先进科技被广泛应用至药物设计中,虚拟组合化学得以产生。虚拟组合化学,即在计算机模拟条件下,基于较短时间内,建成多个化合物虚拟库,借助相关算法表征分子结构,促使化合物库得到进一步优化,适当减少化合物数量,以保证化合物库的合理性。相较于传统组合化学,虚拟组合化学成本较低。

He等采用虚拟筛选和组合库设计的方法,经由两次优化,可获得具有较好抑制活性和高命中率的化合物库,其体现的是虚拟组合化学的应用,如图1所示。

近几年,动态组合化学逐渐得到研究者的关注与重视,其借助可逆反应,达到构建动态组合物库的目的,并将靶标蛋白条件至组合库中,充分发挥靶标蛋白和构建单元的识别作用,获取与靶标分子结合效果最好的产物,并实施富集。Lienard等通过动态组合化学,获得了一种金属β-内酰胺酶抑制剂,以两个硫醇片段库为基点,构建可交叉可逆的二硫化合物动态库,各片段中的二硫化合物形成与解离在整个组合库中处于化学平平衡状态下。基于动态库与金属内酰胺酶抑制剂共同孵育后,与金属内酰胺酶结合能力强的化合物于酶上结合,打破动态平衡状态。之后,整个平衡体系移动至生成结合能力强的化合物,以达到富集化合物效果。

4结论

药物研发具有一定复杂性,在快速合成目标产物的基础上,促使衍生物制备得到简化,通过缩短反应时间,提升合成效率,在优化构建合成物库的同时,提高药物筛选能力。基于此,药物研究人员应以研究对象为依据,合理采用高效合成技术,提高药物研发效率,推动药物发展。

参考文献

药物合成学习 篇6

关键词：不对称,小分子,催化合成,药物合成,具体应用

随着医学药物合成研究的不断深入, 手性药物的研究及开发已经成为药物研究领域中非常重要的一个环节, 同时特定手性结构化合物的合成也已经成为有机合成中的一个重要部分[1]。手性结构的主要构建方法包括 :运用不对称催化方法、运用手性辅助试剂、运用拆分方法、运用手性源分子合成等。不对称催化方法的合理应用, 能够从少量手性催化剂中获取大量的手性化合物, 其经济价值非常大, 而催化剂作为不对称合成的重要组成部分, 发挥着越来越重要的作用, 也是当前不对称合成研究中的热点[1]。下面我们就以小分子催化剂和底物的两种结合为方式对其在药物合成中实际应用进行具体分析。

1 通过形成共价和过渡态实现底物的活化

(1) 亲核性活化

就是指反应底物中的给体在催化剂的作用下发生化学反应, 生成反应活化程度高的中间体。由于这些中间体的亲核性增强, 所以能够更容易与受体反应并生成所需的产物。这种催化剂活化给体的原理就被称为亲核性活化原理, 具体的反应类型主要有环催化、「2+2」加成、不对称催化剂和环氧化等4种。

(2) 亲电性活化

这种反应就是指底物中的受体和催化剂发生化学反应, 从而生成亲电性大大增强的中间体, 更容易在反应中与给体反应生成所需的产物, 这种催化剂活化受体的主要原理被称之为亲电性的催化活化原理。仲胺类化合物是这种催化剂的主要成分, 它可以与受体通过活化反应生成亚胺离子, 能够降低受体的电子云的密度, 增强对亲核制剂进攻的接受度。该类型的主要反应类型有4- 加成反应和环加成反应两种。

2 通过形成非共价来实现底物的活化

当催化剂和底物进行反应时, 除了会生成共价键之外, 还会生成一些非共价键。这类非共价主要是利用分子之间的相互作来实现底物活化的, 手性模板和氢键是实现的主要途径。

(1) 手性膦酸催化剂

手性膦酸是一种中等酸度的一种酸性催化剂, 其强度为中度, 能够把一部分利用酸做催化的反应进行不对称化催化, 手性磷酸催化的不对称反应主要包括以下几个方面 :

1Darzens反应。手性氮杂环丙烷是一类重要的有机合成中间体, 可以将其用来做药物, 也可以将其用来做活性胺。相关研究报道[2]中, 通过含硅替代手性磷酸催化剂, 可以对苯甲酰甲醛进行催化处理, 并与对甲氧基苯胺、偶氮乙酸乙酯之间通过Darzens反应, 获取高立体选择性化合物、手性氮杂环丙烷类化合物。

(2) Friedel-Crafts反应。手性膦酸也能够对不同类型的不对称Friedel-Crafts反应进行催化处理, 例如在一种3- 吲哚甘氨酸衍生物的合成中, 已有相关研究报道[3]通过筛选手性磷酸催化剂以及优化反应条件, 发现高位阻的手性磷酸催化剂催化吲哚, 可以获得能够获取ee高达87% 3- 吲哚衍生物。

(2) 手性催化剂 (包含硫脲结构)

1 Pictet-Spengler反应。对于四氢咔啉类衍生物 ( 具备生物活性) 的合成。相关研究报道[4]中, 选用手性催化剂 ( 含有硫脲结构) , 对2- 取代的吲哚乙胺和醛反应的不对称Pictet-Spengler反应进行催化处理, 催化剂硫脲氮中包含大位阻取代基的时候, 会获取比较好的效果, ee值高达95%, 导致这一状况的原因可能是由于反应进行取向受到了大位阻的限制, 以此获取该构型产物, 如图3所示。2 [5+2] 环加成。通过双硫脲催化剂进行不对称的环加成反应, 能够在很大程度上提升产物的ee值与收率。相关研究报道[5]中, 通过硫脲氮上取代基对称与非对称型的硫脲衍生物类不对称催化剂进行[5+2] 环加成反应, 可使ee值达到91% 左右, 如图4所示, cat代表过氧化氢酶。

3 结语

综上所述, 本文对不对称小分子催化合成中比较常用的典型催化剂和药物合成中应用较多的催化反应进行了比较详细的分析和论述, 并引用了一些实例加以印证。通过本文的论述可知, 在催化和药物合成的研究中, 小分子的催化剂具有非常重要的作用。在看到它为药物的研究提供支持的同时, 我们也应该对它的缺点, 比如说使用剂量缺乏规范控制、催化剂的应用范围不够广泛等引起重视, 对该方面进行更深入的研究, 促进不对称小分子催化合成和药物合成应用的扩展。

参考文献

[1]唐然肖, 李云鹏, 李越敏, 等.有机小分子催化的不对称Strecker反应研究进展[J].有机化学, 2009, 07 (23) :1048-1058.

[2]张志海, 董秀琴, 滕怀龙, 等.含多氢键给体的氨基-硫脲类有机小分子催化剂的设计、合成及应用[J].科学通报, 2009, 22 (10) :3407-3419.

[3]尤思路.手性药物及其不对称催化合成的研究进展[J].西南军医, 2010, 01 (15) :109-111.

[4]李楠, 刘伟军, 龚流柱.手性有机小分子催化最新进展[J].化学进展, 2010, 07 (12) :1362-1379.

有机定位效应在药物合成中的应用 篇7

根据大量实验结果证明, 可以将一些常见的基团按其定位效应分为两类, 一类是邻、对位定位基 (也称第一类定位基) , 另

一类是间位定位基 (也称第二类定位基) 。

一般地, 邻、对位定位基是推电子基团 (卤素除外) , 可使苯环上邻、对位电子云密度增加, 有利于亲电取代反应, 同时有使苯环活化的作用。间位定位基都是吸电子基团, 均使苯环钝化, 在间位上具有较大电子云密度, 有利于间位发生亲电取代。

依据定位效应, 还可以预测主要的三取代物。二元取代苯的苯环已有两个取代基, 当两个取代基位于互相加强定位效应的位置时, 第三个取代基的位置可根据已有取代基的定位效应确定。当两个取代基定位效应发生矛盾时, 其确定规律为: (1) 强烈活化基团的定位能力胜过钝化基团或弱的活化基团, 主要基团定位能力顺序:—N H2, —O H>—O R, —N H C O R>苯基, 甲基>间位定位基。 (2) 两个均为钝化基团时, 由致钝能力强的决定。 (3) 两个基团互相处于间位时, 其间的位置由于空间位阻, 极少发生取代。

综上所述, 定位效应主要有两大作用, 一是预测反应所得的主要产物, 二是能指导合成路线, 既能获得较高产率, 又可避免复杂的分离过程。

药物合成是属于有机合成的范畴。药物合成中涉及的卤化、硝化、磺化、重氮化、氧化、还原、消除、烷基化、酰基化、缩合和重排等反应中, 卤化、硝化、磺化、烷基化、酰基化、重排等反应均可能涉及到定位效应。

从而定位效应是贯穿于药物合成路线中的, 二者的关系也是密不可分的。先从简单的例子说起, 比如由苯合成对氯苯甲酸, 由于合成产物的苯环上的两个取代基处于对位, 而且羧基是间位定位基, 由于考虑到反应的产率以及烷基的定位效应, 所以选择先将苯烷基化变为甲苯, 再进行氯化, 最后进行氧化变为羧酸。这个例子说明烷基苯进行氯化时可以考虑定位效应, 氯上到对位后以便反应继续进行。如果先上氯, 虽然氯能上对位, 但是它是致钝基团, 氯苯再进行烷基化就更困难了, 不利于反应继续进行。

再如由甲苯合成2-氯-4-硝基甲苯。可以用甲苯先进行磺化反应, 升高温度产物以对位居多, 再用对位产物进行氯代, 再在酸性条件下脱去磺酸基, 最后进行硝化反应得到产物。分析一下, 磺酸基作为临时占位基团起到了提高产率的作痛, 由于硝基的定位效应与苯环上取代基的双重定位作用, 得到产物的产率也较高。

下面通过一些药物的合成过程来具体分析定位效应在其中发挥的重要作用。

有一种药物叫对氨基水杨酸钠, 这种药物的合成过程中, 有几步需要定位效应来辅助进一步的合成。大致合成过程如下:首先以甲苯为原料, 然后以浓硝酸和硫酸共热, 得到对硝基甲苯, 然后再和发烟硫酸反应, 得到2-甲基-5-硝基苯磺酸, 再与NaOH反应得到2-甲基-5-硝基苯磺酸钠, 然后加热得到2-甲基-5-硝基苯酚钠, 再与CH3I反应得到2-甲基-5-硝基苯甲醚, 然后被酸性高锰酸钾氧化为2-甲氧基-4-硝基苯甲酸, 再与Fe和HCl反应得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸, 再与HI反应得到2-羟基-4-氨基苯甲酸, 最后与NaHCO3反应得到对氨基水杨酸钠 (如图1) 。

分析一下此药物的合成路线中有几步是定位效应起的作用。首先由对硝基甲苯与发烟硫酸反应得到2-甲基-5-硝基苯磺酸这步中, 苯环上已有甲基和硝基两个取代基。由于甲基是邻、对位定位基, 硝基和磺酸基是间位定位基, 因为甲基的对位已被硝基占领, 所以磺酸基只能上邻位。而硝基是间位定位基, 所以在甲基两边的位置上任何一个就可以, 从而确定了磺酸基应该取代的位置是在甲基的邻位。

再比如有一种药物是β-受体阻断剂塞利洛尔的合成, 对氨基苯乙醚与N, N-二乙胺基甲酰氯作用, 生成N-酰化物, 降低了氨基的邻、对位定位作用, 同时增大了氨基邻位空间位组, 使后面进行的付-克酰基化反应发生在酚羟基的邻位。如果先进行付-克反应, N-酰基化反应居后, 则乙酰化反应可同时发生在酚羟基和氨基的邻位, 产物复杂。

又如在喹诺酮类药合成中的重要中间体3-氯-4-氟苯胺的合成中, 第一步硝化反应中通过氯原子的定位基效应, 选择性的在氯的对位引入硝基, 同时如果反应条件控制不当硝基会引入到其他位置产生一些异构体, 反应中产生的异构体很难在后续工序中除去, 会形成药物相关杂质, 由于该杂质对人体有较大的毒副作用, 必须在药物质量标准中严格控制, 所以尽可能的利用定位基效应尽量避免杂质的产生是该类药物制造中的关键。

又如一种抗溃疡药美沙拉嗪, 美沙拉嗪原料药的合成是以水杨酸为原料, 在苯环上引入硝基, 然后将硝基还原。该合成的关键是在水杨酸的苯环特定的位置上引入硝基的反应。苯环上的硝基是通过硝化反应引入的, 其反应机制是属于亲电取代反应:硝酸产生亲电试剂NO2+进攻苯环, 形成碳正离子中间体, 然后脱去质子, 在苯环上引入硝基。硝基进入的位置是由水杨酸上的羟基和羧基共同决定的。羟基为邻对位定位基, 羧基为间位定位基, 两者的定位效应一致。从而, 从定位角度透彻的分析了此药的合成过程。

由1, 3-苯二酚合成2-硝基-1, 3-苯二酚时, 采取的合成路线如图2。

这个合成中可以看出没有直接进行硝化, 而是进行磺化反应。这样做的目的是什么呢?这就要由定位效应来解释。由于1, 3-苯二酚的4, 6位很容易硝化, 反应过程中为了使4, 6位不被硝化, 必须先把这两个部位保护起来, 即在4, 6位引入磺酸基, 再硝化时, 磺酸基和羟基的定位效应一致, 反应完成以后再水解去掉保护基磺酸基, 生成2-硝基1, 3-苯二酚。磺化反应可逆, 磺酸基能上能下, 利用它的占位作用以便使取代基进入所需位置。这个例子再次说明了定位效应在药物合成上起到的重要作用。

综上所述, 定位效应与药物合成密不可分, 二者相互依存, 定位效应在药物合成中起到及其至关重要的作用。有时候定位基取代到不同位置上时, 可能会变成另一种药物, 也有可能变为对人体有害的物质, 恰恰定位效应能有效避免这些情况的发生。

另一方面, 定位基取代的位置也影响药物的产率及有效成分, 为了增加产率以及增强药物纯度, 定位效应也在其中发挥作用。当然, 每个药物的合成需要有合成路线的选择, 在选择适当合成路线时, 由于定位效应将会有很多路线, 考虑多方面因素后, 选择最适当的合成路线来完成某种药物的合成, 并且高效率、高产率。这也是定位效应应用于药物合成的核心所在。

参考文献

摘要：在药物合成中, 选择合成路线时, 定位效应是必须考虑到的因素, 由于不同的定位基所得的合成产物在某种程度上有很大区别, 所以要特别注意不同定位基产生的不同效果。本文详细阐述了定位效应的作用, 药物合成与定位效应的关系, 以及定位效应如何应用于药物合成等方面的内容。

关键词：定位基,定位效应,药物合成,合成路线

参考文献