罗红霉素缓释胶囊

罗红霉素缓释胶囊（共8篇）

罗红霉素缓释胶囊 篇1

摘要：目的 探讨克拉霉素对慢性鼻窦炎的临床效果。方法 选取我院收治的慢性鼻窦炎患者40例, 采用小剂量克拉霉素250mg, 每日1次, 口服12周, 并于治疗前后采用Lund-Mackey鼻窦CT评分对患者用药疗效进行评估。结果 经治疗, 40患者的病情有明显改善。结论 克拉霉素缓释胶囊对慢性鼻窦炎具有良好的临床效果, 值得应用。

关键词：慢性鼻窦炎,克拉霉素,大环内酯类药物

近年来, 多数临床实践证明大环内酯类药物对慢性鼻窦炎具有良好的治疗作用, 并在欧洲一些国家广泛使用, 我院使用克拉霉素缓释胶囊治疗40例慢性鼻窦炎也取得了良好的临床疗效, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2010年~2012年收治的40例慢性鼻窦炎 (不伴息肉者) 患者, 其中男27例, 女23例;年龄18~59岁, 平均年龄31.7岁;病程12周以上;患者症状主要表现为流涕、鼻阻塞、面颊肿胀、疼痛、嗅觉减退等;影像学显示窦口鼻道复合体, 鼻窦腔内可有低密度影像改变。所有患者治疗前均排除严重心脑血管疾病及肝肾功能异常, 无大环内酯类药物过敏史。

1.2 治疗方法

治疗前40例患者停止使用其常用治疗药物, 仅采用克拉霉素片剂250mg, 1次/d, 口服治疗, 疗程12周, 若出现阻塞严重可用局部喷剂 (不含糖皮质类固醇激素类) 来缓解病情[1]。

1.3 疗效评估标准

对40例患者治疗前后进行鼻窦CT的检查, 并采用Lund-Mackey鼻窦CT评分法分别进行打分。根据窦腔严重程度计0~2分, 每侧最多12分, 有双侧鼻窦炎的患者两侧分开评分。正常:评分<3分, 极轻微炎症;轻度:3~6分;中度:6~9分;评分≥9为重度[2]。

1.4 统计学分析

计量资料数据以 (χ—±s) 表示, 进行t检验, 计数资料进行χ2检验, P<0.05为差异有显著性。

2 结果

对40例患者治疗前后按侧进行Lund-M ackey鼻窦CT评分, 轻、中、重及正常范围评分内治疗前后侧数的变化明显, 经χ2检验, 差异显著, 有统计学意义;治疗前Lund-Mackey鼻窦CT评分平均得分为 (7.41±1.37) , 治疗后平均得分为 (3.27±1.05) , 治疗前后平均分采用t检验, P<0.01, 其差异有显著统计学意义, 见表1。

3 讨论

慢性鼻窦炎是一种生活中的常见病, 也是一种多发病, 近些年来慢性鼻窦炎的发病率呈逐年增多趋势, 当前临床上对慢性鼻窦炎的诊断和治疗分歧较大, 还没有形成一个共识。当前众多文献资料表明, 慢性鼻-鼻窦炎是生活中常见的鼻科炎症, 其病理生理学机制是一种炎性反应过程, 当前有众多临床实践经验表明大环内酯类药物具有良好的抗炎作用, 可以有效治疗鼻窦炎等炎症[4], 其抗炎机制主要有以下两个方面:一是通过大环内酯类药物可以直接作用到炎性物质和炎性细胞因子之中, 直接将其消除进而达到治疗的效果;二是通过药物的分解作用将细菌生物膜破坏掉, 抑制细菌的生长, 从而有效治疗鼻窦炎[5]。而众多临床实践表明使用疗程12周以上的抗生素进行长期治疗是一种有效的措施, 尤其是对于一些病程较长、病情重的患者。当前临床中对于慢性鼻窦炎的治疗并不主张短期 (2周以内) 疗法, 而是采用大环内酯类药物进行长期低剂量的使用, 众多临床实践表明这种治疗方式可取的良好的临床疗效, 并得到广泛应用。

克拉霉素因与其他大环内酯类抗生素有共同的环状结构, 故统一归为大环内酯类抗生素。当前研究表明, 克拉霉素缓释胶囊的抗菌治疗范围及其广泛, 它具有生物利用度好、抗菌能力强、半衰期适中、对人体胃肠道刺激小、肝脏解毒量小、耐受性好等特点[5], 因而逐渐被应用于临床中治疗慢性鼻窦炎, 并取得良好的临床疗效。同时, 长期服用低剂量的克拉霉素缓释胶囊不仅仅具有抗菌作用, 还可以对人体起到免疫调节作用[4]。

现阶段有多篇文献资料显示克拉霉素可以起到抑制细菌生物膜形成的作用,

这也就表明克拉霉素等大环内酯类抗生素对治疗慢性鼻窦炎等疾病可取得意想不到的疗效[5]。本组对40例慢性鼻窦炎患者使用克拉霉素缓释胶囊小剂量进行12周的治疗, 结合Lund-M ackey鼻窦CT评分来看, 治疗前Lund-M ackey鼻窦CT评分平均得分为 (7.41±1.37) , 治疗后平均得分为 (3.27±1.05) , P<0.01, 其差异有显著统计学意义。治疗后, 所有患者症状均有所减轻甚至痊愈, 证明长期使用低剂量的克拉霉素缓释胶囊能有效治愈慢性鼻窦炎。

综上所述, 慢性鼻窦炎是一种常见的疾病, 现阶段临床中还没有一个能在短期达到治愈的方法, 即需要长期用药治疗。患者要正确认识此类疾病, 养成良好的生活习惯, 坚持用药, 积极配合治疗, 在生活中尽量预防和控制疾病。研究表明, 克拉霉素缓释胶囊对治疗慢性鼻窦炎具有良好的临床疗效, 值得应用。

参考文献

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罗红霉素缓释胶囊 篇2

【拼音全码】ChaJianHuanShiJiaoNang(AiSiMaLong)

【主要成份】主要成份为茶碱。

【性状】茶碱缓释胶囊(埃斯玛隆)为胶囊剂，内容物为白色或类白色微丸。

【适应症/功能主治】⒈用于缓解或预防各年龄组成人和3岁以上儿童的支气管哮喘的发作.茶碱缓释胶囊用于哮喘急性发作后的维持治疗能有效地防止再次发作.与β2受体激动剂或糖皮质激素合用其疗效比单用任何一种药物更佳.且不良反应降低.耐受性更好。⒉也适用于慢性支气管炎和肺气肿伴有的支气管痉挛的症状。

【规格型号】0.1g*24s

【用法用量】口服。每日给药1次，由于哮喘往往在凌晨发作或在凌晨加重，服药时间好选在晚上8～9点钟。⒈成人患者：一般每日1次(200mg)，病情较重者或慢性患者加服1次(200mg，早上8～9点钟)，但须根据个体差异，从小剂量开始，逐渐增加用药量，大用量不宜超过每日600mg。剂量较大时，可每日早晚2次分服，并尽量进行血药浓度测定调节剂量。⒉3岁以上的儿童患者可以按100mg开始治疗，每日大剂量不应超过10mg/kg。

【不良反应】不良反应与个体对茶碱清除速率的快慢有关，毒性常出现在药物血清浓度15~20μg/ml时,当少数病人茶碱血药浓度超过20μg/ml时，常见头痛、恶心、呕吐和失眠，较少见的有消化不良、震颤和眩晕。多为轻至中度，重度罕见。当血药浓度超过40μg/ml时可发生发热、失水、惊厥等,严重者甚至呼吸心跳停止。

【禁忌】对茶碱不能耐受的病人禁用，未治愈的潜在癫痫患者及急性心肌梗死伴有血压降低者禁用。

【注意事项】⒈茶碱缓释胶囊不可咀嚼或打开胶囊服用，不应超过医生的处方剂量。⒉茶碱缓释胶囊不适用于哮喘发作状态或急性支气管痉孪发作的患者。⒊茶碱可致心律失常可使原有的心律失常恶化，对患者心律异常或心律有任何显著变化者均应进行监测和研究。⒋有消化性溃疡，肝肾功能不全、肝病、任何原因引起的心力衰竭、持续高烧的及使用某些药物的患者、有低氧血症、高血压患者应慎用。并注意监测血清茶碱浓度。5.吸烟者茶碱的肝代谢加强，需增加用药剂量。

【儿童用药】小儿的药物消除率较高，达到有效的血药浓度需用较大剂量，用药时应监测其血药浓度。

【老年患者用药】老年患者对茶碱的消除率可能会有不同，因此需检测血药浓度并维持在7.5～12.5mg/ml。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇和哺乳期妇女尽量避免使用茶碱制剂。

【药物相互作用】⒈茶碱与麻黄碱合用可使毒性增强，与其它拟交感胺类支气管扩张药合用亦可使毒性增强。⒉茶碱与别嘌呤醇(大剂量)、西咪替丁、及口服避孕药合用可使茶碱血清浓度增高。⒊茶碱与利福平、苯巴比妥、氨鲁米特、戊巴比妥及异丙肾上腺素(静注)合用可使茶碱血清浓度降低;茶碱与苯妥英钠合用时，二者血药浓度均降低。⒋对于需用茶碱的患者，好避免使用非选择性β受体阻滞剂，因它们的药理作用相互拮抗。⒌与克林霉素、林可霉素及某些大环内酯类(红霉素、罗红霉素、克拉霉素)、喹诺酮类抗菌药(伊诺沙星、环丙沙星)合用时，可降低茶碱缓释胶囊(埃斯玛隆)在肝脏的代谢，血药浓度升高，甚至出现毒性，应在给药前后调整茶碱缓释胶囊(埃斯玛隆)的用量。⒍与锂盐合用时，可加速肾脏对锂的排出，后者疗效降低。

【药物过量】应立即紧急处理，处理原则同普通茶碱制剂中毒。

【药理毒理】茶碱可直接松弛支气管平滑肌，对处于收缩痉挛状态的支气管作用尤为明显，并可抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，具有一定的抗炎作用。能加强膈肌收缩力，降低易疲劳性，从而改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者膈肌收缩力。茶碱还有增强心肌收缩和轻微的利尿作用。

【药代动力学】尚不明确。

【贮藏】密封。

【包装】0.1g*24s/盒。

【有效期】24月

【批准文号】国药准字H10960283

【生产企业】海南普利制药股份有限公司

吲哚美辛缓释胶囊制备的处方研究 篇3

1 仪器与试药

1.1 仪器:

US6180DH数显型超声波清洗器 (北京优晟联合科技有限公司) ;TGL-18C高速台式离心机 (上海书培实验设备有限公司) ;SAGA-T超纯水器 (南京易普易达科技发展有限公司) ;SL-GDH高精度恒温水槽 (南京顺流仪器有限公司) ;P230高效液相色谱仪 (大连依利特分析仪器有限公司) ;FA1004万分之一分析天平 (上海书培实验设备有限公司) ;YOKO-2005双波长薄层色谱扫仪 (武汉药科新技术开发有限公司) 。

1.2 色谱柱:

安捷伦十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱 (218 mm×4.6mm, 5μm) 。

1.3 对照品:

吲哚美辛购自中国药品生物制品检定所。

1.4 试剂:

甲醇、乙腈为色谱纯;水为纯化水, 其它试剂均为分析纯。

2 制备方法

2.1 处方。

吲哚美辛、淀粉、微晶纤维素、乙基纤维素。

2.2 制备。

将原辅料研细, 分别过80目筛, 混合均匀, 加人15%pvp-K30水溶液, 以l8目筛制粒, 40~50℃烘干, 整粒。将处方量的乙基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅱ号、聚山梨酯一80、蓖麻油放人到无水乙醇及蒸馏水组成的混合溶剂中, 放置过夜, 搅拌即为包衣液。干颗粒置于流化包衣锅内包衣干燥, 填充到肠溶胶囊内即得。

2.3 处方筛选。

吲哚美辛为类白色至微黄色结晶性粉末;几乎无臭, 无味。吲哚美辛在水中几乎不溶, 在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶, 在甲苯中极微溶解。吲哚美辛的熔点为158~162摄氏度, 所以采用乙醇制粒干燥温度控制在40~50℃。

2.3.1 吲哚美辛、淀粉、微晶纤维素比例的选择。

分别采用吲哚美辛二百克、淀粉一百三十克、微晶纤维素三十克;吲哚美辛二百克、淀粉一百四十克、微晶纤维素二十克;吲哚美辛二百克、淀粉一百四十五克、微晶纤维素十五克;吲哚美辛二百克、淀粉一百五十克、微晶纤维素十克混合均匀, 加人适量润湿剂, 以l8目筛制粒40~50℃烘干, 整粒。结果表明吲哚美辛二百克、淀粉一百四十五克、微晶纤维素十五克收率最高, 所以选择吲哚美辛二百克、淀粉一百四十五克、微晶纤维素十五克为工艺处方。

2.3.2 包衣液的选择。

缓释微丸的药物释放速度主要由包衣液中乙基纤维素和Ⅱ号树脂的比例和包衣增重所决定。包衣液中II号树脂比例越高, 药物释放越快, 反之则越慢。分别采用乙基纤维素与II号树脂比例为80:20;乙基纤维素与II号树脂比例为70:30;乙基纤维素与II号树脂比例为60:40;乙基纤维素与II号树脂比例为50:50;乙基纤维素与II号树脂比例为40:60;乙基纤维素与II号树脂比例为30:70配制包衣液。结果表明乙基纤维素与II号树脂比例为50:50效果最好, 所以选择乙基纤维素与II号树脂比例为50:50。

3 测定

3.1 含量测定

3.1.1 流动相的选择。

分别考察甲醇-水-冰醋酸 (80:20:0.01) , 甲醇-水-乙腈-冰醋酸 (60:20:20:0.01) , 乙腈-0.01%醋酸钠溶液-冰醋酸 (30:70:0.01) , 乙腈-20.1mol/L醋酸溶液 (60:40) , 不同比例的流动相, 结果以甲醇-水-冰醋酸 (80:20:0.01) 为流动相为流动相, 供试品各峰分离效果最好, 故选用甲醇-水-冰醋酸 (80:20:0.01) 为流动相为流动相。

3.1.2 检测波长的选择。

制备对吲哚美辛对照品稀释液照紫外-可见分光光度法 (中国药典2010版一部附录ⅤA) , 于190~900nm波长范围内进行全波长光谱扫描, 记录吸收光谱。在228nm处有最大吸收峰, 故选用228nm为检测波长。依据查阅文献及考查的结果, 确定色谱条件如下[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]。流动相:甲醇-水-冰醋酸 (80:20:0.01) , 检测波长:228nm, 流速:1.0m·min-1。柱温:30℃。理论板数按对吲哚美辛峰计算应不得低于2000。

3.1.3 对照品溶液的制备。

精密称取对吲哚美辛对照品适量, 置容量瓶中, 加流动相制成每1mL含50ug的溶液, 即得。

3.2 释放度测定。

体外释放度测定按中国药典2010版附录释放度测定第2法的装置, 以脱气的纯水900mL为溶出介质, 转速100r/min, 温度 (36.9-37.9) ℃, 于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h取样10 mL, 取样后立即补加10mL同温度的空白介质, 用0.45m滤膜过滤。取5mL样品置10mL量瓶, 加50%甲醇定容, 超声五分钟, 经0.45m滤膜过滤, 采用高校液相测定含量, 计算不同时间的释放度。

4 结论

本制剂稳定、可靠, 符合中国药典相关规定。依照上述含量测定方法, 测定吲哚美辛缓释胶囊三批样品中对吲哚美辛的含量, 结果三批样品的含量分别为标示量的100.1%、100.2%、99.6%。吲哚美辛缓释胶囊中对吲哚美辛的含量为标示量的95%-105%。吲哚美辛缓释胶囊最佳处方为吲哚美辛二百克、淀粉一百四十五克、微晶纤维素十五克、聚丙烯酸树脂Ⅱ号二十五克, 乙基纤维素二十五克。

参考文献

[1]刘敏, 于青伟, 范传新等.高效液相色谱法测定吲哚美辛滴眼液含量及有关物质[J].中国医院药学杂志, 2006 (9) .

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[3]孙华, 刘明洁.吲哚美辛及片剂中有关物质HPLC法测定及初步研究[J].山东医药工业, 2003 (1) .

[4]徐军辉, 李存金, 王仕平, 杨建春.中成药中非法添加吲哚美辛检测方法的研究[J].中国药事, 2010 (9) .

[5]吴芳花, 雷毅.HPLC法测定盐酸雷尼替丁注射液的含量及其有关物质[J].中国药事, 2010 (12) .

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[7]赵敏红, 陈萍.吲哚美辛滴眼液治疗电光性眼炎的临床观察[J].职业与健康, 2008 (9) .

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[9]高青, 张, 周立春.高效液相色谱法测定吲哚美辛栓的含量及有关物质[J].中国药学杂志, 2005 (15) .

[10]王太亮, 崔生辉, 徐淑媛, 李佳侬.氨糖美辛肠溶胶囊中吲哚美辛的含量测定[J].中国药业, 2008 (24) .

[11]雷曙光, 罗永煌, 陈君.吲哚美辛研究概况及其在动物上的应用[J].中国动物保健, 2011 (1) .

罗红霉素缓释胶囊 篇4

1 仪器与试药

RC-806溶出度测定仪 (天津市天大天发科技有限公司) ;LC-20A高效液相色谱仪 (日本岛津) 。硝苯地平对照品 (批号100338-200502, 中国药品生物制品检定所。硝苯地平缓释胶囊6批分别由厂家A提供 (批号090803、090805、090806) 和厂家B提供 (批号090603、090604、090605) ;甲醇为色谱纯;其他为分析纯。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱:SGE C18柱 (4.6mm*250mm, 5μm) , 流动相:甲醇:水 (3:2) ;检测波长:254nm;流速:1.0ml·min-1;进样量:20μL。

2.2 溶液的制备

2.2.1 对照品溶液。

精密称取硝苯地平对照品适量, 加甲醇适量使溶解, 并加0.1mol·L-1盐酸稀释成浓度为10μg·m L-1溶液, 即得。

2.2.2 供试品溶液。取溶出液滤过, 取续滤液, 即得。

2.3 线性试验

精密称取硝苯地平对照品20mg置于100ml容量瓶中, 用甲醇溶解并稀释至刻度, 分别精密量取1ml、2.5ml、5ml、7.5ml、10ml、12ml置100ml量瓶中, 用0.1%盐酸溶液稀释至刻度, 摇匀, 依法测定。以A对浓度C进行回归, 得回归方程为A=70580.3C-4008.4 (r=0.9999) 。

结论:硝苯地平在1.834~22.008μg·ml-1浓度范围内, 峰面积与浓度呈良好的线性关系。

2.4 回收率试验

精密称取硝苯地平对照品20mg于100ml容量瓶中, 用甲醇溶解并稀释至刻度, 作为对照品储备液。分别精密量取上述溶液各10ml于50ml量瓶中, 按处方量加入相应辅料, 用甲醇溶解并稀释至刻度;另精密称取硝苯地平对照品约9mg、16mg、24mg各三份置于50ml量瓶中, 按处方量加入相应辅料, 用甲醇溶解并稀释至刻度。分别精密量取上述溶液各1ml于20ml容量瓶中, 用0.1%盐酸稀释至刻度制成相当于硝苯地平为测试溶液的10%~120%的溶液。另取硝苯地平对照品储备液用0.1%盐酸溶液制成浓度为10μg·ml-1的溶液作为对照品溶液, 取上述溶液20μl进液相色谱仪, 记录峰面积, 计算回收率。

结论:其平均回收率为100.4%, RSD1.14%, 方法的准确度良好。

2.5 溶液稳定性试验

取供试品溶液避光室温放置8h, 按上述色谱条件测定峰面积, 分别在0h、2h、4h、6h、8h进样测定, 结果RSD为1.0%。

结论:供试品溶液稳定。

2.6 释放度方法的确定

2.6.1 溶出介质的选择。

取本品 (厂家A, 批号090803) , 避光操作, 照释放度测定法 (中国药典2010版二部附录XD第一法) , 采用溶出度测定法 (中国药典2010版二部附录XC第二法) 装置, 转速为60r·min-1, 以水, 0.01mol·L-1盐酸溶液, 0.1mol·L-1盐酸溶液为溶出介质, 依法操作, 于1h、2h、4h、6h、8h、12h分别取续滤液, 照高效液相色谱法 (中国药典2010版二部附录D) 测定, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以甲醇:水 (3:2) 为流动相, 检测波长为254nm, 取20μL注入液相色谱仪, 按外标法以峰面积计算出本品在不同时间的释放量。结论:根据测定结果和硝苯地平缓释胶囊的溶解特性, 选择0.1mol·L-1盐酸溶液为溶出介质。

2.6.2 溶出转速的选择。

取本品 (厂家A, 批号090803) , 避光操作, 照释放度测定法 (中国药典2010版二部附录XD第一法) , 采用溶出度测定法 (中国药典2010版二部附录XC第二法) 装置, 转速为60r·min-1, 以水, 0.01mol·l-1盐酸溶液, 0.1mol·l-1盐酸溶液为溶出介质, 依法操作, 于1h、2h、4h、6h、8h、12h分别取续滤液, 照高效液相色谱法 (中国药典2010版二部附录D) 测定, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以甲醇:水 (3:2) 为流动相, 检测波长为254nm, 取20μl注入液相色谱仪, 按外标法以峰面积计算出本品在不同时间的释放量。结论:由上表可见, 60r·min-1和75r·min-1的转速均能得到良好的释放效果, 选用60r·min-1为本释放度检查方法的转速。取样时间选定为1h、4h、6h、8h。

2.7 溶出均一性试验

分别取上述两个厂家样品各一批, 避光操作, 照释放度测定法 (中国药典2010版二部附录XD第一法) , 采用溶出度测定法 (中国药典2010版二部附录XC第二法) 装置, 转速为60r·min-1, 以水, 0.01mol·L-1盐酸溶液, 0.1mol·L-1盐酸溶液为溶出介质, 依法操作, 于1h、2h、4h、6h、8h分别取续滤液, 照高效液相色谱法 (中国药典2010版二部附录D) 测定, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以甲醇:水 (3:2) 为流动相, 检测波长为254nm, 取20μL注入液相色谱仪, 按外标法以峰面积计算出本品在不同时间的释放量。

取本品, 于1h、4h、8h分别取续滤液, 照高效液相色谱法 (中国药典2010版二部附录D) 测定, 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以甲醇:水 (3:2) 为流动相, 检测波长为254nm, 取20μl注入液相色谱仪, 按外标法以峰面积计算出本品在不同时间的释放量。以0.1mol·l-1盐酸溶液为溶出介质, 转速分别为60r·min-1, 依法操作, 取续滤液20μl注入液相色谱仪, 记录色谱图;另取硝苯地平对照品适量, 加甲醇适量使溶解, 并加0.1mol·l-1盐酸稀释成浓度为10μg·ml-1溶液, 同法测定。按外标法以峰面积计算每个胶囊的溶出量。

3 结论

溶出度是衡量药物在规定时间内, 在给定溶出介质中溶出速率和溶出量的程度, 是评价药物内在质量的重要的重要指标。为了有效控制硝苯地平缓释胶囊内在质量, 建立释放度检测方法极为必要。

参考文献

罗红霉素缓释胶囊 篇5

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

分散蓝2BLN,市售(浙江染料化工厂);分散黄E-2G,市售(无锡大洋化工有限责任公司);分散蓝E-4R,市售(徽河化工厂);分散红3B,市售(佛山市卓伦纺织染料有限公司);对苯二甲酰氯(上海化学试剂厂)、乙二胺(成都市金山化工试剂)、乳化剂OP-10(河北省邢台科王助剂公司)、聚乙烯醇(PVA)(上海三浦化工有限公司)、丙酮(天津化学试剂有限公司)、三氯甲烷(天津化学试剂有限公司)、氢氧化钠(西安坝桥区化学试剂厂),均为分析纯。

UV2501PC型HITACHI紫外分光光度计(日本岛津公司);DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英裕予华仪器厂);S-570型扫描电子显微镜(日本日立公司);BME/100L高剪切混合乳化机(上海威宇机械电子有限公司),GQ70E型红外线快速干燥器(上海市吴淞五金厂)。

1.2 微胶囊的制备

微胶囊的制备参照文献[3]。

1.3 分散染料微胶囊的吸光度的测定

精确称取一定量的干燥的分散染料,用丙酮溶解后转移到100 m L容量瓶中,稀释至刻度。精确量取5 m L溶液置于25 m L容量瓶中,加丙酮定容,摇匀。以丙酮为空白,用紫外-可见分光光度计在400～800 nm处扫描,以吸收波长λ为横坐标,吸光度A为纵坐标作A-λ曲线。根据曲线分别确定分散染料的最大吸收波长。

精确称取一定量的微胶囊分散染料,放入容量瓶中,加入丙酮作为萃取剂并开始计时,定时摇动。每隔一定时间,用分光光度计在最大吸收波长处测量萃取液的吸光度A。每次测完后,将萃取液倒回容量瓶中,再测定下一组数据,共测9次。

2 微胶囊释放速率的计算

根据动力学理论,一个过程的速率(如化学反应速率或囊芯从微胶囊中释放速率)是与反应物质的量(或浓度)的一定乘方成比例的。资料表明[4,5,6],囊芯物质从微胶囊中的释放速率通常与浓度一次方成正比。假设C0,C,Ce分别为外界溶液中囊芯物质的初始、t时刻及达到平衡时的浓度,A0,A,Ae为相应时间的吸光度。根据文献[7],k为速率常数,按囊芯物质的浓度变化来考虑释放速率,参考文献[8],可得到以下关系式:

以时间t为横坐标,吸光度为纵坐标使用origin7.5软件作图,所得直线的斜率即为微胶囊的缓释速率。

3 结果与讨论

3.1 染料类型对微胶囊缓释性能的影响

由图1可以看出,四种染料胶囊化后的扩散性能有一定的变化,在未胶囊化之前这四种染料可以相互混合,而胶囊化后,分散蓝2BLN和分散红3B的微胶囊释放速率在40min最大,即曲线开始的斜率最大,随后释放扩散很快趋于平衡,分散黄E-2G和分散蓝E-4R的释放基本随时间的增加而增加,在选定时间内没有趋于平衡的趋势。

由图1可以得出,在同等条件下,分散蓝2BLN染料的吸光度最大,说明它在丙酮溶液中的控制释放能力最强,因此在研究其它影响微胶囊缓释性的因素时均与分散蓝为例来研究。

3.2 芯壁比对缓慢释放速率的影响

保持其他工艺条件不变,测定改变反应单体的芯壁比制备的微胶囊分散染料在丙酮溶液中不同时间的吸光度。以时间t为横坐标,吸光度为纵坐标作图,所得直线的斜率即为微胶囊的缓释速率,如图2。

图2是不同芯壁比的分散染料微胶囊的释放速率曲线。从图2可以看出,随芯壁比的增大,直线的斜率逐渐增大,即制备的分散染料微胶囊的释放速率逐渐增大。这是因为在其他制备条件一定时,芯壁比越大微胶囊的壁厚也就越小,释放速率也就越大,芯材从囊内扩散出来需要的时间就越短。由于皮革染色是有一定的时间限制的,因此我们可以根据此规律选择合适芯壁比的微胶囊用于皮革的匀染。

3.3 相比对缓慢释放速率的影响

保持其他工艺条件不变,测定改变相比制备的微胶囊分散染料在丙酮溶液中不同时间的吸光度。以时间t为横坐标,吸光度为纵坐标作图,所得直线的斜率即为微胶囊的缓释速率,如图3。

从图3中可以看到,当相比从10∶90变化到20∶80时,随着相比的增大,制备的分散染料微胶囊的释放速率依次减小。相比越大,微胶囊的粒径越大,释放速率越小,这可能是由于在分散染料的质量一定时,粒径越大,比表面积越小,使染料从囊内扩散到外界的距离变长,释放速率减小。根据此规律可以通过调节相比来控制染料微胶囊的释放速率,进而控制皮革染色速率,达到匀染效果。

3.4 乳化剂的用量对缓慢释放速率的影响

保持其他工艺条件不变,测定改变乳化剂OP-10用量制备的微胶囊分散染料在丙酮中不同时间的吸光度。以时间t为横坐标,吸光度为纵坐标作图,所得直线的斜率即为微胶囊的缓释速率,如图4。

图4是不同乳化剂用量制备的分散染料微胶囊的释放速率曲线。由图4可以看出,乳化剂用量越大,微胶囊在丙酮溶液的缓释速率越大。这可能是用界面聚合法制备微胶囊,由于乳化剂的用量多,能使分散染料微胶囊得到充分分散,使得所制备的分散染料微胶囊比表面积较大,因而使释放速率提高。因此控制乳化剂用量也可以调节微胶囊在皮革染色中的释放速率。

3.5 搅拌速度对缓慢释放速率的影响

保持其他工艺条件不变,测定只改变乳化时搅拌速率所制备的微胶囊中分散染料在丙酮中不同时间的吸光度。以时间t为横坐标,吸光度为纵坐标作图,所得直线的斜率即为微胶囊的缓释速率,如图5。

图5是不同搅拌速度制备的分散染料微胶囊的释放速率曲线。由图5可看出随着搅拌速度的增大,微胶囊在丙酮溶液中的缓释速率增大。这可能是搅拌速率的增加导致了微胶囊的粒径变小,而小粒径的微胶囊有更大的比表面积,释放速率就越大[9]。可以根据皮革匀染的需要确定合适的搅拌速率,制备染料微胶囊。

4 结论

用界面聚合法以分散染料为囊芯,聚酰胺为壁材进行胶囊化时,制备过程中芯壁比、相比、乳化剂的用量和搅拌速度对分散染料微胶囊的粒径大小和缓释性能都将产生一定的影响。在制备过程中,随着芯壁比增加、相比减少、乳化剂的用量增加和搅拌速度增加,微胶囊的粒径减小,缓释速率增大,有利于微胶囊中囊芯物质的释放。

染料微胶囊具有良好的缓释性能,能提高染料作色的均匀性,应用于皮革染色工艺可以较好地控制染色速率,达到匀染色效果。

参考文献

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[7]房宽峻.微型胶囊的渗透性能研究[J].华东大学学报,1999,(2):15~21.

[8]张杏梅,韩小龙.界面聚合法制备聚酰胺微胶囊的缓释性能研究[J].化学工业与工程技术,2008,29(6):1-3.

罗红霉素缓释胶囊 篇6

1 仪器与试药

1.1 仪器

KJZ-10型高速搅拌制粒机 (温州大华仪器仪表有限公司) ;RC-6D型溶出度测试仪 (天津市国铭医药设备有限公司) ;UV-752紫外分光光度计 (上海光谱仪器有限公司) ;BY-400型薄膜包衣机 (吉首市中诚制药机械厂) ;DZF-6090型真空干燥箱 (上海一恒科学仪器有限公司) ;KH5200DE型超声波清洗器 (昆山市超声仪器有限公司) 。

1.2 药品与试剂

氨茶碱 (上海申兴制药厂) ;羟丙基甲基纤维素 (HPMC, 湖州展望天明药业有限公司) ;微晶纤维素 (MCC-PH101, 湖州市菱湖新望化学有限公司) ;聚丙烯酸树脂Eudragit RS100 (德国罗姆公司) ;十二烷基硫酸钠, 无水乙醇 (AR级, 天津市河东区红岩试剂厂) ;药用滑石粉 (800目, 桂林万和矿粉有限公司) ;1号骨胶材料硬胶囊壳 (宁波鄞州江南胶囊有限公司) 。

2 实验方法

2.1 氨茶碱缓释胶囊制备

2.1.1 处方组成

氨茶碱100g, 3%羟丙基甲基纤维素适量, 微晶纤维素30g, 滑石粉10g, 聚丙烯酸树脂EudragitRS100 (包衣液) 适量, 十二烷基硫酸钠 (0.2g/L) 。

2.1.2 颗粒制备

将处方量的氨茶碱粉碎过120目并置于高速搅拌制粒机制粒室内, 按处方比例量取微晶纤维素MCC-PH101加入制粒室内, 开机搅拌混合, 再将配置好的3%羟丙基甲基纤维素溶液作为黏合剂, 快速从顶部喷入, 微晶纤维素和氨茶碱搅拌混合均匀, 混合、制粒一步完成。制备好的湿颗粒置于真空干燥箱40℃下干燥2h, 过24目筛备用。

2.1.3 包衣

(1) 包衣材料选择:聚丙烯酸树脂Eudragit RS含5%甲基丙烯酸酯, 季铵盐基团含量较低, 氨基成盐可使聚合物pH非依赖性渗透能力增强, 其不溶于水, 渗透性和膨胀性较小, 形成的包衣可有效阻滞药物释放, 药物主要通过包衣膜中季铵盐基团形成的亲水孔道扩散释放[2]。Eudragit RS100渗透型树脂含有较大比例丙烯酸酯成分, 分子链柔性较强, 故玻璃化温度较低, 为65℃左右, 热稳定性140℃, 水汽通透率250g/m2·d, 干聚合物含量97%, 具有低渗透性[3]。因其不溶于水, 用乙醇作稀释剂, 控制在40℃左右进行包衣, 可保证适当的恒速释药和零级释药分数, 故选聚丙烯酸树脂Eudragit RS100作为包衣材料。

(2) 包衣制法:取干颗粒置于薄膜包衣机内, 启动主机匀速转动锅体, 另取聚丙烯酸树脂EudragitRS100 100g, 加入适量75%乙醇和十二烷基硫酸钠 (表面活性剂, 起增溶作用, 使用量为0.1~0.2g/L, 即能起到润湿作用, 浓度再增加表面张力也不会变化) , 使用磁力搅拌器混合1h;另取滑石粉20g (滑石粉为疏水性物质, 在包衣膜材料中起抗黏作用, 降低药物溶出) 加入适量75%乙醇中, 超声处理10min, 然后在搅拌下将此悬浮液加入到EudragitRS100乙醇溶液中混合均匀制成缓释包衣液, 再喷入匀速转动的包衣机内。包衣完成后, 将制剂置于真空干燥箱内于40℃下干燥2h, 过24目筛备用。

(3) 包衣条件:包衣温度35~40℃, 进风温度40℃, 主机转速150~180rpm, 喷浆流量10~20rpm, 鼓风流量10~12L·min-1, 喷气流量8~10L·min-1, 喷气压力15MPa。

(4) 装胶囊:将经过包衣的干颗粒分装入1号骨胶材料硬胶囊中, 取样, 检查, 包装即得。

2.2 体外释放度考察

2.2.1 其他影响因素考察

取氨茶碱、空白辅料和干净的空胶囊壳, 用0.1mol/L盐酸溶液配制成相应溶液, 采用紫外分光光度法[3]200~600nm波长范围内分别进行扫描。结果显示, 在275nm波长处, 辅料和胶囊壳对氨茶碱的测定无干扰。

2.2.2 线性关系考察

精密称取干燥至恒重的氨茶碱对照品0.25g于100mL容量瓶中, 先用少量0.01mol/L NaOH溶液振摇使之溶解, 再定容至刻度, 配成浓度为2.5mg/mL标准储备液, 精密量取标准储备液2、4、6、8、10mL, 分别置于25mL容量瓶中, 定容至刻度, 作为待测液。采用紫外可见分光光度法于波长275nm处测定吸光度 (A) , 经线性回归后得到浓度 (C) 与A的线性方程A=0.349C+0.064 6, r=0.999 7。结果显示, 氨茶碱在0.2~1mg/mL浓度范围内与吸收度线性关系良好。

2.2.3 氨茶碱缓释胶囊释放度测定

取本品适量, 按照中国药典2010年版 (二部) 附录浆法测定溶出度。试验条件:以稀盐酸 (0.1mol/L) 500mL为溶出介质, 转速为75r/min, 温度为37℃。分别于1、2、4、6、8、10、12h取样5mL并用0.8μL微孔滤膜滤过, 同时向溶出杯中补加5mL同温度的空白溶质。取续滤液1mL, 置于25mL容量瓶中, 加0.01mol/L氢氧化钠溶液至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液。另取氨茶碱普通胶囊同法操作, 配置对照品溶液。取上述两种溶液, 采用紫外分光光度法, 于275nm波长处测吸收度, 按氨茶碱的吸收系数E%1cm为650计算累计释放百分率。制备的氨茶碱缓释胶囊样品与普通胶囊的释放度测定结果见表1、表2、图1。

2.2.4 释放度均一性试验

取本品6粒 (批号:1101) , 按照“2.2.3”方法测定释放度, 计算出每粒的累积溶出百分率, 平均累积溶出曲线见图2, 释放均一性曲线见图3。

注:A-1101, B-1102, C-1103。

本品0.5~2h的释放度在标示量30%以下, 4~6h的释放度为标示量的50%左右, 7~10h的释放度在标示量75%以上。可见本品具有缓释性能, 且释放均一性良好。

3 讨论

本文采用高速搅拌制粒并进行缓释包衣, 制备氨茶碱缓释胶囊。氨茶碱为茶碱与乙二胺复盐, 可在水中溶解, 因此选择渗透系数低的Eudragit RS100作为膜控材料, 以羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素作为辅料控制释放速度, 达到缓释目的。释放度及溶出度结果显示, 缓释胶囊相比于未经缓释处理的普通制剂, 释放速度显著降低, 且释放均一性良好, 重现性较好, 可提高本品使用安全性, 降低不良反应率, 但其具体释药机制、影响因素和体内过程还需要进一步研究。

参考文献

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罗红霉素缓释胶囊 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为浙江省立同德医院骨科2 0 0 8 年2月~2009年9月期间的住院患者。患者均有患肢局部红肿、疼痛, 出现窦道, 反复流脓, 血沉增快, C反应蛋白升高, 经X线片, 可见骨膜和骨皮质增厚, 骨密度增加, 形成骨包壳或死骨, 诊断为慢性骨髓炎。伤口分泌物的细菌培养证实为金黄色葡萄糖球菌感染8例, 大肠埃希菌感染1例, 粪肠球菌感染1例, 棒状杆菌感染1例, 药敏试验均对万古霉素敏感。本组男9例, 女2例, 年龄27~62岁, 平均47岁。病程10天~12个月。均有创伤史, 其中发病部位:股骨2例, 胫骨6例, 跟骨1例, 腓骨1例, 跖骨1例;左侧5例, 右侧6例。

1.2 治疗方法

1.2.1 病灶清除骨髓炎患者根据X线片或CT、MRI提供的病灶部位提示的病变范围进行病灶清除, 术中取出内固定物, 彻底清除病灶内的坏死骨及异物, 切除瘘管及溃疡面硬化灶至健康组织, 于病灶深部取材做细菌培养及药敏试验。术中以聚维酮磺 (碘伏) 、过氧化氢 (双氧水) 冲洗术腔, 无菌敷料拭干, 清创至创面有新鲜渗血。

然后取硫酸钙人工骨 (美国Wright公司产品, 商品名:Osteoset) 各1~5cc (视病灶范围大小而定, 硫酸钙人工骨用量5cc 10例, 1.5cc用量1例) , 按每5cc硫酸钙人工骨, 1g万古霉素 (注射用盐酸万古霉素, 浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 商品名来可信, 生产批号:091012) 的比例混合调匀, 利用专用的模具制成颗粒状, 填入病灶附近的骨腔, 对局部软组织缺损者, 采用转移或游离皮瓣覆盖闭合创面。其中:股前外侧游离皮瓣1例, 邻近筋膜蒂皮瓣1例, 腓肠肌外侧头肌瓣1例, 腓肠肌内侧头肌瓣1例, 腓浅神经营养血管皮瓣1例, 缝匠肌肌瓣1例, 胫后动脉穿支带蒂肌皮瓣1例;病灶附近放置引流管引流。予高效液相色谱 (HPLC) 法测定组织液中万古霉素浓度。

HPLC采用美国A gilent 1100型HPLC仪, 配置光电二极管阵列检测器。色谱条件采用填充Krom asil C18填料 (5L m) 的不锈钢柱 (250mm×416mm) 测定方法:HPLC法取标准品或供试品约20mg, 精密称定, 置10ml量瓶中, 加水溶解并稀释至刻度, 摇匀, 进样分析。

1.2.2 术后观察指标 (1) 引流液的万古霉素浓度:术后1~14天, 每天提取引流管中的引流液4ml, 予高效液相色谱 (HPLC) 法测定组织液中万古霉素浓度; (2) 日均释药量和释药百分率:术后1~14天, 记录每天引流管中的引流液的体积, 将万古霉素浓度乘以引流液的体积计算出载抗生素人工骨每日释药量, 再用累积释药量除以人工骨中抗生素的含量计算出释药百分率; (3) 微生物检查:术前, 术中予创面细菌培养和药敏试验, 术后1天, 一周和两周以及拔管后创面渗出均做一次细菌培养。若引流管中的引流液≤3ml, 引流液中连续两次细菌培养阴性, 血常规, 血沉增快和C反应蛋白连续三次正常, 则拔除引流管; (4) 载万古霉素人工骨缓释时间和吸收时间:记录引流管放置时间, 并记录每日释药量可以维持最低抑菌浓度 (MIC) 的时间, 何时达到峰值, 稳定缓释时间多久, 何时药物浓度下降; (5) 根据术中所见, 记录硫酸钙人工骨放置的位置。并且术后2天, 一周和两周以及拔管前均做一次X检查, 记录临床上X显示人体内各部位人工骨完全吸收消失时间。

1.2 统计学方法

采用F检验处理实验数据。

2 结果

引流液中万古霉素浓度平均177.84μg/ml, 最高高达705.64μg/ml, 最低15μg/ml。其中1例患者硫酸钙人工骨用量为1.5cc, 93.20μg/ml, 最高127.36μg/ml, 最低35.42μg/ml。于术后6~12天, 平均7天会出现一药物浓度高峰。

载万古霉素硫酸钙人工骨每日释放万古霉素平均3342μg, 最高高达71975μg, 最低30μg。术后初期万古霉素释药量较高, 逐步下降;术后4~12天, 平均7.73天再上升, 出现释放万古霉素高峰。

载万古霉素硫酸钙人工骨每日释药百分率0.39%.术后11~17天内累积释药百分率最高达14.9%, 平均4%。

血药浓度:血液中万古霉素的浓度平均12.6μg, 最高22.78μg, 最低4.94μg。9例患者中8例术后肝肾功能均正常, 有1例患者术后8天谷丙转氨酶164U/L, 但术前谷丙转氨酶58 U/L》50 U/L, 因为患者当时车祸, 考虑创伤应急反应可能, 术后11天后谷丙转氨酶降至42U/L。

微生物检查:术中创面细菌培养:金黄色葡萄糖球菌感染8例, 大肠埃希菌感染1例, 粪肠球菌感染1例, 棒状杆菌感染1例。术后3天, 一周引流液细菌培养结果无细菌生长, 拔管后将引流管再做细菌培养结果, 也无细菌生长。血常规, 血沉增快和C反应蛋白术后平均11天正常, 最短术后4天正常, 最长术后20天正常。引流管引流平均每日17.44ml, 最多208ml, 最少1ml;术后平均11天引流液3ml, 最短术后4天, 最长术后17天。若引流液中连续两次细菌培养阴性, 血常规, 血沉增快和C反应蛋白连续两次正常, 引流管中的引流液3ml, 则拔除引流管。拔管时间术后平均12.6天, 最短术后11天拔管, 最长术后20天拔管。

硫酸钙人工骨单纯放置骨腔内1例, 皮瓣或肌肉软组织周围2例, 同时放置在骨腔内和皮瓣下8例;根据术后X检查:硫酸钙人工骨在骨腔内减少术后17~30天, 平均20天;人工骨影皮瓣或肌肉软组织周围减少术后10~20天, 平均13天。人工骨影在骨腔内消失34~60, 平均51天。人工骨影在皮瓣或肌肉软组织周围消失术后11~34天, 平均18天。

3 讨论

骨髓炎多为金黄色葡萄球菌感染, 金黄色葡萄球菌能产生多糖蛋白复合物, 易使细菌粘附于死骨上, 并形成生物膜, 使细菌潜伏在死骨内。实验证实要杀灭潜伏在生物膜内细菌, 局部抗生素浓度必须高于致病菌最低抑菌浓度许多倍, 显然全身应用抗生素难以达到这样的治疗要求。为了弥补全身统用药的不足, 各国学者对局部给药的进行了多年研究。

目前研究较多的就是硫酸钙载体, 它是一种自然界本身就存在的生物陶瓷。它的生物相容性经过ISO, USP和ASTM标准检测, 细胞毒性、敏感性、遗传毒性、植入试验、系统毒性、皮内反应均通过[3~5]。动物实验和临床应用的生物学和组织学观察均表明医用硫酸钙的生物相容性好, 正常生理过程不受影响[6,7]。由于医用硫酸钙半水化合物晶体, 与水结合后能够变成固体植入物。水容性抗生素能够和它结合在一起, 因此硫酸钙可以作为一种抗生素载体[8]。适合临床应用的载药药物是万古霉素, 实验表明万古霉素属快效杀菌剂, 对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA) 具有极佳的抗菌效果, 许多学者在治疗骨髓炎的研究时, 常把万古霉素作为首选药物。

在本人体内临床研究中, 载万古霉素硫酸钙人工骨作为药物缓释系统具有四大特点。

(1) 局部组织浓度高, 全身浓度低:载万古霉素硫酸钙释放的万古霉素局部平均浓度177.84μg/ml, 而万古霉素最低抑菌浓度2μg/ml, 是万古霉素最低抑菌浓度的89倍;最高高达705.64μg/ml, 是万古霉素最低抑菌浓度的352倍;其高浓度的万古霉素足以抑制细菌生长;并且患者局部创面的细菌培养结果也证实, 术前有细菌感染, 而载万古霉素硫酸钙人工骨植入后, 连续3次其病灶引流液的细菌培养阴性, 强有力地证明了载万古霉素硫酸钙释放的高浓度万古霉素不但可以抑制细菌生长, 更可以杀死细菌。从全身角度讲, 术前患者高血沉, 超敏C反应蛋白, 而载万古霉素硫酸钙人工骨植入术后11天, 血沉, 超敏C反应蛋白, 均已正常, 创面也没有红肿热痛, 这就证实了患者不但骨髓炎病灶局部炎症得到了控制, 全身炎症也得到了控制。

(2) 全身浓度低, 安全性高:万古霉素属虽然对金黄色葡萄球菌具有极佳的抗菌效果, 但是它有肝肾毒性;由于骨髓炎常规应用抗生素6~8周[9], 长时间应用万古霉素, 不少患者出现肝肾损伤;这就使治疗进入两难境地, 是暂停应用万古霉素, 保护肝肾功能, 还是继续应用万古霉素;而载万古霉素硫酸钙就避免了这个尴尬局面;研究证明载万古霉素硫酸钙虽然局部释放的高浓度万古霉素, 但是组织吸收入全身少, 其血药浓度平均12.6μg/ml, 最高22.78μg/ml, 最低4.94μg/ml。万古霉素安全的血药浓度范围5~40μg/ml之内, 所以其最高血药浓度也在安全浓度之内。而且患者的ALT, BUN, 在正常范围之内, 故其安全性高于静脉滴注万古霉素;从经济角度上讲, 万古霉素连续应用6-8周, 要84g~112g, 而局部万古霉素只需0.5~1g, 大大降低了药费。

(3) 人工骨缓慢释放万古霉素, 维持有效药物浓度:从万古霉素日均释药量图整体来看, 载万古霉素硫酸钙在植入术后初期释放万古霉素药物量较大, 术后第一天最高高达71975μg;马上就已达到高峰, 随后进入稳定缓释过程;于术后一周左右日均释药量出现一个高峰, 然后又进入日均释药量递减缓释过程;第二个日均释药量高峰可能与载万古霉素硫酸钙崩解有关, 由于硫酸钙长期浸泡在组织液中, 于术后一周左右会突然裂解, 由起初的一整块硫酸钙, 突然分裂成数块小块, 蕴藏于硫酸钙内部微孔结构的万古霉素短时间内大量释放, 故出现药物突释现象。然后随着载万古霉素硫酸钙的吸收, 日均释药量逐渐减少。

而从万古霉素浓度缓释量图来看, 虽然术后初期释放万古霉素总量较高, 但释药浓度各有高低, 从27μg/ml到347μg/ml不等;这可能与术后患者病灶内出血有关, 大量的肌肉软组织以及骨髓腔内的出血冲淡了万古霉素药物浓度。随后术后一周左右日均万古霉素浓度也会出现一个高峰, 这跟上述的硫酸钙人工骨药物突释现象有关。然后万古霉素浓度维持较低浓度缓释, 但是没有大幅下降;这是因为, 虽然日均释药量逐渐减少, 但肌肉软组织以及骨髓腔内的出血也减少, 故硫酸钙人工骨药物仍然能够释放较稳定的药物浓度。

有少部分患者于术后两周会出现第二个药物缓释浓度高峰。因为到了后期, 患者骨髓炎病灶内出血停止, 组织渗出减少;而硫酸钙周围的肌肉, 筋膜等软组织会持续性得吸收组织液, 尤其是肌皮瓣血供丰富, 吸收组织液较快, 这就造成病灶内组织液的总量大大减少;但是载万古霉素硫酸钙仍持续性释放万古霉素, 万古霉素本身又不容易被组织吸收, 故相对应地万古霉素药物浓度升高。从万古霉素浓度缓释整个过程来讲, 其药物浓度大大超过2μg/ml, 均维持在抑菌浓度之上, 保证其缓释杀菌的效果。

(4) 骨引导作用:医用硫酸钙是一种骨引导性材料, 它可作为空隙的填充物, 它能恢复骨的形态轮廓, 阻止软组织长入[10]。在植入骨腔内早期, 它为血管和成骨细胞的长入提供了骨引导性的基质, 并能为骨缺损区提供一定的力学支撑。当医用硫酸钙被吸收, 新骨随之形成长人, 而且其最重要的优点是其自然吸收速度与新骨形成速度相当。当硫酸钙在体内彻底降解吸收, 新骨逐渐恢复解, 尽可能地使新骨与正常骨的质地、强度和外形相同。

我们对患者均进行影像学检查, X线片检查显示:硫酸钙人工骨影于术后10~20天开始模糊。而硫酸钙人工骨术后11~17天内累积缓释百分率达4%, 最高达14.9%。也就是约4%的人工骨已经水解, 所以硫酸钙人工骨影于X线片检查上显示减少, 甚至模糊。

硫酸钙放置部位不同, 吸收速度也各不相同。人工骨影在皮瓣或肌肉软组织周围消失术后11~34天, 平均18天。而在在骨腔内消失需要34~60天, 平均51天。同一个胫骨骨髓炎患者, 术后5周胫骨骨腔内仍可见硫酸钙人工骨影, 而腓肠肌肌皮瓣下硫酸钙人工骨影已经消失。这是因为肌肉或皮瓣下血供丰富, 一有硫酸钙人工骨水解, 其水解产物就被皮瓣或肌肉软组织的渗出所稀释, 然后被吸收带走。水解产物的不断减少, 也促进硫酸钙人工骨水解反应向正方向进行, 加快了硫酸钙人工骨的水解。而骨腔内或骨折端处血供差, 硫酸钙人工骨水解速度较慢, 完全吸收自然也较晚。

临床应用载抗生素硫酸钙治疗骨髓炎还有一很常见的并发症, 那就是渗出。在前瞻性的多中心的临床研究中, 109例骨缺损患者使用了OSTEOSET, 有4%的患者出现了渗出问题。有些专家认为渗出的问题是由固体的硫酸钙颗粒引起的渗透压引起的, 一旦颗粒被吸收, 自然就消失了。我们也发现同样的问题, 尤其是早期应用载万古霉素硫酸钙植入, 在未放置创口引流的情况下, 几乎超过半数的创口出现渗出情况。其渗出呈淡黄色血清样液体, 但是创面细菌培养的结果连续三次均为阴性, 血沉, CRP也均正常, 这证实了创面内渗出并非骨髓炎炎症反应导致。我们考虑创口渗出, 可能是由于硫酸钙颗粒的水解造成。

因为, 载万古霉素硫酸钙所用硫酸钙是半水硫酸钙 (Ca SO4.1/2H2O) , 它是由无水硫酸钙加水后凝固形成Ca SO4.2H2O, 然后由Ca SO4.2H2O加热及特别处理转化为Ca SO4.1/2H2O而成。其分子式本身就含有1/2H2O, 再加上在混合半水硫酸钙和万古霉素过程中也加入过水分子。Ca SO4.1/2H2O=》Ca SO4+1/2H2O, 故硫酸钙颗粒在水解过程中本身就会释放出水分子, 合并骨髓炎病灶内的组织液渗出, 故载万古霉素硫酸钙在植入术后创口渗出较多。

所以我们术后常规放置引流管, 而且时间要长, 平均12.6天, 最短术后11天拔管, 最长术后20天拔管。拔除引流管后均在拔除引流管口处放置凡士林纱条引流。我们发现术后引流管引流平均每日17.44ml, 最多208ml, 这么多的引流液, 假如无引流管引流, 必定要创口渗出。当术后平均11天引流液《3ml, 这时硫酸钙颗粒的水解出的水分子量减少, 而硫酸钙周围肌肉组织的重吸收与之达到出入平衡, 创面的渗出就会大大减少甚至消失。再则我们可以减少人工骨用量, 从药物浓度缓释研究证明了1.5CC的载万古霉素人工骨就能释放出的平均药物浓度就能达到93.20μg/ml, 是MIC的46倍, 完全可以抑制杀死细菌。所以我们可以适当减少硫酸钙人工骨用量, 不必盲从厂家, 把5cc硫酸钙人工骨全部植入。硫酸钙人工骨减少, 其水解过程释放出水分子量自然减少, 创面渗出也减少, 创口愈合时间缩短。同时载万古霉素人工骨释放出的高浓度万古霉素又保证有效的杀菌。

综上所述, 载万古霉素硫酸钙人工骨病灶局部可以释放高浓度万古霉素, 而全身浓度低, 安全性高, 又有骨引导作用。其在人体内的药物缓释动力学, 完全符合治疗骨髓炎的要求。

参考文献

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罗红霉素缓释胶囊 篇8

万古霉素(vancomycin,VCM)可以直接作用于细菌细胞壁前体羧基末端的D-丙酰胺-D-丙氨酸,抑制细胞壁蛋白的合成,对革兰氏阳性菌有强效的杀灭作用,是治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染的特效药物[10],目前还没有大宗资料证明有耐药现象。由于其全身使用会造成较严重的肝、肾等重要脏器的损害,因此被认为是较理想的局部应用抗生素之一。

本研究将海藻酸钠和壳聚糖(ACA)与万古霉素利用微囊化技术混合后制备成药物缓释系统(drug delivery system,DDS),观察该系统在不同条件下的药物缓释特性,为临床应用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

VCM原料药由华北制药厂提供,海藻酸钠由大连海藻工业公司提供,壳聚糖由中国科学院大连化学物理研究所研制;数控电动搅拌仪EUROSTER digital型(德国Ika公司)、高效液相色谱仪(美国Waters公司)、磁力搅拌器(德国Ika公司)、冷冻干燥机(北京博医康技术公司)、旋转蒸发器RE-52AA型(上海亚荣生化仪器厂)、大功率微胶囊制备仪(中国科学院大连化学物理研究所研制)、生物倒置显微镜CK-40型(日本Olympus公司)等。

PBS的配制:根据中国药典二部(2000年版本)附录部分和相关文献配制,精确称取Nacl 8 g,KCl0.2 g,Na2HPO4 1.44 g,KH2PO4 0.24 g溶解于800 ml水中,经p H计检测,盐酸稀释液调pH至7.2,定容至1 000 m L,即为本实验中使用的模拟体液PBS液。

1.2 VCM/ACA的制备与处理

将海藻酸钠溶液与万古霉素溶液均匀混合后加入CaCO3和柠檬酸钠溶液发凝胶化后,利用微胶囊制备仪将上述混合液制备成万古霉素-海藻酸钙凝胶珠。取适量胶珠加入到配好的壳聚糖/万古霉素混合液中反应后收集ACA微胶囊,然后分冷冻干燥组与未冷冻干燥组,加醋酸纤维素赋形制备成所需要的载药载体[11,12]。

1.3 绘制VCM标准曲线

精确称取0.1333 g万古霉素移入25 m L容量瓶中,加pH7.4的模拟体液PBS至刻度,制成储备液,取储备液5 m L,移入10m L容量瓶中,加p H7.4的模拟体液PBS至刻度。以后每次将溶液稀释一倍,最终配成浓度分别为5.332 mg/m L,2.666 mg/m L,1.333 mg/m L,0.667mg/m L,0.333 mg/m L,0.167 mg/m L,0.083 mg/m L,0.042 mg/m L的对照品。将上述对照品溶液各5 uL在高效液相色谱仪上测定,紫外检测器检测波长为254 nm,以峰面积对样品浓度进行线性回归,计算出回归方程。

1.4 检测项目

1.4.1 标准曲线

绘制VCM在pH7.2模拟体液PBS液中的标准曲线,建立相应的吸收度对浓度的回归方程,计算其相关系数。

1.4.2 载药微球形态观察

利用生物倒置显微镜对制备的载药微球进行形态观测。

1.4.3 计算载药量及包封率

精密称取适量微球,加适量柠檬酸钠溶液,使微球破囊。待所有药物充分溶解后,用柠檬酸钠溶液定容至25 m L容量瓶中摇匀,过滤,经高效液相色谱仪测出峰面积,按照标准曲线计算药物含量[13]。计算公式如下。

色谱条件:

色谱柱:Kromasil C18(5 um,4.6 mm×150nm)

流动相:以三乙胺缓冲液(取三乙胺4 m L,加水2 000 ml混合,用磷酸调节pH值为3.2):乙腈:四氢呋喃=92:7:1;流速:1 m L/min;检测波长:254nm;柱温:37℃;进液量:5 uL。

1.4.4 体外药物释放性能的测定

称取一定量的微囊,置于5 m L模拟体液PBS液中,放置于恒温箱中,温度设定为37℃。以50 rpm的转速摇动,定时移取0.75 m L的溶液(同时补充等温度等体积的释放介质),将取出的溶液过滤(0.22 um),用高效液相色谱仪在检测波长254 nm的条件下检测吸收度,并计算各时间点的累积释放率[14,15]。

2 结果

2.1 标准曲线和回归方程

不同VCM浓度在模拟体液PBS液中以高效液相色谱仪(检测波长254nm)测得峰面积对样品浓度进行线性回归,得出回归方程:y=0.0009x-0.0083,相关系数R2=0.9994,表明万古霉素浓度在0.042~5.332 mg/m L范围内,其浓度与峰面积之间有良好的线性关系。(图1、表1)。

2.2 载药微球形态观察

载药微球中间没有包裹气泡,形态良好,直径为2~3 nm。(图2)

2.3 载药载体的载药量和包封率

冷冻干燥处理对载体药物包封率没有影响,却可以明显影响到载体的载药量,载药载体经冷冻干燥处理后的载药量明显高出未处理的载体(表2)。

2.4 载药载体的药物释放性能

载体药物释放曲线表明,未冷冻干燥处理的载药载体释放较快,与预期的控释情况偏差很大(图3)。载药载体在模拟体液PBS液中仅仅停留4h,药物释放量已接近50%;而且第三次取样时与第一次取样的累积释放率已经相当接近。同时可以看出,较高浓度的海藻酸钠得到的载药载体控释效果要略优于较低浓度的。总体来说,这两组的释放结果不理想。

经冷冻干燥处理的载体释放效果明显优于未进行冷冻干燥处理的载药载体,它们在250.1 h后达到释放的平衡点,达到了药物缓慢释放的效果(图4)。同时,由于VCM:ALG=5:6载体与VCM:ALG=1:1载体同重量时,前者微球的数量明显要少于后者的微球数量,所以经过冷冻干燥之后,加之CA的包裹,后者的比表面积大于前者,增大了水渗入的难度,所以药物缓释的效果要优于前者。但在250.1 h后的药物浓度没有出现很大的变化,表明药物缓释已基本结束。

3 讨论

体外释放行为是评价药物缓释系统制剂质量的一项最重要指标,通过对体外释放行为的研究能够了解药物释放过程并解释其释药机理,从而预测药物的体内释放行为,使处方筛选变得更加方便、快捷。关于释药机理人们做了大量探讨和研究,建立起诸多的模型方程体系,如一级动力学方程、零级动力学方程、Higuchi方程、Hixson-Crowell方程、Weibull分别函数以及Peppas方程、平均释放时间法和相似因子法等。而每一种理论的创建和应用都有它的前提条件和适用范围,不同的释药体系遵循不同的释药机制。

本研究参考相关国内外文献对经过冷冻干燥万古霉素载药载体的药物释放行为以常用的几种评价药物体外释放行为的经典释药模型进行拟合(表4,5)。本研究结果显示冷冻干燥处理后载药载体(VCM:ALG=1:1)的释药规律与上述经典释药模型的释放规律相似,符合药物缓释规律。

本研究对不同调和比及不同处理条件下的4组VCM/ACA载药载体进行体外释放试验,发现经过冷冻干燥处理后的VCM/ACA(VCM:ALG=1:1)载药载体的体外释放情况具有良好的药物缓释规律,该载体在1.167h至250.1h时间段内药物持续释放,达到了药物缓释的效果,该载药载体在250.1h时药物释放率达到了80.48%,保证了载体内药物的有效利用(表3)。综上所述,经过冷冻干燥处理后的VCM/ACA(VCM:ALG=1:1)载药载体情况具有良好的药物缓释规律,已可以满足临床的实际需要。