丙戊酸钠缓释片（共5篇）
丙戊酸钠缓释片 篇1
丙戊酸钠作为一种广谱的抗癫痫药, 是全面性发作, 尤其是全面强直—阵挛发作的首选药。常见的不良反应为:腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛等。较少见为短暂的脱发、便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤等。现将我院收治的丙戊酸钠缓释片致脱发的1 例患者报道如下。
1 临床资料
患者, 女性, 37 岁, 主因反复出现发作性抽搐7 个月于2014 年4 月来我院神经科门诊。患者于7 个月前无明显诱因出现反复抽搐, 表现为眼球凝视, 牙关紧闭, 右侧下肢不自主抽动, 无意识丧失, 无口吐白沫, 发作时间持续约5s, 发作频率约为1 次/d, 发作后不遗留肢体活动不利, 无大小便失禁, 当时家属未予重视, 未予特殊治疗。后症状持续加重, 表现为眼球凝视, 牙关紧闭, 右侧肢体抽搐、强直, 发作时无意识丧失, 每次持续时间为约2min, 抽搐较前频繁, 约3 次/d, 为求进一步治疗, 来我院神经科门诊。既往患者于7 年前因外伤致颅底骨折, 蛛网膜下腔出血, 于外院行非手术治疗, 治疗后恢复良好。否认药物、食物过敏史。查体:神经系统查体未见异常, 诊断为癫痫。给予口服丙戊酸钠缓释片 (商品名:德巴金, 赛诺菲杭州制药有限公司生产, 批号H20010595) 0. 5g, 每天2 次, 癫痫未再发作, 治疗过程中未服用其他药物。患者于服用药物5 个月后, 无明显诱因突然出现轻微的脱发, 呈弥漫性, 散在性, 当时未重视, 未予治疗, 1 个月后脱发明显加重, 遂再次来我院就诊, 考虑为服用丙戊酸钠缓释片所致, 给予逐渐停用丙戊酸钠缓释片, 改服卡马西平片 (商品名:得理多, 北京诺华制药公司, 批号Xo825) 0. 1g, 每天2 次, 约2 个月后, 患者脱发症状明显好转。
2 讨论
患者为中年女性, 既往7 年前因外伤致颅底骨折, 蛛网膜下腔出血, 非手术治疗后, 恢复良好。后无明显诱因出现反复抽搐, 表现为眼球凝视, 牙关紧闭, 右侧下肢不自主抽动, 症状逐渐加重, 诊断为外伤性癫痫。给予丙戊酸钠缓释片后, 症状未再发作, 服用5 个月后, 出现脱发, 1 个月后脱发加重, 呈广泛性、弥漫性, 再次就诊, 给予更换为卡马西平片治疗, 2 个月后脱发明显好转。根据患者因癫痫服用丙戊酸钠缓释片期间未服用其他药物, 且生活习惯较前无明显变化, 考虑脱发可能与服用丙戊酸钠缓释片有关, 且替换为卡马西平片后, 脱发症状好转, 进一步明确了脱发的原因为服用丙戊酸钠缓释片所致。
丙戊酸钠有多重作用机制, 其能竞争性抑制 γ-氨基丁酸转移酶, 使r-氨基丁酸合成增加、降解减少, 从而增强r-氨基丁酸耦合的氯离子通道功能, 能增强突触前、突触后r-氨基丁酸的传递, 使神经细胞持续性发放得到降低, 抑制丘脑皮质环路[1]。据统计[2], 在使用丙戊酸钠治疗的患者中, 发生脱发的比例占2% ~ 22% 。其通常出现在应用丙戊酸钠治疗的前6个月内, 而且在女性患者中较为常见。丙戊酸钠引起的脱发通常为扩散性和非瘢痕性的, 而且具有可逆性[3]。然而, 目前国内对于丙戊酸钠引起脱发的报道较少见。同时, 关于丙戊酸钠致脱发的机制, 目前仍存在异议。部分研究表明, 在人类和Wistar大鼠中, 丙戊酸钠治疗会导致生物素酶活性以及血清和/或头发中锌的水平降低[4], 从而进一步导致脱发。但是, 另有一些研究学者认为这种变化并不存在[5]。Castro-Gago等[2]在对应用丙戊酸钠、卡马西平及对照组患者的血清锌水平进行对比的实验中, 发现丙戊酸钠组患者血清锌水平虽然较卡马西平及对照组低, 但在正常范围内。因此, 丙戊酸钠与生物素酶活性以及血清和/或头发中锌含量之间的关系还有待进一步证实。此外, 国内部分研究学者认为, 丙戊酸盐可通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环磷酸腺苷的合成, 进而发根代谢受抑制, 导致其营养不良, 引起脱发[6]。但是目前仍缺乏大规模的实验研究。同时, 也有大量的研究表明[7]:丙戊酸钠可以干扰血氨代谢。过高的血氨水平可能与丙戊酸钠诱导的各种不良反应的发病机制有关。而且Zaccara等[8]的研究结果表明:对于接受丙戊酸钠长期治疗的患者, 丙戊酸钠对血氨代谢水平的干扰似乎是稳定的, 但是对于其机制还不清楚。此外, 一项对3 例接受丙戊酸钠治疗的精神障碍患者的研究证实[9]:在长期应用丙戊酸钠 (血药浓度约为100μg/ml) 时, 3 例患者均出现脱发。然而, 在减少丙戊酸钠剂量或治疗终止后, 3 例患者的脱发情况明显好转。基于这些发现, 我们相信丙戊酸钠血药浓度较高的患者应该密切监测其不良反应, 尤其是脱发的发生。
然而, 目前非化疗性药物致脱发一般不被重视, 且用药引起脱发后人们也不知其原因所在, 因此需要我们进一步关注。在诊断药源性脱发前, 必须排除精神因素及躯体性疾病所致症状性脱发、雄激素性脱发、斑秃等其他原因所致的脱发。本病例在单用丙戊酸钠缓释片后出现脱发, 且无其他因素的作用, 因此考虑为丙戊酸钠缓释片所致。但由于该患者的依从性等方面的原因, 缺乏对该患者丙戊酸钠血药浓度的监测, 因此, 希望临床医师在今后遇到类似问题时, 注意血药浓度的监测, 进一步明确脱发与药物剂量等方面的关系。对于抗癫痫药物所致的脱发一旦出现, 应停用可疑抗癫痫药物, 及时替换其他抗癫痫药物, 且应避免在替换药物过程中癫痫的复发。
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丙戊酸钠的药物基因组学 篇2
基于癫痫的病理机制, 癫痫患者需长期甚至终生药物治疗。丙戊酸钠 (valproate, VPA) 是临床上常用的一线抗癫痫药物之一。临床发现VPA的用药剂量和血药浓度存在很大的个体差异, 部分患者即使应用较小剂量, 其血药浓度仍会超过有效血药浓度范围。研究表明, 基因多态性可导致药物疗效差异, 是影响给药剂量确定的重要因素之一。 药物基因组学 (Pharmacogenomics) 主要研究与药物疗效及不良反应相关的基因多态性, 指导临床开出“基因合适”的处方, 使患者得到最佳治疗效果, 从而达到真正的“个体化用药”目的。VPA的疗效、不良反应与代谢酶的基因多态性有关。本文着重就国内外VPA药物基因组学研究进展综述如下。
1 丙戊酸钠的体内药代动力学特点
VPA在体内97%通过肝脏代谢, 主要有三条代谢途径[1]:Ⅰ相线粒体内 β氧化、CYP450酶的代谢和Ⅱ相尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶 (UGT) 的羧化作用。其中50%通过结合反应被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代谢 (UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7) 为无活性的产物, 40%通过线粒体β氧化, 只有10%左右通过细胞色素P450代谢 (主要是CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6、CYP2B6) 催化为各种衍生物, 而1%～3%是以原型药的形式从肾脏中排除。目前有关CYP450酶及UGT系统基因多态性对丙戊酸钠药物的作用及不良反应的影响研究逐渐得到重视。
2 CYP450基因多态性
目前研究抗癫痫药物代谢的遗传因素中, 较为深入的是CYP450酶的遗传多态性。在CYP2C亚族中, CYP2C9和CYP2C19亚型对抗癫痫药物的代谢起着关键性的作用, 且不同的基因型代谢药物的能力明显不同, 从而产生血药浓度的个体差异。
2.1 CYP2C9＼2C19基因多态性
VPA的代谢过程受到多种CYP450酶的作用, 其中以CYP2C9CYP2C19为主[2]。国外在体外的肝微粒体孵育试验中证明, VPA具有肝毒性的代谢产物为4-ene-VPA, 这种产物--主要由CPY2C9代谢产生而目前发现的几种CYP2C9基因突变中[3]CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3代谢生成4-ene-VPA的水平有很大差异。因此, 在体内体外研究CYP2C9基因多态性与肝毒性代谢产物的生成差异, 有重要的临床意义。
Ho等的研究表明CYP2C9与VPA的代谢有关, 且不同的基因型代谢VPA的能力不同。野生型CYP2C9*1代谢VPA的能力明显强于突变型CYP2C9*2和CYP2C9*3。VPA的代谢物 (4-Ene-VPA, 4-OH-VPA, 5-OH-VPA) 在突变型杂合子的比率分别减少29%, 28%和30%, 而突变型纯合子的比率下降为61%, 73%, 和58%[4]。
另有研究表明CYP2C19也与VPA的代谢有关, 且CYP2C19突变型基因患者VPA的血药浓度显著高于野生型CYP2C19*1基因患者, 同时VPA的血药浓度曲线明显右移[5]国内外研究都表明CYP2C19*2基因突变后血中VPA浓度会升高[11]YP2C19是CYP450超家族的一种同工酶, 其酶缺陷频率在东方人中很高 (其中CYP2C19*2突变率非常高, 在韩国人群地突变率为21.1%在中国人群中高达32.9%[6]) 成为其酶代谢底物产生药物效应个体差异和种族差异的重要原因, 是药物代谢酶分子遗传药理学研究领域中最为关注的靶目标之一。
CYP2C19酶活性在人群中呈两态分布, 即快代谢者 (EMs) 和慢代谢者 (PMs) 据国内的研究, PMs发生率在汉族人群中为14.20%或13.43%[7]。一般情况下, 对于PMs 药物在其体内易蓄积, 表现为常用剂量下出现过强的药效或极易引起药物中毒。相反, EMs 常常表现出对药物的过分耐受以致降低药效。
2.2 CYP2A6/CYP2B6的基因多态性
体内、外试验[8]已证实不同个体间CYP2A6与CYP2B6的酶活性差异具有显著性, 故通过其代谢的药物在不同的个体之间的药理过程也会有显著不同。体外试验[9]还证实CYP2A6与CYPCD6介导VPA的代谢。
有研究[10]对CYP2A6与CYP2B6基因多态性分析显示, 中国人与高加索人及日本人各突变的基因频率有显著不同, 中国人CYP2A6*4等位基因频率 (15.1%) 与高加索人 (0.5%～1.0%) 差异尤其显著。CYP2A6*4亚型是所有CYP2A6基因突变中基因频率最高者, 而CYP2B6*6亚型是所有CYP2B6基因突变中频率最高者[11]。
国内谭兰等人研究[12]对携带CYP2A6*4或/和CYP2B6*6等位基因的中国癫痫患者, VPA的使用剂量应低于惯用剂量, 这样可以避免潜在的药物过量引起的不良作用。
3 UGT的基因多态性
在Ⅱ相代谢中, 最主要的酶是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 。许多药物的代谢都经过结合反应, VPA有50%通过结合反应被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代谢 (UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7) 为无活性的产物。
王艳等人[13]对河南汉族癫痫儿童UGT1A6A541G基因多态性分布分析显示, A541G突变发生率为26.2%, 与日本人群的突变率基本一致UGT1A6A541G位点的基因多态性与VPA血药浓度的关系研究显示, 杂合子突变型及突变纯合性较野生基因型VPA血药浓度偏低, 但基因型间血药浓度差异无统计学意义。
孙妍萍等人[14]研究分析癫痫患者的 UGT1A6基因552位点的多态性, 结果UGT1A6基因多态性可影响丙戊酸钠的代谢, UGT1A6基因552位点含有C等位基因的患者应用VPA应较常规增加用药剂量。
4 展望
丙戊酸钠引起高氨血症脑病1例 篇3
患者, 男, 35 岁, 身高175 cm, 体重70 kg, 体质量指数22.85 kg/m2。5 年前无明显诱因突发双眼上翻, 牙关紧闭, 双上肢屈曲, 双下肢伸直, 持续约30 s自行缓解, 伴意识丧失和小便失禁。发作频率为1~2 次/ 月, 就诊于当地医院, 诊断为“癫痫”, 给予丙戊酸钠缓释片0.5 g, b.i.d. 治疗, 发作频率较前减少, 约2~3 次/ 年。10 d前患者因工作原因大量饮酒后出现频繁发作, 自行将丙戊酸钠剂量增加至1 g, b.i.d., 2 d前患者出现昏睡, 后家人呼之不应, 遂入本院急诊治疗。入院体检:体温36.7℃ , 心率78 次/min, 呼吸20 次/min, 血压135/80 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) 。辅助检查, 肝功能:谷丙转氨酶 (ALT) 25 U/L, 谷草转氨酶 (AST) 20 U/L, 血氨:175 μg/dl, 头颅CT未见明显异常, 考虑为丙戊酸引起的高氨血症脑病, 立即给予精氨酸15 g/d静脉滴注、乳果糖30 ml/d口服治疗, 并停用丙戊酸钠。3 d后患者血氨降至65 μg/dl, 意识转清。
2 讨论
高氨血症通常是由严重的肝脏疾病或先天性新陈代谢缺陷所引起。在严重肝脏疾病时, 主要从肠道来源的氨生成和吸收增加, 而过多的氨由于肝实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除, 且存在门体分流时, 肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环, 导致血氨升高。而一些存在先天性尿素循环酶缺乏的患者, 则更易出现血氨升高[1]。除了肝脏疾病和先天缺陷, 一些药物也可引起血氨升高, 如5-氟尿嘧啶、水杨酸、乙酰唑胺、利尿剂、丙戊酸钠等[2]。丙戊酸钠在临床上常用于癫痫和双相情感障碍的治疗。本例患者因癫痫长期服用丙戊酸钠治疗, 近期突然增加药物剂量后出现意识障碍, 入院时血氨明显升高。同时肝功能及头颅CT正常, 可排除肝性脑病及其他中枢神经系统疾病可能, 考虑血氨升高与丙戊酸钠有关。
丙戊酸钠引起血氨升高的机制尚不完全清楚, 目前认为可能干扰了尿素循环。氨基甲酰磷酸合成酶-1 (CPS-1) 是体内尿素合成反应中氨与CO2合成氨基甲酰磷酸反应的关键酶, 丙戊酸钠可抑制CPS-1 的激活酶N- 乙酰谷氨酸 ( AGA) 的体内合成, 从而使CPS-1 活性降低, 影响尿素合成, 血氨升高[3]。此外, 有研究表明某些特殊情况可增加丙戊酸钠引起血氨升高的风险包括高剂量给药, 同时使用其他抗癫痫药物如苯巴比妥、卡马西平、托吡酯等, 肉碱缺乏和先天性尿素循环障碍[4]。肉碱是丙戊酸钠代谢的必须物质[5], 该患者长期服用丙戊酸钠可能存在肉碱的消耗导致代谢延迟。在突然加量后丙戊酸钠不能及时代谢, 大量丙戊酸钠抑制AGA, 影响尿素合成引起血氨升高。
丙戊酸钠引起的血氨升高部分呈轻度一过性可无临床症状, 而高浓度的血氨则通过血脑屏障进入脑组织, 产生对中枢神经系统的毒性, 引起高氨血症脑病, 其可能的机制[3]有以下两方面:①脑内氨浓度升高与 α- 酮戊二酸结合生成谷氨酸增加, 导致参加三羧酸循环的 α- 酮戊二酸过量消耗, 三羧酸循环障碍, 大脑细胞能量供应不足, 不能维持正常功能。而大脑兴奋性神经递质谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺, 使谷氨酸缺少, 脑抑制增加;②高氨血症诱发脑病还可能是血氨对星形胶质细胞的毒性作用所致, 其机制可能包括抑制星形胶质细胞对谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受损, 细胞外谷氨酸聚积增多, 从而导致神经元兴奋毒性损伤; 细胞外谷氨酸聚积导致星形胶质细胞谷氨酸受体下调, 加重了细胞功能损伤; 谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成则减少, 使神经元和胶质细胞对缺氧损伤更加敏感; 星形胶质细胞谷氨酰胺生成增多而释放减少, 使细胞内渗透压增高, 引起细胞水肿, 细胞能量代谢障碍, 最终导致脑水肿, 颅内压增高。本例患者血氨高达175 μg/dl出现昏迷, 考虑高氨血症脑病可能。
发生高氨血症脑病后应及时停用相关药物并积极给予降血氨治疗, 治疗方法包括减少氨的生成和吸收、促进氨排泄。具体如下:①减少氨的生成和吸收。乳果糖在结肠内被乳酸菌、厌氧菌等分解为乳酸和醋酸, 降低结肠p H, 使肠腔呈酸性, 从而减少氨的形成和吸收[1], 同时应限制蛋白的摄入, 减少氨来源。②促进氨排泄。谷氨酸能与过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺, 后者在肾脏经谷氨酰胺酶作用将氨解离, 由尿排出。精氨酸可参与鸟氨酸循环, 使体内的氨转变为尿素排出体外。卡谷氨酸是一种N- 乙酰谷氨酸 (NAG) 的合成类似物, 由N- 乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS) 催化合成, 是肝线粒体中必不可少的CPS-1 变构激活剂。CPS-1 是尿循环中的第一个酶, 在将氨转化为脲的过程中起着关键作用, 卡谷氨酸通过激CPS-1 促进尿素合成起到治疗作用[6]。本例患者停用丙戊酸钠并给予乳果糖联合精氨酸治疗, 3 d后血氨降低意识转清。
丙戊酸钠引起的高氨血症脑病虽然罕见, 但有时可引起致命性损伤[7]。因此对于服用丙戊酸钠治疗的患者应给予足够的重视, 当发生意识水平或认知水平降低时, 应考虑高氨血症脑病的可能。尽早确诊、及时处理有助于病情恢复。同时临床药师应做好用药教育工作, 提高患者用药依从性, 降低高血氨发生的风险。
摘要：目的 探讨丙戊酸钠引起高氨血症脑病的原因及治疗方法。方法 对1例丙戊酸钠引起的高氨血症脑病的病例进行分析。结果 丙戊酸钠可通过干扰尿素循环引起血氨升高, 可导致高氨血症脑病。结论 丙戊酸钠引起的高氨血症脑病有时可致命, 应提高警惕。
关键词：丙戊酸钠,高氨血症,高氨血症脑病
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丙戊酸钠缓释片 篇4
1 资料与方法
1.1 观察对象
65例患儿均来自我院1995年3月-2007年4月儿科门诊就诊患儿, 经追问病史体格检查及脑电图检查综合分析诊断为特发性失神癫痫, 诊断符合1989年国际抗癫痫协会提出的癫痫及癫痫综合征分类诊断标准[1]。65例患儿中单纯失神癫痫38例, 复杂失神癫痫24例, 合并全身强直阵挛发作3例;脑电图自发出现全导双侧对称3Hz棘慢综合波21例, 过度换气诱发39例, 闪光刺激诱发5例。男28例, 女37例, 男∶女之比为0.75∶1。就诊年龄3岁～14岁, 起病年龄2.8岁～13.5岁, 平均年龄 (7.1±5.2) 岁, 病程0.5个月～48个月, 平均 (10.2±9.7) 个月。丙戊酸钠单药治疗者57例, 丙戊酸钠与氯硝西泮联合用药者8例, 停药后追踪观察24例, 追踪时间6个月～10年。
1.2 服药方法
患儿确诊后, 首选丙戊酸钠15～40 mg/kg·d, 服药2周～4周, 检测其血药浓度使其达到有效范围, 服药1个月～2个月后, 发作未能完全控制者, 加用口服氯硝西泮, 起始剂量0.02 mg/kg·d, 每日2次口服, 渐加量到0.05～0.2 mg/kg·d, 至发作停止。当临床发作停止3年且脑电图正常者开始减少药量并最终停药, 减药期为1年～2年, 联合用药治疗者, 先减停丙戊酸钠。
2 结果
65例患儿中, 丙戊酸钠单药治疗后发作完全控制者57例, 自服药至发作完全控制时间为1 d～2周, 发作完全控制率87.7%, 其余8例单用丙戊酸钠1个月～2个月后临床发作次数虽有减少但未能完全停止, 加用氯硝西泮后, 全部患儿的失神发作均得到完全控制, 发作完全控制的时间为1 d～3周, 患儿发作完全控制率为100%。已停药者39例, 仍在用药治疗的26例患儿, 服药时间为6个月～5.6年, 服药期间无发作。血药浓度监测下, 无中毒性肝炎及肝功能衰竭发生, 加服氯硝西泮患儿无共济失调、肌力减退及痰多等副作用。
对完全控制停药的24例患儿进行追踪, 追踪年限为0年～1年5例, ～2年4例, ～3年2例, ～4年2例, ～5年3例, ～10年8例, 其中2例复发, 占8.3%。2例复发患儿均在半年内自行停药, 停药后2个月复发, 重新对其进行治疗后发作得以完全控制。经统计学处理, 不同的失神癫痫的分型及脑电图类型与药物治疗选择及预后差异无统计学意义。
3 讨论
失神癫痫是儿童期起病、以典型失神为主要发作类型的特发性全身性癫痫综合征, 占学龄儿童的8%～15%。癫痫产生的机制与两个过程有关, 一是细胞膜性质改变, 涉及受体离子通道变化, 抗癫痫药物作用的主要靶点在离子通道和中枢神经递质受体, 它们是γ-氨基丁酸 (GABA) A受体 (CABA-AR) 依赖性Cl-通道, 电压依赖性Na+、Ca2+和K+通道;二是神经无突触功能的变化, 涉及兴奋性传递功能的加强和抑制功能的减弱, 抗癫痫药物主要是对抗这两个过程的功能异常[1]。当脑内GABA含量减少时, 便引起癫痫发作[2]。作为一线广谱抗癫痫药物丙戊酸成为治疗失神癫痫之首选, 其作用机制可能是增加谷氨酸脱羧酶的活性, 促进脑内GABA的合成, 通过抑制GABA降解为α-氨基丁酸转氨酶 (GABA-T) 和琥珀酸半醛脱氢酶 (SSAD) 从而使脑内GABA含量增加[2]。其次, 丙戊酸作用于GABA-AR以加强突触后膜对GABA的反应, 以达到抗癫痫效果;第三, 丙戊酸有可能抑制相应的酶提高另一抑制性氨基酸———甘氨酸的浓度, 稳定细胞膜[1]。有学者报道, 丙戊酸作为治疗失神癫痫的一线药物, 发作控制率为79%～90%[2]。我们治疗的65例中发作得到完全控制者57例, 发作完全控制率87.7%, 与报道相仿, 而65例中的8例在加用氯硝西泮后发作方能得到完全控制。有研究发现在GABA能神经末梢的突触后膜上并存着GABA-R和苯二氮受体 (BIP-R) , 它们分布在两条多肽链上, 彼此毗连, 二者与Cl-载体组成超分子功能单位, 一般情况下, GABA-A受体的高亲和力部位被GABA调控蛋白所掩盖而仅暴露低亲和力部位, 当苯二氮药物与BIP-R结合后就会改变GABA调控蛋白构象而使高亲和力部位暴露, 增加GABA-A受体对GABA的敏感性, 使Cl-通道开放, 以加强GABA的突触后膜抑制效应, 对抗癫痫放电[1]。本文单用丙戊酸发作未能完全控制的8例患儿加用氯硝西泮后, 有可能是药物与BIP-R结合改变GABA调控蛋白构象, 暴露GABA-A受体的高亲和力部位, 增强了GABA的抑制效应;也有可能这些患儿的癫痫发作为非GABA-A受体介导机制, 单纯丙戊酸钠无法充分发挥作用, 由于GABA-R和BIP-R存在密切的功能联系, 需与氯硝西泮联用方能完全控制发作。
本文观察结果, 丙戊酸单药治疗儿童失神癫痫能使大部分患儿发作完全控制, 取得满意疗效, 如果其中有发作未能完全控制者应加用氯硝西泮, 二者联合用药后能使患儿的临床发作得到完全控制, 且起效快, 疗效稳定。
参考文献
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丙戊酸钠缓释片 篇5
试验中分别采用全水型薄膜包衣预混剂和醇溶型薄膜包衣预混剂, 用量为素片重量的3%~4% (W/W) 。分别用纯化水和80%乙醇 (W/W) 作溶剂配成固含量为13% (W/V) 的包衣液。
1 仪器与试药
962型色差仪 (美国爱色丽) ;JM-180型胶体磨 (郑州玉祥机械设备有限公司) ;YD-1片剂硬度测试仪 (天津市富兰斯电子科贸有限公司) ;CSD-1型脆碎度测试仪 (天津市富兰斯电子科贸有限公司) ;BG-10型高效包衣机 (南京天塔机械设备有限公司) ;BJ-ZN崩解时限仪 (天津市富兰斯电子科贸有限公司) ;WD-A药物稳定性检查仪 (天津市富兰斯电子科贸有限公司) ;SH10A型水分快速测定仪 (上海精密科学仪器有限公司) ;101-3ASB电热恒温干燥箱 (北京科伟永兴仪器有限公司) ;FA1104N电子天平 (上海精密科学仪器有限公司) 。
全水型薄膜包衣预混剂 (北京英茂药业有限公司生产, 批号121035) ;醇溶型薄膜包衣预混剂 (北京英茂药业有限公司生产, 批号121019) ;丙戊酸钠素片和其糖衣片 (W药业有限公司按中国药典2010年版二部生产提供, 批号为121015) 。
2 方法与结果
2.1 素片的制备及其质量
取粉碎过100目的原料, 加入预胶化淀粉、微晶纤维素等辅料, 用沸腾制料法制粒, 控制颗粒水分为3.5%~5.5%, 整粒, 加入硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉适量, 混匀, 检验, 合格后压成1000片。
经检验:本批素片呈浅弧型, 表面平整光洁, 平均片重0.21g, 硬度6.3kg, 脆碎度0.10%, 符合薄膜包衣操作对所包素片的基本要求。
2.2 薄膜包衣操作工艺方法
2.2.1 薄膜包衣液的制备
2.2.1. 1 全水型包衣液的配制
各物料用量计算:按每锅投入素片量7kg、增重3.2%、固含量14%计算, 需薄膜包衣预混剂干粉为0.224kg, 纯化水1.376kg。
配制:称取计算量的纯化水, 置于配料罐内, 开启搅拌, 将称好的薄膜包衣预混剂干粉缓缓加到溶剂旋涡上, 并在3~5min内加完, 搅拌45min后, 在胶体磨中将包衣液进行匀化, 再转移进配料罐内, 继续慢速搅拌, 待用。即得全水型包衣液。
2.2.1. 2 醇溶型包衣液的配制
各物料用量计算:按每锅投入素片量7kg、增重3.8%、固含量16%计算, 需薄膜包衣预混剂干粉为0.266kg, 85% (W/W) 浓度的乙醇溶液1.3965kg。
配制:称取95% (W/W) 浓度的乙醇溶液1.2495kg, 置配料罐内, 再加入纯化水0.147kg, 搅匀, 配成85% (W/W) 浓度的乙醇溶液, 作为溶剂。开启搅拌桨, 按上述操作即得。
2.2.2 包衣操作方法与过程
2.2.2. 1 全水型包衣
将制备的符合薄膜包衣要求的素片7kg投入高效包衣机内, 调节喷枪, 使喷枪雾柱中心线垂直于片床, 雾距为22~28cm, 锅转速2~3r/min, 先对素片进行预热, 待片床温度达到30~40℃时, 开启喷雾, 控制流量40g/min, 出风温度55~60℃、锅转速7r/min、喷枪雾化压力0.40~0.60MPa, 注意保持喷雾与干燥处于动态平衡状态, 防止粘片、喷雾干燥现象发生, 40min后包衣液喷完。
2.2.2. 2 醇溶型包衣
将制备的符合薄膜包衣要求的素片7kg投入高效包衣机内, 调节喷枪, 使喷枪雾柱中心线垂直于片床, 雾距为22~28cm, 锅转速2~3r/min, 先对素片进行预热, 待片床温度达到30~40℃时, 开启喷雾, 控制流量42g/min, 出风温度55~60℃、锅转速6r/min、喷枪雾化压力0.40~0.60MPa, 注意保持喷雾与干燥处于动态平衡状态, 防止粘片、喷雾干燥现象发生, 40min后包衣液喷完。
2.2.3 两种薄膜衣片的质量情况
对上述两种片子进行包衣增重检测和外观质量检查, 结果:全水型包衣片增重为3.1%, 醇溶型包衣片增重为3.6%;全水型薄膜包衣片的表面色泽均匀、光洁细腻, 衣层牢固致密, 无开裂、掉皮、杂色点等缺陷, 硬度7.1kg;醇溶性薄膜包衣片的表面略显粗糙, 其他均与前者相似。
2.3 两种薄膜衣片的稳定性试验
2.3.1 稳定性试验方法
参照中国药典2010年版二部中关于稳定性试验的相关内容[3], 模拟市售包装, 分别将两种薄膜衣片用铝塑泡罩包装成铝塑板, 置药物稳定性检查仪内, 按加速试验要求, 在温度40℃±2℃, 相对湿度75%±5%条件下放置6个月。分别于0、1、2、3、6个月取样, 按稳定性重点考察项目检验, 水分测定方法见中国药典2010年版一部附录ⅨH第二法[4]。结果如下表所示。
2.3.2 实验结果
见表1~3。
3 讨论
3.1 糖衣片加速6个月时, 性状项虽然也符合规定, 但片子表面与0d相比, 明显发暗, 并失去光泽, 可能是因为吸湿等原因而引起。
3.2 通过对三种药片稳定性试验对比研究表明, 北京英茂药业研制的全水型薄膜包衣预混剂和醇溶型薄膜包衣预混剂完全可以替代糖包衣, 对丙戊酸钠片进行薄膜包衣显示出较多的优越性;全水型薄膜包衣预混剂以水为溶剂虽然价格便宜, 操作安全, 不需防爆, 但本品吸湿性强, 且主药成分易溶于水, 包衣时要保证足够的干燥温度和空气量, 采用较低的喷雾速度, 水性系统中尽可能增大固体含量至12% (W/W) 以上, 以降低含水量[5]。
3.3 薄膜包衣对素片的质量要求:能否对某种素片进行薄膜包衣, 以及包衣后片子的质量, 在很大程度上依赖于素片质量。因此薄膜包衣预混剂的配方一般是按照素片特性和质量状况“量身定做”的。合适的外形是薄膜包衣所必需的, 如浅弧型素片不存在容易脱落的锋利的边角, 在包衣过程中不会磨损, 翻滚均匀, 能保持良好的包衣效果;此外, 对化学药片剂来说, 硬度一般宜在4~10kg/mm2、脆碎度宜不超过0.8%。
参考文献
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典 (二部) [M].北京:化学工业出版社, 2010:92.
[2]庞凤华, 郑捷, 熊志玲.水性薄膜包衣技术在骨仙片生产的工艺研究[J].国际医药卫生导报, 2005, 11 (4) :86-88.
[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典 (二部) [M].北京:化学工业出版社, 2010:附录200.
[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典 (一部) [M].北京:化学工业出版社, 2010:附录52.