药动力学

药动力学（通用8篇）

药动力学 篇1

1 中药药代动力学研究意义

中药及其复方的药物动力学研究, 是近十多年兴起的中药药理学分支, 主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄, 用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响, 毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关, 如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收, 进入体内的药量与剂量不成正比, 就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知, 进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难, 因此, 更需要广大的医药学工作者集中力量, 找出中药作用中有代表性, 有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学, 使中药药代动力学的研究更科学、更系统, 更能满足现代临床治疗的要求。

2 中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识

中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观, 发挥药物的整体调节作用, 并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减, 而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用, 使复方达到预期的治疗目的。目前, 国内对复方的研究中, 有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段, 虽然也引用了一些西药药理学手段, 但仅表现在对几个特异性指标的观测上, 且重复研究居多, 所研究的中药复方组成不稳定, 药效重现性差, 难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制, 这使得国内复方制剂稳定性差, 质量标准不高, 较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂, 即使是单味药物, 其所含的有效成分也达数种之多;而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚, 加之中药中的一些有效成分含量很少, 并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同, 不同季节采收, 不同方式加工等特点, 使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难, 实验结果不易重复, 给药代动力学的研究带来了许多困难。

3 中药药代动力学研究的现状

中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方, 因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。

3.1有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状

有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善, 目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确, 据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究, 且得出了明确的代谢产物, 并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学, 指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究, 采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱 (LC-ESI-MSn) 法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测, 从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。

3.2中药复方及其制剂的药代动力学研究现状

到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明, 或由于是混合物而非单体, 无法用化学分析方法测定有效成分含量, 因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后, 以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程;但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂, 相当于一个天然的化学成分组合库, 用其中的一具或数个化学成分作为检测指标, 得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究, 但此法不够精确, 只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为, 在一定条件下, 体内药量与药物的效应有一定对应关系, 从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类:

(1) Smolen。

此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线, 从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标, 对家兔进行了四物汤的药动学研究, 结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除, 开放的一室模型, 并计算出药动学参数。

(2) 药物累积法。

其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来;是用多组动物按不同时间间隔给药, 求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化, 据此计算药物的表观半衰期;又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究, 得出药物的消除级动力学过程, 并符合一室模型, 其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长, 如果每8小时给药1次且首次倍量, 可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数, 结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程, 当毒性成分与药效成分不一时, 所得动力学参数将难以用作临床用药指导, 在致死剂量作用下, 机体已受到损害, 可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响, 使得所得结果不能表征生理药动学过程。

(3) 药理效应法。

该法以给药后药效强度的变化为依据, 通过适当剂量的时间-效应曲线, 进行药效动力学参数计算, 其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标, 得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线, 并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法, 应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换, 得体存量-时间曲线, 从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测, 因而限制了其应用。

(4) 微生物法。

此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方, 通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点, 但机体内外抗菌效应作用机制的差异, 细菌选择的得当与否, 可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数, 其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株, 研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。

4 小结及展望

近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践, 内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性, 导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面:

4.1 建立中药的指纹图谱库

建立中药指纹图谱库, 并在此基础上, 探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化, 以此为目标, 进行药代研究。

4.2 将中药的药代研究与中医理论研究相结合

中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行, 即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。

4.3 加强代谢物动力学研究

许多中药药效成分是在体内产生的, 或是代谢而来, 或是在肠道菌群激活下产生的, 因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究, 以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。

4.4 加强新技术的应用

现代新技术将在中药药代研究中发挥重大作用。许多新技术如:超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等, 将会为中药药代动力学的研究提供新的技术平台。

药动力学 篇2

欢迎您自愿参加非布司他片人体药代动力学研究，并对您的为科学献身的精神表示衷心感谢。非布司他片人体药代动力学研究已经国家食品药品监督管理局批准，凡自愿参加者，可在知情后选择参加与否。在决定是否参加之前，您必须了解本研究的目的、所要评估的药物可能给您带来的风险、研究过程中期望您做的事情以及您作为志愿受试者的权益，我们希望您能认真阅读以下内容，使您对本研究有进一步的了解。

一、研究目的

本试验对江苏××医药股份有限公司生产的非布司他片进行人体药代动力学研究，为该药的申报及临床应用提供依据。

二、药物介绍

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇是最常用的XO抑制剂，平均剂量为300mg·d-1，尽管根据血清尿酸盐及肌酐清除率，其推荐剂量为100~800mg·d-1。别嘌呤醇的副作用尽管少见，但在肾功能不全患者可能严重或致命且多发。

非布司他（febuxostat）为新一代口服XO抑制剂，它通过抑制氧化型及还原型XO，抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类作用甚微，主要经与葡萄糖醛酸结合和在肝脏氧化代谢。临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，年底在美国申请上市，其合作伙伴Ipsen公司在欧州申请上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat获欧盟批准在法国上市。2009年2月获美国FDA批准上市。

三、研究方法

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

非布司他药动学分两部分。研究一：

本项研究采取口服给药方法，拟入组健康受试者9例，5男4女，采用1制剂3剂量（分别服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期随机交叉自身对照试验设计，受试者随机分成3组，各组分别在不同周期服用不同剂量，自身对照，每个周期间的清洗期约为9天，如表1所示。

表1 健康受试者给药周期设置

给药周期

受试者分组

第一周期

甲组(3人)乙组(3人)丙组(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每个周期于第1天给药后即按照预设的时间点采血至第3天早上（48h），时间点为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为单次给药药动学研究的数据。同时第4~9天每天均在早上同样时间服药，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服药前采血，第9天早上服药再按照预设的时间点0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为多次给药药动学研究的数据。三个剂量组中120mg组仅做单次给药，不做多次给药。故受试者所在组别若在给药周期中处于120mg剂量组，那么在给药48h取血结束后不再给药以及血样采集，仅做不良事件观察。本次试验需要在给药前一天（-1d）早上入住浙医一院I期临床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三个时间需要各抽血5mL。同时给药的第1天和第9天均需要住在医院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天还要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本项研究也采取口服给药方法，拟入组健康受试者10例，男、女各半，采用随机双周期交叉设计。受试者随机分成2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，分别在试验当日清晨空腹口服非布司他片和统一进高脂早餐后口服非布司他片，剂量均为80mg，用250 mL温开水送服，2h后可以饮水，4 h后两组进统一午餐。两周期间隔一周的清洗期。给药时间点预设为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血。

四、可能的不良反应

治疗相关事件（不良药物反应）主要为轻或中度。最常报道的不良药物反应是肝功能异常（3.5%）、腹泻（2.7%）、头痛（1.8%）、恶心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在这些患者中的危险因子是动脉粥样硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的医疗史。治疗组中发生的可能与药物相关的不良反应如下：

常见（≥1/100~<1/10）：头痛、腹泻、呕吐、皮疹、肝功能异常；

不常见（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板计数减少、血液肌酐增加、血红蛋白减少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、头晕、感觉异常、嗜睡、味觉改变、腹痛、胃-食道反流疾病、呕吐、口干、消化不良、便秘、大便频繁、胃肠胀气、胃肠不适、肾结石、血尿、尿频、皮炎、荨麻疹、瘙痒、关节痛、关节炎、肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉骨骼痛、体重增加、开胃、高血压、面红、热潮红、疲劳、水肿、流感样症状、性欲下降；

罕见（≥1/10000~<1/1000）：心悸、肾机能不全、虚弱、口渴、神经过敏、失眠。其中腹泻、恶心和呕吐在同时使用秋水仙碱治疗的患者中更常见。在临床研究中没有严重的风疹或严重的过敏反应被记录。

五、退出研究的方法

虽然您当时经充分的时间考虑，我们也非常愿望你能坚持参加完整个研究，但试验中您仍有权决定不参加本次研究，也有权随时退出，而不会受到任何歧视或报复。您准备退出的时候，必须及时告诉您的研究者，研究者将会解释您退出本项研究的最合适的方法。

六、补助与补偿

参加非布司他片人体药代动力学研究的志愿者，完全自愿参加，同时有权随时退出本次试验，试验用药物由申办者江苏××医药股份有限公司免费提供。志愿者药代动力学数据将对该药的上市提供可靠的依据。申办者根据具体情况对志愿者提供一定的营养费补助。

尽管该药一般安全性较好，但任何药物都有可能出现目前很难预料的不良事件。一旦发生不良反应，研究者将给予积极地治疗。本次研究中若发生经有关部门确认与本试验药物有关的并对受试者造成损害的不良反应，申办者将承担相应医疗费用及补偿。

七、注意事项

为保证试验的科学、准确，所有志愿者都应遵守有关规定，在研究期间的四周内，不服用试验药物以外的其他任何药物（若确因疾病需要服药者，应及时告知并作退出处理），在试验期间要禁止高嘌呤饮食（包括包括：动物胰脏、脑、肝脏、凤尾鱼、肉汤、牛肉、牛肾、牛舌、沙丁鱼、鲤鱼、鳕 鱼、比目鱼、鲈鱼、梭鱼、鲭鱼、鳗鱼、鳝鱼、猪肉、羊肉、兔肉、鹿肉、贝壳类、鸡汤、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、野鸡、火鸡、火锅、啤酒、豆制品等），不吃高油脂饮食，不喝酒，不饮用咖啡、茶、可乐等含茶碱饮料，不过度疲劳，不参与比较激烈的体育活动如足球、篮球、游泳等等，以保证在整个服药试验期间人体身体状况恒定，减少试验误差。为保证试验程序完善运行，在服药和抽血试验期间，服从安排，不迟到，不早退。每次试验前一晚必须保证空腹10小时以上。

八、保密

本研究已经本院国家药品临床研究基地伦理委员会批准同意。您与本研究的相关资料都将得到严格的保密及进行严格可信的处理。您的所有资料归申办者及研究者所有，申办者及研究者保护您的隐私权，但在有关部门需要时，有使用这些资料的权利。

兽医群体药代动力学的研究进展 篇3

1 群体药代动力学简介

1.1 群体药代动力学目的

(1)研究群体数据的目的在于:观测受试者群体的药代动力学和药效动力学的整体特征;观察相关因素(如身高、体重、性别、生理、病理、合并用药、肝药酶水平等)对于群体药代动力学和药效动力学的影响;评估随机变异性的影响。(2)群体数据研究方法常用于以下几个方面:临床常规药物监测;特殊生理病理患者群体参数的估算;生物利用度研究;合并药物定量化研究;生理模型的构建和分析;新药研发和临床评价;优化个体给药方案等。

1.2 群体药代动力学的优缺点

1.2.1 优点:

(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可以进行分析;(2)可对不同期或不同批次的试验结果同时进行分析;(3)对于相关因素的分析可以为未来的试验设计、剂量选择提供依据;(4)群体模型的建立可以为临床试验计划的模型仿真提供理论基础;(5)有助于临床各期试验中对于药代动力学—药效动力学相关关系的研究。

1.2.2 缺点:

(1)试验过程所需的样本量较大,试验周期长,势必造成数据采集和管理的难度加大。(2)无法进行数据中期分析和数据库的同步共享;(3)数据处理的方法众多,建模软件参差不齐,对于方法和软件选择有一定的难度;(4)程序编写极具挑战性,常用的群体数据处理软件是基于DOS状态下运行而且不提供程序调试环境,与当前流行的界面操作有一定的距离,对于没有任何编程经验的用户而言,操作难度比较大;(5)对于运行结果的后续处理和参数的解释较为困难。

1.3 群体药代动力学研究方法

群体数据研究方法对于试验设计和数据采集方式有严格要求。(1)首先试验所获取的数据要求保持完整,即尽可能收集每一患者的详细资料,除常规的生理、病理指标外,必须记录所有的,临床检查结果,特别是能表征药物体内过程的各种因素,如性别、年龄、体重、体表面积;主要脏器心、肝、肾、胃肠道的功能指标;遗传因素如种族、个体遗传变异特性、肝药酶水平、CYP2C19的代谢基因型;合并用药,环境因素等。与建立模型密切相关的重要记录,如药物剂型、剂量、给药途径、时间间隔、用药次数,是否处于稳态及采样时间点和相应的样本浓度等。其次:一般情况下允许每个受试者采样2~4点,实际操作可根据临床环境、受试药物的要求等进行适当调整。对采样点的设计应着重考虑动力学模型、房室数量、是否处于稳态等。对于采样时间的要求主要是个体的采样时间应随机分布或相对均匀合理地覆盖群体曲线,而稳态时可分为谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三段进行采集。最后,样本例数的估算与群体分析所要考察的固定效应(如肝药酶水平、代谢基因型等)、每个个体的采样点及变异大小密切相关,群体试验的样本含量应达到相应的统计学要求。(2)研究过程:①数据的收集与整理,包括血药浓度、用药相关信息及病理生理数据。②建立结构模型,选择并验证最适当的药物的吸收及消除过程。③建立统计模型,量化分析随机效应中的个体间变异(inter-individual variance,IIV)和残差变异(residual error),有些研究还研究个体的周期间变异(inter-occasional variance,IOV)。④引入协变量优化模型:从各种病理生理因素中找出明显影响药动学的若干个固定效应参数。⑤模型验证及应用:NONMEM通过内部验证法和外部验证法[7]对结果进行验证,内部验证法应用更为广泛。

1.4 群体药代动力学参数估算方法

目前最常用的群体药代动力学研究方法是非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)法。NONMEM[8]是第一个开发的特定群体药代动力学模型。通用的软件如SAS NLMIXED、R nlme、WinBUGS和Monolix也用来拟合模型。NONMEM尽管应用普遍,但对于诊断模型拟合的功能是有限的,仅提供参数估计和一些基本的散点图。目前,Xpose[9]、Census[10]和PsN[11]等软件包已开发,用来丰富NONMEM。Xpose是一个R程序包,为NONMEM 提供如探索数据图形、协同变异选择、模型比拟和诊断等附加功能。Census是窗口前端处理器,帮助管理NONMEM及使Xpose更易操作。PsN包括几个计算机精密的模型确认技术,使用case-delete-one,bootstrap和jackknife二次抽样法。

James W (2009)[12]使用最大期望值法(EM)来分析群体药代动力学-药效学,参数估计结果与NONMEM相比较,评估是同等的,这表明EM算法是群体药代动力学-药效学模型实验中是有用的技术,对于群体数据的参数估计算法能够在仿真软件包容易的进行。

Xiaoyong Sun等(2011)报道[13],Pkgraph软件为群体药代动力学模型诊断提供了图形用户界面,为包括探测性数据分析、模型拟合、模型确认及模型比拟等药代动力学数据分析提供了一个整体和广泛的平台,适用于NONMEM、Monolix,SAS和R等各种拟合模型软件。Pkgraph在R基础上编程,使用R组装点阵,ggplot用于静态制图,rggobi用于交互制图。

2 群体药代动力学在兽医方面的应用

2.1 个体化给药

在病理条件下个体用药时,首要目标是设计最佳的给药剂量,尤其是在药物治疗指数范围窄或药物处置或药效学个体间变异大的情况下,治疗结果差异分为药动学和药效学两部分,设计个体化给药方案时,了解群体中药动学和药效学变异的大小和来源是至关重要的。当一种药物的个体间处置变异很大时,其血药浓度与剂量间的相关性差,其治疗效果或毒性都取决于其药效学特性,故可以一系列病理、生理变量解释这些变异。

Marian Geldof等(2007)[14]使用非线性混合效应模型,分析和评价氟甲沙明在Wistar小鼠血浆的群体药代动力学。小鼠静脉输注1、3.7、7.3 mg/kg氟甲沙明,在不同的实验地点、抽样设计和实验方法进行6次实验。群体三室PK模型描述氟甲沙明血浆浓度。体重作为一个协同变异,平均群体药代动力学参数CL、V1,V2、Q2、V3和Q3分别是25.1 mL/min、256 mL、721 mL、30.3 mL/min、136 mL和1.0 mL/min,个体间差异为CL(39.5%)、V1(43.5%)、V2(50.1%)和Q2(25.7%)。体重作为室间清除率Q2的重要的协同变异。群体药代动力学不依赖像剂量、外科手术(如使用仪器)和实验地点等因素。使用动物行为研究模型,稀疏的药代动力学抽样设计来用PK/PD分析快动眼睡眠的影响。通过使用群体药代动力学模型的相关信息,来描绘个体药代动力学信息及PK/PD相互关系。

2.2 群体药效学研究

PK结合PD原理进行药物的PK-PD分析,使临床药物监测(TDM)从单纯的血药浓度上升到浓度与效应的结合,并着重考察临床更有价值的药效指标。

Regnier等(2003)[15]报道麻保沙星静注给药后在犬眼房水的群体药动学研究。63只犬在白内障手术前静注麻保沙星(2 mg/kg),手术开始时收集眼房水和血样,HPLC法测定药物浓度非线性混合效应模型分析数据,以群体药动学参数,模拟3、4、5.5 mg/kg单剂量静注后眼房水的经时过程,用药效指标和测得的眼房水药物浓度预测体内抗菌活性。结果表明,静注后3.5 h眼房水达到0.41 mg/L的峰浓度,在眼房水中的消除半衰期是780 min,渗透入眼房水中的药物比例是38%。以2 mg/kg静注麻保沙星,预测抗菌效应显示眼房水内的药物浓度能抑制肠杆菌属的细菌和某些葡萄球菌,5.5 mg/kg 静注麻保沙星,预测能抑制绿脓杆菌和所有葡萄球菌的生长,但不能消除链球菌感染。

2.3 临床用药

Linnea Sjödin等(2011)[16]研究应答药物影响进食与禁食比格犬的胃排空(GE)和小肠通过时间(SITT)定量速率的群体药代动力学模型。分别用对乙酰氨基酚和磺胺吡啶的药代动力学作为GE和SITT的标记物。在进食与禁食2种条件下,比格犬在灌胃给药对乙酰氨基酚(24 mg/kg)和磺胺吡啶(20 mg/kg)的混合物15 min后,静注载体阿托品(0.06 mg/kg)或红霉素(1 mg/kg)。进食组在用药前饲喂,禁食组在给药后6 h饲喂。收集血样分析血浆中的对乙酰氨基酚和磺胺吡啶,用群体药代动力学分析血浆中的对乙酰氨基酚和磺胺吡啶,测定GE和SITT的速率。定量参数估计显示,阿托品、红霉素及食物对GE和SITT有显著影响。相比禁食条件,食物摄入延长犬药理学上胃排空,药物的小肠通过时间在用载体或红霉素后变短。阿托品显著延长禁食与进食两种情况下的胃排空,但对于小肠通过时间的影响仅仅在进食情况下明显。相反,红霉素仅增加进食组胃排空速率,在禁食与进食均延长小肠通过时间。这说明对乙酰氨基酚和磺胺吡啶的群体药代动力学模型,对于预测胃肠经过改变的安全评价和解释药物的药代动力学分布,提供了临床前定量研究药物和食物诱导对有意识比格犬胃排空和小肠通过时间改变的非损伤实验方法。

2.4 群体药代动力学在新药研究中的应用

FDA的群体药代动力学指南[17]中推荐在新药研究中进行群体药代动力学分析,确定药物在不同群体中的有效性和安全性。尤其当目标群体中某一因素导致个体间药代动力学参数的变异很大并需要进行剂量调整时,群体药代动力学分析能将这一因素鉴别出来并将其对PK参数的影响定量化。

尽管药物开发的临床试验阶段最适用于群体研究,在药物开发的早期阶段使用群体方法也会获得有益信息,在这些早期阶段,群体药代动力学在确定治疗的适宜剂量时极为有用药物开发者的兴趣是花费最少的资金,时间和动物进行试验,以获得表明药物安全有效的必须的数据。

Auclair等(2002)[18]报道抗结核药物在非洲大羚羊体内的群体药代动力学。Bousquet-Melou等(2003)[19]报道麻保沙星在马体内的群体药代动力学。选用52匹健康马和在兽医院治疗的马(11 匹公马,18 匹母马,23 匹去势马),静脉注射麻保沙星,给药剂量为2 mg/kg。给药后0、1.5、3、5、7、19.5 h 采血测定血药浓度。用非线性混合效应模型处理数据,获得群体典型值:血浆清除率为0.233 L/(kg·h),变异系数为80%,还分析了血浆清除率与性别、年龄、体重、治疗状况的相关性,发现清除率与动物体重呈显著正相关。

3 结语

群体药代动力学的研究在国外发展很快,在研究方法、程序上都在不断拓展,应用的范围也较广;而在国内起步较迟,在兽医领域研究还很少。PK/PPD在实验方法上简便易行,精密仪器使用次数不多[20],而且可利用临床常规数据及文献资料,比较适合我国当前情况,因此具有很广阔的发展前景。

摘要：群体药代动力学(PPK)和群体药效学(PPD)是近年来快速发展的药学领域。文章综述了群体药代动力学近年来的发展,包括优缺点、研究方法、参数估算以及在兽医上的应用。在研究方法中,以非线性混合效应模型法(NONMEM)应用最广,而最大期望值法(EM)也有其优点。群体药代动力学在兽医应用范围不断拓宽,已在群体药效学分析、个体化给药、临床用药和新药开发等方面发展。

药动力学 篇4

针对医院门诊药房的盒装药品发放,开发一

种快速出药系统,实现盒装药品的自动入库、存储、出库,可以提高药品发放的效率,降低药剂师的劳动强度。笔者所开发的快速出药系统主要由自动上药装置、斜坡式储药库、自动出药装置三部分组成。

自动出药装置采用升降平台+电磁铁+安装于储药槽前端的翻板组成出药机构,其核心执行部件为升降平台。升降平台由伺服电机驱动,可以沿3根导轨作垂直升降运动,升降平台上装有完成取药动作的电磁铁、完成药品检测的光电传感器和完成药品运送的传送带。

出药时,系统根据处方进行出药规划,控制升降平台实现升降,定位在药品的相应储存层,与药品所在U形储药槽对应“列”的电磁铁通电动作,驱动U形储药槽上的翻板机构运动,完成该层取药动作。取出的药品直接落在传送带上,该层药品取出后,升降平台进行下一行的定位并取出药品,药品全部取完后,传送带运送药品至出药口。

1 升降平台垂直方向动力学建模

如图1所示,药房升降平台机械传动系统主要由电动机驱动系统、同步带轮、同步带、同步轴、升降平台等组成。

在额定载荷下,升降平台起动或制动时,由于惯性力的存在,导轨同步带此时承受的动载荷最大,两种工况下的分析方法类似,下面对升降平台在额定载荷下的起动时刻进行分析,建立传动系统动力学模型。

1.1 动力学模型建立及参数分析

为分析方便,对图1所示的升降平台传动系统的物理模型作如下简化:①与同步带相比,电动机及其减速器的弹性很小,忽略不计;②与升降平台质量相比,同步带的质量很小,忽略不计;③假定升降平台与竖直导轨滑块3个连接处的动态特性一致。

根据该药房升降平台的传动系统结构简图及经过简化的物理模型,可在垂直方向上建立升降平台9个自由度的动力学模型[1],如图2所示(阻尼系数未在图中标出)。假定平台向上位移为正,同步带轮、同步轴1、

同步轴2顺时针转动为正方向。

图2中各参数的意义如下(部分未标出):r1为同步带轮1、2的半径;r为同步带轮3至同步带轮10的半径;m、x分别为平台及载重的质量与位移;km、cm分别为减速器输出轴的抗扭刚度系数和阻尼系数;J1～J8为同步带轮1至同步带轮8的转动惯量;θ1～θ8为同步带轮1至同步带轮8的转角;k1、c1分别为同步带轮1、2上半部分之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k2、c2分别为同步带轮1、2下半部分之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k3、c3分别为同步轴1的弹性刚度系数和阻尼系数;k4、c4 分别为同步轴2右侧的弹性刚度系数和阻尼系数;k5、c5分别为同步轴2左侧的弹性刚度系数和阻尼系数;k6、c6分别为同步带轮3与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k7、c7 分别为同步带轮4与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k8、c8 分别为同步带轮3、4之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k9、c9分别为同步带轮5与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k10、c10分别为同步带轮6与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k11、c11分别为同步带轮5、6之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k12、c12 分别为同步带轮7与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k13、c13分别为同步带轮8与升降平台之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数;k14、c14 分别为同步带轮7、8之间同步带的弹性刚度系数和阻尼系数。

1.2 系统在弹性条件下的运动微分方程

在弹性条件下,引入拉格朗日方程,可对传动系统的动力学方程进行推导[2,3],过程如下:

(1)系统总动能为

$\begin{array}{l}{\rm T}=\frac{1}{2}m\dot{x}{}^2+\frac{1}{2}J{}_1\dot{\theta }{}_1^2+\frac{1}{2}J{}_2\dot{\theta }{}_2^2+\frac{1}{2}J{}_3\dot{\theta }{}_3^2+\\ \frac{1}{2}J{}_4\dot{\theta }{}_4^2+\frac{1}{2}J{}_5\dot{\theta }{}_5^2+\frac{1}{2}J{}_6\dot{\theta }{}_6^2+\frac{1}{2}J{}_7\dot{\theta }{}_7^2+\frac{1}{2}J{}_8\dot{\theta }{}_8^2\end{array}$

(2)系统的势能包括弹性势能和重力势能两部分,由于重力势能对系统振动不会产生影响,分析时忽略不计。系统的弹性势能为

$\begin{array}{l}V=\frac{1}{2}k{}_{\text{m}}(\theta {}_1-\theta {}_0){}^2+\frac{1}{2}k{}_1(\theta {}_2-\theta {}_1){}^{2}r{}_1^2+\frac{1}{2}k{}_2(\theta {}_1-\theta {}_2){}^2\cdot \\ r{}_1^2+\frac{1}{2}k{}_3(\theta {}_3-\theta {}_1){}^2+\frac{1}{2}k{}_4(\theta {}_5-\theta {}_2){}^2+\frac{1}{2}k{}_5(\theta {}_7-\theta {}_2){}^2+\\ \frac{1}{2}k{}_6(\theta {}_{3}r-x){}^2+\frac{1}{2}k{}_9(\theta {}_{5}r-x){}^2+\frac{1}{2}k{}_{12}(\theta {}_{7}r-x){}^2+\\ \frac{1}{2}k{}_7(x-\theta {}_{4}r){}^2+\frac{1}{2}k{}_{10}(x-\theta {}_{6}r){}^2+\frac{1}{2}k{}_{13}(x-\theta {}_{8}r){}^2+\\ \frac{1}{2}k{}_8(\theta {}_4-\theta {}_3){}^{2}r{}^2+\frac{1}{2}k{}_{11}(\theta {}_6-\theta {}_5){}^{2}r{}^2+\frac{1}{2}k{}_{14}(\theta {}_8-\theta {}_7){}^{2}r{}^2\end{array}$

式中,θ0为减速器输出轴的转角。

(3)系统总耗散能为

$\begin{array}{l}D=\frac{1}{2}c{}_{\text{m}}(\dot{\theta }{}_1-\dot{\theta }{}_0){}^2+\frac{1}{2}c{}_1(\dot{\theta }{}_2-\dot{\theta }{}_1){}^{2}r{}_1^2+\frac{1}{2}c{}_2(\dot{\theta }{}_1-\\ \dot{\theta }{}_2){}^{2}r{}_1^2+\frac{1}{2}c{}_3(\dot{\theta }{}_3-\dot{\theta }{}_1){}^2+\frac{1}{2}c{}_4(\dot{\theta }{}_5-\dot{\theta }{}_2){}^2+\frac{1}{2}c{}_5(\dot{\theta }{}_7-\\ \dot{\theta }{}_2){}^2+\frac{1}{2}c{}_6(\dot{\theta }{}_{3}r-\dot{x}){}^2+\frac{1}{2}c{}_9(\dot{\theta }{}_{5}r-\dot{x}){}^2+\frac{1}{2}c{}_{12}(\dot{\theta }{}_{7}r-\dot{x}){}^2+\\ \frac{1}{2}c{}_7(\dot{x}-\dot{\theta }{}_{4}r){}^2+\frac{1}{2}c{}_{10}(\dot{x}-\dot{\theta }{}_{6}r){}^2+\frac{1}{2}c{}_{13}(\dot{x}-\dot{\theta }{}_{8}r){}^2+\\ \frac{1}{2}c{}_8(\dot{\theta }{}_4-\dot{\theta }{}_3){}^{2}r{}^2+\frac{1}{2}c{}_{11}(\dot{\theta }{}_6-\dot{\theta }{}_5){}^{2}r{}^2+\frac{1}{2}c{}_{14}(\dot{\theta }{}_8-\dot{\theta }{}_7){}^{2}r{}^2\end{array}$

由拉格朗日第二类方程有

$\frac{\text{d}}{\text{d}t}(\frac{\partial {\rm T}}{\partial \dot{q}{}_i})-\frac{\partial {\rm T}}{\partial q{}_i}+\frac{\partial V}{\partial q{}_i}+\frac{\partial D}{\partial \dot{q}{}_i}=Q{}_i$ (1)

式中,qi为第i个广义坐标;Qi为第i个广义坐标对应的广义力。

将T、V、D代入式(1),经化简得升降平台垂直方向上的动态方程[4]为

$\mathit{{\rm M}}\ddot{\mathit{X}}+\mathit{C}\dot{\mathit{X}}+\mathit{{\rm K}}\mathit{X}=\mathit{Q}$ (2)

$\begin{array}{l}\mathit{{\rm M}}=\left[\begin{array}{ccccccccc}m& & & & & & & & \\ & J{}_1& & & & & 0& & \\ & & J{}_2& & & & & & \\ & & & J{}_3& & & & & \\ & & & & J{}_4& & & & \\ & & & & & J{}_5& & & \\ & & & & & & J{}_6& & \\ & & 0& & & & & J{}_7& \\ & & & & & & & & J{}_8\end{array}\right]\\ \mathit{X}=(x,\theta {}_1,\theta {}_2,\theta {}_3,\theta {}_4,\theta {}_5,\theta {}_6,\theta {}_7,\theta {}_8)\end{array}$

式中,M为系统质量矩阵;K为系统刚度矩阵;C为系统阻尼矩阵;X为广义位移向量;Q为广义激振力向量。

将有阻尼升降平台系统看作比例阻尼系统,则有

C=0.01K

由$\frac{\partial V}{\partial q{}_i}$得

$\begin{array}{l}{\mathit{{\rm K}}}^{\prime }=\mathit{{\rm K}}-\\ [\begin{array}{cccccccc}0& k{}_{\text{m}}\theta {}_0& 0& 0& 0& 0& 0& 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}\end{array}$

将$-[\begin{array}{cccccccc}0& k{}_{\text{m}}\theta {}_0& 0& 0& 0& 0& 0& 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}$移至式(2)等号右边,可得

$\mathit{Q}=[\begin{array}{ccccccccc}0& k{}_{\text{m}}\theta {}_0& 0& 0& 0& 0& 0& 0& 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}$

$\mathit{{\rm K}}=\left[\begin{array}{ccccccccc}\begin{array}{l}k{}_6+k{}_9+k{}_{12}+\\ k{}_7+k{}_{10}+k{}_{13}\end{array}& 0& 0& -k{}_{6}r& -k{}_{7}r& -k{}_{9}r& -k{}_{10}r& -k{}_{12}r& -k{}_{13}r\\ 0& \begin{array}{l}k{}_{\text{m}}+k{}_{1}r{}_1^2+\\ k{}_{2}r{}_1^2+k{}_3-k{}_{\text{m}}\theta {}_0\end{array}& -k{}_{1}r{}_1^2-k{}_{2}r{}_1^2& -k{}_3& 0& 0& 0& 0& 0\\ 0& -k{}_{1}r{}_1^2-k{}_{2}r{}_1^2& k{}_{1}r{}_1^2+k{}_{2}r{}_1^2+k{}_4+k{}_5& 0& 0& -k{}_4& 0& -k{}_5& 0\\ -k{}_{6}r& -k{}_3& 0& \begin{array}{l}k{}_3+k{}_{6}r{}^2+\\ k{}_{8}r{}^2\end{array}& -k{}_{8}r{}^2& 0& 0& 0& 0\\ -k{}_{7}r& 0& 0& -k{}_{8}r{}^2& k{}_{7}r{}^2+k{}_{8}r{}^2& 0& 0& 0& 0\\ k{}_{9}r& 0& -k{}_4& 0& 0& k{}_4+k{}_{9}r{}^2+k{}_{11}r{}^2& -k{}_{11}r{}^2& 0& 0\\ -k{}_{10}r& 0& 0& 0& 0& -k{}_{11}r{}^2& k{}_{10}r{}^2+k{}_{11}r{}^2& 0& 0\\ -k{}_{12}r& 0& -k{}_5& 0& 0& 0& 0& k{}_5+k{}_{12}r{}^2+k{}_{14}r{}^2& -k{}_{14}r{}^2\\ -k{}_{13}r& 0& 0& 0& 0& 0& 0& -k{}_{14}r{}^2& k{}_{13}r{}^2+k{}_{14}r{}^2\end{array}\right]$

$\mathit{C}=\left[\begin{array}{ccccccccc}\begin{array}{l}c{}_6+c{}_9+c{}_{12}+\\ c{}_7+c{}_{10}+c{}_{13}\end{array}& 0& 0& -c{}_{6}r& -c{}_{7}r& -c{}_{9}r& -c{}_{10}r& -c{}_{12}r& -c{}_{13}r\\ 0& \begin{array}{l}c{}_{\text{m}}+c{}_{1}r{}_1^2+\\ c{}_{2}r{}_1^2+c{}_3-c{}_{\text{m}}\theta {}_0\end{array}& -c{}_{1}r{}_1^2-c{}_{2}r{}_1^2& -c{}_3& 0& 0& 0& 0& 0\\ 0& -c{}_{1}r{}_1^2-c{}_{2}r{}_1^2& c{}_{1}r{}_1^2+c{}_{2}r{}_1^2+c{}_4+c{}_5& 0& 0& -c{}_4& 0& -c{}_5& 0\\ -c{}_{6}r& -c{}_3& 0& c{}_3+c{}_{6}r{}^2+c{}_{8}r{}^2& -c{}_{8}r{}^2& 0& 0& 0& 0\\ -c{}_{7}r& 0& 0& -c{}_{8}r{}^2& c{}_{7}r{}^2+c{}_{8}r{}^2& 0& 0& 0& 0\\ c{}_{9}r& 0& -c{}_4& 0& 0& c{}_4+c{}_{9}r{}^2+c{}_{11}r{}^2& -c{}_{11}r{}^2& 0& 0\\ -c{}_{10}r& 0& 0& 0& 0& -c{}_{11}r{}^2& c{}_{10}r{}^2+c{}_{11}r{}^2& 0& 0\\ -c{}_{12}r& 0& -c{}_5& 0& 0& 0& 0& c{}_5+c{}_{12}c{}^2+c{}_{14}r{}^2& -c{}_{14}r{}^2\\ -c{}_{13}r& 0& 0& 0& 0& 0& 0& -c{}_{14}r{}^2& c{}_{13}r{}^2+c{}_{14}r{}^2\end{array}\right]$

1.3 运动微分方程的参数确定

(1)升降平台零件的质量、转动惯量的确定。利用UG三维造型系统的计算功能获取主要零件的动力学参数。根据传动系统各组成零件的三维模型及材料属性,UG三维造型系统能自动计算动力学分析所需要的各类数据,包括零件的质量、体积、转动惯量等。

(2)减速器输出轴的扭转刚度系数的确定。减速器输出轴的扭转刚度系数为

$k{}_{\text{m}}=\frac{G{\rm I}}{l}=\frac{79\times 10{}^9\times \text{π}\times 0.022{}^4}{32\times 0.038}=47787(\text{Ν}/\text{m})$

式中,G为剪切弹性模数;I为断面惯性矩;l为长度。

同理,同步轴1的扭转刚度系数为

$k{}_3=\frac{G{\rm I}{}_3}{l{}_3}=\frac{79\times 10{}^9\times \text{π}\times 0.016{}^4}{32\times 0.038}=13369(\text{Ν}/\text{m})$

(3)同步带的刚度系数的确定。由材料力学可知,长度为L的同步带其等效刚度表示为

$k=\frac{EA}{L}$

式中,E为同步带的弹性模量,E=1.2GPa;A为同步带的横截面积,A=76.58mm2。

同步带轮3、5、7与升降平台之间的同步带弹性刚度系数为

$k{}_6=k{}_9=k{}_{12}=\frac{EA}{L{}_1}=\frac{91896}{1.8-x}(\text{Ν}/\text{m})$

同步带轮4、6、8与升降平台之间的同步带弹性刚度系数为

$k{}_7=k{}_{10}=k{}_{13}=\frac{EA}{L{}_2}=\frac{91896}{0.2+x}(\text{Ν}/\text{m})$

同步带轮3与4、5与6、7与8之间的同步带弹性刚度系数为

$k{}_8=k{}_{11}=k{}_{14}=\frac{EA}{L}=45948(\text{Ν}/\text{m})$

1.4 求解激励矩阵

系统静止情况下,需要通过一个加速起动才能进入平稳运行阶段,在平稳运行阶段,需要制动减速才能静止停靠。根据已经知道的加速度am、速度vm、加加速度ρm确定升降平台的运行曲线,电动机输出轴的转角采用倒推法推导出来并代入激励向量Q,在此基础上产生系统激励。

该药房升降平台速度选用S形速度曲线[5],其理想速度曲线如图3所示。且am=4m/s2、vm=1.2m/s、ρm=20m/s3,均为已知量,以此为依据确定曲线的其他相关参数。由于升降平台运行过程存在加速、匀速、减速3种情况,按照图3,将一个完整的运行过程分为7个时间段,分别计算每个时间段内升降平台的运行速度、加速度和位移。由于0～t3和t4～t7段的曲线对称,因此只对起动阶段和匀速运行阶段进行研究。

(1)0<t≤0.2s(升降平台运行在变加速抛物线段):

v=10t2

θ0=∫t0w0d t=∫t026.18vd t=87.3t3

θ01=87.3t3=0.6984rad

$\mathit{Q}=[\begin{array}{ccccccccc}0& 87.3k{}_{\text{m}}t{}^3& 0& 0& 0& 0& 0& 0& 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}$

(2)0.2s<t≤0.3s(升降平台运行在匀加速直线段):

v=0.4+4(t-0.2)

θ0=θ01+∫t0.226.18×(4t-0.4)dt=

52.36t2-10.472t+0.6984

θ02=2.2692rad

$\mathit{Q}=[\begin{array}{ccccc}0& k{}_{\text{m}}(52.36t{}^2-10.472t+0.6984)& 0& \cdots & 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}$

(3)0.3s<t≤0.5s(升降平台运行在变加速抛物线段):

v=-10(t-0.3)2+4(t-0.3)+0.8

θ0=θ02+∫${}_{0.3}^t$26.18 vd t=

-87.27t3+130.9t2-34.034t+3.0546

θ03=7.846rad

Q=[0 km(-87.27t3+130.9t2-

34.034t+3.0546) 0 … 0]T

(4)0.5s<t≤1.5s(升降平台平台运行在匀速段):

v=1.2m/s

θ0=θ03+26.18∫t0.5vdt=31.416t-7.862

θ04=39.262rad

$\mathit{Q}=[\begin{array}{ccccc}0& k{}_{\text{m}}(31.416t-7.862)& 0& \cdots & 0\end{array}]{}^{\text{Τ}}$

2 升降平台的动力学模型求解

2.1 瞬态响应求解

对于式(2)所示的二阶动态方程,引入变量$\mathit{V}{}_1=(x,\theta {}_1,\theta {}_2,\theta {}_3,\theta {}_4,\theta {}_5,\theta {}_6,\theta {}_7,\theta {}_8)‚\mathit{V}{}_2=(\dot{x},\dot{\theta }{}_1,\dot{\theta }{}_2,\dot{\theta }{}_3,\dot{\theta }{}_4,\dot{\theta }{}_5,\dot{\theta }{}_6,\dot{\theta }{}_7,\dot{\theta }{}_8)$,则可得形如$\dot{\mathit{V}}=\mathit{A}\mathit{V}+\mathit{B}\mathit{Q}$的状态方程,其中,

$\dot{\mathit{V}}=\left[\begin{array}{c}\dot{\mathit{V}}{}_1\\ \dot{\mathit{V}}{}_2\end{array}\right],\mathit{A}=\left[\begin{array}{cc}0& 1\\ -\mathit{{\rm M}}{}^{-1}\mathit{{\rm K}}& -\mathit{{\rm M}}{}^{-1}\mathit{C}\end{array}\right],\mathit{B}=\left[\begin{array}{c}0\\ \mathit{{\rm M}}{}^{-1}\end{array}\right]$

。

每个时间段内的振动响应可通过定步长龙格-库塔法[6]求得,在升降平台运行的每个时间段内都利用龙格-库塔法进行计算,最终可求解升降平台传动系统动态方程。

2.2 利用MATLAB计算并输出图形

2.2.1 位移x随时间t的变化曲线(x-t)

由式(2)可求解升降平台位移x随时间t的变化规律,输出图形如图4所示。由该图可知,平台在起动阶段(0～0.5s),位移稍微有些波动。到了匀速阶段(0.5～1.5s),x-t曲线近似于一正比例曲线。

2.2.2 速度随时间变化曲线

(1)平台速度$\dot{x}$随时间t的变化曲线$(\dot{x}-t)$。如图5所示,在升降平台速度$\dot{x}$随时间t的变化曲线中,升降平台匀速运动的额定速度为1.2m/s,在实际情况下处于起动阶段时,平台速度最初低于理论速度,在0.5s左右时,平台速度存在一定的振动,随时间增加振动幅度越来越小,最后稳定在1.2m/s。

(2)平台在刚性条件下的理论速度与弹性条件下实际速度的差值$\text{Δ}\dot{x}$随时间t的变化曲线$(\text{Δ}\dot{x}-t)$。升降平台处于起动阶段时,利用刚性条件下的理论速度减去弹性条件下的实际速度,可得速度差值$\text{Δ}\dot{x},$其随时间t变化曲线如图6所示。可以看出在开始的加速起动阶段(0～0.2s),平台$\text{Δ}\dot{x}$随时间t变化而快速增大至0.049m/s左右。在加速起动阶段$(0.2~1.5\text{s},\text{Δ}\dot{x}$随时间t变化快速减小至-0.007m/s,随后,速度差有一定的振动,最后稳定在0。

2.2.3 加速度随时间变化曲线

由$\mathit{{\rm M}}\ddot{\mathit{X}}+\mathit{C}\dot{\mathit{X}}+\mathit{{\rm K}}\mathit{X}=\mathit{Q}$得

$\ddot{\mathit{X}}=\mathit{{\rm M}}{}^{-1}\mathit{Q}-\mathit{{\rm M}}{}^{-1}\mathit{C}\dot{\mathit{X}}-\mathit{{\rm M}}{}^{-1}\mathit{{\rm K}}\mathit{X}$ (3)

因为M、K、C、$\dot{\mathit{X}}$和X已经求出,利用MATLAB对式(3)进行求解,可以得到加速度响应。升降平台加速度$\ddot{x}$随时间t的变化曲线如图7所示。升降平台在实际情况下起动阶段的最大加速度约为4.7m/s2,匀速阶段垂直方向的振动加速度随时间变化越来越小,最后趋于0。

3 升降平台传动系统垂直振动的模态分析

根据升降平台传动系统动力学模型,上升过程中把升降平台的承受载荷分为空载、额定载荷、105%额定载荷3种情况。

将不同载荷下的质量矩阵M分别代入动态方程(2),求取这3种情况下的固有频率,在该系统中,刚度矩阵K、阻尼矩阵C是随时间而变化的,因此,求得的固有频率也随时间而变化。

(1)额定载荷下的前5阶固有频率。

升降平台在额定载荷的情况下,前5阶固有频率如图8所示。可以看出升降平台传动系统随着时间的增加,其第1阶固有频率呈递增趋势,第2、3、4阶固有频率的数值近似为常数,并且第3、4阶固有频率几近相同,而第5阶固有频率呈递减趋势。

(2)空载、额定载荷、105%额定载荷3种不同情况下固有频率的分析与比较。

空载时,m=47.5kg;额定载荷时,m=50kg;105%额定载荷时,m=52.5kg。3种不同情况下第1阶固有频率的比较如图9所示,可以知道,在空载情况下其固有频率最大,在105%额定载荷情况下其固有频率最小。空载和105%额定载荷两种情况下的第1阶固有频率差值约为0.3Hz。

同理可以得到3种情况下第2、3、4、5阶固有频率的比较。3种载荷情况下第2、3、5阶固有频率基本不变。第4阶固有频率空载情况下的固有频率最大,105%额定载荷的固有频率最小。空载和105%额定载荷两种情况下的第4阶固有频率差值约为0.07Hz。

从以上分析可以看出:①随着载荷的增加,低阶固有频率减小,高阶固有频率变化不明显,如果低阶区域的主振频率等于传动系统的固有振动频率,可以通过增加升降平台自重以避免共振。②升降平台的载荷与升降位置无论如何改变,各阶频率均不等于电动机的转动频率,所以该升降平台传动系统不会因为电动机的旋转速度而发生共振。

4 结束语

本文对升降平台传动系统的实物模型进行了合理的简化,在弹性条件下,建立了垂直方向上传动系统的拉格朗日动力学方程。根据龙格-库塔法利用MATLAB软件对升降平台传动系统动态方程进行数值求解,得到升降平台传动系统中升降平台的位移、速度、加速度随时间变化曲线,分析比较动态响应的变化规律。最后对传动系统在额定载荷时各阶固有频率的时变性进行分析比较,将升降平台承载分空载、额定载荷、105%额定载荷3种不同情况输出各自固有频率,对固有频率的变化规律进行分析和比较。

摘要：在分析快速出药系统升降平台传动系统动力学特征的基础上,建立了升降平台传动系统垂直方向上9个自由度的动力学模型,推导出该系统的动力学方程。按照升降平台运行速度反解求得了激励矩阵,利用MATLAB对升降平台传动系统动态方程进行了数值求解,分析比较动态响应的变化规律。求解了系统的低阶固有频率,研究了低阶固有频率受升降位置、负载的影响。

关键词：快速出药系统,升降平台,动力学,MATLAB

参考文献

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[2]胡振东,赵姗姗.高速电梯系统时变动力学模型与分析[J].力学季刊,2002,35(3):422-426.Hu Zhendong,Zhao Shanshan.Modeling and Analy-sis of Time-varying Dynamics for High-speed El-evator[J].Chinese Quarterly of Mechanics,2002,35(3):422-426.

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[4]刘又午.多体动力学在机械工程领域的应用[J].中国机械工程,2000,11(1):144-148.Liu Youwu.Applications of Multibody Dynamics inthe Field of Mechanical Engineering[J].China Me-chanical Engineering,2000,11(1):144-149.

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药动力学 篇5

关键词：万古霉素,重症患者,药代动力学

在不同人群中万古霉素所具有的组织渗透力也有显著差异, 而即便患者肾功能处于正常状态也难以对其组织渗透力加以精准确定, 并受疾病以及炎症等影响[1]。本研究对重症患者万古霉素药代动力学进行探讨, 以期为临床用药合理性以及疗效的提高提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年9月~2012年7月期间在院治疗的重症患者8例为研究对象, 所有患者肝肾功能均告正常, 男女各4例, 年龄49~84 (62.2±1.58) 岁, 体重45~71 (62.2±1.2) kg;本组病例中3例为脑出血、3例为直肠癌、1例骶骨瘤、1例胃癌。所有患者均未在治疗期间服用其他类别经肾脏排泄药物, 均属术后转入重症医学科。

1.2 方法

1.2.1 给药方案与取样

取生理盐水100ml, 将0.5g万古霉素溶于其中, 行静脉滴注1h。血样:开始滴注后, 以病人血气分析时间为参照, 于其后12h内将血气分析处理后剩余股动脉血样留取部分于肝素化试管中放置, 行5min离心处理后将血浆分离, 于-20℃环境下保存待测;尿样开始滴注后, 每小时对患者尿液作一次收集, 持续12h, 并对其体积进行测量, 然后留取样品, 保存方法与血样同。

1.2.2 测定血药浓度

(1) 色谱条件:血尿检样量分别为20μl、10μl;紫外检测波长数值为236nm;流动相:PH值为3.5的磷酸二氢钾 (0.05mol/L) ;甲醇流速保持为1.0ml/min;色谱规格为4.6mm×250mm, 长度5m。 (2) 样本处理:①血样:取血液样本0.4ml, 置放于离心管中, 然后将0.5ml的1:1比例异丙醇和乙腈混合液加入, 作30s振荡混匀处理, 并以1000r/min转速作离心处理, 持续5min, 取其中0.7ml上清液, 并加入氯仿3ml, 同作30 s振荡混匀处理, 以3000r/min转速作3min离心处理, 最后取20μl上清液用于样本检测;②尿样:取1.0ml尿液样本, 以1000r/min转速作离心处理, 持续5min, 取10μl上清液用于样本检测[2]。

1.3 数据处理

选择Winnonlin药代动力学软件对本组数据进行处理, 血药浓度-时间的线性拟合用最小二乘法处理, 获取药动学各项参数[3]。

2 结果

万古霉素在重症患者机体内部仍与二室模型相符合。万古霉素二室模型消除相和分布相二者半衰期t1/2β与t1/2α分别为7.07±3.99h、0.48±0.29h, 药时曲线下面积 (AUC) 为162.69±83.19μg/ (h·ml) ;总清除率 (Cl) 数值为63.08±31.08ml/min, 血浆峰值浓度 (Cmax) 为44.45±28.59μg/ml, tmax数值为1.0h, 表现分布容积为0.27±0.15L/kg;尿液tmax数值为3.49±3.15h, Cmax则为74888.79±83275.69μg/h, AU C以及t1/2β分别为315262.2±284427.4μg/ (h·ml) 、10.46±9.59h。

3 讨论

从本组研究数据中可发现, 重症患者血浆内药物峰值浓度基本与正常水平万古霉素1.0g给药量的浓度数值 (49.5mg/L) 相当, 提示其药物峰值浓度有所增加。对于同时存在时间以及浓度依赖性的万古霉素而言, 药物峰值浓度增加对其抗菌效能的提升极为有利, 但应注意对谷浓度的相应升高持谨慎态度, 并对由此产生的不良反应予以合理评估。重症病人属于较为特殊的群体, 其生理与病理微环境均均有各自特殊性, 因而也具有更为复杂的药物代谢进程, 仅仅对肝肾功能指标进行观察已无法满足其应用安全与合理性的要求。因而对其血药浓度展开监测、对药代动力学参数进行探讨, 为临床用药提供有力的数据支持, 具有积极意义。

参考文献

[1]武元星, 陈光强, 王强, 等.神经外科术后静脉输注万古霉素时血清和脑脊液药物浓度变化[J].中华神经外科杂志, 2011, 27 (1) :73-76.

[2]王亚玲, 于海涛, 陈晓隆, 等.万古霉素在正常兔眼和细菌性眼内炎兔眼内的药代动力学研究[J].中华实验眼科杂志, 2011, 29 (12) :1111-1115.

药动力学 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院2013年12月-2014年12月收治的80例择期剖宫产产妇, 美国麻醉医师协会 (ASA) 分级Ⅰ~Ⅱ级, 均为单胎足月妊娠, 无药物过敏史, 术前无胎儿宫内窘迫, 排除患有高血压、糖尿病、心脏病产妇, 排除出现严重仰卧位低血压产妇。产妇年龄22~35岁, 体重65~75 kg, 身高160~170 cm, 择期行剖宫产手术。本研究经医院伦理委员会同意, 患者或患者家属签署知情同意书。随机将所有产妇分为A组和B组, 每组40例。两组产妇年龄、孕期、体重、身高等一般资料比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

所有产妇术前常规禁食8 h, 无术前用药。患者入手术室后鼻导管吸氧2 L/min, 开放上肢静脉, 给予500 ml乳酸钠林格氏液扩充血容量, 常规监测无创血压、心电图、脉搏及脉搏血氧饱和度。患者左侧卧位, 选择L2~3间隙为穿刺点, 行硬-腰联合麻醉, 蛛网膜下腔给予0.5%布比卡因1 ml, 头端硬膜外置管4 cm, 麻醉平面控制在T6~8。具体方法:所有产妇均在胎儿取出后即刻加用缩宫素, A组子宫体注射缩宫素5 U并持续静脉滴注缩宫素10 U/h, 共2 h;B组静脉单次注射缩宫素5 U并持续滴注缩宫素10 U/h, 共2 h (滴注的缩宫素浓度为10 U缩宫素滴入500 ml乳酸钠林格式液;单次注射缩宫素为缩宫素入墨菲式滴壶快速滴注) 。

1.3 观察指标

监测并记录患者加用缩宫素后即刻、30 s、2 min、5 min的平均动脉压及心率变化;观察并记录术中患者出现的不良反应的次数, 包括恶心呕吐、寒战、心悸、面色潮红、头痛、呼吸困难。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用均数±标准差 (±s) 表示, 比较采用t检验;组间比较行方差分析, 计数资料采用字2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇平均动脉压比较

B组使用缩宫素后30 s、2 min平均动脉压 (MAP) 均较使用缩宫素即刻有明显下降, 使用5 min后, 血压基本恢复到之前水平, 组内比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。A组血压无显著变化, 组内比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。A组使用缩宫素后30 s、2 min血压与B组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 详见表1。

2.2 两组产妇心率比较

B组使用缩宫素后30 s、2 min心率均较前明显增快, 组内比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 使用缩宫素后5 min, 心率基本恢复到正常水平。使用缩宫素后A组心率无明显变化, 组内比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。A组使用缩宫素后30 s和2 min的心率与B组比较均有统计学意义 (P<0.05) , 详见表2。

2.3 两组产妇不良反应比较

B组产妇应用缩宫素后不良反应发生率明显高于A组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。

3 讨论

产后出血是导致孕产妇死亡的首位原因, 而宫缩乏力性产后出血仍居产后出血的第一位, 约占产后出血的2/3[1,2]。临床上常用缩宫素预防宫缩乏力, 减少手术出血及剖宫产产后出血[3]。缩宫素又名催产素, 因促进子宫收缩, 迅速关闭子宫肌层创面的血窦, 阻断血流效果确切, 减少出血, 广泛用于剖宫产手术。以前临床医生一直认为缩宫素安全、无副作用, 然而缩宫素在临床使用期间缺乏正确合理的方法, 使其心血管系统不良反应的发生率逐渐增加。

Dyer等[4]观察到缩宫素会引起明显的血流动力学变化, 其机制可能与心脏内缩宫素受体、心脏胆碱能神经元及NO等因素有关[5], 但这只是假说, 真正机制还需做更进一步的系统研究。Thomas等[6]研究发现静脉注射缩宫素时常会引起低血压、心动过速等不良反应, 严重时可导致心跳骤停并危及生命。缩宫素的副作用与其剂量呈正相关。Pinder等[7]研究了脊麻剖宫产时单次静脉5 U和10 U缩宫素的血液动力学作用, 再次证实了缩宫素作用与剂量的关系。Mc Leod等[8]证实了这种不良反应在催产素短期内大量使用后更明显。早在2003年联合国CEMD组织 (联合国秘密查询孕产妇死亡组织) 就推荐单次较小的剂量为5 U[9]。然而, 缩宫素应用于临床有可能会导致产妇有死亡的危险并未引起足够重视, 直到2010年有外国学者报道快速静推或给予负荷剂量10 U缩宫素可导致肺动脉高压孕产妇死亡, 缩宫素的潜在风险才引起人们的注意, 目前英国已不推荐使用该剂量[10]。因此, 缩宫素在剖宫产术中应用的安全问题应引起麻醉医生的高度关注, 合理应用缩宫素将是提高产科麻醉安全的重要环节[11]。

缩宫素在剖宫产中的应用有两种途径:子宫体肌注和静脉应用[12]。由于缩宫素的半衰期较短, 只有3~10 min, 其促进子宫收缩的持续作用时间也较短, 宫体注射法直接作用于子宫, 虽然起效迅速, 但为一过性作用, 无法产生持续促进子宫收缩的作用, 因此, 本研究在实施过程中采用负荷剂量缩宫素复合维持剂量的缩宫素, 以达到持续均匀地收缩子宫、减少子宫出血的目的, 并可有效降低对血流动力学的影响。本研究经分析比较得出结论, B组平均动脉压下降幅度及心率增快幅度明显高于A组, 两组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) ;B组不良反应发生率明显高于A组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

综上所述, 剖宫产手术中小剂量缩宫素子宫体肌注复合小剂量缩宫素持续静滴有利于保持产妇血流动力学的稳定, 且不良反应发生率低, 值得在临床推广。

摘要：目的:研究缩宫素不同给药途径对剖宫产患者血流动力学的影响。方法:选择ASAⅠⅡ级子宫下段剖宫产产妇80例, 随机分为两组, 每组40例。A组产妇胎儿娩出后即刻子宫体注射缩宫素5 U并持续静脉滴注缩宫素10 U/h, 共2 h;B组产妇胎儿娩出后即刻静脉注射缩宫素5 U并持续静脉滴注缩宫素10 U/h, 共2 h。同时监测心电图 (ECG) 、无创血压 (NBP) 、脉搏氧饱和度 (SPO2) , 记录术中出现恶心呕吐、寒战等不良反应的次数, 观察并记录术中加用缩宫素后即刻、30 s、2 min、5 min的平均动脉压 (MAP) 及心率 (Pulse) 变化。结果:与A组比较, B组产妇平均动脉压 (MAP) 下降、心率 (Pulse) 增快明显, 两组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) ;B组恶心呕吐、寒战等不良反应发生率较A组高 (P<0.05) 。结论:剖宫产手术中, 子宫体注射缩宫素加持续静脉输入对剖宫产产妇血流动力学影响小且不良反应发生率低。

药动力学 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料:

此次临床研究主要以24只白兔为实验对象,其中雄兔有12例,雌兔有12例。体质量为2.4～3.3 kg,平均体质量为2.7 kg。所有白兔均不存在临床疾病,身体检查不存在异常情况。采用随机分配的原则,将所有白兔分成4组,每个组别各6例。四个组别的白兔在性别、体质量等一般资料的比较上,差异不存在统计学意义,P>0.05,具有可比性。

1.2 方法:

此次临床研究涉及设备和仪器包括了高效液相色谱仪、色谱数据工作站、低温冰箱、离心机、荧光检测器、电子分析天平、涡旋混合器。四个组别分别设为诱导3 d组、诱导5 d组、对照3 d组以及对照5 d组。各个组别的用药情况如下:①对照3 d组:使用浓度为2%的羧甲基纤维素溶液进行灌胃,连续3d,每天1次,第4天早上8点服用厄贝沙坦进行治疗,剂量为50 mg/kg。②对照5 d组:使用浓度为2%的羧甲基纤维素溶液进行灌胃,连续5 d,每天1次,第6天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗,剂量为50 mg/kg。③诱导3d组:取剂量为5 mg/kg的辛伐他汀溶于浓度为2%的羧甲基纤维素溶液中进行灌胃,连续3 d,每天1次,第4天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗,剂量为50 mg/kg。④诱导5 d组:取剂量为5 mg/kg的辛伐他汀溶于浓度为2%的羧甲基纤维素溶液中进行灌胃,连续5 d,每天1次,第6天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗,剂量为50 mg/kg。采用HPLC-荧光法进行血药浓度检测。

1.3 统计学方法:

此次临床研究主要采用SPSS12.0软件对数据进行统计和处理,计量资料采用t检验,以P<0.05表示差异存在统计学意义。

1.4 观察指标:

对四组白兔的药代动力学指标进行观察和比较,参数指标主要包括Cmax、Tmax、CL、V、C-last以及Lambda-z。

2 结果

四组白兔的药代动力学参数比较见表1。

由表1可以看出,诱导3 d组以及对照3 d组在药代动力学参数的比较,差异不存在统计学意义,P>0.05;对照5 d组以及诱导5 d组在药代动力学比较上,差异存在统计学意义,P<0.05;诱导3 d组以及诱导5 d组在药代动力学比较上,差异存在统计学意义,P<0.05。

3 讨论

在此次临床研究中,诱导组经过辛伐他汀诱导之后,清除率CL显著降低,由此可见,对于厄贝沙坦而言,辛伐他汀能够影响其清除率。厄贝沙坦是一种CYP3A4的特异性底物,而厄贝沙坦则是通过CYP2C9进行氧化,不会因CYP3A4而被代谢。由此可见,辛伐他汀对厄贝沙坦的药代动力学存在显著影响,且这种影响与CYP2C9没有相关性,可能是与CYP3A酶以及P-糖蛋白存在相关性[3]。

对于机体药物处置工作而言,P-糖蛋白是一种重要的药物转运体,其能够通过ATP的水解所产生的能力将细胞内部底物转运到外部。P-糖蛋白主要分布在人体的各个组织,包括肝脏、胎盘、肠道、血睾屏障、血脑屏障、肾脏、心脏内部小动脉、毛细血管以及淋巴细胞系等。P-糖蛋白的分布以及药物逆向转运功能,也使得P-糖蛋白能够参与到药物的吸收、代谢、清除以及分布过程中。P-糖蛋白的底物范围较广,因底物存在亲脂性的关系,因此成为了与P-糖蛋白相结合的一个重要参数。厄贝沙坦存在脂溶性,因此也成为了P-糖蛋白的底物。相关研究也证实,厄贝沙坦对P-糖蛋白存在弱抑制的效果。国外相关研究也证实,他汀类药物在高浓度的情况下会对P-糖蛋白进行抑制,且辛伐他汀能够通过对P-糖蛋白的糖基化进行破坏达到抑制P-糖蛋白的目的,且随着时间的增加,这种破坏作用会加剧。这也是此次研究中,诱导3d组与诱导5 d组之间差异性明显的主要原因[4,5]。

在此次临床研究中,我院对24只白兔进行分组研究,通过研究结果比较,对照3d组与诱导3d组在临床上不存在显著差异性,而诱导5 d组与对照5 d组则存在显著差异性,由此可见,诱导5 d组的厄贝沙坦的药代动力学受到的影响较为显著。

综上所述,辛伐他汀对厄贝沙坦的药代动力学存在显著的影响,这可能是因为辛伐他汀和厄贝沙坦同样作为药物转运体的P-糖蛋白抑制剂相关,通过竞争导致P-糖蛋白受到抑制,导致厄贝沙坦药代动力学参数受到影响。基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学的影响,在今后也将进一步分析和深入研究。

摘要：目的 对基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学影响进行分析和探讨。方法 此次临床研究主要以24只白兔为实验对象,采用随机分配的原则,将所有白兔分成对4组,每个组别各6例。分别为诱导3 d组、诱导5 d组、对照3 d组以及对照组5 d组。对照组实施浓度为2%的羧甲基纤维素以及厄贝沙坦灌胃,实验组实施辛伐他汀的2%羧甲基纤维素溶液合并厄贝沙坦灌胃。使用HPLC-荧光法对白兔的血药浓度进行检测。结果 经临床研究结果显示,对照组5 d与诱导5 d组的药代动力学参数差异存在统计学意义,P<0.05。诱导3 d组以及诱导5 d组药代动力学参数差异存在统计学意义,P<0.05。结论 经临床研究结果表明,诱导5 d组对厄贝沙坦的药代动力学存在显著的影响,影响机制可能与P-gp密切相关。

关键词：辛伐他汀,厄贝沙坦,药代动力学,实验探索

参考文献

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药动力学 篇8

1 资料与方法

1.1 资料:

选取我院2012年1月至2012年12月间收治的20例先心病的手术患者, 根据手术方式的不同分为普通手术组与体外循环下矫治手术组, 每组患者各10例。普通手术组中男性患者6例, 女性患者4例。年龄27~55岁, 平均年龄 (47.0±6.5) 岁。体外循环下矫治手术组中男性患者5例, 女性患者5例。年龄28~54岁, 平均年龄 (46.0±6.2) 岁。两组患者肺、肝、肾功能正常, 存在程度不同的肺动脉高压, 不包含糖尿病、心力衰竭、阿片或者安定类药物服用患者。两组患者在数量、性别、年龄、病情等一般资料方面比较, 无显著性差异, P>0.05, 具有可比性。

1.2 材料:

(1) 设备:液相色谱系统 (Agilent-1100) , 串联质谱系统 (Agilent-API 3000) ; (2) 药品试剂:舒芬太尼注射剂 (Eurocept) , 舒芬太尼对照品 (中药标准对照品研究中心) , 枸橼酸芬太尼注射液 (宜昌人福药业有限责任公司) , 枸橼酸舒芬太尼注射液 (宜昌人福药业有限责任公司) 。

1.3 色谱、质谱的测定条件:

色谱条件:色谱柱 (XDB Eclipse C18) , 温柱 (30℃) , 流速1 m L/min, 流动相 (乙酸铵:乙腈=15∶85) , 进样量 (30μL) 为进行测定;质谱条件:离子源 (APCI) , 模式为正离子, 离子温度 (500℃) , 放电电流 (3μA) , MRM (离子采集方式) , 舒芬太尼的m/z (387.2/238.1) , 内标芬太尼的m/z (337.2/188.5) 。

1.4 给药、采样:

患者入室后在前臂建立进静脉通道, 在麻醉后静脉注射舒芬太尼 (5μg/kg) 。于注射后的1 min、5 min、10 min、20 min、30 min、60 min、120 min、240 min、360 min采集血浆 (3 m L) , 放入真空的肝素化试管内, 离心10 min后, 吸取血浆 (1 m L) 放入真空的密封试管内, 于-80℃环境存放待检。

1.5 血样处理:

将血浆 (1 m L) 进行溶化, 吸取血浆 (200μL) 放入真空试管, 放入内标芬太尼溶液 (10μL) , 在混匀后, 将乙腈 (400μL) 加入, 经1 min的旋涡混合, 静置5 min, 以15000转/分钟转速离心10 min, 将上清液 (200μL) 放入样品瓶。

1.6 测定方法和评价标准:

以液相色谱、质谱联用法对舒芬太尼的血药浓度进行测定, 以3P97程序对舒芬太尼的药代动力学参数进行计算并判断房室模型[1]。以2.2%为日间精密度, 以2.0%为夜间精密度, 以 (101.6±2.2) %为回收率, 以32.5%为精确度, 以29.9为摆动度, 以0.1 ng/m L为检测下限。

1.7 统计学方法:

对所得数据进行统计学分析, 运用SPSS 13.0进行统计学处理, 计数资料用 (%) 表示, 计量资料用 (±s) 表示, 采用χ2和t检验。以P<0.05具有显著性差异, 有统计学意义。

2 结果

2.1 血药浓度:

两组患者在舒芬太尼注射后, 即刻血浆浓度达到峰值, 测定血药浓度为 (11.9±1.7) ng/m L, 在60 min后血药浓度下降到0.51 ng/m L, 清除率为97%。体外循环下矫治手术组转机前后血药浓度分别为0.71 ng/m L, 0.26 ng/m L。普通手术组血药浓度的函数方程为Cp (t) =17.1e-1.745t+6.5e-0.172t+0.22e-0.021t, 体外循环下矫治手术组血药浓度的函数方程为Cp (t) =2.7e-0.456t+3.2e-0.045t+0.4e-0.0047t。

2.2 药代动力学:

三室模型能够对两组患者的药代动力学进行描述, 两组药代动力学参数比较, 详见表1。

由表1可见, 两组t1/2π和t1/2α及t1/2β以及Vd, Vc, AUC, CL比较, P<0.05具有显著性差异, 有统计学意义。

3 讨论

舒芬太尼是由芬太尼衍生, 枸橼盐酸为其药用物, 通过对μ阿片受体进行高选择性作用发挥作用。该药起效迅速、镇痛效果好, 对心肌具有保护作用, 可维持心血管系统的功能稳定, 在临床被广泛使用[2]。本研究显示, 三室模型能够对先心病患者体外循环对舒芬太尼药代动力学的影响进行描述, 舒芬太尼的药代动力学特征和芬太尼的药代动力学特征相似[3]。普通手术组与体外循环下矫治手术组的舒芬太尼药代动力学参数存在显著差异, 提示体外循环对舒芬太尼的药代动力学具有一定的影响。而普通腹腔内手术对患者的心、肝的排血量产生一定的影响, 会对Vd、CL产生影响。先心病患者因心内分流, 导致心腔内部分药物反复循环, 使Vd出现减少, 使CL出现加快, 对于临床的用药与麻醉手术的管理有指导作用。静脉麻醉药会抑制心血管的功能和肝脏的血流, 且抑制作用会随着用药剂量的增加而增加, 导致药物的清除速度变慢, 在血流动力学异常的患者身上表现更为明显。体外循环、器官功能、血液稀释是影响舒芬太尼血药浓度的主要因素, 当任何一个因素发生改变时, 舒芬太尼血药浓度都会发生改变。所以, 临床应根据患者的实际情况来使用舒芬太尼, 合理选择给药方法和用药剂量, 减少、避免药物对呼吸和循环的影响[4]。

综上所述, 三室模型能够对先心病患者体外循环对舒芬太尼药代动力学的影响进行描述, 体位循环的血液稀释能够影响药代动力学的参数。

参考文献

[1]裴皓, 罗爱林.舒芬太尼药理作用与临床应用[J].医药导报, 2009, 28 (11) :1482.

[2]刘维, 段京莉, 张现化, 等.液相色谱-质谱联用测定全身麻醉患者血浆中舒芬太尼浓度[J].中国临床药理学杂志, 2008, 24 (3) :245-248.

[3]徐凯智, 杨莉, 岳静玲, 等.年龄因素对心脏瓣膜置换术患者舒芬太尼药代动力学的影响[J].中华麻醉学杂志, 2011, 31 (9) :1090-1092.