新药平台

新药平台（共7篇）

新药平台 篇1

摘要：着重从公共科技创新服务平台(科技创新平台)内部结构和关系特征这两个视角,以浙江省新药创制科技服务平台(新药平台)为例,对公共科技创新服务平台的管理机制进行了实证研究。研究结果表明,科技创新平台的网络规模、异质性、联结度以及信任度、承诺度和相容性对平台运行绩效有重要影响,不断完善平台的结构和关系管理是浙江省新药平台取得优秀绩效的重要原因,加强结构和关系管理是推进我国公共科技创新服务平台不断发展的重要途径。

关键词：科技平台,新药平台,组成结构,内部关系

公共科技创新服务平台作为一项科技创新政策工具,具有强烈的合作导向性质特征[1],它是近年来许多国家科技创新政策的一项重要内容和发展方向,不仅可以汇聚和整合多方的资金、人才和管理等资源,有效降低技术创新的技术风险,而且也可以促进技术供需双方的联合,降低技术创新的市场风险。近年来,我国陆续建立了一批中央级和省市级基于“官(政府)产(企业)研(大学和科研结构)”合作的公共科技创新平台。由于我国科技创新平台建设历史较短,目前仍处于探索和发展阶段,关于平台管理模式的系统分析文献比较缺乏[2],为此,本文将重点利用联盟网络的相关理论,以浙江省新药平台为例,从科技创新平台的结构和关系特征角度,对科技创新平台的管理机制进行比较系统的分析和讨论,并据此提出完善我国平台建设的对策建议。

1 结构、关系与平台绩效

科技创新服务平台是一个由政府牵头,由高校、研究机构以及企业等许多单位参建而形成的组织,由于由多个单位参加建设,因而它是一个典型的网络式联盟组织,根据网络联盟的相关理论,平台的结构和内部关系将会对其运行绩效产生重要影响。平台的结构主要指平台的规模、异质性和内部联结度等[3,4,5,6],规模指平台所涉及到的参加者的数量,异质性指平台参加者之间在专业和特长上的差异性程度,内部联结度指平台网络参加者之间建有联系通道的程度。平台的内部关系主要指平台参加者之间的信任度(trust)、承诺度(commitment)和相容性(compatibility)等[7,8,9,10,11,12]。信任指合作方对他方行为或意图怀有积极正面的预期而愿意接受别人缺点的一种心理态度,承诺指合作方认识到合作关系非常重要而保证作出最大努力来维护该合作关系,相容性则反映合作方之间在目标上的一致性以及运营哲学和团队文化上的相似性。平台结构和关系特征对其绩效的影响如图1所示。

平台的规模、异质性和内部联结度等结构特征对其运行绩效的影响机理如下:(1)平台的规模越大,即参与平台的单位数量越多,参与单位获得外部知识的渠道也就越多,能够实现共享的资源也越多,从而也就越有利于平台绩效的提高[3,4]。(2)平台参与单位之间的差异性越大,表明参与单位可以从中获得更多有价值的互补或新鲜的知识和信息[5],并能够降低参加者之间由于存在竞争关系而可能产生的不信任感,从而能够更好地集成和整合各种不同的知识和信息,实现平台创新能力的提升。(3)平台网络内部参加者之间的联结性越好,即网络结点彼此之间的联系通道越丰富,则表明平台网络中存在的结构洞越少,平台内部信息传递的广度和传递效率就越高,因而平台的运行绩效就越高[5,6]。

平台内部的信任度、承诺度和相容性等内部关系特征对其绩效的影响机理则为:(1)平台参与者之间的信任度越高,表明参与者越不会担心机会主义行为发生,有利于彼此之间建立开放和诚实的关系,促进平台内部的信息交流与共享[7,8,9],从而可以提升平台的绩效。(2)平台参加者对彼此合作承诺度越高,其高层领导就会更加直接和积极地介入平台合作工作,从而可以保证参加者在平台上的资源投入;此外,承诺度越高,平台参加者也会越重视完善平台管理制度,规范平台内部的彼此合作,促进平台内部的信息交流和共享[10],从而有利于平台绩效的提升。(3)平台参加者之间的相容性越高,表明它们之间具有比较一致的目标、共同语言、相似的价值观等,从而可以促进它们在平台内进行更为紧密的协作沟通,提升平台的运行绩效 [11,12]。

2 案例研究:浙江省新药平台分析

2.1 平台基本情况及运行绩效概述

为了积极推进浙江省医药产业转型升级,2004年10月,在浙江省科技厅等部门的组织下,浙江省制药工程重点实验室(依托于浙江工业大学)、国家(浙江)新药安全评价研究重点实验室(依托于浙江省医学科学研究院)、浙江中医药大学动物实验研究中心、浙江大学药学院和浙江省食品药品检验所等五家单位联合组建了“浙江省新药创制科技服务平台”。2008年4月该平台顺利通过浙江省科技厅等政府部门的联合验收。在启动到验收三年多建设期间,平台取得了骄人的成绩:承担完成了药学、药效学和毒理学的各类科学研究服务900余项,其研究质量全部得到SFDA的认可;完成1个一类化学新药、1个一类生物新药和2个二类中药新药的临床前药效毒理研究工作;开展了制药新技术新方法的研究,解决制药企业节能、降耗、减排等重大科技难题10余项;开展了各类检测检验服务85 000余项;开发制订了50多个药品的质量标准;成功申报国家“十一五”支撑计划项目和“863”计划等国家及省部级科研项目100余项;发表论文295篇(其中SCI收录论文134篇),出版著作3部;申请专利45项,获授权国家发明专利29项;获国家技术发明奖二等奖1项,中国石油和化学工业科学技术发明一等奖2项 、浙江省科学技术一等奖2项、浙江省科学技术二等奖1项。以下我们将从平台的结构和关系特征这两个方面,对新药平台的具体管理机制及其对绩效的影响进行具体分析。

2.2 平台组成结构分析

首先,从平台的规模来看,新药平台不仅由浙江省制药工程重点实验室、国家(浙江)新药安全评价研究重点实验室、浙江中医药大学动物实验研究中心、浙江大学药学院和浙江省食品药品检验所等五家核心单位承担建设,此外,平台还通过设立常务理事、一般理事、工作站(基地)等方式,拓宽了平台的网络规模。目前,平台常务理事单位有11家,其中6家常务理事为浙江省著名医药企业;一般理事单位有16家,其中15家为浙江省知名医药企业;平台相继在浙江台州、温州、金华、绍兴和湖州等地建立了多个工作站和基地。正是通过这些方式,平台密切了与浙江省医药企业的联系,大大扩展了参与单位的数量,较好地整合了浙江省医药创制方面的资源,为全面服务和大力提升浙江医药产业发挥了重要作用。据了解,目前浙江省400多家有药品生产许可证的制药企业中,已经有300多家企业与新药平台建立了科技合作关系。

其次,从新药平台的异质性构成来看,5个核心建设单位在研究专长上优势互补。其中,浙江省制药工程重点实验室主要从事药物及中间体的合成、制药设备与控制工程的开发等药学方面的研究;国家(浙江)新药安全评价研究重点实验室专职从事各种化学药物、中药和生物工程药物等药物的临床前安全性评价研究;浙江中医药大学动物实验研究中心则主要从事新药临床前的药效学筛选评价和动物实验特色技术等药效学研究和服务工作;浙江大学药学院主要从事药用动植物资源开发和可持续利用以及天然来源新型绿色药物等天然药物方面的研究工作;浙江省食品药品检验所则专门从事和提供药品、药品包装材料和保健食品的技术监督检验服务。由此可见,新药创制平台的5家建设单位在专业和分工协作上各具特色,正是通过这种在专业上具有异质性的单位之间的链式联合,为平台建设单位优势互补和分工协作创造了更好的机会,有效提升了平台的绩效。

再者,从新药创制平台内部的联结度来看,由于平台参加单位工作地址呈分散状态,建立有效的信息联系渠道显得非常重要。为此,一方面,平台建立了运行管理办公室这一实体组织,协调平台内部各单位和人员之间的沟通与合作,目前办公室有专职信息人员3人;另一方面,平台建立了理事会、专家委员会、监督委员会等多个无实体办公地点的虚拟团队以及新药创制平台网站,通过虚拟团队和网站将平台参加者联系在一起,增进了平台内部的沟通。此外,平台每年均举办多次各种形式的学术研讨会、科技讲座、技术培训以及联谊会、户外活动以及茶话会等活动,这些活动为平台参加者提供了进一步的沟通联系渠道。以技术培训为例,在平台成立后的前3年内,平台共举办了20期培训,培训人员达到2 000余人,有力促进了平台5家核心建设单位和其他参建单位之间的联系。

2.3 平台内部关系分析

首先,新药平台参加者彼此之间享有较高的信任度:(1)平台5家核心建设单位在专业研究方向上各有所长,彼此之间不存在相互竞争的关系,唯有真诚合作才能实现优势互补,因此,在新药创制合作过程中它们往往彼此之间相互信任。(2)许多参与平台合作或建设的知名医药企业领导有在平台5家核心单位学习或工作的经历,比如浙江海正药业股份有限公司、浙江康恩贝制药股份有限公司、浙江尖峰药业发展公司等企业的董事长或总经理均为浙江工业大学校友,这种由校友资源积累起来的人脉关系增进了彼此之间的信任。(3)平台建立有关合作保密和知识产权归属等方面的多项管理制度,这些制度和协议有效规范了各单位的行为,消除了平台合作研发中潜在的各种知识产权纠纷和冲突,对增进平台参加者之间的信任与合作起到了积极的促进作用。

另外,从承诺度角度来看,从平台创建伊始,无论是政府部门还是平台核心建设单位,它们均郑重承诺全力支持平台建设,努力加强和维护平台内各单位之间的合作。平台组建3年多时间就获得100余项国家及省部级科研项目,纵向科研总经费近7 000万元;与此同时,平台五家建设单位派出精兵强将、提供一流科研设备参加平台的建设,目前,平台核心层已经拥有专业技术人员201人,现有各类研发用房21 000平方米,各类专业仪器设备总值达到近亿元人民币。此外,这5家核心建设单位均出台了相关激励政策,对参与平台建设的人员在职称评定和岗位考核等方面予以了政策倾斜。正是由于政府和平台建设单位的郑重承诺和努力实践,使得平台建设具备了较好的软硬件条件,平台建设和发展绩效显著。

最后,从相容性角度来看。平台五家建设单位均属于科研院所,彼此之间又具有较为相似的团队和组织文化,这使得它们之间在平台内能够较好地融合交流和充分合作。此外,为了能够营造和谐相容的平台文化,平台在运营管理中采取了多项措施:(1)每年均召开多次理事会会议、监督委员会会议等会议,就平台的相关事务进行磋商,促进了共识的达成和一致目标的形成。(2)平台设立了专家委员会,由多名资深院士和著名专家组成,这些身份独立、能力卓著的受聘专家为消融平台内部的冲突、较快达成一致意见提供了有益的帮助。(3)平台制定了各种管理制度和标准操作规程,迄今已经出台了各种管理制度184份,制订各种标准操作规程(SOP)1 191份,这些制度和规程有力地提升了研究活动的质量,为平台参加人员之间相容合作提供了较好的制度保障。

3 结语

本文主要借助和运用联盟网络的相关理论,以浙江省新药创制科技服务平台为例,从组成结构和内部关系角度对平台的管理体制和运作绩效进行了具体分析,研究表明,可以从平台的组成结构和内部关系着手提升平台的管理水平和运行绩效。就组成结构来说,一方面,通过建立和利用理事会等会员制度,努力扩大平台的网络规模,尤其要吸纳具有互补关系的异质资源单位加盟,使平台资源整合和共享的重要功能得以充分发挥;另一方面,则通过实体组织和虚拟组织相结合、正式活动和非正式活动相结合的方式,为地理位置分隔的平台参加者之间的信息沟通搭建联络通道。从内部关系角度来说,要善于利用校友等资源和规范的知识产权合约制度等促进平台内部信任体系的建立;与此同时,要积极争取高层领导的重视并寻求制度的支持,保证平台有足够的资金、人力和设备的投入;此外,要加强平台内部的会议磋商和各项制度建设,着力塑造和谐相处的平台文化,努力凝聚大家的共识,使平台各参加者能够在这一共识下紧密合作。

参考文献

[1]赵修卫.现代科技创新政策发展的四个特点[J].科学学研究,2006,24(6):895-900

[2]邓衢文,李纪珍,褚文博.荷兰和英国的创新平台及其对我国的启示[J].技术经济,2009,28(8):11-16

[3]王晓娟.知识网络与集群企业创新绩效:浙江黄岩模具产业集群的实证研究[J].科学学研究,2008,26(4):874-880

[4]KOGUT B.The network as knowledge:generative rules and the emer-gence of structure[J].Strategic Management Journal,2000,21(3):405-425

[5]WESSEL K D.New product development performance:using net-works to access information[D].Utah:Dissertation of The Univer-sity of Utah,2004

[6]SOHAL A S.Developing partnerships and networks:learning frompractices in Australia[J].Technovation,1998,18(4):245-251

[7]李纲.信任和知识转移与新产品开发的关系模型:基于合作创新的视角[J].科技进步与对策,2008,25(8):171-174

[8]DAS T K,TENG B.Between trust and control:developing confi-dence in partner cooperation in alliances[J].Academy of Manage-ment Review,1998(23):491-512

[9]PARKHE A.Understanding trust in international alliances[J].Journal of World Business,1998(33):417-437

[10]COOK K,EMERSON R.Power,equity and commitment in ex-change networks[J].American Sociological Review,1978(43):721-739

[11]HUTT M D,STAFFORD E R,WALKER B A,et al.Case study:defining the social network of a strategic alliance[J].Sloan Man-agement Review,2000(Winter):51-62

[12]RING P S,VAN DE VEN A H.Developmental processes of organi-zational relationships[J].Academy of Management Review,1994(19):90-118

新药平台 篇2

新药研发是关系国计民生的重要行业,从国家层面来看,新药研发能力在一定程度上集中体现了一个国家的综合实力与发展程度。为了全面提升我国的新药创新与研发能力,国家多部委于2008年联合启动了“重大新药创制专项”,特别是在全国范围内布局了15个“综合性新药研究开发技术大平台”(以下简称“大平台”)。“大平台”建设目标是依托全国高校和科研院所的基础研究和技术创新能力,围绕创新药物研发的各个环节,建立能够覆盖创新药物研发临床前阶段全过程的完整技术链,从而整体提升我国在创新药物研发的源头创新和对重大新药的创制能力,因此“大平台”承担单位应当成为我国新药研发源头创新的主体。

如何科学、客观评价这些创新主体的研究实力和发展潜力?目前尚缺乏相关的研究报道,本论文试通过科学计量学方法,分析和评价各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学研究领域的进展。药理/毒理学属于交叉渗透性很强的一门学科,新药研发链上的诸多环节均涉及到药理/毒理学的研究或相关技术的应用;同时,Scopus等各大国际数据库中药理/毒理学(Pharmacology/Toxicology)收录的期刊实际上覆盖了药物化学、天药产物、药物分析、药剂学、药理学、毒理学、药代动力学等新药研发临床前研究阶段主要环节所涉及的学科,因此药理/毒理学研究领域的计量学分析可在很大程度上反映一个机构的新药研发能力(特别是临床前研究阶段)。据此,本文试通过研究各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学领域计量学指标的变化趋势,以期能为客观评估“大平台”新药研发的综合能力与发展潜力提供参考依据。

1 数据来源和处理方法

所有数据都来源于目前世界上收录科学文献最全面的摘要与索引数据库——Elsevier公司的Scopus数据库,该数据库收录了18000多种期刊。数据查询日期为2011年9月,各个单位相同年份的数据保持同步查询,检索式为AFFIL(institute name)AND PUBYEAR 200* AND (LIMIT-TO(SUBJAREA,“PHAR”))AND(LIMIT-TO(LANGUAGE,“English”)。

15个综合性新药研究开发技术大平台中有3个大平台“天津市国际生物医药联合研究院管理中心、山东省重大新药创制中心和广东华南新药创制中心”分别由南开大学、山东大学以及中山大学牵头,故研究的是后3个单位;上海医药工业研究院、中国中医科学研究院及军事医学科学院在药理/毒理学领域发文量极少,不做研究;复旦大学/第二军医大学、华中科技大学/武汉大学分为4个具体单位研究,故共研究14个单位。

2 结果和分析

2.1 发文量和MAI指数研究

14个大平台单位在10年间的发文量增幅较明显,由图1可知,特别是2005年以后发文量有了较大的提升。其中,第四军医大学和四川大学由于2005年发文基数较少,2010年的发文量分别是2005年的6和4倍;其次就是中国药科大学的发文量提升较快,由2005年的不到100篇到2010年的超过200篇,而且2009和2010两年的发文量均位于第一位。

1981年Price提出使用修正活跃指数(Modified Activity Index,MAI)作为量化指标,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的发文量[5]。如果MAI低于100,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。

MAI的计算方法如下:MAI=[(Ci/C0)/(Wi/W0)]×100

其中:

Ci:在i年里,所考察的单位在某特定研究领域发表的文献总量,

C0:在研究的时间范围内,所考察单位在某特定研究领域发表的文献总量,

Wi:在i年里,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量,

W0:在研究的时间范围内,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量。

图2显示的是各单位10年间的MAI指数变化情况。2006～2010年各单位的MAI平均值有12个单位超过100,其他两个单位也接近100;而2001～2005年各单位的MAI平均值只有5个单位超过100,最低的只有45。说明在“十一五”期间各单位的发文量有了较大提升,整体高于我国平均水平。

2.2 被引频次和PEI指数研究

引证数据已经成为论文、作者、期刊甚至研究机构学术水平评价的公认标准,论文被引次数越多,则说明文章的影响力越大[6]。

由图3可知,与各单位从2005年发文量有较大提升相对应,各单位2006～2008年各年的总被引频次基本上都大于2001～2005年各年的总被引频次。2009和2010年的被引时间较短,故总被引频次还未到高峰。

2001～2010年发表论文的总被引频次变化

出版效能指数(Publication Efficiency Index,PEI)也是Price在1981年提出,由上述MAI指数衍生而来,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的影响力[5]。如果PEI低于1,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。

PEI的计算方法如下:PEI=(TNCi/TNCt)/(TNPi/TNPt)

其中:

TNCi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,

TNCt:国家在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,

TNPi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表的文献总量,

TNPt:国家在某年在某特定研究领域发表的文献总量。

图4研究的是各单位2001～2010年的PEI指数变化,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1,而2001～2005年只有9个。各单位2006～2010年的PEI指数平均值在0.94～1.37,其中以复旦大学(1.37)、中山大学(1.29)、南开大学(1.24)、武汉大学(1.22)和北京大学(1.21)位居前列;有8个单位2006～2010年的PEI平均值超过2001～2005年的平均值。

作者自引率过高的话则说明论文受关注的程度不高;但保持一定的作者自引率也是必要的,说明课题研究具有连续性。Scopus数据库给出了作者自引率的数据,由图5可知,各单位2006～2010年作者自引率维持在20%左右,与2001～2005年相比有下降并稳定的趋势。

2.3 h-指数研究

h-指数是美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的物理学家Hirsch[7]于2005年提出的一项用于科学家个人绩效评价的文献计量学指标。一个人的h-指数是指他至少有h篇论文分别被引了至少h次。h-指数综合了引文影响力和论文产出量双方面的因素,自2005年提出以来,得到了国内外情报学界和科技期刊界的广泛关注,并由用于科学家个人评价迅速扩展到期刊、机构、国家等方面的科学评价。

从图6可知,各单位论文的的h指数2005～2007年到达一个高值,一是说明2001～2004年发表的文章数量少也可能被引次数同时也少,二是说明2005～2007年发表的论文到了被引高峰。其中中科院上海药物所、北京大学、沈阳药科大学、中国药科大学、复旦大学的h指数最高都超过20。

图7列出了除了作者自引后的h指数,和图6数据相比,绝大多数相差值为1或2,和图5结果作者自引率较低相对应。

2.4 零被引论文率和TOP1论文数研究

零被引论文率,是指在一定时期内从未被引用的论文所占的百分率,是反向评价指标,主要反映发表低质量论文的多少。零被引论文率用于科研论文反向评价具有一定的合理性和必要性。从图8可以看出,各单位历年零被引论文率均在较低的数值,即使在近3年论文的被引还未到高峰的情况下,零被引论文率的均值分别仅有10%、15%和32%;而且,14个单位历年零被引论文率的平均值均低于我国整体平均值。

在某个学科领域内,按统计年度的论文被引次数降序排列,占世界总发文量前1%的论文为TOP1论文。由表1可知,总体上各单位TOP1论文数量均较少,一些单位10年内一篇TOP1论文也没有。与中国整体TOP1论文数量较少相对应。结合图7各单位零被引论文率低的结果,可知各单位发表的文章中等质量的居多。

2.5 发文期刊种数和修正SJR研究

一个国家或一个研究机构的基础科学研究水平可以由发表论文的情况所反映。发文期刊种数的多少可以反映论文的学术影响面,尤其在国际高水平期刊发表的论文数量,常被作为定量判断的标志[8]。而被SCI收录的期刊目前公认为权威期刊,因此本文还研究了各单位发文的期刊种数,其中有多少种期刊被SCI收录,以及按照各SCI期刊发文量的多少进行修正的SJR值,有研究指出SJR值可作为IF(JCR)的替代工具,可能由于它同时兼顾期刊被引的数量与质量,其期刊评价效果更优[9]。

如表2所示,发文的期刊种数2010年与2005年相比,均有了较大幅度的增加,其中第四军医大学、中国药科大学、第二军医大学、山东大学和中山大学都增加了2倍以上;而且平均95%以上是SCI期刊;修正SJR值2010年与2005年相比,除了少数单位持平外,其他单位都有不同幅度的增加,其中尤以第四军医大学增幅最大,说明该单位在影响力大的期刊上发文较多。

注:修正SJR=∑单种期刊发文量*期刊SJR/总发文量

3 讨论

2006年,党中央、国务院决定实施国家重大科技专项。其中,“重大新药创制”科技专项经过两年的调研,编写了实施方案,于2008年初经过国务院常务会议批准正式实施。15个综合性大平台成为药物创新的重要基地。各单位取得的新药证书、专利数量等已有报道[10],可见各单位在“十一五”期间新药创制成果显著。但是新药研发能力的评价是一个复杂体系,新药的研发周期很长,这提示我们可以采用定量评价技术指标体系来进行即时评价。

本文利用科学计量学方法,研究各单位2001～2010年在药理/毒理学领域各项计量学指标的变化趋势。结果显示各单位在十年间的发文量呈稳步上升趋势,特别是2005年以后开始显著增加;2006～2010年MAI指数比2001～2005年有明显提高,2006～2010年各单位MAI指数平均值有12个单位超过100。和发文增加相对应,总被引频次2006年开始大幅增加,2006～2010年PEI指数比2001～2005年有较大提高,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1;论文被引率高,而作者自引率并不高;发文期刊种数2010年与2005年相比有大幅增加而且发文的期刊中有95%是SCI期刊。同时也看出一些问题:TOP1论文数量很少,h指数不大,一方面说明各单位发的文章拔尖的不多,另一方面也可能与中国的SCI药学论文的被引延迟有关[11],相比于发文量这个即时指标而言,被引频次的评价功能比较滞后,如果2006～2010年的发文到2012年甚至以后再研究它们的被引频次,TOP1论文数量以及h指数等指标可能会有一定的变动。

本文研究结果说明“重大新药创制”综合性大平台承担单位科研投入增加后,科研产出也相应增加,2006～2010年的MAI、PEI等指标与2001～2005年相比有较大提升,文章主要发表在SCI期刊上,而且发文期刊的影响力后五年与前五年比也有了较大的增幅。表明十一五期间“重大新药创制”综合性大平台整体取得了显著的成果。

参考文献

[1]杨良斌.关于科学计量学相关问题的认识与思考.情报杂志,2011,30(10):1-3

[2]MAEDA K,RAHMAN M,FUKUI T.Japan’s contribution to clini-cal research in gastroenterology and hepatology[J].J Gastroenterol,2003,38:816-819

[3]GUAN J,MA N.A comparative study research performance in com-puter science[J].Scientometrics,2004,61(3):339-359

[4]GUAN J,GAO X.Comparison and evaluation of Chinese researchperformance in the field of bioinformatics[J].Scientometrics,2008,75(2):357-379

[5]PRICE D DE S.The analysis of scientometric metrics for policy impli-cation.Scientometrics,1981,3:47-54

[6]丁佐奇,郑晓南.期刊影响因子、论文被引证次数与学术质量评价的矛盾分析[J].中国科技期刊研究,2009,20(2):286-288

[7]HIRSCH J E.An index to quantify an individual’s scienti c research output[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2005,102(46):16569-16572

[8]王璞,刘子扬,刘雪立.2001～2010年Nature和Science发表我国科研论文及其学术影响力——基于SCI数据库的综合分析[J].中国科技期刊研究,2011,22(6):844-847

[9]王一华.基于IF(JCR)、IF(Scopus)、H指数、SJR值、SNIP值的期刊评价研究[J].图书情报工作,2011,55(16):144-148

[10]医药经济报.新药创制专项成果超预期[EB/OL].http://www.hyey.com/MemberServices/ArtcleCharge/ShowArticle.as-px?ArticleID=189776

世界新药研发趋势 篇3

一、研发投入不断增长

医药产业是经济合作与发展组织(OECD)公布的四大高技术产业之一,它具有典型的高技术特征。最近几十年新药费用不断增加,以美国为例:1993年的研发费用为160亿美元;2004年增长为400亿美元;2006年增长为552亿美元;2007年继续增长,达588亿美元,同1993年相比增长了267.5%,也就是说新药研发投入的总费用增长了将近3倍。另外,美国Tufts药物开发调查中心(Tufts center for che study of Drug Development CSDD)估算了每个新药的平均研发成本:2003年8.97亿美元;2002年8.02亿美元,而1996年仅为6.08亿美元,更早时间的1987年仅为2.31亿美元[2]。这些数据同样说明,药物的研发成本急剧增加,在不到20年的时间,研发成本增长了将近3倍。2006年该中心预测:开发一个新的生物技术药物平均耗资12亿美元。欧洲制药工业协会(The European Federation of Pharaceutical Industries and Associations,EFPLA)2006年的研究结果显示[3]:临床前研究的费用占药物研发总费用的25.9%,临床研究费用占43.1%,法规机构的审批费用占9.2%,上市后安全检测费用占13.2%。可以看出,无论在欧洲还是美国,临床试验的直接成本都是研发费用的主要组成部分。

分析研发成本上升的原因主要有:(1)需要开发的新产品的复杂程度不断增加;(2)临床试验的成本不断增加;(3)日渐严格的政策法规的影响;(4)新技术的采纳和应用。

二、研发风险不断增加

通常研究中的化学药品能够进入市场的成功率非常低,平均需要筛选5000~10000个化合物,最终才有一个NCE(新化学实体)获得批准上市[4]。在美国被FDA批准进行临床试验的抗感染和具有神经药理学作用的NCE的比率通常仅为20%~30%;生物技术药物批准的通过率为30.2%[5]。有关资料表明[2]:整体上完成Ⅲ期临床试验的NCE竟有1/3不能获准上市;药品从早期开发到上市销售的成功率,欧洲为1/4317,美国仅为1/6155;一个大型制药公司每年可能会合成上万种化合物,但其中能够进入临床试验的只有十几、二十几种化合物,进入Ⅰ期临床试验的NCE中,大约只有71%能进入Ⅱ期临床,31.4%能进入Ⅲ期临床试验,最后能够通过批准上市的可能只有1~2个。

最近几年,整个制药业研发失败的比例越来越大,仅2003年上半年就有一家制药公司和生物科技公司宣布中止研发项目,或被FDA勒令停止研发;同年默克公司就中止了5种药物的研发[6]。2006年底,辉瑞公司宣布终止降低胆固醇药物的临床研究,公司在该项目上已经投入10亿美元;2007年10月,辉瑞公司又做出了停止销售吸入性胰岛素(Exubera)的决定,公司税前损失达到28亿美元,净利润下降77%[7]。

新药研发的风险加大,一方面是由于化学药物的开发空间越来越窄,应用目前的知识和方法很难筛选出新药;另一方面一些容易开发的产品已经基本开发完成,需要开发的大都是针对更为复杂的疾病的新产品,特别是针对慢性疾病和退行性疾病的药物。

三、新药上市数量持续减少

新药研发投入虽高,但是回报却不乐观,表1给出了1996~2007年全球上市新药的数量。从中我们可以看出:新药研发速度持续减缓,全球新药投放市场的数量从1996年的51个下降到2007年的26个。

(数据来源:Pharma Project各年信息汇总)

四、新药研发的技术动向

目前国际上创新药物研究的发展趋势呈现两个显著的特点:一是生命科学的前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合,以发现和验证新型药物靶点作为主要目标,并取得了显著进展;二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等新学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中,由此出现了一些新研究领域和具有重要应用价值的新技术,它们对于创新药物研究与开发将产生深远的影响。

在创新药物领域,最值得关注的重大技术进展之一是高内涵筛选技术(HCT)的创立。高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下,尽可能地同时检测被筛样品对细胞、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响,从单一实验中获取多种相关信息,确定其生物活性和潜在毒性[8]。应用高内涵筛选技术能够加速发现具有潜在开发前景的活性化合物,设定深入评价的优先次序,为构效关系研究和结构优化改造提供有力的支持。因此,高内涵筛选代表着创新药物研究技术发展的必然趋势。

五、热点开发药物

(一)抗恶性肿瘤治疗药物

据WHO的统计数字,2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人,而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。到2010年,癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病[9]。

蛋白质/多肽类生物工程抗癌药物发展非常迅速,除两个畅销的“细胞激动剂抑制剂”类抗癌新药Herceptin和Glivec外,近年来上市的还有:治疗非何杰金氏症的Revlimid,治疗乳腺癌、结肠癌和多发性胶质瘤的Abastin,治疗晚期结肠癌的Erbitux,治疗恶性肉瘤的Deforolimus,治疗非小细胞肺癌的Eloxatin,等等。此外,美国一些制药公司还在积极开发抗癌疫苗,包括预防前列腺癌的疫苗、预防“人乳头状瘤病毒”所引起的宫颈癌疫苗、预防病毒性肝癌的疫苗等。

植物抗癌药也将成为国际抗癌药物市场上一大类主导产品。紫杉醇注射液自开发上市至今一直畅销国际医药市场,累计销售额已超过200亿美元。除此之外,国际医药市场上还有多种植物来源的畅销抗癌药物制剂,如喜树碱系列产品(拓扑替康和依立替康等),经典老药“长春花碱”系列,依托泊甙和新开发的中国植物来源的抗癌新药如雷公藤甲素(南蛇藤素),冬凌草甲素、乙素、丙素等等。

(二)抗神经退行性疾病治疗药物

随着生活水平的提高,人口的老龄化,对神经退行性疾病如老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)以及肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,AIS)等中枢神经系统疾患的治疗需求日益迫切。为了有效地治疗和控制这类疾病,人们在不断地寻找和鉴定新的药物靶点。

最近的研究表明,α-轴突核蛋白能引起帕金森病,Parkin蛋白能拮抗α-轴突核蛋白的毒性,保护神经细胞,但变异的Parkin蛋白则会与α-轴突核蛋白一起加剧多巴胺能神经元的毒性损害。而线粒体复合酶Ⅰ被抑制,可引起α-轴突核蛋白的凝聚,造成多巴胺能神经元死亡。另外,腺苷A2A与多巴胺神经元变性及拟多巴胺能神经出现的副反应密切相关。因此,根据α-轴突核蛋白和腺苷A2A受体调控通路的关键靶标,寻找抑制神经元凋亡和修复多巴胺能神经元损伤的小分子神经营养物质,可为研究新一代治疗帕金森病的药物奠定基础。另外,研究表明,淀粉样前体蛋白(APP)代谢和τ蛋白过量磷酸化等因素都与阿尔茨海默病的发生有关。因此,深入研究有效中药与天然药物对APP代谢和τ蛋白磷酸化通路的影响,对于获得新一代治疗阿尔次海默病的先导化合物具有重要意义[10]。

(三)抗病毒性传染病药物

随着艾滋病和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延,对治疗药物的需求急剧增加,促进了抗病毒药物的迅速发展。2009年免疫缺陷病毒/艾滋病治疗剂全球销售额预测,治疗免疫缺陷病毒的药品销售额2009年可望增加到71亿美元[11]。

目前国外研发的主要方向一是利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药;二是寻找和发现病毒新受体,合成其抑制剂,干扰病毒颗粒与宿主细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞的过程;三是以病毒颗粒的表面抗原为靶点,合成新的抑制剂。同时,基于干扰素信号转导通路研究治疗肝炎新药和以病毒感染过程的多重受体进行多靶点平行筛选的工作也取得初步成果。总之,抗病毒药物研究应以病毒感染宿主细胞途径和增殖循环过程中的重要蛋白(如HIV融合蛋白gp41和HBV壳体核心蛋白capsids等)为关键靶标,建立基于蛋白-蛋白和蛋白-细胞相互作用的药物设计方法和筛选方法,以发现抗艾滋病和乙型肝炎等药物的先导化合物[10]。

(四)其它治疗新药

今后世界级新药的开发将更加侧重于能改善人们生命/生活质量的新药[12],如抗糖尿病的新药、减肥新药和治疗精神分裂症的新药均有可能成为潜在的重磅级新药产品。

六、我国新药研发现状

就我国的新药研发现状而言,形势更加严峻。首先研发投入严重不足,研发投入仅占销售收入的1%~2%。以创新研发为企业发展驱动力的跨国制药公司绝大多数的研发投入比例占销售收入的15%~20%。即使是以仿制非专利药为主的印度制药公司,其研发投入的比例也接近销售收入的10%。其次研发水平明显偏低,据中国卫生经济学会统计:中国目前生产的药品中,具有自主知识产权的药品不到3%,97%以上的国产药品为仿制药,外资制药企业以及合资制药企业基本占据了原研药市场[13]。有资料表明:自20世纪90年代以来,我国上市的新药中只有一种抗疟疾药蒿甲醚进入了国际市场,一种重金属解毒药二巯基丁二酸钠得到了美国FDA的认可[14]。

七、结语

新药研究与开发途径 篇4

1 先导化合物的发现

1.1 从天然活性物质中筛选和发现先导化合物

1.1.1 从植物分离有效成分中发现:

青蒿素是我国科学家独立研制成功的抗疟药, 被WHO评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药”, 其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯先后于1997年和2001年被WHO第9版和第11版国际药典收载。

1.1.2 从微生物及其代谢产物中筛选和发现:

默克公司于1987年开发上市了第1个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物-洛伐他汀, 亦为真菌代谢产物, 该公司于次年又上市第2个他汀类药物辛伐他汀, 为半合成他汀类药物;第2代汀类药物是在第1代的基础上进行结构简化的全合成药物, 如1994年上市的第1个全合成的他汀类药物氟伐他汀就是用吲哚杂环取代了部分氢化的萘环结构改造而成。

1.1.3 从内源性物质结构研究开发得到:

睾酮作用时间短, 又易在消化道被破坏, 故口服无效, 为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物, 对睾酮进行了一系列结构改造:将睾酮17位β羟基酯化, 使脂溶性增加, 吸收缓慢而达到延效的目的, 如丙酸睾酮和庚酸睾酮等;17α位引入甲基, 增加位阻, 使仲醇变成叔醇, 其较难被代谢氧化, 稳定性增加, 如甲睾酮, 可供口服。

1.1.4 从海洋生物中发现:

对药物开发来说, 陆地生物药用化合物提取已进行100百多年, 而海洋生物的药用化合物提取才进行几十年, 事实证明, 海洋具备开发新药的巨大潜力, 在过去的几十年间, 全球范围内已从海洋动、植物及微生物中分离得到15 000多个化合物, 其中头孢霉素、芋螺毒素、阿糖胞苷和阿糖腺苷等药物均以海洋来源先导化合物为基础开发成功[2]。

1.2 从药物的代谢产物中发现先导化合物[3]

地西泮在体内代谢经1位脱甲基和3位羟基化得到起效较快、T1/2减小、体内蓄积量极小等药代动力学独特的奥沙西泮。在研究抗过敏药氯雷他定药物代谢时发现, 其代谢产物地洛他定依然具有较强的活性, 且不良反应少、作用时间长, 故成为第3代抗组胺药物, 用于治疗或缓解成人及12岁以上儿童季节性过敏性鼻炎相关症状。

1.3 从药物临床不良反应的观察中发现先导化合物

枸橼酸西地那非原是辉瑞公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物。在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般, 却意外发现对男性有勃起的不良反应, 这一意外发现, 促使厂家以治疗ED的药物申报并大获成功。

1.4 从药物合成中间体发现先导化合物

抗肿瘤药阿糖胞苷在合成过程中得到中间体环胞苷。在药物筛选的过程中发现环胞苷不仅具有抗肿瘤活性, 且比阿糖胞苷作用时间长、不良反应少, 最后开发中间体环胞苷直接成为治疗白血病的药物。

1.5 通过其他方法发现先导化合物

通过生物大分子和计算机辅助设计方法发现先导化合物;通过组合化学的方法得到先导化合物;通过转基因方法;老药新用, 如临床上用于解热镇痛的阿司匹林, 现已广泛用于心血管系统疾病的预防和治疗。

2 先导化合物优化的一般方法

2.1 生物电子等原理[4]

在组胺H2受体拮抗剂中的结构改造中, 应用环内等价电子等排原理, 将西咪替丁的咪唑环置换为呋喃环得到的雷尼替丁, 无西咪替丁的抗雄激素作用和引起精神紊乱的不良反应, 以噻唑环代替咪唑环, 相继开发了第2代高效、高选择性的H2受体拮抗剂法莫替丁和尼扎替丁。

2.2 前药原理[5]

应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究。如为避免氯霉素的苦味、增强抗菌活性、延长作用时间及减少不良反应, 合成了其衍生物前药棕榈氯霉素, 在体内经酯酶水解产生有抗菌活性的氯霉素发挥疗效;再如氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药, 药效只能维持1d, 氟奋乃静的羟基经酰化反应, 生成酯类前药氟奋乃静癸酸酯肌内注射给药后, 缓慢吸收, 并分解为氟奋乃静而发挥药效, 作用时间延长, 药效可保持2～4周, 这对具有暴力倾向的精神分裂症患者缓解期的维持治疗极为有利。

2.3 硬药和软药原理[6]

硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物, 该化合物在生物体内不发生代谢或转化。硬药优点是可避免产生某些毒性代谢产物或可增加药物的活性, 缺点是不能代谢失活, 体内难以消除而易蓄积中毒, 因此新药设计时尽量避免产生硬药。软药是指本身具有治疗作用的药物, 在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物 。这是机体对药物灭活的主要方式, 也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施, 如苯巴比妥经生物氧化后生成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。

前药是指一些无药理活性的化合物在生物体内经过代谢转化为有活性的药物, 换言之, 前药是药物代谢活化, 而软药是代谢失活。与硬药比较, 软药易被代谢而排出体外, 使不良反应大大降低, 治疗指数升高, 因此临床上使用的绝大多数是软药, 少数是前药, 尽量少用硬药。

参考文献

[1]王普善.新技术改变着先导化合物最优化战略[J].中国新药杂志, 2003, 12 (4) :241-243.

[2]许实波.海洋生物活性物质研究概况及发展的构想[J].生物工程进展, 1996, 21 (6) :52.

[3]尤启冬.药物化学[M].2版.北京:化学工业出版社, 2008:305.

[4]崔永梅, 南发俊.生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用[J].生命科学, 2006, 4 (2) :27.

[5]王淑月, 王洪亮, 前药原理与新药设计[J].河北工业科技, 2003, 20 (1) :54-57.

新药平台 篇5

脑成像给神经学家研究提供了一种较为直观的研究手段,大脑内部特定区域与生理功能和某些神经相关疾病具有复杂的对应关系,例如多巴胺受体系统的功能异常与很多神经疾病的产生和发展高度相关。此外,脑瘤由于其所在位置为人脑内,无论是否转移或侵袭都对人的生命有严重的威胁,一旦发生都会危及生命,因而成为医学上的难题。PET/CT可以通过放射性标记的ML-10细胞凋亡探针对于脑瘤的放射性治疗效果以及肿瘤的生物学行为进行评估[3,4]。本文将重点介绍基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像设备的多巴胺受体药物18F-fallypride和细胞凋亡药物18F-ML-10的研究进展。

1 脑神经系统成像新药研究进展和基fAMIC Ray-Scan 64 PET/CT的临床研究

1.1 AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系统

AMIC Ray-Scan 64 PET/CT是由北京锐视康科技发展有限公司(ARRAYS Medical Imaging Corp.,AMIC)自主研发的人体PET/CT成像设备,它精密集成了目前最先进的64排CT和36环PET系统,共用一套检查床和控制系统,具有自主研发的图像重建和信号处理软件。在放射性同位素探针静脉注射到患者体内后,一次PET/CT成像可以通过PET信号从分子功能和代谢水平上灵敏地检测到重大疾病的早期病灶,并与CT定位进行精准符合,从而获取有效的早期检测。从技术参数上来看,Ray-Scan 64 PET/CT设备的系统灵敏度、横断面分辨率、轴向分辨率、散射分数等核心性能参数与GE、Philips、Siemens等垄断巨头的主流机型没有显著差异。AMIC Ray-Scan 64 PET/CT整机已于2014年2月通过国家药监局的审批并获得注册许可证,本研究基于Ray-Scan 64 PET/CT在中国人民解放军总医院进行的临床试验。

1.2多巴胺受体成像

多巴胺(Dopamine,DA)是一种由脑分泌的神经递质,对于大脑的情绪、爱情、成瘾、奖励机制等相关的信号传导具有重要作用。多巴胺信号传导功能的实现依赖于多巴胺受体系统,多巴胺受体系统的功能异常通常会导致阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森氏症(Parkinson's disease,PD)、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)等神经疾病。因此,对于多巴胺受体的成像除了在对于脑与认知的机理研究有重要作用之外,如果可以对这些疾病进行早期诊断,就能在临床上提早治疗时间,把重大疾病扼杀在早期,从而提高治疗效率;此外,还可以通过影像对治疗的效果进行评估[5]。利用PET/CT的多巴胺受体成像依赖于放射性核素标记的多巴胺受体拮抗剂等配体分子探针在患者脑内与内源性的膜受体进行特异性结合,并通过PET检测分子探针的信号对多巴胺受体的分布、数量进行研究。多巴胺受体D2/D3成像的拮抗剂PET分子探针有11C-raclopride,11C-NMSP,18F-FCP,18F-fallypride,11C-FLB 457等;激动剂有11C-NPA,11C-MNPA,11C-PHNO等探针[6]。目前为止,大部分关于多巴胺D2/D3受体的研究使用的是11C-raclopride[7],中文名为雷氯必利。但是,由于与大部分关于多巴胺D2/D3受体的亲和力较低,它对于外纹状体中多巴胺D2/D3受体的成像能力不强[8],而多巴胺在外纹状体的分泌与多巴胺受体系统的功能有重要作用。相较而言,18F-fallypride具有更高的亲和力,可对外纹状体中分泌的多巴胺进行研究;而且18F核素具有更长的半衰期,可以适用于较长时间的成像或实时观测。

1.3 18F-fallypride的临床PET/CT研究

18F-fallypride作为一种对多巴胺受体D2/D3成像的PET探针,被广泛应用于多巴胺在纹状体和外纹状体分泌的研究。Nagano-Saito等利用18F-fallyprifle探针通过PET成像研究环境刺激对于外纹状体区域多巴胺分泌的影响[9]。此前的动物实验已验证了环境的刺激可以显著影响多巴胺的中脑皮层通路,但没有对人体的研究。Nagano-Saito等对11例健康男性志愿者进行了PET脑成像,从图像上发现生理刺激使18F-fallypride在内侧前额叶皮质背部(dmPFC)的摄取显著降低,并伴随有心率的提高,为环境刺激影响人脑mPFC多巴胺的分泌提供了证据。

Slifstein等通过18F-fallypride与多巴胺受体D2/D3结合的PET成像研究了安非他命(Amphetaetamine)对于多巴胺受体系统的影响[6]。Slifstein等对15例健康志愿者在0.3 mg/kg安非他命刺激后对脑部纹状体和外纹状体区域进行PET成像,图像上发现安非他命的效果在纹状体中的腹侧纹状体、苍白球和后壳核可以明显检测到,在纹状体的其他区域并不明显,受到安非他命影响的区域小于采用11C-raclopride成像的研究结果。另外,在海马区、杏仁核、黑质等外纹状体区域也观测到了明显的差异,但在皮层的信号由于信噪比较低,无法进行观测。

Guo等通过43例肥胖测试对象的18F-fallypride多巴胺受体D2成像,研究腹内侧纹状体信号与食物奖励和激励机制的关系[10]。个人的肥胖和减肥的困难程度的个体差异通常被认为是由于食物奖励机制中多巴胺D2受体信号的传导和个人饮食习惯导致的在Guo等通过对43名体重指数(BMI)在18～45 kg/m2范围内的被测试者进行18F-fallypride PET扫描,结果发现暴饮暴食和体重指数与多巴胺D2受体在背和侧纹状体的结合力正相关,而与腹内侧纹状体的结合力负相关这些结果表明肥胖的人暴饮暴食的饮食习惯与多巴胺神经电路信号传导的变化具有明显对应关系。

Jansen等对12例双侧前庭功能减退(Bilateral Vestibular Failure,BVF)患者和13例健康志愿者对照进行了18F-fallypride PET/MRI脑成像,来研究多巴胺受体D2/D3功能异常对于BVF的影响[11]。结果表明,BVF患者在颞顶枕皮层两侧的多感官前庭皮层和视觉运动敏感区(MT/MST)、纹状体和右丘脑的D2/D3受体结合能力比健康对照低约40%。观测到的这些多感官前庭皮层网络区域和基底节D2/D.3受体结合能力的下降可能暗示着由于缺乏外周前庭的输入导致多巴胺受体的下调,进而影响多巴胺信号的传导。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑神经系统成像新药临床研究中,我们利用18F-fallyprirde对15名健康志愿者(8男7女)进行了PET/CT成像研究。在注射2.96 MBq/kg的自主合成的18F-fallypride药物1 h后行PET/CT检测,通过AMIC Ray-Sran 64 PET/CT图像重建和处理后,可以从图像上看到纹状体区域内的尾状核和壳核在左右两侧分布均匀、对称,外纹状体区域中黑质和红核的图像清晰。

2 脑肿瘤治疗评估药物和基于AMIC Ray-Scan 64PET/CT的临床研究

2.1 18F-ML-10的临床PET/CT研究进展

脑肿瘤是神经外科最常见的疾病,除了脑原发瘤之外,其他恶性肿瘤的脑转移也是最常见的转移方式之一[12]。恶性肿瘤从单个基因突变到转移侵染的发生过程非常复杂,而且由于其高度的异质性,在早期进行诊断的难度很大。由于脑结构的特殊性、功能的复杂性和地位的重要性,脑肿瘤的发生原因更加难以推断,并且脑肿瘤的发生通常会威胁到人的生命,并且更难以在早期诊断并治疗。对于良性肿瘤,临床治疗通常采取手术的方案;而对于恶性肿瘤,通常需要采用放射性治疗或化学治疗来辅助治疗。但由于血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)的特殊结构,一些化疗药物无法进入到脑内,所以应用受到限制,而放疗就成为了主要的辅助治疗手段

放射性治疗的原理主要是以高能粒子束破坏肿瘤结构,导致肿瘤细胞凋亡,而某些化疗的作用也是使肿瘤细胞凋亡。凋亡是细胞的程序性死亡,通过对比治疗前后对细胞凋亡的成像可以评价肿瘤治疗的效果。18F-ML-10是一种小分子(分子量:206 Da)的PET探针,靶向细胞膜上凋亡相关的特征生物靶分子。Ziv的研究团队验证了18F-ML-10在体内没有显示出明显的与其他组织或器官的非特异性结合,且具有较快的经肾清除速率[13];并于2011年第一次将18F-ML-10用于人体试验,验证了18F-ML-10探针在体内的高稳定性[3]。Allen等通过对比10例患者在治疗前后的18F-ML-10-PET成像和治疗后6～8周MRI的解剖图像结果,发现PET成像中凋亡细胞与MRI对于脑部损伤的成像结果相吻合,证明18F-ML-10可以在治疗后的早期对全脑放疗的效果进行有效评估[4]。

2.2 18F-ML-10成像面临的挑战及AMIC Ray-Scan 64PET/CT的临床研究

虽然18F-ML-10可以对凋亡细胞进行准确成像,但我们在进行临床应用时仍存在一些问题,例如,在定量分析对比治疗前后的图像时发现治疗后的凋亡细胞信号位置和治疗前的信号不能吻合,治疗前有些部位的信号反而高于治疗后的信号等等不符合预期的结果。这主要是因为凋亡是一个短暂的过程,因此仅凭一次成像很难说明哪些凋亡细胞是由于放疗引起的,而哪些信号是来源于肿瘤细胞的自身凋亡。Oborski等通过4个患者的18F-ML-10对治疗前后信号分析后发现有些患者治疗后细胞凋亡信号进行了“重新分布”,随后进行的像素分析发现经过治疗后肿瘤的周边凋亡信号增强,而肿瘤中心的凋亡信号减弱。由于肿瘤周边在治疗前几乎没有产生凋亡信号,而肿瘤中心区域在治疗前就已经有较高的自身凋亡信号,因此可以将因治疗产生的凋亡细胞和肿瘤自身的凋亡区分开来[14]。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑肿瘤成像新药临床研究中,我们已对10例患者进行了治疗前、后的18F-ML-10成像研究,通过AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的的图像,通过治疗前后的凋亡信号的对比进行了放射性治疗效果的评价。通过18F-ML-10的临床研究,我们发现PET/CT的双模态成像虽然可以同时提供肿瘤的凋亡和脑的解剖信息,但在分析和处理结果时,我们仍需更多信息进行相互补充和印证,从而实现对肿瘤进行全面评估。

2.3脑肿瘤治疗的精确评估需要依靠多模态成像

肿瘤的异质性是研究肿瘤发生机理的重要阻碍,其表现为:它们由不同亚型的肿瘤细胞构成,这些肿瘤细胞有不同的基因型和表现型,因而具有不同的生长速率、分化程度。因此,我们无法仅通过对某一指标或单一生物靶分子进行成像来获得肿瘤生理活动的精确信息。多模态成像是指通过一次成像对于不同标记物的信号实现同时采集,从而获取多个维度的信息。Lu等发明并装配了第一台小动物四模态分子影像设备,包括了CT、PET、SPECT和荧光分子成像(Fluorescence Molecular Imaging,FMI)[15]。在对于脑肿瘤治疗评估的应用中,除了可以提供凋亡细胞的定量研究之外,还可以通过对多种生物靶分子进行成像来获取肿瘤的多种生物学行为信息。因此,多模态成像可以从多个角度来对肿瘤的治疗效果评估进行复合的评价。

3 总结与展望

对于人脑的分子影像为脑功能的研究和脑肿瘤的治疗提供了更加直观的平台。利用AMIC Ray-Scan 64 PET/CT设备对18F-fallypride和18F-ML-10成像的临床研究证明了Ray-Scan 64 PET/CT设备具有较高的成像质量和可靠性以及药物的应用价值。PET/CT脑神经成像新药18F-fallyprirde的研发有利于在纹状体和外纹状体多巴胺受体D2/D3的功能研究和相关疾病的诊断;18F-ML-10对于肿瘤细胞凋亡的显像可以提供脑肿瘤放射性治疗效果的早期评估。多模态成像对脑肿瘤的生物学特征可以提供更加全面的信息,从而对治疗效果进行更加精确的评估,也有利于对脑肿瘤的早期诊断。

致谢

FDA批准降低早产危险新药 篇6

该药适用于至少有一次自发性早产史的孕妇, 对多胎妊娠 (如双胎妊娠) 或有其他早产危险因素的女性不一定适用。

“早产是美国的一个重要公共健康问题”, FDA药物评估与研究中心新药办公室副主任Sandra Kweder博士说, “这是第一个经FDA批准, 用于降低这种特定危险的药物。”

Makena应由卫生保健专业人员给患者臀部注射, 每周1次。治疗应在妊娠第16周开始, 不晚于第21周。

FDA审查了1项随机双盲多中心临床试验中, Makena的安全性和有效性资料。这项研究纳入463名16～43岁的女性, 她们均怀有单胎, 且既往有自发性早产史。在使用Makena治疗的女性中, 37%发生早产 (37周前) , 相比之下, 对照组有55%的女性发生早产。

一项独立研究评估了上述对照试验中入选母亲所生孩子的生长情况。这项研究中, 不管母亲的治疗方式如何, 2.5岁至5岁年龄的儿童达到了相似的生长发育目标。目前正在进行验证性研究, 随后将进行一项类似的婴儿随访研究, 大约在2018年左右完成。那项研究预计将纳入580-750名婴儿, 这取决于研究地点和愿意参与研究的母亲数。

根据报告, 使用Makena最常见的副作用包括注射部位疼痛、肿胀或瘙痒, 荨麻疹、恶心和腹泻。严重不良反应少见, 有一例双肺分别出现血凝块 (肺栓塞) 和一例注射部位感染的报告。

FDA最初在1956年批准商品名为Delalutin的己酸羟孕酮在孕妇中使用。经批准的适应证包括先兆流产。原生产商因一些与安全性无关的原因, 于2000年将Delalutin撤市。

抗乙肝病毒新药获准进入临床研究 篇7

据介绍, 异噻氟定是基于多样性导向的类天然产物化合物库的合成策略, 通过对海洋天然产物Leucamide A罕见的双杂串联结构单元进行多样性合成, 并经深入系统的构效关系研究, 获得的具有全新结构的非核苷类抗乙肝病毒候选药物。目前该药物已申请了中国、欧洲、美国、日本等8个国家和地区的发明专利保护。

异噻氟定的研发受到“十一五”重大专项“重大新药创制”新药临床前研究的资助, 并经过专家评估顺利进入“十二五”重大专项的滚动支持。上海药物所已将该科技成果与其他新药成果一起同资本市场相结合, 与张江科技投资公司共同注册成立“上海海和药物研究开发有限公司”。该品种的后续临床研究工作已由海和公司的研发管理团队接手, 负责项目的组织推进工作。