中药新药研究与开发

中药新药研究与开发（精选3篇）

中药新药研究与开发 篇1

摘要：制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导, 对方剂中药物进行方药分析, 应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究, 并对研究资料进行整理和总结, 使制备工艺做到科学、合理、先进、可行, 使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。

关键词：中药新药开发制备工艺,特点,工艺研究

1 中药制备工艺的特点

1.1 保证疗效的关键性

中药的质量是依靠工艺的稳定可靠生产出来的, 不是靠检验出来的.例如:复方丹参片:丹参提取三次 (乙醇, 50%乙醇, 水) 、三七原粉, 与丹参清膏搅拌均匀, 制颗粒, 加入冰片, 制成1000片。

1.2 工艺过程的复杂性

(1) 成分复杂:人参, 甘草大黄 (2) 组方复杂:3味, 5味, 8味, 10味, 12味、15味, 20味, 25味, 30味. (3) 提取过程复杂:挥发油提取 (当归、川芎、桂枝等) 极性小的成分醇提取 (熊果酸、齐敦果酸等) 生物碱 (酸水提取、或碱化后, 有机溶剂提取) 对热不稳定成分 (冷浸、渗漉) 纯化工艺的复杂性 (除去有毒成分、无效成分、分离有效成分) 有时采用多种提取工艺并用 (提油、醇提、水提、水提醇沉、液-液提取、固-液提取, 煮沸、冷藏等) (4) 成型工艺的复杂性片剂 (辅料、崩解剂、黏合剂、稀释剂、润滑剂、水分、湿度等) .合剂 (PH值、澄清度、相对密度、) 。

1.3 工艺的保守性

(1) 改变工艺 (有质的变化, 要做临床) ; (2) 改变工艺可引起产品内外质量变化 (外观性状、成分含量、产量) .喷雾-干燥-常压干燥, 超滤-醇沉, 改变醇提浓度, 改变辅料; (3) 制法是质量标准的组成部分, 具有法定性, 各种工艺参数均具有法定性 (提取时间, 次数, 醇浓度, 加醇量, 加水量, 浓缩, 干燥, 冷藏, 滤过等) 。

2 中药新药生产工艺研究资料的技术要求

2.1 处方的选择

开发中药新药, 处方是关键。没有合理的处方、不可能开发出好的中成药。开发中药新药的处方, 必须考虑以下几方面: (1) 符合中医理论。 (2) 安全有效。 (3) 功能主治明确, 主治病种集中。 (4) 处方要精炼。 (6) 处方中要避开配伍禁忌, (7) 处方药材要有法定标准 (即药典、部颁和省级地方标准) , 药源要丰富易得。 (8) 处方的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量分析。 (9) 处方药能研制成中药新药, 并能大生产, 要考虑经济和社会效益。

2.2 剂型的选择

剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据, 通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点, 尽可能选用新剂型, 以达到疗效高、剂量小、毒副作用小, 储运、携带、使用方便的目的。

3 药材鉴定及前处理

中药材的真假, 质量的好坏, 会直接影响临床应用的效果和患者的生命安全。所以对于中药材的鉴别有着十分重要的意义。研究新药, 确定处方后, 第-要注意的是处方中的药味, 到底是什么品种, 要经过鉴定, 有没有法定标准, 品种混乱与否, 是不是该处方治病所要的品种。第二要注意质量的好坏, 要选用道地药材或公认产地的药材。质量标准要符合中国药典标准。

4 工艺路线的设计

提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。较大的复方和三四类药物要注意采取复方提取或分类提取, 根据药物的化学成分分类提取 (如含挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等) , 或者双提方法提取, 要注意从药效、化学成分双重考虑。

5 提取工艺条件的优选

工艺路线确定后, 工艺条件就是考虑的重点。工艺条件不合理, 影响提取效果, 进而影响药效。要寻找提取的有效成分多、疗效好、剂量小的最佳条件。优选时必须要有有效成分或主要化学成分为控制指标, 不能采用一些无关紧要的控制指标如出膏量等, 出膏量大, 不代表提取物的好坏和质量。

6 分离与纯化工艺研究

中药制剂较落后, 剂型现代化较差的主要原因, 多为中药提取物分离、纯化、精制较落后。目前的一些分离、纯化剂缺点是多数不适合工业化生产。膜分离法, 可根据药物的性质将大分子、小分子分开, 以缩小剂量, 可工业化生产, 成本较低, 缺点是中药中大、小分子间无明显的有效或无效之分, 部份小分子和大分子 (如多糖) 对某些疾病是有效的。要根据药物的有效成分、治疗病症和剂型种类实事求是的选用。因此, 必须采用一些特殊精制方法, 如大孔树脂吸附法或其他层析分离精制方法, 结合药效试验和化学成分定性定量分析试验, 使精制品药效不降低或提高, 毒性减小, 有效成分不受损失, 达到质量标准的要求。分离、精制方法还要注意能工业化生产, 减少对环境的污染及劳保要求。

7 制剂成型工艺的研究

7.1 制剂处方设计

制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上, 应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素, 然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点, 建立相应的评价指标与方法, 有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位 (片、粒、克、毫升等) 计, 并写出辅料名称及用量, 明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果 (数据) 与结论等在内的研究资料。

7.2 制剂成型工艺研究

制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理, 制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性, 通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系, 筛选各工序合理的物料加工方法与方式, 应用相应的先进成型设备, 选用适宜的成品内包装材料。

8 中试研究

中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善, 是保证制剂[制法]达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。

参考文献

[1]方文贤.中药新药研究开发与思路创新的再思考[J].中国医药学报, 2003.06.

[2]陈如泉.中药新药处方配伍及组方用药的若干思路[J].世界科学技术-中医药现代化, 2004.05.

中药新药研究与开发 篇2

专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。但目前专利保护期多为20年。上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。

此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。

行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。

对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。

新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡在试产期的新药，其保护期包含试产期。

由此可见，专利保护、行政保护以及新药保护是我国新药知识产权实施的主要内容。

全球化药物产品主要来自四个制药国，即美国、日本、英国和瑞士。他们实行的是带有专利保护的新药才能产生巨大的利润。国家有规定，仿制药品可能有8%的利润，一类新药可以有35%的利润。

我国新药来源

对于一类药而言，新药筛选是新药研发的源头。目前美国制药业筛选新药所用的方法和模式主要是大公司自己筛选和小公司筛选以及科研机构和大学的研究机构筛选。这些中小公司以及科研机构筛选到一定程度后，如临床前一期就将这些新药转卖给这些大公司。由于大公司集聚了充足的财力，它们能够再进一步对有开发前景的新药系统地展开研究。

新药研究开发具有高投入、高风险、长周期等特点，同时也具有相应的高回报率。如世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年用于科技开发的经费占全年销售额13%，超赤55亿美元。因而，GW拥有本国一流也是世界一流的药品科研机构，每年都能研制开发出近10个新的高效药用化学结构和剂型。

我国目前药品科研和技术开发主体是政府直属的科研机构和高等院校。国内新药来源的主要途径是：1.科研单位与制药企业合作，由制药企业出资，科研单位研究，共同报批新药。这种形式是比较常见的。2.科研单位设法完成新药研制，通过新药审评取得《新药证书》后，转让给制药生产企业，获得技术转让费后用于新的研究。3.科研单位除了完成新药研制报批工作，同时还办有制药厂，新产品投产后，销售额一定比例返回科研单位，用于支持新的项目开发研究。

由于医药工业企业科技开发能力薄弱，只能进行简单的移植和仿制，产、研、学条块分割，因此科研成果转化率比较低，基本谈不上根据市场需求或潜在需求进行高效率的研究开发活动；此外，国内整个医药工业科技开发方面的投入也很少，几年来始终在总销售额的0.5%左右徘徊，只有7亿元左右。

我国重要的创新药物研发中心

如前所述，国内新药研发主体是科研院所；相应地，具有高科技含量的创新药的研发也就主要由中国的药科大学及国家级新药研发基地承担。

1.北大药物院。每年研制出的4、5个新药都是一类新药，因而是华北制药和浙江药业的重点投资对象，连续10年，每年向北药投资约50-100万元。

2.中国药科大学。中国药科大学是我国最早独立设置的药学高等学府，其研发机构由药学院、中药学院、生物制药学院三大部分组成，每一部分都是国家创新药物的重要研究中心。此外，新药研究开发中心筹建中的国家新药筛选中心，得到国家科技部和原国家医药管理局的鼎力支持。该中心是专门从事新药研究和开发的科研机构，有新建实验大楼3100平方米。

3.沈阳药科大学正在筹建国家新药安全评价研究中心。它由原国家医药管理局天然药物工程技术研究中心，原国家医药管理局新药研究管理中心宛阳中药质量标准化研究实验室组成。在新药研究创制方面现已由以仿为主转入了仿创并举，重点进行抗癌、抗炎、抗衰老、治疗心血管等疾病一类新药的创制和新剂型、新辅料的研究，同时，兼顾其它各类药研究开发工作。

4.中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室、国家新药筛选中心(筹)。中国科学院上海药物研究所是我国历史最悠久、也是中国科学院惟一的综合性药物研究机构。以生物活性物质的结构和功能及二者的相互关系为研究方向。主要学科和研究领域为天然产物化学、药物合成化学、药理学、毒理学、药物分子设计等。通过以上各学科紧密配合，重点从事神经系统药物、抗肿瘤药物、心血管药物、医用螯合剂、免疫调节药物、抗生素、生物科技药物、老年性与代谢性疾病药物的研究与开发。

5.北京国家新药开发工程技术研究中心。占地64公顷，由北京市和卫生部共同建设，拟在十五期间基本建成。按规划设有3个国家级机构，药物研究所等6个国家级研究所，3个生物医药孵化器、综合性医药科技大厦以及社会化支撑。它将成为北京地区现有的惟一一家医药行业的国家级研发中心，国家新药开发工程技术研究中心。

6.华北制药集团新药研究开发中心。该中心被国家经贸委、国家税务总局和国家海关总署确认为首批企业技术中心。该中心是在国家经济发展及产业政策指导下，开展新药、新产品的研究开发工作。中心科研大楼的建筑面積为11000平方米，另外还有一个多功能的中试车间。

此外，一般医科大学仅只有药理学专业，这只是新药开发后期的一个重要部分，不具有源头创新性，中医学院一般有药学院(系)，能够开发新药，一般也是三、四类为多，不具有真正意义上的源头创新。

1.建国以来，我国新药研究的概况如何？

建国以来，我国发展新药的口号是以仿为主，创新结合。“七五”和“八五”期间，国家新药攻关课题70%以上是仿制产品。我国在创制药物研究方面人才缺乏﹑资金不足﹑技术理论储备不够，又缺乏科学管理，以致我们创新药物的总体设计研究水平与发达国家相比差距很大，独立创制新药的能力极弱。

目前我国制药工业的规模很大，其产值仅低于美国，规模已具世界前列。从我国制药工业的发展规模到新药研究发展的现状来看是极不协调的。该局面带来的后果：一窝蜂低水平重复仿制，造成人﹑财﹑物﹑力的浪费。限制了出口创汇，失去参与国际竞争的能力。

1993年我国已经实施药品专利，完成由仿制——创新的战略转轨。目前的迫切任务是奠定理论﹑蓄积人才。1993年初，我国成立了国家新药研究与开发领导小组。已着手研究我国新药研究与开发的中期科技战略规则，加强对我国新药研究与开发的宏观指导，并已制定了相应的措施。

2.1993年我国修订了专利法中的什么内容？

实施药品专利，完成了由仿制——创新的战略转轨。3.国外开发新药数较多的是哪些国家？

日本﹑美国﹑英国﹑德国﹑瑞士﹑西班牙﹑法国等。4.未来新药的发现有哪几种途径？

先导物开路：开拓先导物的发掘途径，缩短先导物的发掘周期。通过SAR信息进行结构修饰或改造，进而经过定量构效关系（QSAR）研究，以获得最佳治疗药物。

利用新技术﹑新领域，组织多学科领域的协调攻关。加强生物技术产品的研究开发。加强陆地和海洋动植物成分的研究。5.新药发现的主要来源？

天然产物作为发现新药的来源。它们可以作为化学先导物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。近年来，也有利用微生物发酵工程寻找先导化合物的例子，这种发酵液中含有数百种化学物质，是一个发掘新的酶抑制剂的丰富资源。

现有药物作为发现新药的基础。改善药物吸收或延长作用时间，增强疗效，降低给药剂量或避免某些毒副作用，制备更好的剂型等；另一面，可以老药新用。类型衍生物和定量构效关系（QSAR）是利用现有的药物研究和发掘新药的另一个重要途径。

通过广泛筛选新药。在新的抗生素﹑抗代谢物和酶抑制剂天然产物的基础上，有了它们的大量合成复制品，根据实验提示的生物活性，这是发现新药的第三个主要来源。

研究生理机制是进行现代药物设计的合理探索。随着对机体生理机制的了解，从一个合理的假设来进行药物设计已证明是行之有效的。6.新药研究的化合物类型有哪些？

多肽和蛋白质核苷脂质多糖类 7.举出80年代重大技术突破的化学药品？

1.Captopril ACE抑制剂（1981）2.Insulin Pump胰岛素给药泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰岛素（1982）4.Somatren r-DNA人体生长激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制剂（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 还原酶抑制剂 8.Omeprazole 质子泵抑制剂（1988）9.Erythropoietin r-DNA红细胞生长素（1988）10.Interleukin 生物效应调节剂（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗剂（1990）即丹固琼。8.新药设计内容有哪2个方面？ 同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得。即最佳化合物设计（Lead optimization）或系列设计（Series Design）

类型演化（Lead Generation）:新的先导化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的寻求，通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结构，进而获得全新结构的化合物。9.什么是模型先导化合物？

先导化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某种生理活性的化合物，可用来作为进行结构修饰和结构改造的入门模型，从而可以获得预期药理作用的药物，叫模型先导化合物。

10.新药的发现依赖于哪些专业研究人员的密切配合？其涉及哪些领域？由哪8大学科合成完成？

新药的发现依赖于制药工业﹑科研院所和医院临床中各类专业研究人员密切配合。它主要涉及化学﹑生物学和医学等学科领域。从一个先导化合物的发现到进入市场，要经过合成化学﹑分析化学﹑药理毒理学﹑制药学﹑药物动力学﹑临床药理学和药事管理学等八大学科领域的参与和合作。

第二章.药物作用的分子生物学基础

1.什么叫受体？

能够与药物有机小分子发生结合并产生相应药理作用的机体组织成分（生物大分子）。

2.受体的结构是如何形成的？

受体大都是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内的可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。

许许多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脱水形成酰氨键（肽键），形成了链状高聚物多肽。通过盐键﹑氢键和二硫键﹑疏水键等非共键力的作用，使多肽链上距离较远的基团能相互吸引，并使多肽链折叠盘曲成一定的形状，构成了蛋白质的二三四级结构。3.什么叫生物膜？起什么作用？

药物对靶细胞作用时，需要通过的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器（如：线粒体﹑内质网﹑内质器﹑溶酶体等）的膜。这些细胞器就是一整套庞大的复杂的膜性结构所组成，它们和细胞膜一并统称为生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接参与细胞生理代谢过程的重要机构。4.生物大分子结构方面有哪些特征与共性？

具有多种单体的共聚物。

具有多层次结构。三维空间结构：分子基本单位通过化学链聚合产生一级结构；高聚物链状结构所形成特征的立体结构形成二级结构；在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构，是三级结构。四级机构是具有多个三级结构亚基的聚集体。

生物高分子结构的可变性。一级结构的改变：生物高分子在体内合成后，往往需要经过某些“加工”才能变成具有特定结构和生物功能的分子。高级结构的改变：维系生物大分子高层结构的分子内非共价键可因外来分子或周围环境的影响而改变，从而使生物大分子局部空间构象有所改变。5.为什么了解生物膜对新药设计有特殊的意义？

绝大部分受体都在细胞膜上，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的。6.什么是药物动力学时相？

药物从吸收进入血液循环，然后分步到各组织和靶细胞以至进入滑面内质网，线粒体等被代谢。最后排出体外，这一系列药物在体内的过程统称为药物动力学时相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化学组成？

生物膜：水（80%）

有机物质（20%）： 类脂质

蛋白质

少量的糖

微量金属离子等 8.生物膜的分子结构组成如何？

以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和垫付着可以活动的球状蛋白质团块或微丝﹑丝管等共同组成生物膜。

蛋白质团块：内嵌蛋白质

表面蛋白质

糖链

金属离子

第三章.药物作用的分子药理学基础

1.药物产生药理效应，在电性和空间上应具备什么样的要求？

电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图象相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物，导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应，从而导致一定药理效应。

2.受体是如何进行分类的，举出一些例子。

根据其激动剂划分，如乙酰胆碱受体，又分烟碱型及毒碱型二种：肾上腺素类受体又分为α﹑β1及β2等；组胺受体也有H1及H2两种；以及其他内源性活性调节物质，如5-HT﹑胰岛素﹑甾体激素等受体。此外，也有根据先发现的外源性药物来分类命名的，如吗啡受体；也有一类外源性药物来分类命名的，如抗炎药受体等。

3.药物与受体结合的非共价键分哪几种？

（1）离子键（2）离子-偶极（3）偶极-偶极（4）氢键价（5）电荷转移键（6）疏水性相互作用（7）范德华力相互作用。4.举出以共价键结合的药物例子

（1）某些有机磷杀虫药，胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。

（2）具有高张力的三﹑四圆环内酯或内酰胺类药物，如β-内酰胺类抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成一种酶，转肽酶生成共价键。

5.举出带阳离子的药物，带阴离子的药物和带离子的药物，它们的结构特点分别是什么？

阳离子型药物：阿托品（解痉药），麻黄碱（拟交感药），可卡因（局麻药），氯环嗪（抗组胺药），奎宁（抗疟药），吗啡（镇痛药）。阴离子型药物：苄青霉素（抗菌药），乙酰水杨酸（解热镇痛药），磺胺嘧啶（抗菌药），苯巴比妥（镇静催眠药）。

离子型药物：氯化筒箭毒碱（肌松药），氯化氨甲酰胆碱（拟胆碱药），苯扎溴铵（杀菌剂）。

6.药物中哪些类取代基或基团以离子-偶极，偶极-偶极方式结合？

带有部分正﹑负电荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基团。7.氢离子有什么特点？什么样的原子易形成氢键？

氢原子核实际上是一个极有效的结合电极，因为它即小又缺乏外层电子，当偶极的负极端是一个电负性原子时，这些特点就是明显。在生物相中最常见的氢键是羟基和氨基之间，其稳定性递减次序大约是OHN>OHO>NHN≌NHO这种键可发生在分子间，分子内或二者的结合。8.举出生物体系中产生的氢键实例。

在DNA﹑RNA的双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构的稳定性，但就每一个孤立氢键而言，是相对较弱的，而且是可逆的，这在烷化剂类药物的作用中已经证明，其中进攻的氮芥易于取代分子中的氢键。9.合成镇痛药的化学结构有什么特点？

（1）分子中具有一个平坦的芳环结构。

（2）一个碱性中心，并能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上。

（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾类抗炎药有什么共同结构特点？

（1）有一可解离的酸性基团。（2）芳杂环平面结构。

（3）与芳环非共平面的取代基。

11.举例说明受体空间与药物分子中两个特定官能团之间距离的关系。

局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为5.5A，接近于5.38A。

12.举出几何异构体对药效影响的例子。

几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差极大，理化性质和生物活性也都有较大差别。如上所述，顺式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立体结构和生物活性都相差甚远。13.举出光学异构对药效影响的例子。

对映异构体除旋光性外，理化性质极其相近，其生物活性的差别则更能反映受体对药物的立体选择性。如抗坏血酸L（+）异构体的活性为D（-）异构体的20倍。

14.什么叫构象异构？

分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。

第五章.新药先导化合物的发掘与药效几何模型的确定

1.什么叫基本结构？确定基本结构有何意义？举出一些类药的基本结构。

一般是为了作为模型的先导化合物，再经过结构剖析与改造，以确定与药理活性有关的基本骨架，也叫作药效团几何模型或基本结构。确定了该基本结构后，根据不同的目的（改善药动学或药效学性质），通过电子等排体原理﹑前药原理等进行构效关系或定量构效关系（QSAR）研究，可以发现一大批具有相同基本结构的优良药物。

磺胺类药物的基本结构：青霉素类药物的基本结构：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先导化合物的发掘途径有哪些？

（1）动﹑植物和微生物中天然活性成分的分离。

（2）生命基础过程研究中发现先导化合物。

（3）现有药物总结性研究中发现先导化合物。3.举出从哺乳动物体内发现激素药物的例子。

早期，从哺乳动物的性器官分离到的某些性激素，如雌二醇﹑睾丸素；作为外源性药物一般都因其在体内的代谢稳定性差而无药用价值，但其结构修饰衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睾丸素则有极好的临床治疗效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睾丸素苯丙酸睾丸素

4.举出从哺乳动物体内发现抗癌药物的例子。

抗瘤酮A10，是一个从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质，其分子大小和形状类似于一个DNA碱基对，以特种方式嵌入DNA碱基对之间，拮抗病毒或某些化学致癌物对DNA双螺旋的冲击，阻止癌基因的激活。其体内外初期降解产物AS2-5 是一个谷氨酰胺的衍生物，为一谷酰胺代谢拮抗剂，竞争性抑制蛋白质合成过程中的Glun-tRNA转移酶，并不弱的细胞终端诱导分化作用。因此是一个具有多作用位点的抗癌活性物质。但人作为一个外源性药物，由于其生物利用度和代谢稳定性差，因此用药剂量太高，临床难以接受。但作为寻找无毒抗癌药物的模型先导化合物，抗瘤酮A10是一个理想的分子，如何通过结构修饰来改善其生物利用度和提高其代谢稳定性，是设计和筛选最佳化合物必须考虑的重要因素，抗瘤酮结构类似物设计﹑合成和构效关系研究，国内外已有大量报道。初步研究表明，当苯环的对位引入羟基时，由于改善了生物利用度，增加了与受体的结合点，其疗效增强5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何简化而得到新的基本结构？举出临床应用的此类药物。

早期由古柯叶中分离出的可卡因，作为先导化合物通过结构剖析﹑改造和构效关系研究，确定了局麻药的药效几何模型或称基本结构，从而才有大批优良的局麻药的问世。

可卡因的结构改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氢吡咯环的打开，对局麻活性没有影响，而苯甲酸酯基部分必须保留。从而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，经构效关系研究确定其基本结构为：ON(C)2OCNH2

临床应用的此类药物有：盐酸普鲁卡因﹑氯普鲁卡因﹑丁卡因﹑羟普鲁卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑对乙氧卡因。

第六章.生物电子等排体与新药设计

1.举例说明广义的电子等排体。

广义的电子等排体概念是指具有相同数目的价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3为一个系列的电子等排体，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的电子等排体；-N=﹑-CH=为一个系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定。如：-CH=CH-与-S-为电子等排体，因而苯与噻吩也为电子等排体；同样，-O-与-NH-为电子等排体，因而甲苯和溴苯也是电子等排体等等。2.什么叫生物电子等排原理？

由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而在设计新药时可以在具有生物活性分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理。3.近代生物电子等排体的概念包括哪些参数？

近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小﹑形状（键角﹑杂化度）﹑构象﹑电子分布（极化度﹑诱导效应﹑共轭效应﹑电荷﹑偶极等）﹑脂水分布系数﹑pKa﹑化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示电性效应参数，∏表示疏水性参数，Es表示立体参数，分别举出这些参数电子等排体的基团。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等电性，为等电性电子等排体。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，为等疏水性电子等排体，COMe﹑CHO也属于此类。

就Es而论，I﹑CF3为等立体性电子等排体。

任意有相近的两种以上性质的官能团可称为并具这些性质的电子等排体。5.举出基团反转的例子。

镇痛药二甲基哌替啶是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶则是一个哌啶酸的乙酯，二者有着一个酯基反转的关系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.举出环系的打开的例子。

磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用治疗糖尿病。后经噻吩环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替=S产生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9开环前的结构氨磺丁脲

第七章.前药原理与新药设计

1.什么叫化学结构修饰？什么叫前药？什么叫前药原理？

保持药物的基本结构不变，仅在基本功能基上作一定的化学结构变化，称为化学结构修饰。

所谓前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。

所谓前药原理即是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把生物活性的原药潜伏化的道理称之为前药原理。

2.举出通过前药原理，设计出促进药物吸收的例子。

药物的吸收主要与酯水分配系数有关，许多青霉素类药物口服给药时吸收不完全，它们的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活青霉素。

氨苄青霉素是一个广谱抗菌素，但口服效果差，作为无活性的前药口服易于吸收。临床应用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨苄西林等，它们在体内通过酶水解转化成氨苄青霉素，其中最好的前药匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一个酰氧甲基功能团，在体内迅速被酶水解为羟甲基酯，该酯是一个甲醛的半缩醛，可自动裂解释放氨苄青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨苄青霉素匹氨西林

3.举出通过前药原理，设计出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹罗卡品在眼内迅速排泄，其缩瞳作用维持时间很短，它的“软”四价盐十六酰甲基匹罗卡品含有一个亲酯性侧链，能迅速吸收，仅以匹罗卡品1/10的剂量，则会产生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，随后释放出匹罗卡品和甲醛而发挥作用的。

4.举出通过前药原理，设计出延长药物作用的例子。

作为镇静剂的噻吩嗪类药物，通过转变成前药后，经肌肉注射给药而成长效型药物，不仅减少了给药的次数，而且也消除了有时产生的一些副作用。如氟哌噻唑，当制成其癸酸酯以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中释放出原形药物，透过血脑屏障后随即水解成母体药物发挥作用。5.举出通过前药原理，设计出掩蔽药物不良气味的例子。

氯霉素是一个治疗伤寒和沙门菌感染的特效药，但味道极苦，通过制剂方法制成胶囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但对于吞咽功能差的婴﹑幼儿来说一般要求服用液体制剂。鉴于上述原因，现在一般都制成无活性的前体药物，氯霉素棕榈酸酯或肉桂酸酯的形成，称为无味氯霉素，服用后通过小肠中存在的酯酶水解释放出活性母体药物。6.什么叫拼合原理，举例说明。

将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两个药物的基本结构兼容在同一个分子内，以求得到二者作用的联合效应，满足临床用药的多方面要求，这种设计新药的方法叫做前药原理中的拼合原理。

新药研究与开发途径 篇3

1 先导化合物的发现

1.1 从天然活性物质中筛选和发现先导化合物

1.1.1 从植物分离有效成分中发现:

青蒿素是我国科学家独立研制成功的抗疟药, 被WHO评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药”, 其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯先后于1997年和2001年被WHO第9版和第11版国际药典收载。

1.1.2 从微生物及其代谢产物中筛选和发现:

默克公司于1987年开发上市了第1个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物-洛伐他汀, 亦为真菌代谢产物, 该公司于次年又上市第2个他汀类药物辛伐他汀, 为半合成他汀类药物;第2代汀类药物是在第1代的基础上进行结构简化的全合成药物, 如1994年上市的第1个全合成的他汀类药物氟伐他汀就是用吲哚杂环取代了部分氢化的萘环结构改造而成。

1.1.3 从内源性物质结构研究开发得到:

睾酮作用时间短, 又易在消化道被破坏, 故口服无效, 为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物, 对睾酮进行了一系列结构改造:将睾酮17位β羟基酯化, 使脂溶性增加, 吸收缓慢而达到延效的目的, 如丙酸睾酮和庚酸睾酮等;17α位引入甲基, 增加位阻, 使仲醇变成叔醇, 其较难被代谢氧化, 稳定性增加, 如甲睾酮, 可供口服。

1.1.4 从海洋生物中发现:

对药物开发来说, 陆地生物药用化合物提取已进行100百多年, 而海洋生物的药用化合物提取才进行几十年, 事实证明, 海洋具备开发新药的巨大潜力, 在过去的几十年间, 全球范围内已从海洋动、植物及微生物中分离得到15 000多个化合物, 其中头孢霉素、芋螺毒素、阿糖胞苷和阿糖腺苷等药物均以海洋来源先导化合物为基础开发成功[2]。

1.2 从药物的代谢产物中发现先导化合物[3]

地西泮在体内代谢经1位脱甲基和3位羟基化得到起效较快、T1/2减小、体内蓄积量极小等药代动力学独特的奥沙西泮。在研究抗过敏药氯雷他定药物代谢时发现, 其代谢产物地洛他定依然具有较强的活性, 且不良反应少、作用时间长, 故成为第3代抗组胺药物, 用于治疗或缓解成人及12岁以上儿童季节性过敏性鼻炎相关症状。

1.3 从药物临床不良反应的观察中发现先导化合物

枸橼酸西地那非原是辉瑞公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物。在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般, 却意外发现对男性有勃起的不良反应, 这一意外发现, 促使厂家以治疗ED的药物申报并大获成功。

1.4 从药物合成中间体发现先导化合物

抗肿瘤药阿糖胞苷在合成过程中得到中间体环胞苷。在药物筛选的过程中发现环胞苷不仅具有抗肿瘤活性, 且比阿糖胞苷作用时间长、不良反应少, 最后开发中间体环胞苷直接成为治疗白血病的药物。

1.5 通过其他方法发现先导化合物

通过生物大分子和计算机辅助设计方法发现先导化合物;通过组合化学的方法得到先导化合物;通过转基因方法;老药新用, 如临床上用于解热镇痛的阿司匹林, 现已广泛用于心血管系统疾病的预防和治疗。

2 先导化合物优化的一般方法

2.1 生物电子等原理[4]

在组胺H2受体拮抗剂中的结构改造中, 应用环内等价电子等排原理, 将西咪替丁的咪唑环置换为呋喃环得到的雷尼替丁, 无西咪替丁的抗雄激素作用和引起精神紊乱的不良反应, 以噻唑环代替咪唑环, 相继开发了第2代高效、高选择性的H2受体拮抗剂法莫替丁和尼扎替丁。

2.2 前药原理[5]

应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究。如为避免氯霉素的苦味、增强抗菌活性、延长作用时间及减少不良反应, 合成了其衍生物前药棕榈氯霉素, 在体内经酯酶水解产生有抗菌活性的氯霉素发挥疗效;再如氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药, 药效只能维持1d, 氟奋乃静的羟基经酰化反应, 生成酯类前药氟奋乃静癸酸酯肌内注射给药后, 缓慢吸收, 并分解为氟奋乃静而发挥药效, 作用时间延长, 药效可保持2～4周, 这对具有暴力倾向的精神分裂症患者缓解期的维持治疗极为有利。

2.3 硬药和软药原理[6]

硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物, 该化合物在生物体内不发生代谢或转化。硬药优点是可避免产生某些毒性代谢产物或可增加药物的活性, 缺点是不能代谢失活, 体内难以消除而易蓄积中毒, 因此新药设计时尽量避免产生硬药。软药是指本身具有治疗作用的药物, 在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物 。这是机体对药物灭活的主要方式, 也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施, 如苯巴比妥经生物氧化后生成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。

前药是指一些无药理活性的化合物在生物体内经过代谢转化为有活性的药物, 换言之, 前药是药物代谢活化, 而软药是代谢失活。与硬药比较, 软药易被代谢而排出体外, 使不良反应大大降低, 治疗指数升高, 因此临床上使用的绝大多数是软药, 少数是前药, 尽量少用硬药。

参考文献

[1]王普善.新技术改变着先导化合物最优化战略[J].中国新药杂志, 2003, 12 (4) :241-243.

[2]许实波.海洋生物活性物质研究概况及发展的构想[J].生物工程进展, 1996, 21 (6) :52.

[3]尤启冬.药物化学[M].2版.北京:化学工业出版社, 2008:305.

[4]崔永梅, 南发俊.生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用[J].生命科学, 2006, 4 (2) :27.

[5]王淑月, 王洪亮, 前药原理与新药设计[J].河北工业科技, 2003, 20 (1) :54-57.