苦参生物碱研究（精选7篇）
苦参生物碱研究 篇1
苦参别名苦骨、川参、草槐、地槐等, 为豆科槐属落叶灌木, 全国各地广泛分布。苦参是我国的传统药物之一, 作为医药使用, 在我国据文字记载至少已有2000多年的历史。从苦参中分离经鉴定的化学成分主要是以苦参碱和氧化苦参碱为代表的苦参型生物碱。苦参碱和氧化苦参碱不仅在医药上有多方面的药理作用和功效, 而且在农业上也获得广泛应用。现就其医用活性和农用活性的研究情况作一简要综述。
1 医用活性
1.1 抗炎作用
近年来研究发现苦参碱及氧化苦参碱均可调节小鼠及大鼠腹腔肥大细胞组织胺释放, 两者可有效抑制IgE及其特异性抗原引起的肥大细胞释放组织胺、白三烯等介质, 而对一些非特异性激活剂, 如PHA等诱导的组织胺释放无影响。已有报道临床上可用于治疗荨麻疹、湿疹、急性肾炎、鼻炎及皮炎[1]。
1.2 抗肝炎病毒及肝损伤作用
研究证实, 苦参碱及氧化苦参碱具有抗乙型肝炎病毒和抗肝纤维化的双重作用, 临床采用苦参碱或氧化苦参碱注射液治疗后获得满意疗效[2]。苦参碱及氧化苦参碱不仅可抑制HBV病毒的复制, 还对感染后免疫系统具有双向调节作用, 从而减轻肝损伤程度。苦参碱及氧化苦参碱还对各种肝损伤有一定的保护作用, 可用于肝功能损伤较重并伴有黄疸的患者, 其对肝细胞的保护作用, 表现在丙氨酸转氨酶降低, 肝脏病理变化明显减轻, 抑制巨噬细胞释放肿瘤坏死因子。此外, 苦参碱及氧化苦参碱可阻断肝细胞的异常凋亡, 对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用。
1.3 对免疫系统的调节作用
苦参碱及氧化苦参碱可表现出一定的免疫调节作用[3]。氧化苦参碱可使低反应性的人扁桃体淋巴细胞增殖能力提高, 对高反应性的人扁桃体淋巴细胞及正常小鼠脾细胞增殖则表现为抑制作用。由此说明, 其对淋巴细胞增殖的影响和细胞状态密切相关。氧化苦参碱还可使淋巴细胞浆游离钙水平上升, 其钙离子来源于细胞内储存钙的释放。
1.4 抗纤维化作用
有研究结果表明, 苦参碱及氧化苦参碱在抗肝纤维化、抗皮肤纤维化、抗肾小球硬化和肾间质纤维化等方面有较强活性[4]。苦参碱及氧化苦参碱能抑制胶原活动度和防治肝纤维化, 且在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面得到了广泛的应用。
1.5 抗心律失常作用
苦参碱及氧化苦参碱对心脏具有负性频率、负性自律性和延长有效不应期作用, 可以对抗乌头碱引起的心律失常, 推测其为类抗心律失常药物。
1.6 抗肿瘤作用
苦参碱和氧化苦参碱能有效地抑制肿瘤细胞的增殖与转移;同时促进肿瘤的凋亡并诱导分化, 提高患者机体免疫力[5]。这一研究结果提示苦参有可能在抗肿瘤机制中发挥独特效用, 为中医中药临床治疗肿瘤提供新的思路。
1.7 抗寄生虫作用
苦参型生物总碱对阿米巴原虫、贾滴虫均有杀灭作用, 但目前对其杀灭寄生虫的机理尚不明确。
此外, 还有关于氧化苦参碱具有镇静、催眠等中枢抑制作用和平喘、止痒、止泻作用以及影响细胞凋亡的报道。
2 农用活性
2.1 杀虫活性
苦参碱杀虫杀菌作用历史上有不少记载, 《中国土农药志》报道苦参碱防治农业和卫生害虫20多种。近年来, 苦参碱在农业上应用研究的报道越来越多。据报道, 氧化苦参碱对菜青虫、黄掌舟蛾和榆蓝叶甲有强触杀作用, 其LD50分别是敌百虫的20.9、5.5、7.0倍[6], 田间药效试验结果表明, 氧化苦参碱对桃蚜、萝卜蚜、梨二叉蚜、小麦蚜虫等的防治效果均达90%以上, 800倍1%苦参碱醇溶剂防治菜青虫药后5d防效达93.2%, 3d防治小菜蛾的防效为79.8%。0.38%苦参碱防治小菜蛾低龄幼虫, 1000倍液3~5d防效可达90%以上;0.36%苦参碱1500倍液防治茶黑毒蛾3d的防效为87%, 好于对照药剂辛硫磷和氰戊菊酯混剂。Matsuuda K等研究苦参碱及其衍生物对松材线虫活性时发现, 苦参碱杀线虫活性很弱。Kwon O.K.等研究多种野生植物提取物对褐飞虱的杀虫活性后发现苦参碱叶提取物具有 良好的杀褐飞虱活性[7]。苦参碱混剂防治效果好于苦参碱单剂, 0.6%苦参内酯对B型烟粉虱毒力较高, 远高于毗虫琳、联苯菊酯和噻嗪酮, 而且与阿维菌素混配后有增效作用, 防效是阿维菌素单用的1.3~3.1倍, 与噻嗪酮混配, 速效性明显提高。迄今为止, 报道苦参碱能防治蔬菜上的菜青虫、菜蚜、瓜蚜、螟虫、瓢虫、甜菜夜蛾、小菜蛾、甘蓝夜蛾、黄条跳甲、韭蛆, 果树上的天幕毛虫、舟型毛虫、刺蛾、尺蠖、红蜘蛛和蜡蚁, 粮食作物上的粘虫、小麦吸浆虫和蝗虫等多种害虫。
苦参碱对天敌的影响较小。孟玲采用田间罩笼法对棉田七星瓢虫进行了毒性试验, 药后72h成虫校正死亡率为1.05%, 低于其他生物制剂阿维菌素、E8-82灭蚜菌和田卫士。施药后7d, 0.36%苦参碱对茶园捕食性天敌蜘蛛的杀伤率为14.16%, 远低于辛硫磷和氰戊菊酯混剂的杀伤率。
2.2 杀菌活性
0.1mg/L的苦参碱丙酮提取物对小麦赤霉病、苹果炭疽病、番茄灰霉病菌丝生长抑制率72h分别为93.2%、99.2%和90.8%;对苹果炭疽病病菌孢子萌发的抑制率24h为87%[8]。
从上述可以看出苦参碱的杀菌活性成分既能抑制菌体的生物合成, 又能影响菌体的生物氧化过程, 而且杀菌谱较广, 值得进一步开发研究。
2.3 调节植物生长活性
赵仲任等报道苦参碱具有明显的刺激植物生长作用, 如苦参碱处理的离体黄瓜子叶鲜重和干重随苦参碱浓度的增加而明显增加, 均与对照差异显著, 其中黄瓜叶片鲜重增加这一生理效应与激动素相似, 但激动素处理的叶片干重显著下降。另外随苦参碱浓度的增加, 总叶绿素含量下降, 但光合放氧量显著增加;苦参碱还能促进黄瓜子叶叶柄基部的生根作用, 生根数最多超过对照70.2%, 同时也促进根生长[9]。苦参碱处理小麦旗叶后, 处理组叶片蔗糖含量为对照的1.4倍左右, 明显高于对照, 这可能是苦参碱提高蔗糖磷酸合成酶的活性, 降低酸性转化酶活性, 从而影响蔗糖的含量, 旗叶中蔗糖60%~70%运输到穗, 这对穗的发育和籽粒干物质的积累具有重要作用。但其作用机理还需进一步研究。
3 结语与展望
苦参碱及氧化苦参碱在医药上有抗肝炎病毒、抗肿瘤等重要的药理活性, 其提取制备方法简便, 收率高, 工业可行性好, 对其进行全面系统的研究, 有利于更好地开发和利用传统中草药苦参等, 为临床提供一种安全、廉价的中药制剂。另外, 苦参碱及氧化苦参碱在农业上对多种害虫和病菌均有活性, 且作为植物源农药, 在自然界有其顺畅的降解渠道, 对环境安全, 与其他化学农药无交互抗性, 可以用于防治蔬菜、果树和茶树上的病虫害, 尤其适用于抗性病虫害的防治, 但从苦参碱田间药效试验可知, 苦参碱速效性和持效性较差, 应与其他农药进行混配或轮换使用, 以增强苦参碱的防治效果。但苦参碱及氧化苦参碱防治病虫害的深人研究起步较晚, 其防治谱研究不够全面, 作用方式, 作用机理以及对害虫生长发育影响方面的研究较少, 有待于进一步进行系统研究, 为苦参碱的深人开发以及化学农药的合成奠定理论基础。
综上所述, 苦参碱及氧化苦参碱具有广阔的开发和应用前景, 值得做更深入的研究。
参考文献
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苦参生物碱研究 篇2
1 薄层色谱法
薄层扫描法因操作简便、响应快速、重现性好、灵敏度较高、样品前处理要求低等特点, 在生物碱成分的检测分析方面有着较多的应用。宋茹等[3]以甲苯-丙酮-乙醇-氨水 (10∶10∶1∶0.1) 为展开剂, 用薄层扫描法对复方苦参注射液中苦参碱进行含量测定。样品含量在2.16~7.56μg范围内呈良好线性关系, 平均回收率99.0%。徐馨等[4]建立了苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱和槐定碱的薄层层析检测体系。任欣等[5]用薄层色谱法对辽宁产苦参不同组织中苦参碱和氧化苦参碱的含量进行了测定。其中苦参碱含量以种子中为最高 (0.065%) , 氧化苦参碱含量以根最高 (3.85%) 。
2 滴定法
滴定法是测定生物碱的传统方法, 该法较为复杂, 对操作过程要求高, 多用于生物总碱的定量测定。陈依群等[6]采用阴离子表面活性剂双相滴定法测定苦参碱葡萄糖注射液中苦参碱的含量。在酸性条件下进行滴定, 苦参碱含量回收率为99.3%, 重复性试验相对标准偏差 (RSD) 为0.43%, 中间精密度RSD为0.48%和0.41%。冯伟旭等[7]采用滴定法检测苦参栓中苦参碱的含量, 苦参碱含量为97.87%。吴用彦等[8]用滴定法和高效液相色谱法对苦参原药材、乙醇提取液及酸水提取液中苦参总碱进行含量测定, 滴定法所得的RSD值较高效液相色谱法 (HPLC) 低。
3 酸性染料比色法
陈静等[9]采用酸性染料比色法分析苦参不同组织部位中总生物碱的含量, 总碱含量自高到低依次为韧皮部 (35.14mg/g) 、木质部 (33.12mg/g) 、髓部 (31.46mg/g) 、木栓层 (低于线性范围) 。仵文英等[10]利用该法测得苦参脂质体中苦参碱的含量为1.51mg/mL。邵晶等[11]用此法测定不同产地苦参药材中总生物碱的含量, 不同产地苦参药材中总生物碱含量差异较大。酸性染料比色法在检测过程中会出现假阳性反应, 并且显色剂的浓度对测定结果有干扰, 其结果的准确性与操作过程及相应试剂相关。
4 高效液相色谱法
高效液相色谱已经成为当今化学成分分析检测最常用、最有力的工具之一。其分析速度快、定量精确、应用广泛, 在现代药物分析中不可或缺。周秀梅等[12]利用HPLC法同时测定复方苦参注射液中苦参碱、槐定碱及氧化苦参碱的含量, 酸性洗脱系统出峰快、峰型好, 3种生物碱及杂质分离完全。张萍等[13]建立了同时测定苦参中5种生物碱含量的HPLC方法, 所建立的方法精密度和准确度均良好。边敏等[14]首次应用离子液体1-丁基-3甲基咪唑四氟硼酸盐和三乙胺作流动相添加剂分离苦参中的生物碱, 离子液体使生物碱达到完全分离、抑制生物碱分离时的拖尾, 且对生物碱的保留影响较小。陈静等[15]以氧化苦参碱为参照物, 建立氧化苦参碱与槐果碱、苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱的相对校正因子, 采用外标法测定该5种生物碱的含量, 其相对校正因子重现性较好;21批苦参药材和饮片中5个生物碱的含量用一测多评法进行测定, 其计算值与外标法实测值间无明显差异。
5 气相色谱法
气相色谱法分离效率高, 分析速度快, 检测灵敏度高, 选择性好。只是在对组分直接定性分析时, 须用已知物或已知数据与相应的色谱峰进行比对, 或与其他方法联用, 才能获得肯定的结果。江林等[16]对苦参碱和氧化苦参碱的填充柱气相色谱行为进行对比, 确定苦参总碱的响应峰, 对苦参及其制剂中生物碱的含量进行测定。王青虎等[17]利用气相色谱法测定查干汤中苦参碱的含量。苦参碱在0.2~1.0μg范围内线性关系良好, 平均回收率为98.80%。侯伟雄等[18]以二十三烷为内标, 用气相色谱法测定了妇炎平泡腾片中苦参碱的含量。
6 近红外光谱测定法
近红外光谱技术分析快速、无损、绿色, 在大批量和过程分析中优势独特。陈晨等[19]分别采用近红外透射和反射模式采集样品光谱, 建立近红外光谱与参考值之间的校正模型, 并对未知样品的含量进行预测, 建立的苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱和氧化苦参碱模型性能良好。巩晓宇等[20]采用近红外漫反射光谱技术对苦参中苦参碱和氧化苦参碱的含量进行测定, 建立了苦参总碱的定量分析模型。所建立的模型可较为准确地预测未知苦参提取物中苦参总碱含量。陈晨等[21]在线采集渗漉液的近红外光谱, 以总生物碱含量为对照, 建立近红外光谱与对照值之间的校正模型, 并对渗漉过程的未知样品进行含量预测, 所建立的定量模型准确度高, 方法方便快速、准确可靠。
7 毛细管电泳及电分析法
YIN JY等[22]利用毛细管电泳配置电化学发光检测器检测喹诺里西啶类生物碱。槐定碱, 苦参碱和氧化苦参碱在13min内得以完全分离, 槐定碱和苦参碱的检测限为1.0nM, 氧化苦参碱的检测限为40nM。WANG HY等[23]采用毛细管电泳配合场放大样品堆积技术对苦参中5种生物碱含量进行测定, 被检测物的检测限为0.004~0.0013μg/mL。SONG JZ等[24]建立非水相毛细管电泳快速测定喹诺里西啶生物碱的方法。10种生物碱在18min内得以分离。对其中5个生物碱进行方法学考察, 加样回收率为98.0~101.3%。10个生物碱的检测限为0.93~2.31μg/mL。
李利军等[25]利用电堆集-场放大进样非水毛细管电泳法分离测定苦参中的槐定碱、苦参碱和氧化苦参碱。三种生物碱在15min内出峰, 峰面积的RSD均小于5%。检出限在1.01~2.02μg/L之间, 比电动进样法灵敏度提高了23倍。和传统重力进样方法相比, 三种生物碱用场放大电堆集法的相对富集倍数分别为201、178和258倍。姚慧琴等[26]研究了苦参碱类生物碱在玻碳电极上的直接电化学行为。玻碳电极上苦参碱和槐定碱在0.81V和0.92V附近均产生1个不可逆氧化峰, 并且在一定条件下电极反应为扩散步骤控制, 在相同条件下氧化苦参碱和氧化槐定碱均无氧化峰出现。在固体玻碳电极上运用直接电化学方法测定苦参碱和槐定碱含量的精密度和准确度符合测定要求。
8 质谱法
黄晓文等[27]以利用气相色谱-质谱法分离并测定了苦参中7种生物碱。朱燕萍等[28]采用液相色谱-质谱法测定苦参总碱片中苦参碱、氧化苦参碱和槐果碱的含量, 三种生物碱平均回收率分别为99.2%、98.6%和98.9%。ZHANG L等[29]对大鼠进行口服苦参提取物后, 以血浆中的盐酸伪麻黄碱作为内标物对苦参碱、氧化苦参碱和氧化槐果碱进行HPLC-MS分析。单次进样分析在12min内完成, 三种成分的定量限分别为苦参1.0ng/mL, 氧化苦参碱和氧化槐果碱为2.0ng/mL。LIU GO等[30]利用HPLC-ESI法对苦参中的生物碱进行了全面、系统的分离和表征, 共鉴定了22个成分。通过保留时间和对离子碎片的分析, 5个生物碱得到了明确鉴定。其它17个成分通过对离子碎片以及分子量信息的分析和检索进行了初步鉴定。该方法对苦参中活性生物碱成分进行了有益的表征, 对苦参制剂的应用也多有帮助。
9 逆流色谱
LING JY等[31]采用超临界萃取苦参中的生物碱, 利用高速逆流色谱进行分离, 两相溶剂氯仿-甲醇, 一步分离分别得到10.02mg苦参碱、22.07mg氧化槐果碱和79.93mg的氧化苦参碱, 其含量分别为95.6%、95.8%和99.6%。YANG FQ等[32]利用pH区带精制逆流色谱从苦参根提取物中分离生物碱, 甲基叔丁基醚和水平衡后, 加入三乙胺 (10mM) , 以盐酸 (5~10mM) 水溶液洗脱, 水相作为流动相, 有机相作为固定相。4.5h内从1.0g苦参提取物中分离得到槐果碱 (170mg) 和苦参碱 (600mg) , 其纯度均超过98%。
1 0 其它测定方法
刘志才等[33]利用岛津ΜV-210紫外分光光度计对苦参膏中苦参总碱的含量进行了测定。苦参总碱的光谱图在200nm处有最大吸收, 并且吸收值与苦参总碱的含量间存在着良好的线性关系。庞志功等[34]用丙二酸和醋酐缩合自制乙酸 (β-二羧基-α-甲基) 乙烯酯荧光试剂, 利用苦参碱、氧化苦参碱对其有定量猝灭作用, 达到测定苦参碱、氧化苦参碱的目的。其线性范围为2×10-9~8×10-6g/mL, 最低检测限苦参碱为1.4×10-11g/mL, 氧化苦参碱为4.5×10-12g/mL, 测得苦参中苦参碱的含量为0.16%, 氧化苦参碱的含量为2.5%。
1 1 结语
苦参生物碱研究 篇3
1 材料与方法
1.1 材料
苦参饮片 (经黑龙江八一农垦大学秦学功教授鉴定) 、X-5大孔吸附树脂 (安徽三星树脂科技有限公司) 、薄层层析硅胶G板 (购自青岛海洋化学试剂公司) 、HCl (北京化工厂) 、C2H5OH (东莞市兆能化工有限公司) 等均为市售分析纯。
1.2 方法
以大孔吸附树脂对总生物碱成分进行饱和吸附处理后, 对乙醇浓度、pH值和解吸流速采用三元二次回归通用旋转组合试验设计, 试验因子、水平及编码见表1, 取23支层析柱 (3cm×30cm) , 各装入富含饱和生物碱的树脂100mL。按照表2不同的解吸条件进行洗脱, 测定洗脱液中各样品中4种主要生物碱的浓度, 求和, 按式 (1) 计算解吸率。
依据表2的试验设计矩阵进行试验, 目标值为解吸率。采用统计软件SAS9.0进行统计分析, 从而确定最佳的解吸附参数。
2 结果与分析
按照表1的设计进行试验, 根据表2的结果, 建立球面设计二次回归模型 (式2) :
回归方程显著性检验F=53.26, P=0.0001<0.05, 回归方程有统计学意义, 决定系数R2=0.9765, 调整后的R2=0.9554, 均较高, 说明回归方程拟合的很好。各因素检验方差分析表见表3。
响应面3D效果图详见图1~3, 等高线图详见图4~6, 可见3个因素对指标的影响。
利用最速下降法进行最优值预测:当X1 (pH值) 选择1.32, X2 (乙醇浓度) 选择64.92%, X3 (解吸流速) 选择1.22时, Y预测最大值为98.31%。在此解吸附条件下, 通过试证试验得出解吸率为98.26%, 较预测值略低。
3 讨论
3.1 洗脱剂的选择
洗脱剂的选择是一个重要因素, 生物碱在树脂和洗脱剂之间不断地吸附与解吸附, 其吸附常数、容量因子、保留值各不相同, 以此达到分离目的, 常用洗脱剂有甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯或烯酸、稀碱及有机溶剂与水酸、碱的混合物, 还有混合溶剂等, 选取其中对环境影响较小的乙醇和盐酸结合调配成一定浓度的酸醇作为洗脱剂进行解吸附, 一方面醇的存在降低了洗脱剂极性, 经过还原处理后的生物总碱也皆为弱极性或非极性, 易被相似极性的洗脱剂洗脱下来;另一方面, 酸的存在使得生物碱以分子形式从树脂上解离下来。
3.2 洗脱剂不同浓度对生物碱解吸率的影响
对于本物系选择的非极性大孔吸附树脂, 洗脱剂的极性小, 洗脱能力强, 由此选用了较高浓度 (60%) 的醇溶液作为0水平进行正交试验筛选出最适浓度。
3.3 pH对解吸率的影响
酸性洗脱剂可使树脂上的生物碱以生物碱盐的形式解离下来, 生物碱盐在洗脱剂中的溶解度较大, 而树脂对其吸附变弱, 从而增大了解吸率。
4 结论
最佳解吸附条件为:洗脱剂中乙醇浓度为64.92%, 调节洗脱剂pH=1.32, 洗脱速率1.22BV/h。此条件下, 解吸率的预测值和实测值分别达到98.31%和98.26%, 模型预测效果很好。
摘要：以响应面法优化X-5型大孔吸附树脂分离苦参生物碱的解吸附参数, 优化后的解吸附条件为:洗脱剂中乙醇浓度64.92%, 调节洗脱剂pH为1.32, 洗脱速率1.22BV/h。此条件下, 解吸率预测值和实测值分别为98.31%和98.26%, 模型预测效果很好。
关键词：响应面法,大孔树脂,苦参生物碱,解吸附,分离
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苦参生物碱研究 篇4
关键词：响应面法,苦参,氧化态生物碱,还原
苦参 (Sophora flavescens Ait.) 中的主要有效成分生物碱具有广泛且显著的药理活性, 杀菌消炎、抗病毒、抗寄生虫, 对机体免疫还具有调节作用[1,2,3,4]。然而, 业内企业受当前技术水平所限, 使得这类药物不断增长的社会需求难以得到满足。以选择性高、吸附容量大、解析和再生方便, 且重现性好的大孔吸附树脂分离生物碱成分, 可使生物碱高度富集, 缩小剂量, 减少杂质[5,6,7,8]。然而上大孔吸附树脂柱前, 需对提取液进行还原处理, 以亚硫酸钠还原法将氧化态生物碱转化为还原态生物碱, 以利于大孔吸附树脂对生物碱成分的吸附[9,10], 现对还原工艺各参数进行优化试验。
1 仪器与试药
试验用仪器有中草药粉碎机 (天津市泰斯特仪器有限公司) 、DGG-9000型电热恒温鼓风干燥箱 (巩义市瑞力仪器设备有限公司) 、KH-2100型薄层色谱扫描仪 (上海科哲生化科技有限公司) 、pH计 (梅特勒-托利多仪器上海有限公司) 。试药为苦参饮片 (经黑龙江八一农垦大学秦学功教授鉴定) 、X-5大孔吸附树脂 (安徽三星树脂科技有限公司) 、薄层层析硅胶G板 (购自青岛海洋化学试剂公司) 、HCl (北京化工厂) 、Na2S2O3 (上海士锋生物科技有限公司) 均为市售分析纯。
2 方法与结果
2.1 苦参生物碱样品的制备
以pH值2.5的稀HCl水溶液浸润100g苦参中粉12h后, 以3mL/ (kg·min) 的渗漉流速, 收量的渗集5倍漉液。
2.2 单因素试验
2.2.1 pH对还原率的影响试验
取5份各100mL渗滤液, 依次调节pH为1.00、2.00、3.00、4.00、5.00后均加入0.04g的Na2S2O3, 搅拌溶解均匀后, 静置2h, 检测还原前后OMT含量, 计算还原率。
2.2.2 Na2S2O3用量对还原率的影响试验
取5份各100mL渗滤液, 调节pH为3.00后分别加入0.01、0.02、0.03、0.04、0.05g的Na2S2O3, 搅拌溶解均匀后, 静置2h, 检测还原前后OMT含量, 计算还原率。
2.2.3 还原时间对还原率的影响试验
取5份各100mL渗滤液, 调节pH为3.00后均加入0.04g的Na2S2O3, 搅拌溶解均匀后, 分别静置1.0、1.5、2.0、2.5、3.0h, 检测还原前后OMT含量, 计算还原率。
2.3 二次回归正交旋转组合试验设计
对亚硫酸钠用量、pH值和还原时间采用二次回归正交旋转组合试验设计, 试验因子, 水平及编码见表1。试验设计矩阵见表2。目标函数为苦参碱转化率。采用统计软件SAS 9.0进行统计分析, 从而确定能够得到还原效果最佳的还原参数。
按照表2的设计进行试验, 根据表2的结果, 建立的二次回归方程描述了不同还原条件与氧化苦参碱还原率的关系, 得到如下回归方程:Y=455.6209+101.2000 X1+3.2003 X2+1701.9702 X3+0.1121 X1X2-162.9500 X1X3-1.0742 X2X3-16.0093 X12-0.0112 X22-2784.6256 X32, 回归方差分析见表3。
经SAS软件分析, 模型显著性检验F=80.45, P<0.05, 回归方程有统计学意义, 决定系数R2=0.9864, 调整后的Adj.R2=0.9741, 均较高, 说明回归方程拟合的很好。其中X1、X2、X3、X1X3、X12、X22、X32对方程影响显著。响应面3D效果如图1~3, 等高线图如图4~6, 可见3个因素对指标的影响。
利用最速下降法进行最优值预测:当X1 (pH值) 选择2.66, X2 (还原时间) 选择147min, X3 (Na2S2O3) 选择0.20g时, Y (OMT还原率) 预测最大值为83.75%。
3 讨论
以非极性或极性较弱的大孔吸附树脂分离苦参中生物碱时, 需将提取液中极性较大的氧化态生物碱转化为极性较小的还原态生物碱, 才有利于更多生物碱成分吸附于大孔吸附树脂上。将氧化态生物碱转化为还原态生物碱, 常用的还原法有氢气还原法和亚硫酸钠还原法。前者操作过程较为繁杂, 反应中需加入催化剂, 故采用亚硫酸钠还原法。
最佳还原条件为:每100g苦参原料经渗漉提取5倍料液比的渗漉液, 将渗漉液pH值调节为2.66, 添加0.20g的Na2S2O3, 静置还原147min。此条件下, 通过验证得出OMT还原率为82.88%, 略低于已做分析结果83.75%, 可见模型预测效果很好。
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苦参提取工艺研究 篇5
1 仪器与材料
1.1 仪器
2695/2996型高效液相色谱系统（美国Waters公司）；瑞士Precisa电子天平（R 205SM-DR）;CQX25-06超声波清洗器（上海必能信超声有限公司，功率：250 W，频率：25 kHz）。
1.2 试药
苦参碱对照品（批号：110805-200306，中国药品生物制品检定所）；苦参药材（批号：20080216，一心医药公司）。
2 方法与结果
2.1 正交试验设计
以苦参碱的含量为考察指标，采用L9(34）正交试验，对浸泡时间、渗漉速度、收集渗漉液体积和乙醇浓度进行考察。见表1。
2.2 提取方法
取苦参粗粉100 g，按L9(34）正交试验表设计，制备相应提取物。
2.3 含量测定方法
2.3.1 色谱条件
色谱柱：Kromasil C18(4.6 mm×150 mm,5μm）；流动相：甲醇-水-二乙胺（55∶45∶0.02）；检测波长：210 nm；流速：1.0 ml/min。柱温：30℃；进样量：20μl；理论塔板数按苦参碱计不低于3 000。
2.3.2 对照品溶液的制备
取苦参碱5.00 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
2.3.3 供试品溶液的制备
取“2.2”项下提取物约0.2 g，精密称定，置50 ml量瓶中，加甲醇溶液30 ml超声溶解，定容至刻度，摇匀，精密吸取10 ml上层溶液置50 ml量瓶中，加甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为待测样品溶液。用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得供试品溶液。
2.3.4 线性范围考察
分别精密量取“2.3.2”项下的苦参碱对照品溶液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 ml于10 ml量瓶中，加甲醇溶液至刻度，摇匀，依次吸取20μl注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定色谱峰面积，以对照品进样量（μg）为横坐标，峰面积为纵坐标，计算回归方程，结果表明苦参碱进样量在0.1～0.5μg范围内，呈良好的线性关系。回归方程为Y=1.162 38X+0.125 77(r=0.999 7)。
2.3.5 精密度试验
精密吸取“2.3.2”项下对照品溶液0.5 ml于10 ml量瓶中，加甲醇溶液至刻度，摇匀，精密吸取20μl，重复进样6次，按上述色谱条件测定色谱峰面积，RSD=0.48%，结果表明本法精密度良好。
2.3.6 稳定性试验
取“2.3.3”项下供试品溶液，分别于放置0、0.5、1.0、1.5、2.0 h后，注入液相色谱仪，测定色谱峰面积，RSD=2.86%，结果表明供试品溶液在2 h内基本稳定。
2.3.7 重复性试验
取同一批样品，按“2.3.3”项下方法制备6份供试品溶液，分别测定色谱峰面积，RSD=0.76%（n=6）。结果表明本法重复性良好。
2.3.8 回收率试验
取5份已知含量的药材1.0 g，精密称定，分别精密加入苦参碱对照品溶液适量，按“2.3.3”项下方法制备供试液溶液，按上述色谱条件测定峰面积，计算回收率，结果见表2。
2.3.9 样品含量测定
取“2.2”项下提取物，按“2.3.3”项下方法制备样品溶液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液，按上述色谱条件测定色谱峰面积，结果见表3。
2.4 方差分析
方差分析结果见表4。
2.5 正交试验结果
由表3和表4的方差分析结果可知，在四个因素中，对苦参碱提取率影响程度依次为：A>C>D>B。最佳提取的组合为：A2B1C3D2，即苦参粗粉浸泡24 h后用70%乙醇进行渗漉，渗漉速度为5 ml/（kg·min），收集6倍体积的渗漉液。
2.6 工艺验证试验
取苦参粗粉100 g,3份，分别按照最佳渗漉工艺进行试验，按“2.3.4”项下方法测定苦参碱的含量。结果见表5。
3 讨论
由表3极差值和表4的方差分析结果可知，在4个因素中，浸泡时间和收集渗液体积对苦参碱提取率影响较大。在浸泡时间因素中，A2>A3>A1，故选择A2；渗漉速度对试验结果无显著影响，为加快提取速度则选择B1；在乙醇浓度因素中，D2>D3>D1，故选择D2；在收集渗漉液体积因素中，C3>C2>C1，故选择C3。但从工业成产成本方面考虑，应选择收集6倍体积的渗漉液。综合以上因素，笔者徐泽的最佳提取工艺为：70%乙醇浸泡24 h，渗漉速度为5 ml/（kg·min），收集6倍体积的渗漉液，得到的结果基本与文献报道一致[5]。
在正交试验前，本文曾试用6倍量65%、75%、85%、95%乙醇溶液浸泡24 h，渗漉速度为5 ml/（kg·min），结果表明用65%乙醇溶液6倍量浸泡24 h，渗漉速度为5 ml/（kg·min）提取时，苦参碱的含量明显高于其他浓度。因此正交试验中选择60%、70%、80%三种浓度水平进行试验。在苦参碱的含量测定中，先采用《中国药典》薄层色谱法，试验结果发现显色后2.5 h才能扫描，而且扫描效果不好，而高效液相法测定苦参碱多有报道[6,7,8]，且较为成熟，故本实验选用高效液相法测定苦参碱的含量。
摘要：目的:筛选渗漉法提取苦参碱的最佳工艺。方法:用正交实验设计,以乙醇浓度、浸泡时间、渗漉速度、收集渗漉液体积为因素,HPLC法测定苦参碱并作为评价指标。采用Kromasil C18(4.6mm×150mm,5μm)色谱柱;流动相:甲醇-水-二乙胺(55∶45∶0.02);流速:1.0ml/min;检测波长:210nm;柱温:30℃。结果:苦参碱在0.1～0.5μg范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.9999),平均回收率为97.77%,RSD=1.19%(n=6)。测得苦参碱含量为9.685mg/g,最佳提取工艺为70%乙醇浸泡24h,渗漉速度为5ml/(kg·min),收集6倍体积的渗漉液。结论:渗漉法提取苦参中苦参碱工艺简单,有利于工业化大生产。
关键词：正交实验,渗漉法,苦参,苦参碱,高效液相色谱法
参考文献
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苦参生物碱研究 篇6
1资料与方法
1.1资料来源
病例来源:均来源于我院自2011年5月至2012年4月的住院病例患者总共70例。诊断按照2005年CHB防治方案[2]的诊断标准。治疗组35例, 男28例, 女7例, 平均38.5岁;对照组35例, 男26例, 女9例, 平均35.2岁。病程6个月~20年。
1.2治疗方法
治疗组应用异甘草酸镁注射液 (正大天晴生产的天晴甘美) 100mg联合苦参素注射液600mg, 对照组单用异甘草酸镁注射液100mg, 均加入10%葡萄糖注射液中静脉滴注, 1次/d, 疗程4周。两组均每周检测肝功能。详细记录治疗前及治疗开始后患者肝功能、肝纤维化指标及不良反应情况, 治疗前及治疗结束时血常规、尿常规和肾功能及血清病原学指标。
1.3主要观察指标
肝功能:血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 、天冬氨酸转氨酶 (AST) 、总胆红素 (TBIL) 、ALP、y-谷氨酰转肽酶 (GGT) 等。肝纤维化生化学检查:血清透明质酸 (HA) 、层黏蛋白 (LN) 、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ) 、Ⅳ型前胶原纤维 (Ⅳ-C) 。
1.4疗效评定标准
显效:临床症状、体征消失, ALT、胆红素恢复至正常范围以内;有效:临床症状、体征有所改善, ALT恢复至正常上限值的1.5倍以内, 总胆红素下降至治疗前的50%以下;无效:治疗后症状、体征无改善, ALT、总胆红素下降程度不足50%[3]。
1.5统计学处理
运用SPSS13.0统计软件对所收集的数据进行分析, 数据以均数±标准差表示, 进行t检验, 计数资料用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1疗效
2.1.1肝功能五项指标的变化情况两组肝功能五项指标数据均有所下降, 治疗组数据下降的幅度要大于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) (表1) 。
2.1.2肝纤维化四项指标的变化情况肝纤维化四项指标HA、LN、PCⅡ、Ⅳ-C治疗组与对照组治疗前后数据均有所下降, 但是治疗组的下降程度要明显于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) (表2) 。
2.1.3治疗总有效率的比较治疗组显效28例、有效6例、无效1例;对照组显效11例、有效10例、无效14例。治疗组总有效率96.67%, 明显优于对照组的63.33% (表3) 。
注:与对照组比较, * P<0.05
注:与对照组比较, *P<0.05
注:与对照组比较, *P<0.05
2.2不良反应
本治疗过程中未出现严重的不良反应。治疗组35例患者均未出现心悸、眼睑水肿、头晕、皮疹、呕吐等不良反应, 对照组35例患者有5例患者发生不良反应, 1例表现为腹胀、皮疹的症状, 3例出现眼睑浮肿, 1例表现为心悸不适症状, 经对症处理后继续治疗。
3讨论
异甘草酸镁为草酸系列药物中的第4代制剂, 属最新一代甘草酸制剂, 为单一的18-a手性异构体甘草酸制剂, 是甘草酸的优势构型, 含量达98%以上, 具有强大的保肝抗炎、免疫抑制、利胆退黄、解毒、抗生物氧化等多种功效, 能稳定肝细胞膜, 清除体内氧自由基, 抑制乙肝病毒的复制, 减轻肝细胞的炎症和坏死, 促进肝细胞的再生和修复, 并能疏通肝内毛细胆管, 促进胆汁分泌、排泄, 增加胆汁流速, 促进黄疸消退及转氨酶下降[4]。动物试验显示, 18-a甘草酸制剂有较好的抗肝纤维化作用[5]。体外试验显示, 其具有促进大鼠肝脏细胞增生的作用, 并呈现一定的剂量依从关系[6]。该药物清除半衰期可长达24h, 真正满足每日1次给药。苦参素是从天然植物中药苦参根或苦豆子中提取的生物碱, 其有要有效成分是苦参碱。苦参性寒、味苦, 具有清热利湿、退黄解毒的作用。药理实验证实[7]苦参碱活性单体具有抗炎、抗免疫性肝损伤、改善肝脏微循环、保护肝细胞膜, 促进胆汁的分泌和排泄, 促进胆红素与葡萄糖醛酸的结合等作用。
笔者资料显示, 经异甘草酸镁联合苦参素治疗后, CHB患者的肝功能及肝纤维化指标均明显改善, 效果明显优于单用异甘草酸镁对照组, 这与苦参素增加了抗免疫性肝损伤及改善肝脏微循环的情况下, 有效发挥了异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜、抗肝纤维化形成及改善肝功能的作用相关。而对第3代甘草酸制剂如甘草酸二铵盐常出现的水钠潴留、停药后肝功能易反弹等不良反应在笔者研究中却鲜有发现, 这与其为单纯a-甘草酸异构体有关。上述研究表明异甘草酸镁联合苦参素在CHB的治疗中, 是一种疗效肯定、安全性好的治疗用药组合, 值得临床推广应用。
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苦参碱治疗肺癌的研究进展 篇7
1 抑制肿瘤DNA合成、影响肿瘤细胞增殖
肿瘤细胞的恶性增殖通常是由细胞周期调控异常引起的, 而苦参碱抗肿瘤机制之一就是对细胞周期的抑制, 它对细胞周期进程中各期细胞均有抑制作用, 并且对细胞周期的阻碍作用有其细胞特异性。雷怀定[3]研究苦参抑制肺腺癌证实, 通过流式细胞分析发现, 0.5、1.0、1.5、2.0mg/L苦参碱作用48 h后均可使G0/G1期细胞比例较对照组增多, G2/S期细胞比例减少, 细胞阻滞于G1→S期。这说明苦参碱可以影响肺癌细胞内DNA的复制和合成, 从而抑制肿瘤细胞正常分裂, 抑制肿瘤细胞进入S期, 使其在G1期堆积, 出现G2/M阻滞, 阻滞细胞进行有丝分裂, 从而抑制了肿瘤细胞的增殖。
2 影响肺癌相关基因的表达, 诱导细胞发生凋亡
细胞凋亡是指生物体内细胞在特定的内源和外源信号诱导下, 其死亡途径被激活, 并在有关基因的调控下发生的程序性死亡过程。而凋亡又是由多基因严格控制的过程, 这些基因在种属之间又是非常保守的, 如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。虽然随着分子生物学技术的发展, 对细胞凋亡的过程有了一些的认识, 但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。凋亡过程的紊乱也许与许多疾病的发生有直接或间接的关系。例如肿瘤, 肿瘤细胞常常由于凋亡抑制基因的高表达和 (或) 凋亡活化基因的失活而发生细胞凋亡受阻, 导致肿瘤细胞异常增殖, 所以肿瘤化疗的目标就是诱导肿瘤细胞凋亡。金晨慈[4]等对苦参碱诱导人肺鳞癌SK-MES-1细胞凋亡中发现苦参碱可以促进SK-MES-1细胞的bax和capase 3表达, 抑制Bcl-2表达, 从而说明苦参碱可能通过抑制Bcl-2和激活bax, 减少细胞色素C的释放, 激活caspase-3进而激活caspase蛋白酶家族, 诱导细胞凋亡的发生。耿国军[5]研究结果显示, 苦参碱还能下调人肺腺癌细胞系SPC-A-1细胞的bcl-2表达, 同时上调bax的表达, 2种蛋白比例发生明显变化, 这与司维柯等[6]研究结果相同。结合细胞凋亡率检测结果推测, 苦参碱诱导SPC-A-1细胞凋亡可能与其改变凋亡相关蛋白bcl-2/bax的表达有关。肿瘤细胞凋亡受多种癌基因的调控, 发现及阐明这些癌基因的作用机制是未来肿瘤防治的希望, 而CC10是后P53时代出现的许多新的抑癌基因之一, 钟声[7]等研究结果显示, 苦参碱对肺腺癌A549细胞CC10m RNA表达的影响, 通过RT-PCR技术还观察到经不同浓度苦参碱处理的A549中CC10m RNA的表达亦不同, 其表达的高低与苦参碱的药物浓度呈正相关。实验表明苦参碱所诱导细胞的凋亡及抑制细胞的生长可能与其促进CC10m RNA基因的表达有关。
3 抑制端粒酶表达与活性
端粒酶是一种核糖核蛋白复合体, 被激活后可引起细胞的无限增殖。在正常人体细胞内很少能检测出端粒酶活性表达, 而肿瘤细胞则可异常的高表达端粒酶活性[8], 这对研究肿瘤与端粒酶之间的关系有很大帮助, 因此雷怀定[9]等通过对端粒酶活性测定的实验结果提示A549细胞端粒酶活性随苦参碱浓度的增加和作用时间的延长都有明显下降, 而且与同浓度苦参碱引起A549细胞G0/G1期增加呈负相关, 而与G2/S期减少呈正相关, 因此推测苦参碱引起5%/2细胞周期变化 (G0/G1期增加, G2/S期减少) 与抑制端粒酶活性有关。钟梁[10]等通过对端粒酶活性测定与h TERT m RNA表达量的改变, 提示苦参碱可能通过下调肺腺癌A549细胞h TERT基因表达, 抑制端粒酶活性, 破坏端粒酶稳定性从而促进肺癌细胞凋亡。
4 抗肿瘤细胞粘附与浸润转移
4.1 降低粘附因子活性
肿瘤细胞在发生转移时, 必须使癌细胞与血管或淋巴管的内皮细胞发生粘附, 再通过内皮细胞间隙进入组织, 从而形成转移癌灶, 因此在这一过程中粘附因子 (CD44、CD49等) 的作用十分重要。CD44是粘附分子家族中的一员, 是编码细胞表面的一组跨膜糖蛋白, 其变异异构体为CD44V。目前已发现16种CD44V, 其中CD44V6、CD44V9、CD44V3的表达被认为与肿瘤的侵袭和转移有关。其转移机制可能是表达CD44V6的肿瘤细胞与远隔的淋巴管或血管内某一配体结合, 使转移至那里的肿瘤细胞更加稳定地寄宿与生长, 达到转移的目的。实验研究表明, 通过苦参碱处理后的la G细胞CD44、CD49表达量明显降低, 这提示苦参碱还有降低癌细胞的粘附性的作用, 从而抑制了肿瘤细胞的侵袭与转移[11]。
4.2 抑制肿瘤血管内皮细胞增殖
肿瘤细胞的生长和转移很大程度上是依赖肿瘤血管的形成。新生血管形成是恶性肿瘤生长和转移中的重要病理过程, 而血管内皮细胞 (VEC) 的增殖则是新生血管形成的基础。目前, 抗新生血管的生成在肿瘤治疗中的研究已成为肿瘤治疗中的重要治疗手段之一, 给肺癌有效治疗带来曙光。抗血管生成治疗重要的作用靶点就是针对与肿瘤血管生成过程中相关环节, 将血管生成过程中的相关因子进行抑制, 从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。卢进昌等研究结果提示:苦参碱和PD98059均有抗肺癌血管生成作用, 抑制MAPK/ERK信号传导通路可能是苦参碱抗肺癌血管生成的部分机制。
5 协同放化疗、减轻毒副反应
肺癌患者在治疗过程中, 使用化疗时副作用相对比较大, 往往会引起很多毒副反应及合并症及后遗症, 这不仅对患者的治疗没有太大的帮助, 还会伤害患者的身体, 影响患者的治疗效果。庞东生等研究显示, 使用复方苦参注射液在非小细胞肺癌化疗过程中, 缓解患者化疗的副作用疗效非常明显, Karnofsky评分明显优于单纯化疗组 (P<0.05) , 疼痛缓解率也优于单药化疗组 (P<0.05) , 而且联合化疗组不良反应也相应较轻、较少, 能改善患者的生存质量。
6 展望