抗原特异性免疫治疗

抗原特异性免疫治疗（精选7篇）

抗原特异性免疫治疗 篇1

花粉症(pollinosis)是特异性体质在夏秋季吸入空气中播散的花粉,引发的急性上呼吸道卡他性炎症,发病率呈逐年增加趋势,已成为严重影响人类健康的全球性疾病。有效防治过敏性疾病成为医学界关注和研究的热点。抗原特异性免疫治疗(specific immullotherapy,SIT),这是一种逐渐增加过敏症个体对过敏原浸液的摄入,从而改善过敏症状的治疗手段[1]。我科自2004年以来,采用2种方案对蒿草花粉过敏性鼻炎、哮喘患者进行SIT治疗,动态观察血清中总IgE(tIgE)、特异性IgE(sIgE)、白介素-4(IL-4)、γ-干扰素(γ-IFN)水平变化,探讨抗原特异性免疫治疗花粉症与细胞因子的相关性。报告如下。

1 对象与方法

1.1 病例筛选

2004年7月—2006年7月,于门诊选择蒿草花粉症患者60例,诊断标准:①喷嚏、流涕、鼻塞和咳嗽、哮喘与夏秋季节有明确的关系[2];②蒿属花粉变应原皮肤试验阳性[3]:皮肤反应指数≥++;③血清蒿草sIgE≥1级;④蒿属花粉鼻黏膜激发试验≥1分;⑤入选前未进行过SIT,无其他变态反应性疾病和慢性病。

1.2 病例分组

同年冬季采取自选随机分组法,分为SIT快速减敏治疗和常规减敏治疗2组。快速组30例,女17例,男13例;年龄11～50岁(平均23.67岁),入院治疗观察。常规组女17例,男13例;年龄8～50岁(平均29.41岁),门诊治疗观察。2组分别测定治疗前、治疗后、维持治疗1个月后血清中tIgE、sIgE、IL-4、γ-IFN水平,观察在SIT过程中的动态变化。

1.3 结果判断

皮内试验和点刺试验方法及其阳性判断标准参照文献[3]。对每位患者进行常见的14种(屋尘、粉尘螨、猫、狗、草类花粉、树木花粉、蒿草、undefined草、向日葵、玉米、杨絮、铰链霉、多价霉菌、蟑螂)吸入性抗原试验。变应原溶媒和0.1 mg/ml磷酸组织胺分别作为阴性和阳性对照。皮肤指数(SI)=0.5为+,SI=0.5～1.0为++,SI=1.0～2.0为+++,SI≥2.0为++++[4]。

1.4 抗原特异性免疫治疗方案

1.4.1 快速组SIT方案[4,5]

蒿属花粉变应原浓度从1 ∶104开始,2次/d皮下注射,剂量以倍数递增(0.1、0.2、0.4、0.8 ml),2 d完成1个浓度,第7日达到1 ∶102 1.0 ml,完成快速减敏寻找敏感点治疗,进入维持期治疗1 ∶102 1.0 ml/10 d至7月份。

1.4.2 常规组免疫治疗方案[3,4,5]

蒿属花粉变应原浓度从1 ∶106开始,隔日1次皮下注射,剂量0.1、0.2、0.4、0.6、0.8 ml,10 d完成1个浓度的治疗,更换浓度大10倍的浸液继续注射,60 d左右达到1 ∶102 1.0 ml,完成常规减敏寻找敏感点治疗,进入维持期治疗1 ∶102 1.0 ml/10 d至7月份。

1.5 变应原浸液

由北京协和试剂厂提供,该产品具有国家生产、销售批准文号

1.6 血清IL-4、r-INF、s19E、tIgE水平测定

所有入选者分别于减敏治疗前、寻找敏感点治疗后(快速组7 d、常规组60 d)、维持治疗1个月后抽取静脉血。

血清中IL-4、γ-IFN测定:酶联免疫吸附试验(ELISA)法,上海森雄公司生产提供试剂,内蒙古医学院临床医学实验室完成。

血清中tIgE、sIgE的测定:荧光酶联免疫(RAST FEIA)法。Pharmacia UinCAP-100 System自动检测仪(瑞典),北京协和医院变态反应科实验室完成。

1.7 统计学分析

应用SPSS 13.0统计学软件分析结果,计量资料以undefined表示,差异统计学检验用配对资料t检验。有效率检验采用χ2检验。

1.8 疗效评价标准

参照变态反应学,在下一个花粉季节中(7、8、9月)根据临床判定标准、症状评分、血清实验室指标进行疗效评价[4,5]。

1.9 参考健康对照值

tIgE<60 kU/L、sIgE<0.35 kU/L由Pharmacia Uin CAP-100 System自动检测仪、南京维康乐贸易实业有限公司提供;IL-4(29.66±9.27)pg/L、γ-IFN(12.29±4.15)pg/L,参考林小平教授健康人群测定值[1]。

2 结果

2.1 临床疗效

快速SIT组和常规SIT组在下一花粉季节评定临床效果,评定标准参照变态反应学,结果2组均取得显著临床效果,疗效评价见表1,有效率差异无统计学意义。

注:2组有效率比较,χ2=0.577,P>0.05。

2.2 抗原特异性免疫治疗过程中tIgE、sIgE、IL-4、γ-IFN含量变化。

2.2.1 快速SIT组

寻找敏感点治疗7 d后血清tIgE、sIgE、IL-4、γ-IFN含量与治疗前比较,差异无统计学意义(P1>0.05)。维持治疗1个月后与治疗前比较,sIgE升高差异仍然无统计学意义(P2>0.05),IL-4水平明显降低(P2<0.01),tIgE、γ-IFN水平明显升高(P2<0.01)。见表2。

2.2.2 常规免疫治疗组

常规减敏治疗寻找敏感点50～60 d与治疗前比较,血清tIgE、γ-IFN明显升高(P1<0.01),sIgE、IL-4没有明显变化(P1>0.05)。维持治疗1个月后与治疗前比较tIgE、sIgE、γ-IFN明显升高(P2<0.01),IL-4明显降低(P2<0.01)。见表3。

3 讨论

早在100多年前,学者们就已认识到花粉症是对某些植物花粉的一种特异性反应,并应用特异性皮肤实验来确定致敏花粉的类型和以此为依据进行特异性脱敏治疗[4]。近几年,国内外学者在细胞因子水平上探讨变态反应及免疫治疗机制,认为变态反应的发生与Thl/Th2有关,Th2细胞通过分泌IL-4(白介素-4)、IL-13、IL-2、IL-5、IL-6、IL-16参与IgE的合成和嗜酸细胞的趋化,其中IL-4称为B细胞刺激因子(BSF-1),促进合成IgE作用更强更直接,是人类IgE合成并维持一定浓度的必需细胞因子。Thl是参与细胞免疫反应的主要细胞,可以产生IL-2、IL-3、γ-INF[6,7]。有报道,特异性免疫治疗前γ-INF/IL-4的比值很低,免疫治疗后γ-INF的水平显著升高,而IL-4 mRNA没有很大的变化,其结果免疫治疗后与治疗前比较,γ-INF/IL-4的比值有显著的升高,提示变应原特异性免疫治疗通过提高γ-INF的表达引起了Thl转化[6,8]。

国内文献报道,受过敏原刺激后,哮喘患者外周血单个核细胞产生的IL-4的水平较自身对照组明显升高,IL-10无明显变化,γ-INF水平则明显降低[9];IL-4与γ-IFN之间存在显著的负相关性,季节发作期过敏性鼻炎患者IL-4增高、γ-INF水平下降,导致Th1与Th2细胞因子生成调节失衡,可能是导致变应性鼻炎发作的重要机制之一[1,9]。花粉症快速减敏治疗6周后,血清特异性抗体sIgE水平变化不明显、IgG4水平升高[10,11]。

我们通过不同SIT发现:

注:配对资料t检验,t1、P1治疗前后比,t2、P2治疗前和维持期比。

注:配对资料t检验,t1、P1治疗前后比,t2、P2治疗前和维持期比。

3.1 治疗中tIgE水平变化早于sIgE

slgE水平在减敏治疗90d左右显著性升高(P2<0.01),在研究过程中,没有呈现下降趋势,与文昭名教授的研究结果相符[10]。但是,快速减敏治疗初期tIgE、sIgE水平没有显著变化,维持治疗40 d左右,tIgE显著性升高(P<0.01),sIgE水平在治疗观察期间没有发生具有统计学意义的变化。显示:花粉症是由sIgE介导的I型变态反应性疾病,快速免疫治疗采用数天内变应原浸液多次注射,并很快达到维持量的方法,通过对相关细胞因子的影响,迅速达到免疫治疗效果,对sIgE没有产生显著的影响,临床症状的控制与sIgE水平无线形关系,sIgE水平变化,只能作为远期效果的评估指标。

3.2 快速减敏方法在数天内迅速达到维持期治疗

机体在抗原浸液以倍数递增的强刺激下,γ-IFN、IL-4水平迅速呈现应答反应。快速减敏治疗7 d后,γ-IFN、IL-4水平就出现变化。进入维持期治疗1个月后,大约40 d左右就出现了显著的变化,γ-IFN显著升高(t2=3.1695,P2<0.01),IL-4显著降低(t2=2.5277,P2<0.01),γ-IFN/IL-4比值迅速增加;与快速治疗组比较,常规组在60 d左右完成初期治疗时,γ-IFN显著升高(t1=3.606,P1<0.01),IL-4没有明显变化(t1=1.093,P1>0.05);在90 d左右进入维持期治疗1个月后,IL-4才显著降低(t2=2.702,P2<0.01)。本研究表明:①快速免疫治疗在很短时间内,在以倍数递增的过敏原强刺激下,机体免疫调节系统Thl/Th2迅速作出应答反应,通过γ-IFN、IL-4水平变化,达到免疫治疗的作用。②快速减敏治疗40 d时,体内过敏原蓄积量刺激相当于常规减敏治疗90 d接受量的刺激,γ-IFN、IL-4水平和比值变化趋势,在这个阶段达到同比,提示:γ-IFN、IL-4水平变化与时间没有正相关,与特异性免疫治疗过敏原刺激强度及过敏原在体内蓄积量有关。快速免疫治疗以绝对的时间优势,迅速产生免疫调节反应,与IgE水平变化比较,γ-IFN、IL-4水平变化更为灵敏,因此,γ-IFN、IL-4水平变化在临床上作为免疫治疗疗效观察的动态指标是非常有意义的。

3.3 过敏原刺激γ-IFN变化早于IL-4

在快速治疗组中由于检测间隔时间短,没有显示出,在常规治疗组中显示明显,表明,特异性免疫治疗过敏原刺激首先改变γ-IFN水平,诱导Th1/Th2向Th1转型,改变了γ-IFN/IL-4比值,达到免疫治疗效果。

3.4 快速免疫治疗与常规免疫治疗比较

2种治疗对细胞因子的影响呈相同的变化趋势,免疫治疗后血清γ-IFN的水平显著升高(P<0.01),IL-4水平显著下降(P<0.01),免疫治疗前γ-IFN/IL-4比值很低,治疗后明显升高,γ-IFN与IL-4之间存在显著的负相关性,提示,快速免疫治疗与常规免疫治疗作用机制相同,临床疗效相同,2组有效率进行χ2检验,P<0.05。

4 结论

4.1 花粉症的发生、发展与细胞因子有关

抗原特异性免疫治疗过敏原刺激首先改变γ-IFN水平,诱导Th1/Th2向Th1转型,γ-IFN/IL-4比值升高,达到预防治疗效果的结果,与文献报道一致。

4.2 快速免疫治疗和常规免疫治疗对机体产生免疫调节机制相同

γ-IFN和IL-4水平变化呈相同趋势,γ-IFN和IL-4水平是一对相互拮抗的细胞因子,具有明显的负相关性,水平变化与时间没有正相关,与过敏原刺激强度和过敏原蓄积量有关。γ-IFN和IL-4对抗原快速注射迅速产生免疫应答,提示监测血清γ-IFN和IL-4水平含量变化,作为减敏治疗疗效动态观察的有效指标是非常有意义的。

4.3 tIgE和sIgE水平含量只能作为远期效果的评估指标

免疫治疗是通过Thl诱导γ-IFN合成,通过抑制IL-4 mRNA转录水平,抑制IL-4诱导B淋巴细胞合成IgE的功能。tIgE、sIgE水平变化在免疫治疗早期没有显著变化,不能作为免疫治疗过程中疗效动态观察的生物学指标,水平含量的测定只能作为远期效果的评估指标。

参考文献

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[11]王又孚,王旭东,郑姗姗.等.花粉症快速免疫治疗前后血清特异性抗体水平测定.中华耳鼻咽喉科杂志,1997,32(4):216-217.

抗原特异性免疫治疗 篇2

1 对象和方法

1.1 对象

随机选择2008年12月～2009年4月在我院消化内科门诊或住院患者,排除4周内服用过抗生素、铋剂或质子泵抑制剂等对Hp检测有影响的药物以及严重腹泻或水样便患者。入选患者共353例,其中男206例,女147例,男女比为1.40︰1,年龄14～89岁,平均年龄(49.00±15.73)岁,各年龄段具体分布见图1。所有入选患者均次日空腹至少6 h以上留取新鲜粪便标本,应用EIA法检测HpSA,同时行13C-尿素呼气试验(13C-UBT)。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂

(1)13C-UBT质谱仪(ZHP-2001型);(2)13C胶囊呼气试验药盒(国药准字H20050572);(3)粪便幽门螺杆菌检测试剂盒(台湾德克国际有限公司提供)。

1.2.2 原理

(1)13C-UBT:幽门螺杆菌(Hp)具有较强的尿素酶,它能分解胃中的尿素,当摄入稳定同位素13C-标记的尿素后,13C-尿素即在尿素酶作用下,分解为氨和二氧化碳,二氧化碳经血液循环进入肺而呼出体外,收集患者呼出的二氧化碳,测量呼气中13C/12C同位素比值的变化,即可诊断Hp的存在与否。(2)HpSA:主要由纯化的Hp兔抗人特异性多克隆抗体包被微孔板,用山葵过氧化酶标记于纯化的Hp兔抗人特异性多克隆抗体,经纯化制成酶标多克隆抗体,再配以缓冲液及其他试剂,应用双抗体夹心法原理以EIA法进行HpSA检测。

1.2.3 方法

(1)设盲:13C-UBT和EIA法检测HpSA均由不同的实验技术人员操作,分别保存各自的检验结果,试验结束后揭盲。(2)13C-UBT和HpSA严格按说明书进行操作。

1.3 诊断标准

参照中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组2007年庐山会议提出的《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》[2],设定13C-UBT为诊断Hp现症感染的“金标准”。

1.4 统计学处理

应用ROCKIT for windows 1.1β软件(该软件是METZ等1998年利用FORTRAN语言编写的ROC曲线分析专用程序,是基于ROC曲线分析中拟合双正态模型的方法原理,利用最大似然估计法估计双正态模型的两个参数,可得到的结果有两个参数及其标准误、ROC曲线下的面积及其标准误、面积的可信区间、协方差分析的结果等)和SPSS15.0软件对数据进行统计学分析,具体如下:

采用配对计数资料χ2检验对EIA法检测HpSA和“金标准”进行比较,设α=0.05为检验水准。

计算出EIA法检测HpSA的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值,阳性似然比、阴性似然比、假阳性率、假阴性率、符合率、优势比和Youden指数。采用kappa值评估诊断试验的一致性(kappa值<0为弱一致性,kappa值0～0.20为轻度一致,kappa值0.21～0.40为好,kappa值0.41～0.60为中度一致,kappa值0.61～0.80为高度一致,kappa值0.81～1.00为最强)。

对EIA法检测HpSA所有数据的OD值首先采用Shapiro-Wilk方法作正态性检验,其次应用不拘分布形式参数法(拟合双正态模型参数法)[3,4]和非参数法分别绘制光滑的受试者操作特征分析曲线(即光滑ROC曲线,该曲线可用两个参数表示,一个参数用a表示,是阳性组与阴性组试验结果的标准化均数之差;另一个参数可用b表示,是阴性组与阳性组试验结果的标准差之比)和经验ROC曲线,以曲线下面积(Az)评价Hp SA试验的诊断价值(ROC曲线下面积准确度评价标准为Az=0.5～0.6判定为无意义,Az=0.6～0.7判定为差,Az=0.7～0.8判定为一般,Az=0.8～0.9判定为好,Az=0.9～1.0判定为优秀)。

2 结果

2.1 S hapiro-W ilk正态性检验

Shapiro-Wilk正态性检验发现EIA法检测HpSA数据的OD值不服从正态分布(P<0.001),由茎叶图亦可直观看到(图2,图3)。

2.2 E IA法检测H pS A同“金标准”比较

2种方法检测Hp阳性差异无显著性(χ2=2.77,P=0.092>0.05)(表1)。EIA法检测HpSA敏感度94.35%,特异度98.30%,阳性预测值98.24%,阴性预测值94.54%,阳性似然比55.5,阴性似然比0.06,假阳性率1.70%,假阴性率5.65%,符合率96.32%,优势比963.03,Youden指数0.93,优势比963.03,Kappa值=0.93,不拘分布形式参数法(拟合双正态模型参数法)绘制的光滑ROC曲线见图4,非参数法绘制的经验ROC曲线见图5,各相关指标见表2。

由图2和图3可知,EIA法检测HpSA在金标准诊断Hp阳性组和阴性组中检测结果的OD值均呈明显的偏态分布。

注:a,b为拟合双正态模型的光滑ROC曲线的两个参数,A为曲线下的面积,SE为曲线下面积的标准误,95%CI为曲线下面积的95%可信区间,覮曲线下面积与0.5比较的P值

3 讨论

流行病学调查显示,Hp感染在世界各地均较为常见,具有很高的发病率。国外一项关于Hp感染率调查的分析显示幽门螺旋杆菌感染率为67%,并且随着年龄的增大而增加,女性发病率高于男性[5]。我国及其他发展中国家属于Hp感染的高发区。2001～2004年由中华医学会全国幽门螺杆菌分会进行的一项涉及全国20个省市的自然人群Hp流行病学调查显示,我国Hp感染率40%～90%,平均59%[6]。人是目前肯定的Hp传染源,但传染的载体尚不清楚,KORI等的研究表明大多数婴幼儿在出生的第1年已经感染幽门螺旋杆菌[7],该研究与OKUDA等[8]在日本的研究报道一致。1994年国际癌症研究中心(international agency for research on cancer,IARC)将Hp列为Ⅰ类致癌物[9]。目前对Hp的研究已进入分子生物学水平,从Hp的基因角度研究Hp的定植,与宿主的胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤(gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)以及胃肠道以外有关疾病的发生有一定的关系[10,11]。至于幽门螺杆菌和胃癌的发生是否具有相关性,各国学者报道不一[12,13]。故应用准确的检测方法诊断幽门螺杆菌感染对于指导临床诊疗极为重要,美国胃肠病周会议摘要首先报道了HpSA的检测方法,敏感性和特异性均在90%以上[14]。

本研究采用EIA法进行HpSA的检测,统计学结果表明HpSA检测Hp感染与“金标准”比较差异无显著性(P>0.05)。其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和符合率与国内外报道相符[15,16,17]。Youden指数表EIA法进行HpSA检测真实性较好。优势比表明与金标准诊断Hp阴性组相比,在金标准诊断Hp感染患者中,EIA法检测HpSA获得阳性结果的可能性大小为963.03,Kappa值表明13C-UBT、HpSA(EIA法)一致性为最强。

美国生物统计百科全书[18]中关于ROC(receiver operating characteristic curves)的定义是:“对于可能或将会存在混淆的两种条件或自然状态,需要试验者、专业诊断学工作者以及预测工作者作出精细判别,或者准确决策的一种定量方法”。它源于信号探测理论(signaldetection theory),最早用于描述信号和噪声之间的关系,并用来比较不同雷达之间的性能差异,后在气象、材料检验、心理物理学等领域都有应用,1960年LUSTED[19]首先将ROC分析应用于医学诊断,随后经大量学者的研究、实践,目前ROC分析已成为广泛应用于临床诊疗的一种统计方法。在诊断试验的评价研究中,它是以每一个检测结果作为可能的诊断界值(cut-off point),计算得到相应的真阳性率(true positive fraction/rate,TPF)和假阳性率(false positive fraction/rate,FPF),以假阳性率(即1-特异度)为横坐标、以真阳性率(即灵敏度)为纵坐标绘制而成的曲线。曲线上的每一点代表了随着诊断阈值或置信阈值变化着的灵敏度与特异度的折中。ROC曲线下的面积(Az),可以直观的反映诊断试验的准确性。

ZHOU等[20]研究报道,参数法绘制光滑ROC曲线的应用条件为:患者与非患者的试验结果服从双正态分布,但这是指ROC曲线的函数形式,而不是指试验结果的基本分布,因为变量变换几乎可使任何试验结果转换为双正态分布,而且在样本量较大、相同值较少时参数法与非参数法估计的ROC曲线下面积常常近似相等。本研究分别应用不拘分布形式参数法(拟合双正态模型参数法)绘制光滑ROC曲线和非参数法绘制经验ROC曲线,两种方法曲线下面积相近,与ZHOU等研究一致。EIA法检测HpSA,其曲线下面积与0.05相比差异有显著性(P<0.001),说明该法诊断幽门螺杆菌感染均有较好的诊断价值,依据判断标准为优秀。

目前为止,大多数文献报道诊断试验的ROC分析法均为通过SPSS软件直接绘制的非参数法经验ROC曲线(SPSS软件只能实现非参数法ROC曲线),本研究创新之处在于分别应用不拘分布形式参数法(拟合双正态模型参数法)绘制光滑ROC曲线(可通过ROCKIT for windows 1.1β软件实现)和非参数法绘制经验ROC曲线,为临床工作者更好的评价诊断试验提供一种新的方法。但在应用时应注意如果样本含量较小,双正态参数的估计偶尔可能出现一些问题,如ROCKIT程序不收敛,参数b等估计值可能无穷大。或是当样本含量较小,且当试验结果在可能的反应类别间分布不佳时,此时某些格子往往有O值出现,此时用参数法算法可能不收敛,无法获得所需要的ROC曲线指标。此外,有学者认为当资料不服从双正态分布,这时采用双正态模型参数法估计ROC曲线下面积将会偏离其真实值[21],故在实践中应根据实际情况选择适宜的研究方法。随着数理统计方法的不断发展和完善及其在医学统计学中的应用,诊断试验评价方法也迅速发展,但目前还存在着一定的问题,例如在诊断试验研究中选择偏倚的控制、协变量存在的情况下资料的分析、ROC曲线下面积估计中拟合双正态模型时的模型拟合优度检验等等问题还有待进一步研究和完善。

本研究中EIA法检测HpSA的假阳性率和假阴性率分别为1.70%和5.65%,分析诊断试验出现假阳性率和假阴性率的原因,其一是由于粪便中含有多种细菌成分,抗原的成分亦较复杂,极可能存在两种或两种以上来源不同的抗原,彼此间有相同的抗原决定簇,它们都可以和已包被的抗体发生交叉反应,导致假阳性。而又由于粪便成分、黏稠度以及其他实验误差的原因所致的假阴性也同样存在。其二是本研究试剂是以抗Hp多克隆抗体进行包被。虽然多数研究都认为该法具有很好的敏感性,但是也有研究认为多克隆抗体的敏感性要低于单克隆抗体的敏感性,如LEODOLTER等[22]对148例成年患者进行的多克隆抗体和单克隆抗体HpSA检测的对照研究表明:多克隆抗体的敏感性(80.0%)要低于单克隆抗体的敏感性(94.3%),该研究与GOTO等[23]报道相符。其三是本研究所使用试剂盒的参考cut-off值均为0.160,不同于国外报道。OHKURA等[24]的调查认为日本人检测HpSA其cut-off值为0.300,而JULIA等[25]报道意大利人为0.135。本研究由于入选病例数较少,故未应用ROC曲线判定诊断试验的cut-off值,适合中国人的cut-off值尚有待进一步研究。

抗原特异性免疫治疗 篇3

关键词：前列腺肿瘤,前列腺特异抗原,分子探针,正电子发射断层显像术,体层摄影术,发射型计算机,单光子,体层摄影术,X线计算机,综述

前列腺癌是美国新发病例最多的肿瘤,死亡率仅次于肺癌居第2位[1]。2015年,Qi等[2]对中国上海市的前列腺癌发生率与死亡率的报道表明,前列腺癌已成为严重威胁老年男性健康的重大公共卫生问题之一,其发病率和死亡率在40年间已从第17位分别增长至第4位和第6位。目前用于诊断前列腺癌的基本方法有直肠指检、经直肠超声和血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)检测,但漏诊率较高,而CT、MRI[3]等普通影像学方法诊断前列腺癌缺乏特异性。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)作为新的肿瘤标志物,特异性地高表达于前列腺癌上皮细胞,成为显像和治疗中新的重要靶点。对PSMA特异性结合分子进行放射性核素标记后可进行核医学显像和治疗,其中许多靶向PSMA分子探针经临床I期和II期试验证实可应用于临床。PSMA特异性分子探针有放射性核素标记的抗体及其片段、小分子物质、RNA单链寡核苷酸、聚合物等,本文就已证实可进行临床应用的前两种分子探针的显像情况进行综述,分析其成像效果、诊断灵敏性与特异性,为前列腺癌的分期提供依据,并指导临床诊断和选择治疗方法。

1 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的显像

早期前列腺癌患者无明显症状,临床诊断困难,只有当肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈部时才会出现类似尿路刺激症状和梗阻症状。患者多经直肠指检及血清PSA水平检测发现,绝大部分经前列腺穿刺活检确诊,少部分患者在经尿道前列腺切除术后病理检查时偶然发现。目前诊断前列腺癌应用最广泛的是血清PSA水平检测。

PSA是含237个氨基酸残基的单链糖蛋白,分子量约为34 k D存在于前列腺上皮细胞中。正常情况下,血清中的PSA浓度为0~4.0 ng/ml,前列腺癌细胞会破坏前列腺包膜,PSA直接入血导致血中浓度增高。2013版欧洲泌尿协会前列腺癌指南[4]中虽未对良恶性前列腺癌血清PSA水平界值进行明确规定,但目前多以4.0 ng/ml作为良恶性前列腺癌的诊断界值,并将其作为前列腺癌转归随访的重要指标。PSA水平越高,患前列腺癌的风险越大,但即使低水平PSA也有发生前列腺癌的可能,PSA为0.6~1.0 ng/ml时患病率高达10.1%,PSA为0~0.5 ng/ml时患病率为6.6%。此外,PSA水平增高并非前列腺癌的特有标志,良性前列腺增生和局限性前列腺癌的PSA水平在4.0~10.0 ng/ml之间常有交叉,感染和增生病变时血中PSA浓度也会有不同程度的升高,这使得PSA在临床诊断中的敏感性和特异性受到影响。

与PSA不同,PSMA在前列腺癌上皮细胞中高特异性表达,小肠、新生血管虽有低水平表达,但仅为前列腺癌水平的1/1000~1/100[5]。此外,PSMA免疫染色结果显示不同前列腺上皮组织表达水平并不一致,良性前列腺组织、高分化前列腺内皮瘤、前列腺癌细胞的染色阳性比例分别为69.5%、77.9%、80.2%;而PSA染色结果显示前列腺癌细胞染色阳性比例较良性前列腺组织低7%[6]。PSMA在癌组织的特异性高表达使之成为前列腺癌诊断的重要靶点。

1.1 鼠源性和人源性单克隆抗体及其片段

PSMA是一种II型跨膜糖蛋白,膜内段含有19个氨基酸,跨膜段含有24个氨基酸,膜外段含有707个氨基酸,膜内段和膜外段含有多个表位,可以与多种单克隆抗体(简称单抗)结合。鼠源性单抗7E11-C5.3(CYT-356)可与PSMA内部位点特异性结合,111In-CYT-356(Prosta Scint®)被美国食品药品卫生监管局(Food and Drug Administration,FDA)批准,并已商业化生产用于前列腺癌分期及治疗效果的监测。对于有高转移风险的前列腺癌术前评估,诊断敏感度(62%)和阴性预测值(72%)均高于CT和MRI。由于CYT-356分子探针与PSMA内部位点相结合,只有死细胞才可与探针结合进行显像,故显像结果并非完全可靠。

单克隆抗体J591与PSMA外部位点结合,克服了仅可对死细胞显像的局限,对软组织转移和骨转移部位也可显像,作为第一个人源化单抗,将人抗鼠抗体反应降至最低。流式细胞术显示J591与PSMA阳性细胞结合,而不与PSMA阴性细胞结合[7]。131I标记J591与PSMA高特异性结合,在体外细胞实验中,PSMA阳性肿瘤异种移植瘤的放射性摄取为PSMA阴性异种移植瘤的20倍以上[8]。111In、177Lu标记J591进行SPECT/CT显像性质较好,骨转移和软组织转移病灶的检出率达87%,首次对53例病例进行的临床I期试验[9]发现,7例骨扫描未见转移病灶的病例中,3例在111In-DOTA-J591显像中发现骨转移和软组织病灶,且被CT、MRI结果证实。177Lu可发射出γ射线和β射线,因此177Lu标记J591单抗还可用于临床治疗。89Zr-DFO-hu J591(89Zr-J591)进行PET/CT成像对骨转移病灶有较高的诊断准确度,经病理“金标准”验证,诊断真阳性率高达95%,对50例去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者进行II期临床前瞻性分析,89Zr-J591可发现包括骨扫描、CT、18F-FDG等影像学方法均不能发现的189个病灶,有望成为测定其他探针靶向有效性的“金标准”。然而,由于该抗体分子量较大,血液清除速度较慢,理想显像时间较长,需在药物注射6~8 d后进行图像采集[10],影响了其临床应用前景。

与单抗分子不同,由于单抗片段分子量较小,更易渗透至实体瘤,血液清除较快,成像时肿瘤与非肿瘤部位对比明显。从鼠源性单抗D2B得到单链可变区抗体片段(sc Fv)即sc Fv D2B,人抗鼠抗体反应较低,且不会大量聚合成二聚体,稳定性很好,131I和111In放射性标记前后在血清及酸性环境下均较稳定。在体外可与PSMA阳性肿瘤细胞高亲和力结合,并能在荷瘤动物模型中靶向定位前列腺癌,加上放射性标记的标记率高且放化纯高(99.2%),无需进一步纯化,故可以制成药盒广泛应用[11]。

1.2 小分子物质

以MIP-1072[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(4-iodobenzylamino)pentyl)ureido)pentanedioic acid]和MIP-1095[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(3-(4-iodophenyl)ureido)pentyl)ureido)pentanedioic acid]为代表的碘修饰的小分子谷氨酸-尿素-赖氨酸基团在组织中渗透性更强,血液清除更快,因此本底信号较低。MIP-1072和MIP-1095均与PSMA的胞外酶域高亲和性结合,对转移性去势抵抗型前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,m CRPC)SPECT显像效果良好,在7例m CRPC患者的I期临床试验中[12],123I-MIP-1072和123I-MIP-1095均在注射0.5~1.0 h后即可见淋巴结、骨骼的放射性浓聚,4 h时可清楚显示前列腺癌原发病灶,由于123I-MIP-1072与123I-MIP-1095相比血液清除较快,药物注射48 h后仅有30%剩余,因此同时在健康受试者中进行123I-MIP-1072显像,结果表明前列腺癌患者的前列腺放射性摄取明显高于健康受试者,进一步验证了123I-MIP-1072在前列腺癌诊断中的应用价值(图1)。此外,若用131I代替123I与小分子基团相连,则可用于治疗。

早期前列腺癌通过前列腺癌根治切除术或放射治疗治愈率较高,而当累及邻近的精囊和发生淋巴结、骨等远处转移时,通过放射治疗、激素治疗及化学治疗产生的副作用较大,且癌症易复发。目前复发性前列腺癌主要通过血清PSA水平进行监测,若能对复发性前列腺癌进行早期诊断,则可尽早进行治疗,减少因诊断延误发生病灶转移的可能性。68GaPSMA(68Ga-HBED-CC-Glu-NH-CO-NH-Lys)自2011年合成以来,成为复发性前列腺癌诊断中有巨大应用前景的靶向探针。

图1123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 SPECT/CT显像。A.前列腺癌患者注射370 MBq(10 m Ci)123I-MIP-1072 4 h显像结果;B.前列腺癌患者注射同样剂量123I-MIP-1095 4 h的显像结果;C.对健康受试者注射同样剂量123I-MIP-1072显像结果。图片从左到右依次为横截面、冠状面、矢状面4 h的SPECT/CT显像图。A、B图可见上述两种分子探针在患者前列腺腺体的放射性高摄取,而C图健康受试者未见前列腺腺体明显的放射性摄取(前列腺癌患者均经影像学确诊)Bladder:膀胱;Prostate:前列腺;Rectum:直肠。图片摘自参考文献[12]

Afshar-Oromieh等[13]对319例进行68Ga-PSMA PET/CT显像的复发性前列腺癌患者进行回顾性分析,发现以病灶数统计,诊断敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为76.6%、100%、91.4%、100%。Eiber等[14]报道68Ga-PSMA PET/CT对PSA>1 ng/ml患者的检出率均在90%以上,对PSA较低(0.2~0.5 ng/ml)的前列腺癌也有很高的检出率(57.9%)。

1.3 双特异性靶向探针

由于84%~100%的前列腺癌为PSMA阳性,仍存在一部分前列腺癌会因PSMA阴性而漏诊。为将诊断假阴性率降至最低,需要开发特异性更广泛的探针。胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor,GRPR)在恶性肿瘤细胞中的表达明显高于良性细胞,在大部分转移淋巴结中高表达,在骨转移病灶中表达率也高达52.9%[15]。此外,GRPR在早期肿瘤中表达水平更高,而PSMA在晚期和低分化肿瘤中表达水平更高,故两者结合可以提高诊断和治疗的准确性,在临床上有很大的应用潜能。Eder等[16]研究显示,双特异性靶向小分子探针68Ga-Glu-urea-Lys(Ahx)-HBEDCC-BZH3,可以同时与PSMA和GRPR特异性结合,提高诊断特异度和治疗准确度,且药物动力学特性较好,有很大的应用前景。

2 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的治疗

前列腺癌的放射免疫治疗一直是研究热点,前列腺癌为放疗敏感性肿瘤,且因为PSMA抗原特异性强,正常组织因无PSMA表达或仅有少量PSMA表达(肾近端小管管腔、小肠刷状缘),使得其在放射免疫治疗中并不会受到辐射或仅受到少量辐射。目前用于前列腺癌放射免疫治疗的核素主要包括传统治疗核素131I、90Y及新型治疗核素177Lu。

2.1 传统放射性核素靶向治疗

90Y标记的J591抗体由于单次最大耐受剂量较低,且多次重复给药后造成毒副作用较大,目前在临床上较难广泛应用[17]。既往研究选取进行131I-MIP-1072、131I-MIP-1095治疗的28例m CRPC病例,发现治疗效果较好,安全性和有效性均较高,未发现肾脏功能明显改变,且骨髓抑制多在6周内恢复[16,17,18]。此外,Kiess等[19]报道的125I-DCIBz L在体内与PSMA高特异性结合,由于125I高线性的能量传递及短距离辐射(<10μm),有望成为微小转移病灶治疗的有效方法。

2.2 新型放射性核素靶向治疗

Tagawa等[20]的一项多中心II期临床试验对47例经激素治疗后病情仍进展的前列腺癌患者进行177Lu-J591治疗,该药物可靶向结合93.6%的病灶,治疗后59.6%的患者PSA水平降低、生存时间延长(P=0.01)。尽管治疗会产生骨髓抑制作用,但为可逆性,几乎均可恢复至正常水平。Vallabhajosula等[21]对2000年10月以后的5个I期和II期临床试验进行回顾性分析,结果同样证实了177Lu-J591的临床应用价值,其可对90%以上患者的转移病灶进行显像,且在最大耐受剂量范围内,60%的进展期m CRPC患者PSA水平显著降低,同时骨髓损伤水平较低,进一步证明了放射免疫治疗在前列腺癌中的潜在应用价值。

Weineisen等[22]的研究构建68Ga/177Lu标记PSMA诊疗一体化分子探针(68Ga/177Lu-PSMA I&T),即同一PSMA靶向分子68Ga标记可用于显像,177Lu标记则可用于治疗,从而减少显像和治疗中选用不同靶向分子的问题。在68Ga-PSMA I&T显像中发现骨转移病灶、转移淋巴结与周围组织对比明显,而且应用177Lu-PSMA I&T进行腔内放射免疫治疗有效性高,未发现副作用,因此68Ga/177Lu-PSMA诊疗一体化分子探针具有对转移性前列腺癌进行诊断和治疗的潜能,但是否可切实应用于临床,仍需大样本前瞻性研究的支持。

3结束语

咳嗽变异性哮喘的特异性免疫治疗 篇4

1 一般资料

本组共92例,男34例,女58例,年龄30~71岁,平均年龄52.3岁,病史2年至6年,平均3.5年。实验室过敏原体外检验(IVT)(+)5例,IVT(++)17例,IVT(+++)28例,IVT(++++)42例。根据临床症状,我们进行了CVA评分,见表1。总分为15分,CVA评分15分13例,14分24例,13分32例,12分15例,11分8例。

2 方法

2.1 CVA的诊断

目前关于CVA的诊断无统一的标准,一般认为符合以下几点即可诊断为CVA:(1)持续性咳嗽或咽痒咳嗽反复发作>2个月,且临床无感染症状,长期应用抗菌素治疗无效;(2)应用气管扩张剂及糖皮质激素可使咳嗽发作缓解;(3)有个人过敏史,变应原检查阳性;(4)排除其他原因引起的慢性咳嗽。

2.2 用于皮试和免疫治疗的变应原浸液均来自北京协和药业,IVT试剂来自北京协和医院变态反应科。

2.3 特异性免疫治疗具体方法

目前特异性免疫治疗的方法大致相同,均先从起始浓度开始,其起始浓度根据变应原的种类及皮试强度不同略有不同,除花粉变应原(起始浓度偏低)外,其他各类变应原的起始浓度基本一致,每进入下一疗程,药物浓度要增大10倍,直到达到维持浓度1:102后,不再增大,开始用本浓度维持治疗。各类变应原免疫治疗的起始浓度由皮试强度决定,见表2。

2.3.1 常规免疫治疗皮下注射从0.

1毫升开始,每周注射两次,每次递增0.1毫升,即第一次0.1毫升,第二次0.2毫升,第三次0.3毫升,直到增至1毫升(10次),为一疗程。以后疗程均同上述注射方法。

2.3.2 维持免疫治疗患者进入最高浓度(1:

102)这一阶段后,开始维持治疗。每周皮下注射2次,每次0.5毫升,剂量不变。如患者症状逐渐减轻情况,可酌情减少注射次数,如每周一次,每两周一次,至每三周一次后停止治疗。

注射部位在两侧上臂外侧三角肌处。

2.4 疗效判定

目前尚无统一的疗效判定方法,我科根据治疗前后CVA评分的减少程度来判定疗效,CVA评分减少≥8分为显效,5~7分为有效,≤4分为无效,见表3。

3 结果

3.1 治疗效果

92例患者中有效78例,免疫治疗时间3年以上,占84.8%无效9例,免疫治疗时间小于3年,占9.8%,复发5例,免疫治疗时间2~4年,占5.4%。

3.2 副反应

副反应以注射局部痒、红肿、硬结、喷嚏、喘憋、皮肤荨麻疹为主,经对症处理后好转。

4 讨论

CVA是一种临床上表现不典型的哮喘,其发病机制是以气道非特异性炎症及气道高反应性为特征,常引起顽固性咳嗽,一般可持续咳嗽数分钟至数十分钟,以夜间或凌晨咳嗽发生率最高。CVA的主要表现即为不明原因的咽痒,随即剧烈刺激性咳嗽,常见于有家族过敏史或过敏性疾病史患者。季节性(春秋两季)发病者居多。

CVA患者经临床变应原皮试诊断后,进行特异性免疫治疗,治疗时间一般3~5年。根据变应原种类及皮试强度不同起始浓度不同,常规免疫治疗的时间也不同,皮试反应轻的半年左右可达到维持剂量,皮试反应重的1年左右可达到维持剂量,我们认为维持时间是治疗CVA的关键,92例患者中有效的78例患者维持时间均在3年以上,无效的9例维持时间在2~4年,复发的5例中维持时间2~4年。究其原因,在治疗期间个别患者因故暂停治疗,有的患者甚至暂停时间较长,继续治疗时必须再次进行皮试,根据其适合的浓度重新进行免疫治疗,故增加了常规免疫治疗时间,个别患者甚至放弃治疗。观察发现,根据症状反应不同情况,维持治疗时间应大于3年,效果最佳。

在92例患者中,皮试反应强度不同的各组患者经统计学分析无差别(P>0.05)。各类变应原和花粉变应原之间对照比较,经统计学分析无差别(P>0.05)。故特异性免疫治疗对CVA治疗效果与皮试反应强度及变应原总类无关。只要患者坚持治疗,达到有效的维持时间,其治疗效果还是令人满意的。

在治疗期间个别患者副反应较重,根据其症状轻重,我们对常规免疫治疗的浓度也进行相应的调整,个别患者注射高浓度的变应原浸液常有咳嗽加重,伴随症状增多等现象,我们在其相应的浓度上重复注射一个疗程或维持注射数周,待症状缓解后再行下一疗程的治疗,从而也取得了良好的效果。

参考文献

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抗原特异性免疫治疗 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽选2013年1月-2016年1月, 在笔者所在医院耳鼻咽喉科进行诊治的78例变异性鼻炎患者。其中女38例, 男40例;年龄12~40岁, 平均 (16.4±5.0) 岁;病程8个月~27年, 平均 (11.5±2.6) 年。将患者参照抽签法进行平均分组, 对照组患者39例, 女18例, 男21例;年龄8~40岁, 平均 (16.5±4.3) 岁;病程8个月~27年, 平均 (11.1±2.7) 年。观察组患者39例, 女18例, 男21例;年龄12~40岁, 平均 (16.5±5.5) 岁;病程8个月~27年, 平均 (11.2±2.7) 年。经过临床诊断, 两组患者的变应原皮肤反应均为尘螨阳性, Ig E水平均≥2级, 14例患者合并哮喘, 且两组患者年龄、性别、病程及临床症状等方面比较差异均无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 方法

两组患者均进行特异性免疫治疗, 即给予患者皮下注射标准化屋尘螨变应原制剂 (丹麦安脱达公司) 进行治疗。

1.2.1 对照组

在患者治疗期间给予其一般性的常规护理干预, 包括体征监测、药物护理、简单心理疏导以及相关注意事项说明等。

1.2.2 观察组

在患者治疗期间给予其综合护理干预, 包括: (1) 注射前, 患者病情评估、抢救设施准备及健康教育等; (2) 注射后, 如体征监测、不良反应处理 (包括局部反应处理和全身反应处理) 、心理护理、家庭指导、电话随访等。

1.3 观察指标及疗效判定标准

(1) 治疗依从性包括:完全依从、部分依从、不依从, 总依从率= (完全依从例数+部分依从例数) /总例数×100%。 (2) 治疗效果包括:显效, 经过治疗护理, 患者的临床症状得到显著改善, 其改善率[参照变应性鼻炎诊断和治疗指南 (2009) 分类分度标准]在51%以上, 且治疗期间未出现明显的不良反应;有效, 经过治疗护理, 患者的临床症状有所改善, 其改善率在21%~51%, 且治疗期间仅出现较轻的不良反应;无效, 经过治疗护理, 患者的临床症状无改善, 其改善率在20%以下, 且治疗期间出现明显的不良反应。总有效率= (显效例数+有效例数) /总例数×100%[4]。 (3) 护理满意度包括:非常满意、满意、不满意, 总满意度= (非常满意例数+满意例数) /总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件包对本次研究相关数据进行处理与分析, 计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗依从性比较

观察组患者在治疗期间的完全依从率 (66.67%) 和总依从率 (93.48%) 较对照组患者 (28.21%、61.54%) 均显著偏高, 比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

例 (%)

2.2 两组患者的治疗情况比较

观察组患者的临床治疗总有效率 (92.31%) 显著高于对照组患者的临床治疗总有效率 (69.23%) , 比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。

例 (%)

2.3 两组患者的不良反应比较

对照组的不良反应总发生率为20.51% (8/39) , 观察组的不良反应总发生率为5.13% (2/39) , 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。

例 (%)

2.4 两组患者的满意度情况比较

对照组患者及家属对护理工作的总满意度为71.79% (28/39) , 观察组患者及家属对护理工作的总满意度为92.31% (36/39) , 比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表4。

例 (%)

3 讨论

近些年来, 随着社会环境及人们生活方式的不断改变, 变应性鼻炎患者的发病人数也在不断增加, 并呈现出逐年递增的趋势[5]。特异性免疫治疗是目前临床公认的唯一一种对因治疗方法, 它能够有效改变变应性鼻炎的自然进程, 因而得到广泛的推广和应用。但由于特异性免疫治疗的费用较高、疗程较长, 导致患者在治疗期间的依从性较差, 且容易出现一些不良反应[6,7], 因此, 必须要加强对特异性免疫治疗的临床护理工作。综合护理是基于传统护理方法发展起来的一种新型的现代临床护理服务模式, 它通过对患者生理、心理、环境、社会等各个方面进行科学、全面、综合的护理干预, 有效提高其临床治疗的效果, 增加患者在治疗期间的舒适度和满意度, 进而更好的帮助患者康复[8]。本次临床研究显示, 随机择取的进行特异性免疫治疗的变应性鼻炎患者当中, 实施综合护理患者的治疗依从性为93.48%, 临床总有效率为92.31%, 护理满意度为92.31%, 均明显优于采用常规护理的患者 (61.54%、69.23%、71.79%) , 且不良反应发生率仅为5.13%, 也较常规护理患者 (20.51%) 明显偏低, 比较差异均有统计学意义 (P<0.05) 。由此可见, 在变应性鼻炎患者的特异性免疫治疗期间, 实施综合护理干预能够有效提升患者的治疗依从性, 降低不良反应的发生, 从而更好的提高临床诊治的效果, 改善患者生活质量, 进而更好的提升患者满意度, 融洽护患关系, 以便更好的帮助和促进患者早日恢复健康。

摘要：目的:研究和探讨变应性鼻炎患者实施特异性免疫治疗的临床护理方法及疗效情况。方法:随机择取2013年1月-2016年1月在笔者所在医院耳鼻咽喉科进行治疗的变应性鼻炎患者78例。对患者实施特异性免疫治疗, 并将其按照抽签法划分为对照组和观察组, 每组39例, 分别实施常规护理和综合护理干预, 统计、分析和对比两组患者的临床护理情况和效果。结果:通过临床护理, 观察组患者的治疗依从性 (93.48%) 、治疗总有效率 (92.31%) 和护理满意度 (92.31%) 均显著高于对照组患者 (61.54%、69.23%、71.79%) , 不良反应发生率 (5.13%) 显著低于对照组患者 (20.51%) , 两组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) 。结论:采用综合护理对特异性免疫治疗的变应性鼻炎患者进行临床干预, 其治疗效果显著, 不良反应率低, 患者依从性和满意度高, 因此, 是一种科学、安全、有效的临床护理方法。

关键词：变应性鼻炎,特异性免疫治疗,综合护理,临床效果

参考文献

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抗原特异性免疫治疗 篇6

变应性鼻炎 (allergic rhinitis, AR) 的治疗方法主要有避免接触变应原、药物控制及特异性免疫治疗 (specific immunotherapy, SIT) 等。特异性免疫疗法是变应性疾病唯一的对因治疗方法, 它可以改变疾病的自然进程[1]。目前临床SIT包括皮下特异性免疫疗法 (subcutaneous immunotherapy, SCIT) 和舌下特异性免疫疗法 (sublingual immunotherapy, SLIT) 。由于SCIT需要频繁进行皮下注射, 并且有时可能会引起严重不良反应 (包括致死性过敏反应) , 因此其应用受到一定限制。SLIT治疗因其应用方便、安全、病人依从性好, 近年来越来越多地应用于临床。但其作为一种新型治疗手段在国内应用时间尚短, 免疫治疗的特点决定其即使是正常使用, 也难以避免发生一些不良反应, 因此在评估SLIT对特异性屋尘螨实际临床应用价值时, 也需重点考虑其安全性, 特别是应用于儿童时。护理工作参与到SLIT的各个环节, 细致规范的护理对提高其疗效和安全性至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年10月─2014年10月我院耳鼻咽喉科收治皮肤点刺实验和血清屋尘螨特异性IgE均呈阳性的变应性鼻炎患儿198例, 其中女100例, 男98例, 年龄9.0岁±1.2岁。

1.2 治疗方法

治疗分为起始治疗阶段和维持治疗阶段。起始治疗剂量使用10d, 每天增加1滴, 起始剂量每滴包含5mL抗原制剂, 其浓度为200STU/mL。维持治疗剂量为每日1次, 每次3滴。

1.3 效果评价

疗效评价采用视觉模拟量表 (VSA) 评分[2], 对鼻塞、鼻痒、喷嚏、清水样涕等症状程度进行评估, 0分~3分为轻度, 4分~7分为中度, 8分~10分为重度。

2 结果

患儿治疗前VSA评分为8分~10分, 平均9分;198例治疗12周后VSA评分为4分~6分, 平均5分;183例治疗25周后VSA评分为2分~4, 平均3分;170例治疗1年后VSA评分为0分~2分, 平均1分。10例发生不良反应, 但未发生过敏性休克。

3 护理

3.1 不良反应的护理

发生不良反应的10例患儿是在递增期, 5例发生在治疗之初, 4例为浓度剂量升级时, 但不良反应多为局部的轻微症状, 可能与患儿体质有关, 未做特殊处理, 继续用药1周后症状自行缓解且未对后续治疗产生影响。1例发生轻微哮喘, 该患儿既往无哮喘史, 药物治疗后得到缓解。因此, 在首次发药时应给患儿家属发放医护联系卡, 当患儿发生不良反应时, 可以及时咨询并调整剂量, 必要时及时就诊。

3.2心理护理

变应性鼻炎反复发作, 免疫治疗时间长, 且患儿年龄小, 因此容易产生烦躁、抑郁等不良情绪导致依从性差 (依从性是指患儿依照医嘱服药的行为[3]) 。此时护理人员对患儿要有耐心, 多与患儿及其家属沟通, 共同帮助患儿建立治疗信心, 使其积极配合治疗。本组有21例来院治疗时情绪抵触, 护理人员耐心和患儿及其家属沟通后, 情绪好转, 配合治疗。

3.3 用药护理

了解患儿生活环境, 告知患儿及其家属治疗方法、时间、免疫治疗的机制、注意事项及可能出现的不良反应, 患儿及其家属同意后才能进行治疗并签署知情同意书。本组所用屋尘螨滴剂免疫特异性治疗时长为2年, 要求患儿从治疗开始, 每日1次且需是固定时间, 将滴剂滴于舌下, 含1min~4min后吞食或吐出。同时, 发生不良反应时, 遵照医嘱进行对症处理以便及时控制病情。

3.4 健康教育

建议患儿家属定期清扫房间、空调过滤网, 尽量不使用像地毯等易藏灰尘的家用品, 房间经常通风, 定期清扫卧具, 如床单、被罩、枕巾、枕套等, 定期更换不易清洗的卧具, 如床垫、枕巾等。指导患儿家属监督患儿严格按照医嘱用药、减量及停药。本组患儿有3例因长期未晒卧具导致用药2个月未见效果, 清洗卧具后用药1个月症状明显好转。2例患儿在用药5月后, VAS评分是1分, 患儿家属自行停药, 在未做任何保护措施的情况下接触大量的屋尘螨, 加重过敏症状。建立患儿档案, 包括患儿及其家属的基本信息、患儿病史和过敏原检测报告、患儿家属签署的知情同意书、舌下特异性免疫治疗记录和随访记录、VAS评分表。患儿家属在整个治疗过程, 记录患儿发生的各种情况, 如过敏症状加重、患儿出现不耐烦等症状。坚持定期随访, 了解患儿的治疗情况, 帮助患儿处理在治疗过程中发生的各种问题, 可以提高患儿的依从性、治疗的安全性和疗效。

参考文献

[1]叶锦华, 梁绍钦, 冼志.尘螨变应性鼻炎舌下含服免疫治疗的疗效及临床分析[J].临床医药实践, 2009, 18 (6) :449.

[2]Bousquet PJ, Combescure C, Neukirch F, et al.Visual analog scales can assess the Severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines[J].Allergy, 2007, 62 (4) :367-372.

抗原特异性免疫治疗 篇7

1 CAR技术的发展

CAR由胞外结合区、跨膜区域和信号内域组成。目前CAR结构进化经历了三代:第1代CAR, 也是CAR的基本结构, 胞内信号域只嵌合TCR/CD3的ζ链或免疫球蛋白Fc受体FcεRI的γ链;第2代CAR胞内段添加一个协同刺激分子;第3代CAR胞内段两个以上协同刺激分子。目前可供选择的协调刺激信号有CD28、CD137、CD134以及诱导共刺激分子等, 随着CAR技术的发展更多与T细胞活化、抗肿瘤相关的分子将被引入CAR的设计, 如趋化因子受体相信不久的将来将会有作用更强大、不良反应更小的四代CAR诞生[1]。

2 CAR技术在血液肿瘤中的研究与应用

2.1 CAR治疗ALL:

Brentjens等报道了5例复发难治的成人ALL患者在接受了抗CD19CAR修饰的T细胞治疗后获得了完全缓解;尽管这些患者最终预后不同, 但是为临床研究提供了宝贵的经验。首先CAR-T可能成为复发难治患者与移植之间的桥梁;CD19CAR-T治疗ALL的临床试验中出现的高热、意识不清、抽搐等不良反应可以通过大剂量的类固醇控制, 较严重的不良反应主要与细胞因子的大量释放有关, 细胞因子释放的量与输注时的肿瘤负荷呈正相关, 而大量细胞因子的释放也可以通过抗细胞因子治疗控制;产生的淋巴细胞发育不全更严重, 并且不易使用抗体或丙种球蛋白逆转缓解[2]。

2.2 CAR治疗B系惰性肿瘤:

抗CD19CAR-T细胞最早被用于B-系惰性肿瘤的研究, 主要是CLL和NHL, 临床数据也肯定了这种疗法的效果。但试验发现抗CD19CAR修饰的T细胞在CLL体内维持的时间与ALL患者相比较短, 主要是由于CLL患者的肿瘤免疫抑制微环境作用较强, 同时在接受CAR-T治疗时肿瘤负荷较重。为了更好的活化T细胞, 很多试验开始研究三代CAR, 寻找最佳的信号组合[3,4]。虽然以CD19、CD20为靶点的CAR-T在B系肿瘤治疗中日趋成熟, 但是不可避免的会损失到正常的B细胞, 引起不必要的不良反应, 很多新的靶点开始进入实验, 如CD23、免疫球蛋白κ链等。这些靶点是否更有效、更安全仍需要实验检测[5,6]。

2.3 CAR治疗MM:

MM是血液系统中第二大常见的恶性肿瘤, 目前仍是异基因造血干细胞移植范围之外的不治之症。可以供选择的潜在靶点有CD138、CD38、CD56。针对抗CD38、CD56的CAR-T的前临床数据已被Mihara等人报道, 并证实其对的人MM细胞有较强的细胞毒性[7]。一些新的靶点, 如κ轻链、胞肿瘤抗原单个表位, 在体外对MM有强大的杀伤作用。这项研究不仅为CAR治疗找到了新的靶点, 同时也可以用于其他B细胞肿瘤的CAR疗法[8]。

2.4 CAR治疗AML:

一些前临床试验证明CAR修饰的T细胞将有根治AML的潜力, 最早被选作CAR治疗AML的靶点是Le Y寡糖抗原, 并已进入临床试验, 患者在治疗后获得了部分缓解和病情稳定, 同时未发现明显的毒性。CD33、CD123也被选作治疗AML的靶点。CD33会造成较强的骨髓抑制效应, 而CD123过表达于AML细胞但限制表达于部分造血祖细胞, 试验证明抗CD123CAR修饰的CIK与T细胞相比增强了抗白血病效应, 降低了对于造血干细胞的毒性。不管在临床是试验那个更有优势, 这两个靶点产生脱靶效应以及毒性的风险均较大, 所以在临床试验前, 先要试验一些安全机制, 如剂量递增、自杀基因等来保障治疗的安全性。

3 总结

CAR技术应用于临床研究超过15年, 总体上CAR在白血病、淋巴瘤的临床效果较实体瘤好, 一个原因是血液系统肿瘤的很多肿瘤抗原研究较清楚, 为CAR的应用提供了良好的靶点, 另一个原因是与实体瘤相比, CAR修饰的T细胞更容易到达肿瘤组织。除了CAR本身的设计会对治疗效果产生影响外, 应用时机、患者的基本状况、输注的剂量等, 都会对临床效果产生重大的影响。最佳的用药时机、最佳的剂量仍需要继续探索, 但可以肯定的是这项治疗技术应该是个体化的, 相信这项技术以其在血液肿瘤中的独特优势, 将会成为彻底血液肿瘤做出巨大贡献。

参考文献

[1]徐晓军, 赵海招, 汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展[J].中国实验血液学杂志, 2013, 21 (2) :521-525.

[2]Grupp, S.A.Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia[J].N Engl J Med, 2013, 368 (16) :1509-1518.

[3]Pegram, H.J.Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12eradicate systemic tumors without need for prior conditioning[J].Blood, 2012, 119 (18) :4133-4141.

[4]Zhong, X.S..Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bcl-XL activation and CD+8T cell-mediated tumor eradication[J].Mol Ther, 2010, 18 (2) :413-420.

[5]Giordano Attianese, G.M..In vitro and in vivo model of a novel immunotherapy approach for chronic lymphocytic leukemia by anti-CD23 chimeric antigen receptor[J].Blood, 2011, 117 (18) :4736-4745.

[6]Hudecek, M..The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor[J].Blood, 2010, 116 (22) :4532-4541.

[7]Mihara, K.T-cell immunotherapy with a chimeric receptor against CD38 is effective in eliminating myeloma cells[J].Leukemia, 2012, 26 (2) :365-367.