小鼠炎症性肠病（精选9篇）
小鼠炎症性肠病 篇1
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因尚不明确的慢性肠道炎症性疾病,它包括了克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),该病多为慢性起病,反复发作,在欧美等发达国家发病率较高,近年在我国的发病率也逐渐升高[1,2]。IBD的病因和发病机制尚不明确,目前认为可能是肠道细菌及其代谢产物作用于宿主,使之产生免疫反应,并且免疫反应在IBD的炎症反应中起着重要的作用[3]。近年来随着人们对该病的重视,免疫调节和炎症反应成为治疗IBD的重要途径[4]。目前已证实在IBD的发病过程中,Toll样受体(Toll like receptors,TLRPs)/核转录因子κB(Nuclear factor kappB,NFκB)信号通路的过度激活起着重要的作用[57]。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator actiated recetor gamma,PPARγ)在正常的肠上皮中表达较高,且在维持上皮正常功能和局部炎症的调控中起着重要的作用[8]。PPARγ是TLRs的负性调节因子,它与配体结合后抑制了TLRs信号通路的炎症反应[9]。吡格列酮(Pioglitazone,PG)是噻唑烷二酮类化合物,该类化合物是人工合成的PPARγ配体,目前发现该类药物不仅具有降血糖的作用,而且也具有控制炎症性疾病的作用[10]。因此本研究建立BALB/c小鼠模型,观察吡格列酮对小鼠血清肿瘤坏死因子α(TNFα)与高敏C反应蛋白(hs CRP)水平的影响,为吡格列酮治疗炎症性肠病提供科学实验资料。
1 材料与方法
1.1 实验动物
健康雄性清洁级BALB/c小鼠45只,体重(20±2)g,由山西医科大学实验动物中心提供,动物生产合格证号为SCXK(晋)2009/0001,动物使用合格证号为SCXK(晋)2009/0004。饲养条件:清洁级,室内温度(20～24)℃,相对湿度55%～70%,自由饮水和摄取食物。适应性饲养3 d,观察小鼠饮食、活动正常后开始实验。
1.2 主要试剂
葡聚糖硫酸钠DSS分子量40 000(SIGMA ALORICH),吡格列酮(日本武田药品工业株式会社),TNFα(南京建成生物工程研究所),hs CRP检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)。
1.3 模型制备
BALB/c小鼠自由饮用3%DSS溶液7 d,然后停止饮用3%DSS溶液改用蒸馏水7 d,重复5次,建立小鼠慢性炎症性肠病模型,模型建立成功标志为半稀便、腹泻、大便隐血阳性和肉眼血便中的任何一个症状,造模结束后取其结肠做HE染色,确定模型制备是否成功。
1.4 分组与干预
BALB/c小鼠随机分成正常组、模型组、吡格列酮干预组,每组15只。吡格列酮组:在造模第2天开始给予吡格列酮25 mg/kg灌胃,每天一次,直至实验结束。正常组和模型组不进行任何治疗。
1.5 指标检测
结肠组织病理学观察HE染色,光学显微镜下观察各组小鼠结肠组织病理学变化。血清TNF-α、hs-CRP的检测。
1.6 统计学处理
计量资料以均数±标准差表示,采用方差分析法进行分析,多组间比较采用单因素方差分析(one way ANOVA)数据处理,统计分析使用SPSS 13.0统计软件包。
2 结果
2.1 各组大鼠结肠组织病理学变化
在光镜下观察,正常组小鼠的结肠组织结构完整,肠黏膜无充血、水肿,无炎细胞浸润;模型组肠道炎症明显,肠黏膜充血、水肿伴大量炎细胞浸润;吡格列酮药物干预组肠道炎症较模型组明显改善,肠黏膜无明显充血、水肿,有炎细胞浸润。
2.2 血清TNF-α和hs-CRP在各组的水平见表1
3组间血清TNF-α和hs-CRP差异有统计学意义(P<0.05),模型组与正常组比较血清TNF-α和hs-CRP有统计学意义(P<0.001),说明炎症性肠病中血清TNF-α和hs-CRP的浓度升高;吡格列酮组与模型组和正常组比较,TNF-α和hs-CRP的差异有统计学意义,说明吡格列酮对炎症性肠病有抗炎的作用。
3 讨论
炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,目前对炎症性肠病的发病机制仍不明确,可能与环境、遗传易感性、自生免疫反应、病原体感染有关。大量研究表明,NFκB信号通路的过度激活在炎症性肠病的发生发展中起着重要的作用。
3.1 小鼠炎症性肠病与血清TNF-α
TNF-α因子是重要的促炎症因子,在IBD形成的过程中起着重要的作用,它是以旁分泌和自分泌的方式在肠黏膜局部发挥作用的,它可以促进IL-1、IL-8等炎症因子的释放,增强了局部炎症反应,扩大炎症连锁反应造成对肠黏膜的损伤。Marrero等[11]研究发现,DSS诱发的结肠炎发生和严重程度与NFκB活化有关,NF-κB激活后,可以启动IFN-γ、IL-6、IL-8、TNF-α基因的早期转录[12],促进血清中TNFα水平增加。本实验结果显示,炎症性肠病模型组的血清TNF-α水平明显高于对照组,且具有统计学意义(P<0.001),说明TNF-α在炎症性肠病的发生、发展中起着重要的作用。
3.2 小鼠炎症性肠病与hs CRP
hs-CRP是一种重要的急性期蛋白,它在正常人血清中含量甚少,但在炎性疾病的情况下,会迅速升高,在病变缓解后,恢复正常范围。hs-CRP是预测心脑血管疾病的标志物,是致动脉粥样硬化的一个危险因子,是预测冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因子。而在炎症性肠病患者中,血清hs-CRP水平较对照组明显升高(P<0.001),增加了动脉粥样硬化的风险,这为预防动脉粥样硬化提供了科学依据。
3.3 小鼠炎症性肠病与吡格列酮
PPAR-γ分为天然配体和人工合成配体,噻唑烷二酮类药物属于人工合成配体,它包括吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮等,PPAR-γ的功能复杂多样,它除了具有降血糖的作用,还具有抗动脉粥样硬化、降血压、降血脂等作用。PPAR-γ经配体激活后,具有抑制炎症反应的作用,对机体的炎症反应进行负性调节[13,14]。本实验结果分析,吡格列酮组HE染色病理图片炎症反应明显轻于模型组,且相关血清炎症因子也明显减少(P<0.001)。这为治疗炎症性肠病提供了新的科学理论依据,也是治疗炎症性肠病的潜在靶点。
在炎症性肠病中血清hs-CRP、TNF-α水平明显升高,而给予吡格列酮干预后,血清hs-CRP、TNF-α水平明显降低,肠道HE染色病理图片提示吡格列酮组炎症明显减轻,提示PPAR-γ配体吡格列酮可能成为炎症性肠病治疗的潜在靶点。血清hs-CRP水平在炎症性肠病中明显升高,提示动脉粥样硬化的发生率明显升高,PPAR-γ配体吡格列酮可降低血清hs-CRP水平,从而降低了动脉粥样硬化发生的风险。
控制炎症性肠病,把好4道关 篇2
老张今年50多岁，患炎症性肠病10余年，主要症状为腹泻、腹痛和黏液脓血便。病情严重时，还伴有发热、体重减轻、严重失血、贫血和脱水等症状。为了能彻底治愈疾病，老张到处求医问药，用过西药、中药无数，也试过药物灌肠疗法，无奈病情总是时好时坏，迁延不愈。
35岁的小李一年前被查出患有溃疡性结肠炎，经治疗后病情有所好转。由于害怕长期服用激素会有副作用，他未经医生同意便擅自停药了。不料停药才没多久，腹痛、腹泻症状又重新出现了……
医生的话：炎症性肠病（IBD）是在遗传基因突变的基础上，由环境刺激引发肠道对肠腔细菌的异常免疫反应所导致。也就是说，IBD的发病机制涉及4方面：遗传基因、免疫失调、肠屏障功能障碍和微生物感染。近年来，炎症性肠病的发病率逐年增加，目前我国的发病率为0.02%。炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以溃疡性结肠炎较多见。由于该病具有遗传性且会破坏人体的免疫系统，治疗难度较大。同时，部分患者在诊治过程中存在误区，也是导致病情迁延不愈或反复发作的重要原因。炎症性肠病患者若要良好控制病情，必须遵循以下四项基本原则。
第一关：诊断——发现疑似症状，立即就诊。
任何疾病都是越早治疗越容易治愈，炎症性肠病也不例外。临床上，许多炎症性肠病患者尽管已经有腹痛、腹泻、消瘦、脓血便等症状，却不愿意及时看医生，而是按自己的“见解”——腹泻，以为是“吃坏了肚子”；大便带血，以为自己患了痔疮，想当然地进行自我药疗，以至于疾病长期难愈。比如，有的患者虽然一直在用药，但长期得不到正确治疗，疾病长期难愈。
炎症性肠病的诊断是综合性的。通常，医生需要结合腹痛、腹泻、消瘦、脓血便等临床症状，一些相关的检查，如血液、粪便、内镜和病理学检查等，并排除肠结核、肿瘤等肠道疾病，方能确诊。治疗前，还应确定疾病的严重度、活动度、病变范围及有无并发症。
第二关：活动期——遵循分级、分期、分段的治疗原则。
活动期的治疗目标是尽快控制炎症，缓解症状。缓解期应维持治疗，预防复发。重症患者是治疗的难点，目前强调采取逐步降级(Top down)的治疗方法，即尽早应用口服糖皮质激素；若疗效不佳，则换用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、6巯基嘌呤，以便迅速控制发作；激素治疗无效者，可选择生物性药物治疗。若药物疗效不佳，可选择手术治疗。手术治疗的绝对指征包括：大出血、穿孔、明确或高度怀疑肿瘤可能。
第三关：稳定期——切忌过早停药。
由于治疗炎症性肠病的药物有一些不良反应，如长期口服激素会导致肥胖、高血糖、骨质疏松等问题；免疫抑制剂则有骨髓抑制、肝功能损害等副作用；生物性药物有过敏、感染等不良反应，故多数患者对用药存在一些疑虑，用药持续性较差，或过早停药，或间断服药，结果是导致疾病反复发作。实际上，治疗炎症性肠病需要一段相当长时间，用药时间至少2年。即便临床治愈了，也需要用药物（氨基水杨酸）长期维持治疗，防止疾病复发。维持治疗的时间尚无定论，可能需要3～5年，甚至终生用药。不少患者误以为症状消失了，疾病就好转或治愈了。其实，只有肠黏膜完全愈合，疾病才算真正进入缓解期。
原则四：防癌变——定期查肠镜。
炎症性肠病发病机制的相关研究 篇3
1 白介素在炎症性肠病发病中的作用机制
1.1 IL-1
IL-1是一种具有多种生物活性并能作用于体内多种组织、器官的细胞因子, 在局部、全身炎症及免疫反应中起核心作用, 可诱导其它炎症细胞因子、趋化因子、黏附分子、急性时相蛋白和组织重建酶等的合成, 被认为是介导UC发病的重要细胞因子之一, 可对中性粒细胞等炎症细胞产生趋化作用, 吸引其进入肠道病变部位, 从而引起一系列的肠道病变, 最终导致UC的发病。有学者认为IL-1mRNA可作为监测UC病情活动及评价临床疗效的指标, 还可监测UC早期或潜在的活动。
1.2 IL-2
IL-2是具有多种生物学活性的淋巴因子, 主要由辅助性T淋巴细胞在抗原或有丝分裂原刺激和IL-l诱导下合成分泌, 它作为一种重要的细胞因子, 与T细胞、B细胞、单核细胞表面的IL-2受体结合后, 可引起T细胞活化、增殖, 从而促进细胞毒T细胞的杀伤作用, 增强NK细胞活性, 促进B细胞分泌等细胞免疫反应, 因此, 在免疫调节方面具有重要意义。血清中IL-2含量可作为临床观察UC患者预后的指标之一。
1.3 IL-4
IL-4是T细胞来源的细胞因子, 具有多种生物学功能及抑制炎症的特性。IL-4主要由激活的淋巴细胞合成, 对淋巴细胞和巨噬细胞发挥免疫调节作用。IL-4可抑制人巨噬细胞克隆的形成及炎症介质TNF或IL-1的释放, 诱导IL-1RA的产生。正常人体十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞能自发分泌出更多的IL-4, 表明IL-4对维持肠道免疫起着重要作用。大量研究资料证实其与UC的发病有关, 可作为监测疾病程度的一个指标。
1.4 IL-5
IL-5主要由CD+4T细胞产生, 可诱导B细胞的增殖和分化。UC患者肠黏膜固有层T细胞受CD2/CD28途径刺激产生IL-5较LPT细胞少。通过TCR/CD3/CD28或CD2/CD28刺激UC患者炎症黏膜LPT细胞产生IL-5, IL-5的分泌增加与IL-4的分泌增加无关, 说明炎症性肠病两种类型的免疫病理过程, 与不同的细胞因子分泌形式有关。
1.5 IL-6
IL-6作为细胞因子的核心成员, 近年来发现其在炎症反应、免疫调节和自身免疫性疾病的发生中起着重要作用。它的促炎性作用包括:促进B细胞活化、增生、分化为浆细胞, 使免疫球蛋白合成增加;促进T细胞增殖、刺激细胞毒性T细胞反应;促进造血干细胞从G0期进入G1期, 使粒细胞、单核细胞和巨噬细胞增殖;诱导肝细胞生成急性期蛋白。
1.6 IL-8
IL-8又称为促炎症因子, 主要是由单核巨噬细胞产生。IL-8的主要生物学活性是吸引、激活中性粒细胞。中性粒细胞与IL-8接触后可发生形态变化, 定向游走到反应部位并释放一系列活性产物, 这些作用可致机体局部炎症反应, 达到杀菌和损伤细胞的目的。IL-8在UC的发病过程中, 直接参与了疾病的炎症程度, 并呈正相关, 起着趋化因子的作用, 介导其它炎性细胞发生炎性反应, 从而促使溃疡的形成。
1.7 IL-10
IL-10又名细胞因子合成抑制因子, 由TH2细胞、单核细胞和巨噬细胞产生。它的主要免疫调节作用是在mRNA水平上抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、T细胞发挥功能, 如人IL-10可下调活化的单核细胞、巨噬细胞转录分泌IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α和GCSF。IL-10基因剔除小鼠可自发结肠炎, 说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥着重要作用。
1.8 IL-13
IL-13是一种抑炎性细胞因子, 由T淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞产生的具有抗炎效应的一种多效性TH2细胞因子, 可抑制脂多糖 (LPS) 及TNF诱导单核、巨噬细胞产生多种炎症介质, 并下调多种致炎因子的表达。
2 T细胞的作用及其机制
2.1 Tr细胞的生物学特性
Tr细胞具有高度异源性, 目前仍不清楚其前体、分化过程。根据其来源、表位特性及发挥效应机制的不同, Tr可划分为自然发生的CD4+CD25+Tr细胞和适应性Tr细胞, 后者有Tr1、Th3等多种亚型。CD4+CD25+Tr细胞是目前研究较多的一类亚群。自然发生的Tr细胞主要是指在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织, 抑制自身反应性的T细胞, 在维持自身免疫平衡及预防病理性自身免疫反应方面起重要作用。CD4+CD25+Tr细胞拥有独特的细胞表型和功能, 是一种功能成熟的T细胞亚群, 具有免疫抑制性和免疫无能性。
2.2 CD4+CD25+Tr细胞在IBD免疫紊乱中的作用机制
肠道是人体与外界抗原接触的主要场所, 因此, 肠道的局部反应需精密调节以避免对食物性抗原及正常菌群产生免疫反应。在人体及动物模型中的研究显示, Tr细胞在保持肠道稳态中起重要作用。CD4+CD25+Tr数量的减少、表面分子表达的缺陷、抑制功能的受损都与IBD的发生相关。在疾病活动期, 外周血CD4+CD25+和Foxp3+Tr细胞下降, 而在缓解期上升;活动期UC外周血CD4+CD45RO+CD25+T细胞显著降低, 且与疾病的严重程度呈反比。进一步研究显示, CD4+CD25+Tr细胞大致可通过细胞接触及分泌抑制性细胞因子等方式实现对CD4+/CD8+T细胞的非特异性抑制效应, 从而防治IBD。
2.3 其它亚群的Tr细胞在IBD中的作用机制
除自然发生的CD4+CD25+Tr细胞外, 尚有多种T细胞群能抑制其它T细胞的效应, 如Th3细胞、Tr1细胞、与未成熟DC培养产生的CD4+T细胞、CD8+CD28-调节T细胞。Th3细胞最早是从po免疫耐受的小鼠体内分离得到的, 并对Th1、Th2有抑制作用。po免疫耐受是指po抗原后, 可引起机体对此抗原产生无或低免疫性反应, 但对其它抗原仍可产生正常免疫性应答。Th3的抑制效应是抗原非特异性, 可通过分泌TGF-β介导以“旁观者抑制”途径产生。Th3的抑制活性以受体TGF-β介导为特征, 其产生也与TGF-β相关。
3 相关基因的研究进展
3.1 HBD-2、HBD-3和HBD-4
近来, 抗菌肽作为固有免疫系统分子在抵御微生物中的作用越来越受到重视。防御素是在哺乳动物体内发现的, 在宿主防御中起重要作用的一类广谱抗菌肽。根据其基因及蛋白水平结构特点可分为α和β两型, 后者又可分为4个亚型, 即人类β防御素1、2、3和4 (HBD-1、HBD-2、HBD-3和HBD-4) , 其中HBD-2是一种低相对分子质量、富含半胱氨酸的抗菌肽。最近, 人们发现在IBD患者的结肠中, β-防御素的表达水平是下调的。由此推测, 这些抗菌肽的缺失会促进IBD患者的炎症反应。
3.2 MHC
MHC位于人类6号染色体短臂上的主要组织相容性复合体基因, 在免疫应答和免疫调节中有着重要作用。这一复合体可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个亚群, 具有高度多态性。在MHC基因中, 研究最多的是编码细胞表面抗原呈递蛋白的4种MHC基因, 即MHC-A、B、C和D。MHC-A、B、C属于MHC-Ⅰ, MHC-D属于MHC-Ⅱ。近年一些研究发现靠近MHC-B的非经典Ⅰ类基因, 如MHC-Ⅰ类相关基因A、MHC-Ⅰ类相关基因B与IBD存在关联。正常情况下, MICA、MICB分子与其表达于NK细胞、T细胞和巨噬细胞上的受体NKG2D结合, 可共同激发上述细胞的活性, 当细菌或病毒感染时表达增加。与MHC-Ⅰ类基因相比, MHC-Ⅱ类基因与IBD关系更为密切。
3.3 ABCB1
ATP结合盒转运子B1又被称为多药耐药基因1, 编码一种ATP依赖的转运蛋白 (P-gp) 。P-gp在包括肠上皮在内的多种组织高表达中, 可将进入胞内的药物、细菌毒素和化学物质等主动泵出细胞, 从而保护上皮免受有毒物质侵犯。其表达具有个体差异性, 影响了个体对药物的耐受能力。在这一基因片段上已发现至少300个SNPs, 其中一部分SNP与多种癌症、HIV感染等易感性相关, 亦有一些SNP与IBD有关。目前已发现3个SNP位点与P-gp低水平表达有关。
4 结语
总之, 白细胞介素分泌失调、免疫反应紊乱及基因表达缺陷等诸多因素共同导致了炎症性肠病的发作。对相关机制的进一步研究及对其相互关联性的探讨将有助于完善其发病原因及作用机制, 并可有效指导临床治疗。
摘要：近年来炎症性肠病的研究取得了较大的进展, 通过对其中各细胞因子的相关作用、免疫调节及基因水平的研究, 认识到炎症性肠病是在多种作用因子的相互作用下, 致机体免疫调节失衡, 并在外界因素的影响下发生。
关键词：肠病,炎症,发病机制
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小鼠炎症性肠病 篇4
【摘要】氨基水杨酸制剂、肾上腺糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、沙利度胺、环磷酰胺、抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体等药物在炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）治疗应用较广。目前多种药物联合应用在IBD治疗中越来越常见，药物之间的相互作用也日益受到医学界的重视。现介绍IBD治疗中常见的药物联用对彼此血药浓度、毒副作用、治疗效果等的影响。
【关键词】溃疡性结肠炎，克罗恩病，药物相互作用
【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0003-01
炎症性肠病专指病因未明的炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。炎症性肠病的发病率呈逐年增加的趋势[1]，发病人群多为青年，该病对患者的生活质量影响大。近年来，炎症性肠病的治疗观念有所改变，仅仅获得症状控制并不够，现在更强调粘膜愈合及改变自然病程。观念改变引导治疗相对更加积极；对于难治性、复发性炎症性肠病来说，单药治疗并不足够；对于激素抵抗的溃疡性结肠炎，二线及三线药物治疗可以延缓疾病进展至需行结肠切除术的时间；以上这些都使得药物合用越来越常见。许多用于治疗炎症性肠病的药物的治疗指数较窄并有较多的严重副作用，联合用药后药物之间的相互作用可能会影响彼此的血药浓度。这种变化可能增加药物毒副风险或影响治疗效果。 为了治疗的安全及有效，充分了解药物联用后对各药物血药浓度的影响至关重要。
1、氨基水杨酸制剂（Aminosalicylates）
柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）在肠道细菌作用下分解为磺胺基团和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid ，5-ASA），前者主要经肝脏的氮乙酰转移酶2乙酰化；后者主要经肠上皮细胞的氮乙酰转移酶1乙酰化[2]。吸收后的乙酰化或未乙酰化的5-ASA可再次被肠粘膜上皮上的ATP依赖的跨膜转运蛋白，即多药耐药基因（Multidrug resistance 1，MDR1）编码的P-糖蛋白转入回肠腔。5-ASA是药物的有效成分，肠粘膜局部的5-ASA浓度可以预测氨基水杨酸类药物的治療效果。在小肠和肝脏的快速乙酰化作用及P-糖蛋白的转运情况影响了5-ASA的粘膜药物浓度，所有影响5-ASA乙酰化及膜转运蛋白的药物均可影响氨基水杨酸制剂的血药浓度。
但炎症性肠病中与氨基水杨酸制剂相关的药物联用多表现为氨基水杨酸影响其他药物的血药浓度，粘膜5-ASA的药物浓度变化较小。
2、肾上腺糖皮质激素（Corticosteroids）
肾上腺糖皮质激素经过细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代谢，其分泌排出是通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白转运入肠腔或胆道。
环孢素和肾上腺皮质激素的代谢和排出途径是重叠的，两者都是通过肝脏及肠道细胞色素P450酶系统代谢，通过肠道或胆管上皮细胞上的P-糖蛋白分泌排出至肠腔或胆道。肾上腺糖皮质激素与环孢素合用后对两药都会有影响。糖皮质激素方面，两药合用后糖皮质激素的生物利用度增加，具体机制可能与环孢素竞争性抑制P-糖蛋白相关[3]。
3、免疫抑制剂
3.1、硫唑嘌呤（Azathioprine， AZA）/巯嘌呤（6-mercaptopurine， 6-MP）
硫唑嘌呤是炎症性肠病治疗中最常用的免疫抑制剂。硫唑嘌呤及其代谢产物巯嘌呤需要通过硫嘌呤甲基转移酶（Thiopurine S-methyltransferase ；TPMT）代谢为无活性的6-甲基巯嘌呤。TPMT的基因型和表型可以预测接受硫唑嘌呤治疗的患者中是否会出现骨髓抑制副作用，低或中等程度的TPMT活性可以引起前体物质蓄积，出现致命性的骨髓抑制副作用[4]。
5-ASA是TPMT的强抑制剂，两药联用TPMT活性受抑制，骨髓抑制的发生率较单用硫唑嘌呤高，减少硫唑嘌呤剂量可能降低发生风险。另外两药合用的患者炎症性肠病的复发概率更高。合用硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸应谨慎，如必须合用应密切监测血常规，并适当调整两药的剂量。
3.2、甲氨蝶呤（Methotrexate， MTX）
甲氨蝶呤在炎症性肠病治疗中也很常见。甲氨蝶呤是叶酸类似物，在体内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，干扰叶酸代谢、抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，从而在炎症性肠病的治疗中发挥作用。还原叶酸载体是叶酸及MTX等叶酸类似物的主要的膜转运蛋白，它表达于许多细胞表面，尤其是在需要摄取叶酸来合成DNA的细胞表面。甲氨蝶呤首先需要通过还原叶酸载体摄入体内，进而才能有机会完成其治疗作用。甲氨蝶呤半衰期较长，大多数药物以原型分泌，故个体肾功能情况是决定甲氨蝶呤血药浓度的主要因素。
3.2.1、甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶
有研究表明，甲氨蝶呤与柳氮磺吡啶联用后并不能显示出协同效用，体内MTX摄入明显减少，同时机体出现明显叶酸缺乏的表现。该结果与柳氮磺吡啶非竞争性抑制还原叶酸载体相关，从而自然叶酸及MTX摄入明显减少。如果在治疗中需要联合应用该两种药物，需要增加两药的服药间隔，同时予补充叶酸。
3.2.2、甲氨蝶呤与肾上腺糖皮质激素
有病例报道称甲氨蝶呤与肾上腺皮质激素联用可以抑制甲氨蝶呤的摄入。另有一些报道称在长期肾上腺皮质激素使用的基础上加用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤的总清除率可降低近20%[5]。但两药联用后明确的相互作用并不确定。
3.2.3、甲氨蝶呤与环孢素（Cyclosporine）
与环孢素合用易引起甲氨蝶呤的蓄积，增加其血药浓度和毒性。环孢素可以阻断甲氨蝶呤氧化为其无活性的代谢产物7-OH-MTX，从而增强MTX的药理作用，但同时也增加了MTX的药物毒性，如白细胞减少、血小板减少、贫血、肾功能损害、粘膜溃疡等。同时，环孢素可以降低肾小球率过滤，从而影响MTX排泄，使MTX血药浓度增加，毒性增加。如果必须合用，应相应减少MTX的剂量，并密切监测MTX的药物毒性。
3.2.4、甲氨蝶呤与硫唑嘌呤
甲氨蝶呤与硫唑嘌呤均有肝毒性，理论上甲氨蝶呤与硫唑嘌呤合用肝毒性可能会增加，但目前尚无相关病例报道。目前临床上甲氨蝶呤多用于对于硫唑嘌呤不耐受或无反应的患者的维持治疗[6]，两药联合应用的情况较少。若联合使用两药需密切注意肝毒性相关的临床症状体征，定期监测肝功能。
3.3、环孢素
环孢素在炎症性肠病的治疗中使用相对较少，主要用于急性重度溃疡性结肠炎的治疗。目前没有针对炎症性肠病患者使用环孢素的药代动力学研究，大多数结论来自于移植患者。环孢素属于钙调磷酸酶抑制剂家族，其代谢依靠肝脏及肠道的细胞色素P450酶，抑制细胞色素P450酶可以增加环孢素的血药浓度。另外，P-糖蛋白可以将环孢素从细胞质转运到细胞外基质。P-糖蛋白分布广泛，如肠上皮细胞、胆管上皮等，可以将环孢素分泌排出至肠道、胆汁中。P-糖蛋白对口服环孢素的生物利用度有重要影响，抑制P-糖蛋白也可能增加环孢素的血药浓度。影响细胞色素P450酶或P-糖蛋白的药物与环孢素联用时均可以影响环孢素的血药浓度。
3.3.1、环孢素与柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶对环孢素血药浓度的确切影响尚不确定，曾有报道一位肾移植患者联合使用柳氮磺吡啶和环孢素治疗后，监测环孢素血药浓度的偏低。这可能与5-ASA诱导细胞色素P450酶有关。
3.3.2、环孢素与肾上腺糖皮质激素
有研究指出肾上腺糖皮质激素与环孢素合用后约79%的患者体内环孢素的血药浓度会改变，其中约50%的患者体内环孢素血药浓度降低，另外29%的患者体内环孢素血药浓度升高。大多数患者两药合用时环孢素血药浓度下降的具体机制尚未明确，大量的研究表明糖皮质激素可以诱导大鼠细胞色素P450酶活性，进而降低环孢素的血药浓度；另一种解释可能与糖皮质激素可以增加大鼠细胞系P-糖蛋白表达，增加环孢素分泌排出有关[7]。另外一部分患者两药合用时环孢素血药浓度升高可能与糖皮质激素竞争性抑制细胞色素P450酶有关，至于P-糖蛋白的基因多态性表达是否参与了该机制尚未可知。
3.3.3、环孢素与硫唑嘌呤
环孢素与硫唑嘌呤合并会降低环孢素的血药浓度。硫唑嘌呤不通过细胞色素P450系統代谢，这种影响不是通过竞争性抑制代谢形成的，具体的机制可能是硫唑嘌呤通过影响环孢素的转运而降低环孢素的血药浓度，但尚不确定。有研究表明，硫唑嘌呤的转运也依赖MDR基因编码的膜蛋白，但并非MDR1编码的P-糖蛋白，而是MDR4、MDR5编码的膜蛋白[8]。硫唑嘌呤这种影响出现较早，故当加用或停用硫唑嘌呤时应密切监测环孢素的血药浓度。
3.3.4、环孢素与沙利度胺（Thalidomide）
环孢素与沙利度胺合用后，环孢素经细胞色素P450酶代谢和清除的作用增强，同时沙利度胺可使肝微粒体表达细胞色素P450酶增加，从而进一步增强上述作用，使得环孢素的血药浓度降低。
3.3.5、环孢素与抗肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）单克隆抗体
在慢性炎症状态下，体内TNFα等细胞因子水平升高，可以抑制细胞色素P450酶的形成。环孢素与抗TNF-α单克隆抗体合用，抗TNF-α单克隆抗体可使体内细胞色素P450酶水平回升，增加细胞色素P450介导的环孢素代谢，可能会降低环孢素的血药浓度。
3.4、沙利度胺
沙利度胺曾作为镇静止吐药物用于妊娠妇女，但因其严重的致畸作用而禁用。近年来研究发现沙利度胺具有免疫调节及抗新生血管生成作用，除了治疗多发性骨髓瘤外，对炎症性肠病特别是克罗恩病也有一定的治疗效果。
目前对于沙利度胺药代动力学的研究主要来源于动物试验，人体试验的的数据资料较少。尽管沙利度胺主要通过非酶水解作用经肾脏排出，但动物研究提示它也可能经过肝脏细胞色素P450酶代谢。小鼠试验中，环磷酰胺与沙利度胺联用会增加沙利度胺的半衰期和血浆浓度时间曲线下面积，从而抑制沙利度胺代谢[9]。
3.5、环磷酰胺（Cyclophosphamide）
环磷酰胺广泛应用于抗肿瘤及免疫抑制治疗，在炎症性肠病的治疗中使用相对较少。环磷酰胺是无活性的前体药物，需要在体内代谢为有活性的磷酰胺氮芥发挥作用。
糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松等）与环磷酰胺合用可以通过诱导CYP酶使环磷酰胺代谢增加。在大鼠实验中，地塞米松诱导环磷酰胺得到的大多数代谢产物为无活性的二氯乙基环磷酰胺，而磷酰胺氮芥的前体4羟基环磷酰胺的血浆时间曲线下面积减小。但该作用并未经临床证实。
4、生物产品
目前治疗炎症性肠病的生物制剂主要为抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，包括英夫利西单抗及阿达木单抗等，可以特异性抑制TNF-α。单克隆抗体的分子量较大，清除较慢。
甲氨蝶呤可能会减少英夫利西单抗的血药清除。两药联用后初始英夫利西单抗的血药峰浓度并不受甲氨蝶呤影响，但4周后英夫利西单抗的血药浓度明显高于非联合用药组，具体的机制尚不清楚[10]。
在刚刚结束的2014年美国消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）上，Frank报道，生物制剂联合免疫抑制剂治疗可能增加老年患者淋巴瘤发生率，对年轻男性患者长期使用联合治疗也可使肝脾T细胞淋巴瘤的发生率增加。建议对中青年IBD患者采用生物制剂和免疫抑制剂联合治疗，而对于老年患者特别是年龄大于75岁的IBD患者使用单药治疗，
综上所述，在炎症性肠病的联合治疗中，许多药物联用方案都会通过影响彼此药物摄入、代谢、排出等不同方式影响药物的血药浓度。若药物的血药浓度增加，则药物副作用风险增加；若血药浓度降低，则治疗效果不充分，原发病的控制效果有限。充分了解药物联用后各药物药代动力学的变化才能实现最小的毒副作用和最大的临床效果。目前已知的药物联用后的相互作用并非都来自于炎症性肠病患者，故需要进一步高质量的临床研究进行论证。另外，许多药物代谢存在个体化和基因相关的差异，在临床应用中仍需警惕个体化差异，并进行严密的临床监测。
參考文献
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小鼠炎症性肠病 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
筛选自本院2013年1月至2016年1月所收治炎症性肠病患者60例, 其中男35例, 女25例, 年龄24~65岁, 平均 (42.4±13.2) 岁。
1.2 诊断依据
60例患者均参照中华医学会消化分会标准 (2000年制定) 予以确诊。
1.3 临床表现
60例患者中, 腹痛50例, 便血36例, 腹泻43例, 腹部包块10例。
1.4 诊断方法
60例患者均接受了本院结肠镜检查, 可在镜下见肠道黏膜表现为脆性式增加, 有出血现象, 且发现患者多数出现了黏膜充血、糜烂、溃疡及水肿表现, 有少数患者表现为CD及UC典型性病理变化。且诊断可见UC患者呈现出一种弥散性以及连续性分布, 在内镜下观察其特点, 具有不规则形态且为无规律排列, 具体呈现出针尖样或者斑块状, 周围可见糜烂及明显充血, 而CD患者于内镜下表现与前者不同, 可见跳跃式以及区域性分布, 其中6例患者为末端回肠且累及到了消化道。
1.5 治疗方法
(1) UC治疗:其中45例予以药物疗法, 对于轻度UC患者, 可以口服使用30~40 mg/d泼尼松, 重症UC患者则需使用40~60 mg/d甲泼尼龙静脉滴注治疗, 根据具体情况在1周后予以口服60 mg/d泼尼松, 随病情缓解而逐渐减量直至停药。5例重症UC需手术治疗; (2) CD治疗:10例CD患者均出现并发症, 其中小肠梗阻1例, 肠道出血2例, 亚急性穿孔伴脓肿形成7例, 对病变肠段部位均需外科切除。
1.6 疗效评价
内镜检查发现黏膜基本恢复正常, 症状消失为显效;检查发现黏膜有轻度息肉或者炎症, 症状基本消失为有效;检查结果未见变化, 症状无改善甚至加重为无效。
2 结果
2.1 消化内镜检查结果
60例患者经内镜检查诊断, 其中50例为UC, 10例CD, 与组织活检结果比较, 基本一致, 符合率分别为90.30%、63.20%。
2.2 治疗效果
60例患者中, 显效30例, 有效21例, 无效9例, 总有效率为85.00%, 见表1。
3 讨论
近年来, 炎症性肠病的发病率日益上升, 对该病的诊断要求也随之提高, 成为了当前医学界重点关注的课题, 炎症性肠病的诊断尤其强调综合性诊断, 结合病理指标、临床表现等予以诊断。相关报道, 在炎症性肠病中, UC的漏诊率较高, CD的漏诊率报道显示为60.9%, UC漏诊率为32.1%, 因此对于炎症性肠病, 诊治是关键[3,4]。
UC会累及到肠道黏膜层以及黏膜下层, 这是其病变主要特点, 而CD的特点表现为肠道透壁性肉芽肿。对两者的诊断需要注意。消化内镜在诊断中具有可视性且能够予以活检及干预治疗的特点, 这对监测恶变, 进一步判断活动度以及随访均有意义, 因此在炎症性肠病诊治中, 消化内镜的应用突显出来[5]。在当前, 临床所用消化内镜主要包括结肠镜、超声内镜、胶囊内镜以及小肠镜, 对炎症性肠病的诊断主要以结肠镜为常用内镜, 在本研究中, 结肠镜检查结果与活检符合率高达90.30%、63.20%。这与文献报道基本一致, 从而提示消化内镜诊断效果有较高价值。
在本组诊治分析中, 我们认为消化内镜作用的体现主要为: (1) 可以在结肠镜直视下进行检查, 利于视野同时能够依据结肠镜的具体表现而将病变进行清晰分级; (2) 通过结肠镜的使用, 能够进一步取活组织检查, 可行回肠末段以及全结肠检查, 确定范围广, 并能够有效评定严重程度; (3) 在确诊后, 能够予以及时治疗, 治疗中结肠镜可以得到更好应用, 利用其检查进一步指导用药, 能够提高治疗效果, 这对临床治疗有重要价值; (4) 早期即可检查辨别病变程度是否恶化, 利于治疗方案的制定; (5) 在患者病情缓解后, 可以进一步定期随访, 通过结肠镜观察患者炎症后黏膜上皮细胞的情况, 了解息肉形成等。
总之, 消化内镜在炎症性肠病的应用中有重要意义, 诊治效果好, 对临床治疗有指导作用, 可以应用并做广泛性推广。
摘要：目的 探析炎症性肠病诊治过程中, 消化内镜的应用价值及效果。方法 选择60例收治的炎症性肠病患者, 对其资料予以回顾性分析, 并评价消化内镜诊治效果。结果 60例患者中, 消化内镜诊断, 溃疡性结肠炎 (UC) 50例, 克罗恩病 (CD) 10例, 其诊断结果与组织活检符合率较高, 分别为90.30%、63.20%, 在UC患者中, 45例予以药物治疗, 余5例为重症患者, 需手术治疗;CD患者出现了并发症, 对病变肠段予以外科切除治疗。60例患者中, 显效30例, 有效21例, 无效9例, 总有效率为85.00%。结论 在炎症性肠病诊治中, 消化内镜准确性高, 于内镜下治疗有效可靠, 可广泛推广与应用。
关键词：炎症性肠病,消化内镜,诊治
参考文献
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小鼠炎症性肠病 篇6
1 个体因素
1.1 年龄与生活质量的相关性
朱迎等[4]研究结果显示，年龄是影响生活质量的一个因素，越年轻的病人生活质量越差，表明疾病对年轻人的影响大于年长者。这可能是因为年轻病人正处于学习、工作、成家立业的黄金阶段，面临的压力更大，未婚未育者担心疾病影响结婚生育，已婚者上有老下有小，承担家庭重任，可疾病对病人本人及家庭造成巨大的影响，使病人有较大的思想负担，影响其生活质量。国内外相关研究也显示，处在工作期或者学习期的年轻病人生活质量的情感维度和社会维度得分较年长者低[5,6,7]。
1.2 精神心理因素与生活质量的相关性
良好的精神心理状态可以保持和提高病人的生活质量。精神心理因素在IBD中的作用存在争议，大多数研究者认为病人的精神心理因素与IBD症状的出现和加重有关，但精神心理因素也可以是疾病反复发作的继发表现[8]。Faust[7]的研究显示，IBD病人的焦虑、抑郁状态和病人的生活质量有密切的关系；周薇等[3]研究显示，病人的焦虑、抑郁状况与病人的生活质量有明显影响，过去有医生认为IBD是精神心理疾病，周薇等的研究结果可见，IBD病人的焦虑抑郁水平比普通健康人群高，但比肠易激综合征（IBS）病人低，说明虽然IBD病人普遍存在精神心理问题，但还不属于单纯的精神心理疾病；研究结果指出，IBD病人的焦虑、抑郁水平与生活质量的各个维度都呈负相关，提示精神心理因素明显影响了病人的生活质量。Mittermaier等[9]的研究结果也证实了这一点，潘淑慧等[10]研究结果也显示，UC病人的焦虑水平比普通健康人群高，病人的焦虑水平和生活质量呈负相关（P<0.01），说明焦虑对病人的生活质量有不利的影响；同时持续的焦虑状态会加重肠道的症状，从生理角度影响病人的生活质量，焦虑状态又影响病人正常的生活、学习、工作，导致社交活动减少，从社交角度影响到生活质量。
1.3 自我管理因素与生活质量的相关性
自我管理是指病人通过自己的行为来保持和增进自身的健康，监控和管理自身疾病的症状和征兆，以减少疾病对病人社会功能、情感功能及人际关系的影响并持之以恒地治疗自身疾病的一种健康行为[11]。自我管理已经广泛地应用于一些慢性病，如慢性关节炎、糖尿病等，并且取得了令人较为满意的效果。IBD的自我管理在欧洲、美国等国家已开始实施，并有不断增多的趋势，也取得了一些成果。但在真正提高IBD病人生活质量方面，自我管理的作用仍有争议。Boye等[12]设干预组与对照组进行研究，干预组运用IBD管理项目对57例IBD病人进行自我管理教育，对照组对58例IBD病人进行常规治疗，两组在随访18个月时，IBD生活质量问卷（IBDQ）的得分差异有统计学意义（P=0.009），该研究结果表明自我管理项目可提高病人的生活质量。但是Kennedy等[13]的研究中279例病人接受自我管理项目教育，403例病人接受常规治疗，结果显示12个月时两组生活质量无统计学意义。国内相关研究显示，自我管理能力的提升，可以改善病人的生活质量[14]。目前国内外对IBD病人自我管理的研究都还处在起步阶段，没有指南可以指导临床进行相应的管理，需要继续开展更多的、更深入的研究。
1.4 自我效能与生活质量的相关性
自我效能是指人们成功实施和完成某个行为目标或应对某种困难情境能力的信念或信心[15]。国内外研究表明，自我效能是慢性病病人生活质量的重要影响因素[16,17]，朱迎等[18]研究显示，IBD病人的自我效能中等水平和总分的自我效能与生活质量呈正相关，差异有统计学意义（P<0.01），低水平的自我效能只与社会功能存在正相关，差异有统计学意义（P<0.01），而高水平的自我效能与生活质量没有显示相关关系，差异无统计学意义（P>0.05），这可能是该研究中低水平与高水平病人人数少有关。阮春风[19]的研究显示，自我效能总分与生活质量呈正相关，自我效能高的病人生活质量也高。
1.5 应对方式与生活质量的相关性
应对方式是个体面对各种应激事件时，所表现的认知和行为方式[20]。潘叔慧等[10]研究结果显示，UC病人与普通健康人群相比较更多病人会倾向于使用消极应对方式，消极的应对方式与生活质量呈负相关，而积极的应对方式与生活质量呈正相关，积极的应对方式能使病人保持乐观的态度面对疾病和生活，能更有效地面对疾病所带来的压力和问题，有利于改善生活质量。因此医护人员应指导病人采取积极的应对方式缓解压力，提高生活质量。但目前如何让病人采取积极的应对方式的研究尚缺乏，要做进一步的研究。
2 疾病因素
2.1 疾病严重程度与生活质量的相关性
疾病的严重程度会明显影响病人的生活质量，朱迎等[4]对102例IBD病人进行生活质量及影响因素的调查。结果显示，疾病严重程度越高病人的生活质量越差，与周薇等[21]的研究结果相一致。疾病严重程度高的病人其肠道症状、全身症状重，甚至出现大出血、肠穿孔等严重的并发症，该类病人造成严重的生理、心理负担，影响了病人的生活质量。
2.2 疾病活动度与生活质量的相关性
有文献报道，IBD病人的疾病活动度越高其生活质量越差[22,23]。李晓婷等[24]研究结果显示，病人的生活质量与疾病活动度呈负相关，差异有统计学意义（P=0.000），原因可能是疾病活动度高病人的各种症状明显，进而影响了病人的生活质量。国外相关研究也得出同样的结果[25,26]。
2.3 疲乏与生活质量的相关性
1988年Mitchell等[27]就对IBD病人的生活质量进行了调查分析，结果显示病人全身症状中的疲乏对病人的生活质量影响最大，严重影响了病人的体力活动、功能状态和生活质量。Stjernman等[28]的研究也证实了这一点，研究显示41%～48%疾病稳定期的病人有疲乏感，86%中度至重度的病人有疲乏感，病人对疲乏感的关注度有时超过对肠道的症状。疲乏感明显降低了病人的生活质量。
3 社会因素
3.1 社会支持与生活质量的相关性
社会支持是个体可以利用的一种外部资源，可以通过家庭、朋友、同事、网络等方式给病人精神上和物质上的支持与帮助，包括情感支持、信息支持和实体支持[29]。社会支持作为社会因素的一个重要方面，具有减轻应激反应的作用，改善病人的社会心理状况[30]。相关研究结果显示，IBD病人社会支持总分与生活质量总分以及各维度的得分呈明显的正相关，其中又以客观支持相关性最大[13]，这可能是因为该类病人疾病反复，治疗时间长，客观支持好的病人常具有较好的经济来源、亲朋好友的鼓励与安慰及家人的监督，所以这些在一定程度上提高了病人的治疗依从性，从而提高了病人的生活质量。结果还显示，主观支持和对支持的利用度和生活质量各维度也呈不同程度的正相关（P<0.05）。潘淑慧等[10]的研究结果也显示了良好的社会支持能提高病人的生活质量，这是因为这些病人会受到更多他人的尊重，得到更多他人的理解和支持，这些病人心态豁达，乐于接受他人的帮助。目前在怎样加大社会支持方面研究较多，但如何提高病人对社会支持的接受度和利用度方面研究较少，故应重点关注这方面。
3.2 干预因素与生活质量的相关性
护理干预对病人保持良好的心理状态提高病人的生活质量有着重要的作用[31]。邓琼等[32]对门诊62例UC缓解期病人为期1年的自身对照试验，试验开始后给予病人进门诊系统化的管理和护理干预。研究结果显示：(1)门诊系统化管理有利于提高UC病人的治疗依从性和疗效；(2)门诊系统化管理有利于减轻UC病人的不良心理反应；(3)门诊系统化管理有利于提高UC病人的生活质量。王华芬等[33]将60例IBD病人进行随机对照试验，观察组30例给予网络互动式健康教育，对照组30例给予常规健康教育，结果显示两组干预后的生活质量较自身基线均有提高，但观察组的生活质量高于对照组（P<0.05），尤其在社会能力与情感能力方面差异更为明显（P<0.01），与国内外的文献[34,35]报道一致。目前关于干预因素的研究主要是医疗护理给予病人的干预措施，而研究家庭、社会给予的干预却非常少，病人处在社会中仅有医疗护理干预是远远不够的，还需要家庭、社会的干预与支持，应加强这方面的研究。
4 小结
小鼠炎症性肠病 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2007年1月-2013年8月儿科收治的27例炎症性肠病小儿患者作为研究对象, 所有对象均符合《青少年儿童IBD诊断指南》 (2004版) [2]所制定的小儿炎症性肠病诊断标准。其中男13例, 女14例, 年龄3~12岁, 平均年龄 (5.84±3.27) 岁, 病程4~11周, 平均病程 (5.16±2.49) 周, 均无其他伴发病, 无家族史。
1.2 研究方法
均于收治后次日清晨采空腹血, 统一采用速率散射比浊法定量检测血清前白蛋白含量, 分别于治疗15 d后和8周后再次采血检测血清前白蛋白含量作为对照。检测仪器为BECKMAN ARRAY 360全自动特定蛋白及药物分析仪, 光源采用双光源碘化硅晶灯泡 (400~620 nm) 。自动温度控制装置可将仪器温恒定在 (26±1) ℃。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0对数据进行处理分析, 计量资料采用 ±s格式表示, 采用t检验进行处理, 以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 患儿治疗前后前白蛋白血清含量比较
治疗前前白蛋白血清含量与治疗15 d及8周后比较差异显著, 具有统计学意义 (P<0.05) , 治疗8周后前白蛋白含量显著高于治疗15 d后, 具有统计学意义 (P<0.05) , 见附表。
注:与治疗前比较, *P<0.05, 与治疗15 d后比较, ▲P<0.05
3 讨论
近年来我国小儿炎症性肠病的发病率逐年攀升, 对儿童的身体健康造成了严重威胁。炎症性肠病是一种特异性消化道疾病, 目前炎症性肠病的发病机制仍有很大争议, 较为一致的是认为肠道自身免疫、炎性介质以及细胞因子激烈作用, 导致免疫功能极度紊乱[3]。目前炎症性肠病的诊断仍具有很大的不确定性。炎症性肠病的临床表现包括腹痛腹泻、发热呕吐, 以及伴有各系统恶化症状, 不具有特异性, 诊断意义不大。内镜检查和组织学检查准确性较高, 但损伤也较大, 而小儿耐受力又较差。同时, 即使是使用内镜检查和组织学检查, 在鉴别自限性结肠炎和炎症性肠炎的时候也有很大困难, 因此也不值得临床推广应用。在小儿炎症性肠病的诊断中, 应用价值较大的是生物标志物检测, 包括C反应蛋白、抗体、钙卫蛋白以及前白蛋白检测等[4]。生物标志物检测的特异性比较好, 但某些检测也有一定局限性, 例如C反应蛋白无法鉴别炎症性肠病急性期和感染性结肠炎。前白蛋白是肝脏合成的一种特异性蛋白, 负责合成维生素A以及甲状腺激素。有研究[5]指出, 前白蛋白作为负急性时相蛋白, 在感染时指标会急速下降, 可能是在清除感染有毒代谢产物过程中被大量消耗所致。成人呼吸道细菌性急性感染时前白蛋白数值也会大量降低, 但病毒性感染并不会导致前白蛋白的降低, 究其原因, 可能与年龄或病程等客观因素有关, 因为营养以及肝功能状况都会影响前白蛋白的数量。对于儿童而言, 肝脏尚未发育完全, 其他部位的感染均可能累及肝脏, 前白蛋白快速降低。另外, 冠状病毒导致的急性呼吸窘迫综合症的前白蛋白也会岁病情变化。所以, 前白蛋白的数量降低并不能区分感染是病毒或细菌所致。
在本次研究中, 分别检测27例小儿炎症性肠炎患者治疗前、治疗后15 d以及治疗后8周的血清前白蛋白含量, 结果发现血清前白蛋白含量随着病情好转也逐步上升, 在治疗前后差异显著 (P<0.05) , 对小儿炎症性肠病, 具有一定诊断意义。综上所述, 小儿炎症性肠病病因复杂, 在临床诊治过程中应充分利用前白蛋白的诊断意义, 可以有效掌握患儿炎症性肠病的进展情况, 对提高小儿炎症性肠病的诊治效果具有重要意义。
摘要：目的 探讨小儿炎症性肠病中前白蛋白的应用价值。方法 选取我院2007年1月-2013年8月收治的27例炎症性肠病小儿患者作为研究对象, 于收治后次日清晨采空腹血, 统一采用速率散射比浊法定量检测血清前白蛋白含量, 分别于治疗15 h和治疗8周后再次采血检测血清前白蛋白含量, 比较三次检测结果。结果 治疗前前白蛋白血清含量与治疗15 d及8周后比较差异显著, 具有统计学意义 (P<0.05) , 治疗8周后前白蛋白含量显著高于治疗15 d后, 具有统计学意义 (P<0.05) 。结论 小儿炎症性肠病病因复杂, 在临床诊治过程中应充分利用前白蛋白的诊断意义, 可以有效掌握患儿炎症性肠病的进展情况, 对提高小儿炎症性肠病的诊治效果具有重要意义。
关键词：小儿,炎症性肠病,前白蛋白
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小鼠炎症性肠病 篇8
1 资料与方法
1.1 一般资料:
选取我院2012年1月至2014年1月收治的炎症性肠病患者74例作为观察组, 样本均符合2012年中华医学会消化病学分会制定的诊断标准, 其中溃疡性结肠炎48例, 克罗恩病26例, 所有样本均无其他系统的免疫性疾病。选取同期开展健康体检的80例成人作为对照组, 两组样本中均无慢性疾病或血液系统疾病。对照组样本中男33例, 女47例, 平均年龄 (39.8±10.9) 岁;观察组样本中男29例, 女45例, 平均年龄 (38.7±11.2) 岁。两组样本的基本情况均无显著差异, 无统计学意义 (P>0.05) 。
1.2 方法:
两组样本均开展血常规检验, 抽取血液样本前要求空腹12 h, 第2天清晨收集标本并开展相关检验, 详细记录样本的血红蛋白浓度、平均红细胞比容、平均红细胞血红蛋白浓度、血小板计数、平均血小板体积、红细胞分布宽度、C反应蛋白与血沉等指标。
1.3 观察指标:
溃疡性结肠炎患者分级采用Mayo评分系统, 分数为0~12分, 其中缓解期为0~2分, 轻度炎症活动为3~5分, 中度炎症活动为6~10分, 重度炎症活动为11~12分。克罗恩病患者依据疾病相关活动指数进行评分与分级, 分数为0~12分, 缓解期为0~4分, 中度炎症活动为5~8分, 重度炎症活动为9~12分。
比较两组样本的各指标水平, 并对本组74例炎症性肠炎患者开展分级, 比较不同炎症活动度患者的各项指标水平。
1.4 统计学方法:
所有资料采用SPSS13.0软件进行统计学分析处理, 用均数±标准差表示, 组间采用t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本组患者中延缓期33例, 轻度10例, 中度22例, 重度9例。对照组与观察组不同疾病等级样本的血常规检验结果比较见表1。
3 讨论
炎症性肠病包括各类肠道炎性疾病, 临床表现为腹痛、腹泻, 偶见血便症状[2], 疾病出现于20世纪50年代, 伴随发病率的不断升高已引起全世界范围的临床关注[3]。当前炎症性肠病的发病机制并未确定, 临床研究多认为与基因遗传、肠道免疫反应异常或环境等因素存在相关性[4]。疾病缺乏明确的早期症状, 且反复发作, 极易对患者产生严重的后果。疾病分级可有效指导临床用药或其他治疗, 保证患者获取最佳治疗方案与预后效果。本次研究针对74例炎症性肠病患者开展了血常规检验, 并且与同期开展健康体检的80例成人进行比较分析。结果显示观察组患者的各项指标均与对照组存在显著的差异, 其中血红蛋白浓度、平均红细胞比容、平均红细胞血红蛋白浓度、平均血小板体积水平较对照组比较更低, 而血小板计数、红细胞分布宽度、C反应蛋白与血沉水平均显著高于对照组样本, 并且, 伴随疾病等级的升高, 差异表现的更显著。提示血常规各项检验指标均具有疾病诊断的价值, 也可明确的表现出炎症活动等级, 能够准确判断疾病发生情况并进行有效的分级。
注:与对照组比较, P*<0.05;各阶段患者结果比较, P<0.05
综上所述, 对炎症性肠病患者开展血常规检验能够起到早期诊断的作用, 为早期治疗提供指向性依据, 也可为治疗与预后效果起到评判价值, 具有较好的临床应用价值, 值得进一步推广与研究。
参考文献
[1]熊高飞, 江堤, 刘玉杰, 等.消化内镜在炎症性肠病诊治中的临床应用[J].中国医药指南, 2013, 11 (34) :412-413.
[2]匡思祯.自制灌肠合剂治疗炎症性肠病的临床观察[J].江西医药, 2013, 48 (9) :800-801.
[3]周星璐, 潘文胜.炎症性肠病内科治疗进展[J].中华临床医师杂志, 2013, 7 (16) :12-14.
小鼠炎症性肠病 篇9
1 免疫调节细胞
IBD患者的外周血CD4+T细胞显著增加, 在结肠炎动物模型组大鼠中应用抗CD4单克隆抗体直接抑制CD4+T细胞的功能, 可阻止炎症的发生。CD4+T细胞激活一系列促炎细胞因子, 从而导致肠道炎症与损伤。幼稚CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17、调节性T细胞 (T regulatory cell, Treg) 4个功能成熟的亚群。各亚群之间并不是截然独立的, 而是相互制约, 且在一定条件下可相互转化, 如调节性T细胞 (Treg) 和辅助性T细胞17 (Thl7) 在分化和功能上互相对抗, 生理情况下二者保持平衡, 维持机体的免疫稳定状态。
Th17细胞是天然免疫与获得性免疫之间的桥梁, 是炎症反应的始动和调节因素。不同于Th1、Th2等Th细胞亚群, Th17细胞不表达干扰素-γ (IFN-γ) 和IL-4, 但高水平分泌IL-17。IL-17是人体内各种炎症反应的潜在介质, 能诱导产生多种细胞因子如IL-6、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 以及趋化因子、细胞黏附分子等, 通过募集中性粒细胞、诱导粒细胞生成等参与炎症反应。研究发现活动期IBD患者外周血Th17细胞比例和外周血单个核细胞 (PBMC) IL-17m RNA表达水平均有不同程度的升高。表明Th17细胞参与了IBD的发生、发展过程, 可能对临床疾病活动度的判断有一定意义[1]。无论是处于活动期还是缓解期。CD患者PBMC中IL-17m RNA表达水平均明显低于UC患者。其原因有待进一步研究。深入研究Th17细胞及其相关细胞因子IL-17家族的功能可能对阐明IBD的发病机制具有重要意义。Th17细胞可能成为IBD免疫学治疗的新靶点。
2 细胞因子
趋化因子CXCL家族是一个促炎多肽细胞因子的超家族, 具有激活和趋化白细胞移动作用。研究表明CXCL9、CXCLl0和CXCL11在许多自身免疫性疾病 (包括IBD) 中涉及靶器官的免疫功能失调及病变部位局部炎症反应的过度放大[2]。研究发现IBD患者结肠黏膜表达CXCL11显著增加, CXCL11在IBD患者结肠黏膜中主要来源于CDl4+细胞, 提示CDl4+细胞可能在接受肠道病原刺激之后分泌CXCL11, 从而参与了IBD肠道局部炎症发生发展。IBD患者血清中CX-CL9、CXCL1O和CXCL11明显升高, 以CXCL11升高最为明显, 考虑CXCL升高与IBD发病可能相关[3]。
Chemerin是近来发现的一种刺激先天免疫系统的脂肪细胞因子, 可由脂肪组织释放, 能通过与其受体Chem R23结合对树突细胞和巨噬细胞发挥免疫趋化作用[4]。CD患者腹腔内脂肪积聚, 肠系膜脂肪组织肥大和黏膜下脂肪沉积是其特征。目前研究认为活动期IBD患者血清Chemerin水平明显升高, 提示可能与IBD炎症活动有一定的关系。因IBD患者机体代谢发生改变, 免疫应答功能紊乱, 慢性炎症是其特征, 而Chemerin-Chem R23通路在炎症反应、脂肪代谢等中均具有重要作用, 故推测Chemerin在IBD肠道炎症中发挥调节作用, 与IBD的免疫发病机制有关。
3 感染因素
肠道菌群是IBD免疫损伤过程的重要激发因素。自IBD被发现以来, 一直认为细菌感染可能是IBD的病因, 但均未发现特异性病原体与病因的直接联系。单一强调致病菌的作用并不能完全解释IBD发病原因, 正常肠菌与粘膜免疫宿主防御功能之间的平衡更为重要。肠道微生物可控制具有易感性的宿主是否发生IBD。实验动物模型的研究结果表明, 在无菌环境中未见肠道炎症发生;在IBD的发生中, 正常肠菌是不可缺少的条件, 肠菌与宿主粘膜免疫防御能力的失衡可能是导致IBD的重要因素。
在微生物菌群的组成和细菌数量都正常的情况下, 由于粘膜上存在的效应T细胞群的缺陷导致对正常微生物抗原的过度的反应, 或者由于粘膜调节性T细胞 (Treg) 群的缺陷未能对正常微生物抗原作出应有的反应, 使正常的效应T细胞没有被适当的调控, 从而形成胃肠道对微生物抗原正常的免疫耐受状态被破坏[6]。
研究发现在IBD发生时, 肠道免疫系统对肠道内已发生变化的菌群不能耐受。某些细菌、毒素等因素启动了肠道炎症以及破坏肠上皮细胞完整性, 使肠道内源性菌群产生的某些产物, 如脂多糖 (LPS) 、多糖甘肽复合物 (PGPS) 、甲基蛋氨酰寡肽 (FMLP) 等, 作为炎症刺激物激活肠黏膜巨噬细胞、淋巴细胞, 释放各种炎症因子, 产生一系列炎症反应和组织损伤, 甚至逐步放大使炎症慢性化。
虽然迄今尚未发现特异的细菌与IBD的发病相关, 但IBD患者粪便菌群和肠黏膜菌群的组成确与健康个体存在差异, 故认为肠道细菌可能是参与IBD发病的始动和持续因素。随着对肠道微生态在IBD发病中作用认识的深入, 有可能对IBD患者进行肠道微生态的靶向治疗。
4 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR)
杀伤细胞免疫球蛋白样受体是表达于人类自然杀伤细胞 (NK细胞) 和某些T细胞表面的一组重要受体, 与病毒感染、肿瘤、自身免疫性疾病等相关。KIR2DLl和KIR2DL3属抑制性KIR家族成员, 在一些免疫相关疾病中发挥重要作用。研究证实IBD的发生具有遗传易感性, 由多基因缺陷的易感体质对肠道菌群产生过度免疫反应所致。KIR2DLl和KIR2DL3表达下降, 不能与其相应配体结合而转导抑制性信号来调节NK细胞和T细胞活性, 从而造成组织损伤[5]。KIR基因平衡紊乱有可能打乱NK细胞和 (或) T细胞受体平衡, 使NK细胞和 (或) T细胞功能异常而导致IBD的发生。KIR2DLl和KIR2DL3可能成为IBD免疫学治疗的新靶点。
通过对免疫调节机制、感染因素、异常免疫反应的研究, 对IBD的发病机制从多环节进行更深入了解, 使得对IBD亚临床, 甚至是亚病理阶段进行早期干预成为可能, 在发病机制的不同环节及多个靶点阻断疾病的发展, 更好地指导IBD的临床治疗。
随着对IBD发病机制的深入研究, 近年来在IBD治疗策略和思路上也有了深刻的变化。药物的使用更多的是依据患者不同的临床表现类型和发病机制来确定, 例如:针对肠腔内细菌抗原可使用抗生素、促生态制剂治疗;针对肠道慢性炎症使用5-氨基水杨酸 (5-ASA) 、类固醇激素治疗;针对天然免疫和适应性免疫失衡以及肠上皮结构破坏和重建, 采取干细胞移植治疗等;阻断肠道免疫反应通道的生物制剂如英夫利昔 (一种抗TNFα单抗) 对IBD的疗效已被证实[7]。
进一步认识IBD的发病机制, 有助于实现对高危人群筛查, 提前做好预防工作;有助于针对病因实现对因治疗, 并正确判断药物疗效, 尽可能改善慢性疾病IBD的预后, 减少复发。有望以发病机理为指导开辟基因治疗、微生态治疗等新领域。
摘要：当前研究认为免疫学机制是炎症性肠病发病的直接机制, 在炎症性肠病发病机制中居中心地位, 免疫调节细胞、细胞因子、感染因素激发的免疫反应等对炎症性肠病的致病产生关键作用。随着对炎症性肠病发病机制的深入研究, 药物使用更多的是依据患者不同的临床表现类型和发病机制来确定, 在炎症性肠病治疗策略和思路上有了深刻的变化。进一步明确炎症性肠病发病的免疫学机制, 有助于开辟炎症性肠病防治的新领域。
关键词：炎症性肠病,发病机制,临床应用
参考文献
[1]刘雪平, 王轶, 赵治彬, 等.炎症性肠病患者外周血Th17细胞的变化及其临床意义[J].胃肠病学.2010, 15 (5) :284-287.
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[3]苏婧玲, 杨璇, 杨平常, 等.趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL11在炎症性肠病中表达及临床意义[J].中华消化杂志, 2011, 31 (2) :130-131.
[4]顾颇, 庞智, 皇甫照, 等.活动期炎症性肠病患者中血清chemerin水平及其临床意义[J].胃肠病学, 2010, 15 (7) :405-407.
[5]黎文华, 郑萍, 刘占举.KIR2DLl和KIR2DL3在炎症性肠病患者外周血和肠组织中的表达[J].胃肠病学, 2011, 16 (2) :82-85.
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