内皮相关炎症因子

内皮相关炎症因子（精选7篇）

内皮相关炎症因子 篇1

关键词：米格列醇,2型糖尿病,内皮功能,炎症相关因子

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性低度炎症性疾病[1],动脉粥样硬化是其常见的血管并发症,也是导致患者死亡的重要原因,而血管内皮功能失调被认为是动脉粥样硬化解剖学改变出现之前的最早表现[2]。米格列醇是一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,具有明确的降低餐后血糖效果,且与其他α-葡萄糖苷酶抑制剂比较,胃肠道反应更为轻微,耐受性良好,已越来越为广大医师及糖尿病患者所肯定。本文旨在探讨米格列醇对T2DM患者血管内皮功能及炎症因子水平的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2011年12月本院收治的T2DM患者80例,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准:(1)常规检查和/或冠脉造影诊断为冠心病者;(2)伴高血压者;(3)动脉硬化性周围血管病变者;(4)伴微量白蛋白尿者;(5)吸烟者;(6)伴有糖尿病其他严重急、慢性并发症及其他内分泌疾病,急性感染期,肝、肾功能异常,严重脏器功能不全及外伤、肿瘤、免疫系统疾病。80例患者中,男42例,女38例,年龄32～65岁,平均(52.4±7.5)岁。采用随机数字表法分为米格列醇组(I组)和对照组(Ⅱ组),每组各40例。两组患者性别构成、年龄、病程、体重指数、血压和血脂水平等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者饮食、运动同前。Ⅰ组患者在原有降糖药物基础上(除外其他α-葡萄糖苷酶抑制剂)初始加用米格列醇25mg/次,3次/d,1周后如无低血糖反应及严重胃肠道反应则给予50 mg/次,3次/d,连用12周。Ⅱ组患者在原有降糖药物基础上加用安慰剂。

1.3 观察指标

所有患者在研究期间均定期监测血糖,治疗前与治疗12周后分别检测血清高敏C反应蛋白(hsCRP)、脂联素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、糖化血红蛋白(HbAlc),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),治疗前后应用高分辨率血管超声肱动脉测定反应性充血时,血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(EDD)和硝酸甘油介导的内皮非依赖性舒张功能(NMD)。HOMA-IR=空腹血糖(FBG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5,并取其自然对数。血管内皮舒张功能测定方法参照2002年美国超声评价肱动脉内皮舒张功能的应用指南。患者在空腹、安静状态下,心室舒张末期时测量肱动脉内径为基础值(D0),然后进行反应性充血试验,将血压计袖带缚于右上肢前臂,充气至200 mmHg,维持5 min后迅速放气,60～90 s内测量肱动脉内径(D1),再休息10～15 min,待肱动脉内径恢复至基础状态后,舌下含服硝酸甘油05 mg,5 min后再测量肱动脉内径(D2)。每次分别测量3个心动周期,取其平均值。EDD=(D1-D0)/D0×100%;NMD=(D2-D0)/D0×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 10.0统计软件处理数据,结果以表示,数据分析采用t检验,P<0.05为有统计学差异。

2 结果

I组患者在研究期间有1例因低血糖反应,1例因消化道反应而退出研究,其余38例患者均完成随访;Ⅱ组40例患者均完成随访。两组患者治疗前各指标水平均无显著性差异,治疗后除NMD外,其余指标均较治疗前显著改善(P<0.01或P<0.05),而治疗后Ⅰ组较Ⅱ组改善更为明显(P<0.01或P<0.05),见表1。

与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与Ⅱ组比较,#P<0.05,##P<0.01.

3 讨论

近年来,肱动脉内皮依赖性舒张功能测定已成为实验室和临床研究及评价血管内皮功能的主要生物学指标[3]。研究表明,炎症因子引起着的血管内皮炎症反应在糖尿病血管病变的发生、发展中起着重要作用[4]。其中CRP增高可致血管内皮损伤,促进早期动脉粥样硬化发生,还可促进糖基化终末产物修饰血管壁蛋白,引起血管壁增厚和弹性下降[5];TNF-α可抑制血管内皮一氧化氮合成酶活性,减弱一氧化氮所致的血管舒张作用,并促进多种生长因子、细胞黏附分子的表达,引起内皮功能紊乱[6];而脂联素在炎症反应中发挥重要的负性调控作用[7]。

本文结果显示,糖尿病患者普遍存在血管内皮功能损伤,主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。两组患者在降糖治疗12周后血管内皮功能、炎症相关因子、HbAlc及HOMA-IR水平均有明显改善,其中Ⅰ组患者较Ⅱ组患者改善更为显著。提示糖尿病患者在使用其他降糖药物的基础上再加用米格列醇,不但能使HbAlc水平进一步下降,同时在血糖获益基础上能减轻胰岛素抵抗(IR),并使糖尿病患者血管内皮功能、炎症相关因子水平得到进一步改善。其机理可能为:高血糖环境中人体内蛋白质可缓慢发生非酶促糖基化反应,使晚期糖基化终产物增多,内皮细胞的通透性增加,导致细胞增殖及基质产生增多,一氧化氮释放减少,内皮素分泌增多,使血管收缩,内皮细胞抗纤溶作用减弱,从而导致内皮功能障碍[8]。另外,高血糖还可以促进合成血管细胞粘附分子-1,促进白细胞和单核细胞对血管的粘附和浸润,此过程是动脉粥样硬化形成的第一步。而IR可使机体处于一种亚临床应激状态,诱发机体持续、轻微的慢性炎症反应,促进糖尿病血管病变。

因此,米格列醇在降低餐后血糖的同时,能进一步改善高血糖峰值对胰岛β细胞和血管的即时糖毒性,减轻IR,从而使糖尿病患者血管内皮功能、炎症相关因子水平得到进一步改善,延缓糖尿病血管并发症的发生、发展。

参考文献

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内皮相关炎症因子 篇2

1资料与方法

1.1临床资料选择原发性高血压合并糖尿病患者72例,均经患者及家属知情同意,符合伦理委员会基本要求。72例符合原发性高血压、糖尿病相关诊断标准。随机分为两组,每组36例。观察组男21例,女15例,年龄58岁~79岁(67.3岁±8.9岁);病程1年~17年(11.3年±4.6年);体重指数(22.9±3.8)kg/m2。 对照组男20例,女16例,年龄55岁~78岁(66.9岁±8.5岁);病程0.7年~15年(10.4±4.2年);体重指数(22.4±3.5)kg/m2。两组患者性别构成、年龄等一般资料无统计学意义(P >0.05)。

1.2病例纳入标准年龄≥18岁,且<80岁;符合原发性高血压及糖尿病诊断标准;签署知情同意。

1.3病例排除标准年龄<18岁,或者≥80岁;合并先天性心脏病及严重肝肾功能不全;继发性高血压、高血压危象及高血压脑病患者。

1.4诊断标准原发性高血压诊断标准:依据2005年《中国高血 压防治指 南》相关标准,收缩压 ≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg,并排除继发性高血压[4]。糖尿病诊断标准:依据2005年《中国糖尿病防治指南》相关诊断标准,符合以下三项之一:1患者有糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L;2患者空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L;3口服葡萄糖耐量试验 (OGTT试验)患者2 h血浆葡萄 糖 ≥11.1 mmol/L[5]。

1.5方法对照组给予降血压药物及降糖药物治疗, 降压药物:氨氯地平10 mg/次,2次/日,盐酸苯那普利10 mg/次,2次/日,氢氯噻氢12.5 mg/次,1次/日;降糖药物:根据患者情况应用胰岛素,监测血糖水平。观察组于对照组基础上给予蛭蛇通络胶囊治疗,用法:4片/次,3次/日,口服。两组患者均以治疗8周为1疗程。

1.6观察指标血清高敏C反应蛋白(hs-CRP):抽取患者空腹静脉血,采取免疫散射比浊法测定。血浆纤维蛋白原(FIB-C):抽取空腹静脉血,给予枸橼酸钠抗凝,血浆分离,采取散射 比浊法测 定FIB-C水平。 CD62p、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物测定:本研究应用流式细胞仪(购自美国MK-3公司)测定CD62p、糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体复合物水平。血浆内皮素1(ET-1)及血浆一氧化氮(NO)水平测定:采取放射免疫测定法测定ET-1水平,采取酶法测定NO水平。

观察两组患者血脂水平,如血清总胆固醇(TC)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、三酰甘油(TG)。比较两组患者血小板活化因子和炎症因子及内皮功能相关指标水平。

1.7统计学处理采用SPSS13.0统计软件分析,计量资料以均数±标准差( ±s )表示。并采取t检验,P <0.05为有统计学意义。

2结果

2.1两组血压及血糖水平(见表1)

2.2两组患者血脂水平治疗后观察组TC、TG及LDL-C均低于对照组,HDL-C高于对照组,有统计学意义(P <0.05)。详见表2。

2.3两组血小板活化因子和炎症因子及内皮功能相关指标 比较应用 蛭蛇通络 胶囊治疗 后 ,观察组hs-CRP、FIB-C、CD62p、GPⅡb/Ⅲa、ET-1水平均低于 对照组(P <0.05);观察组NO水平显著高于对照组 (P <0.05)。详见表3。

3讨论

我国高血压、高血脂、高血糖老年患者愈加常见, 高龄患者机体衰弱,血管脆性增加,血压、血脂、血糖长期高于正常值对心血管具有重要影响[6]。高胆固醇、 脂质水平紊乱等均为冠心病重要危险因素,严重威胁患者生命安全,并可能带来一系列综合征。

蛭蛇通胶囊主要由黄芪、天麻、人参、丹参、红花、 郁金、水蛭等制成。人参具有大补元气、补气血虚,增强机体血液运行功效。黄芪可益气养血、利水消肿,增强人参补气养血之功。而红花可活血化瘀,善行血中之滞。蛭蛇通胶囊有效成分可降脂抗凝,抑制血小板聚集,改善机体血管内皮功能。

hs-CRP为采取高敏感性测定方法测定的C反应蛋白(CRP),CRP为IL-6等炎性细胞因子刺激机体肝脏、上皮细胞产生的急性期反应蛋白,为非特异性免疫机制的一部分,其水平变化可反映机体炎症,炎症反应及炎性因子可诱导心肌细胞凋亡,降低心脏收缩等,综合作用导致血流动力学不稳定,影响心功能[7,8]。且有研究表明[9],高血压合并糖尿病患者血管内皮损伤,血小板激活及高凝状态可致血浆hs-CRP表达水平显著升高,而hs-CRP与血栓形成具有密切关联,此为血栓形成及动脉粥样硬化形成提供了可能。血小板活化为血栓前状态的重要指标之一,CD62p为活化血小板膜糖蛋白,可反映血小板活化状况。研究表明[10],GPⅡ b/Ⅲa可直接反映血小板活化状态,而纤维蛋白原属于Ⅱ类肝脏急性相蛋白,GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原及其他因素为引起血小板聚集的最后通路。本研究应用蛭蛇通胶囊后,观察组患者hs-CRP、FIB-C、CD62p、GPⅡ b/Ⅲa水平均显著降低。ET-1为血管内皮细胞合成主要缩血 管因子, NO为主要血 管舒张因 子 。相关研究 表明[11,12],血管内皮 功能损伤 使ET-1水平升高,NO水平降低。本研究观察组ET-1水平低于对照组,而NO水平显著高于对照组。蛭蛇通胶囊可保护血管内皮功能,维持缩血管因子及舒张因子之间平衡。

蛭蛇通胶囊应用于原发性高血压合并糖尿病患者取得较佳疗效,患者血压水平降低,调脂作用佳,可抑制血小板激活剂血管炎症反应。

摘要：目的 观察蛭蛇通络胶囊对原发性高血压伴糖尿病患者血小板活化因子和炎症因子及内皮功能的影响。方法 选择2013年6月—2014年6月收治的原发性高血压伴糖尿病患者72例,按照数字随机法分为两组,每组36例。对照组给予常规治疗,观察组于对照组基础上给予蛭蛇通络胶囊治疗。72例患者均测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRD)、血脂血浆纤维蛋白原(FIB-C)、血小板活化指标(CD62p)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物(GPⅡb/Ⅲa)、血浆内皮素1(ET-1)及血浆一氧化氮水平,并行统计学分析。结果观察组治疗后收缩压、舒张压均低于对照组(P<0.05);观察组TC、TG及LDL-C均低于对照组,HDL-C高于对照组(P<0.05);观察组hs-CRP、FIB-C、CD62p、GPⅡb/Ⅲa、ET-1水平均低于对照组(P<0.05);观察组NO水平显著高于对照组(P<0.05)。结论 蛭蛇通络胶囊应用于原发性高血压伴糖尿病患者效果较佳,可抑制血小板激活及血管炎症反应。

内皮相关炎症因子 篇3

1 肿瘤与血管生成

肿瘤血管生成是一个多基因、多因子参与的过程, Hanhan[1]等于1996年提出了血管生成可开关平衡假说, 认为血管生成由血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调控。目前, 研究发现与肿瘤血管生成有关的因子约有30余种, 如成纤维细胞生长因子 (FGF) 、血小板衍生的生长因子 (PDGF) 、转化生长因子-β (TGF-β) 、血管内皮生长因子、血管抑素、内皮抑素、纤维蛋白生长因子等, 其中血管内皮生长因子 (VEGF) , 也称为血管通透性因子 (VPF) 及其受体 (VEGFR) 能特异地作用于血管内皮细胞, 促进内皮细胞分裂、增殖及迁移, 在肿瘤新生血管生成过程中起着关键的作用。

2 VEGF概述

2.1 VEGF溯源

血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 又称血管通透因子 (vascular permeability, VFP) , VEGF是于1983年Senger等[2]在研究癌性腹水时发现, 肿瘤细胞可以分泌一种对肿瘤微血管通透性产生刺激作用的因子, 故命名为血管通透因子 (vascular permeability factor, VPF) 。之后最早于1989年Ferrara N等[3]从牛垂体滤泡细胞培养液中利用硫酸铵析出, 肝素琼脂糖亲和层析法以及二次反相高压液相色谱纯化出一种可特异性促进血管内皮细胞生长和增加血管通透性的糖蛋白。由于VEGF还具有增加血管通透性的作用, 因而又称其为血管通透因子 (VPF) 。VEGF是内皮细胞的特异性丝裂原, 也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。是一种能够特异性的作用于血管内皮细胞的具有多种生理作用的细胞因子, 能够选择性的促进肿瘤组织微血管内皮细胞的分裂和增殖。

2.2 VEGF的分子结构

VEGF是由分子量为17～22KD的同源二聚体通过二硫键连接而成, 相对分子量为34～45KD。VEGF家族还包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子 (placental growth factor, PGF) 等一些与VEGF结构、功能相似的多肽。它们与不同的受体结合, 增加血管通透性, 刺激脉管形成或生成。VEGF-A是最重要的血管形成调节因子, 它促使胚胎血管的发生和形成, 也能促使血管的通透性增加, 并参与新生血管的形成[4], VEGF-B在非新生血管形成的肿瘤中有作用, 可能与肌肉心脏的血管形成有关[5]。VEGF-C一种有相当选择性的淋巴管生长因子, 能选择性地诱导淋巴管生成促进淋巴结转移播散;VEGF-D和VEGF-C在结构和功能上都很相似, 主要参与淋巴管的生长, 与肿瘤组织的侵袭转移有关, VEGF-E与VEGF-F生物功能相似[6], PGF与新生血管的形成有关。

2.3 VEGF的基因

人类VEGF的基因结构位于染色体的6p21.3, 该基因全长为28kb, 编码VEGF的基因长约1.4万个碱基对, 由8个外显子和7个内含子交替构成, VEGF基因至少有30个单核苷酸多态性位点, 如+405G/C、-460C/T、+936C/T、-2578C/A、-1154G/A、-634G/C等[7]。这些基因多态性可能通过影响VEGF的转录或表达而影响肿瘤的发生、发展和预后。VEGF基因表达受缺氧、野生型p53基因、一些原癌基因、白介素、各种生长因子和孕激素等调节, 上述这些因素均可上调VEGF产生促血管活性。

2.4 VEGF的受体

血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 是血管内皮生长因子 (VEGF) 的特异性受体, 通过与相应的VEGF结合刺激血管内皮细胞增殖、迁移、促进新生血管的生成, 与机体多种常见肿瘤的发病及肿瘤的转移有着密切的关系。目前发现的VEGFRs主要有5种类型, 其中3种属于酪氨酸蛋白激酶受体 (receptor tyrosine kenases, RTKs) , 分别是VEGFR-1 (Flt-1) 、VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 和VEGFR-3 (Flt-4) 。

VEGFR-1是VEGF-A、VEGF-B、Pl-GF的特异性受体, 主要在血管内皮细胞内表达, 但也有少数其他细胞如单核细胞、肾小球系膜细胞及滋养细胞表达;VEGFR-2可以和VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E特异性结合, 与VEGFR-1相同主要在血管内皮细胞表达, 但亦可由造血干细胞、巨核细胞、视网膜前体细胞表达[8];VEGFR-3主要分布在淋巴管内皮细胞, 通过与VEGF-C及VEGF-D的特异性结合发挥作用[6]。

2.5 VEGF的生物学功能

VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应。其主要的生物学功能是促进内皮细胞增殖、促进血管生长和增加血管通透性。VEGF与受体结合后可以迅速增加细胞内Ca2+水平, 通过磷酸肌醇特异性磷酸脂酶C途径, 使细胞内IP3水平升高, 传导细胞内信号, 以完成其生物学效应, 从而促进肿瘤的发生、发展和转移。

2.5.1 促进内皮细胞的增殖

VEGF是一种血管内皮细胞 (VEC) 的特异性有丝分裂原, 在体外可促进血管内皮细胞的生长, 在体内可诱导血管发生。VEGF通过激活细胞上的磷脂酶C、短暂地诱导Ca2+离子而对VEC的产生直接作用。这种作用主要是通过VEGF对血管内皮细胞的生长刺激作用和趋化作用而实现的。

2.5.2 增加血管通透性

VEGF可对血管的有强大通透性作用, 尤其是毛细血管后静脉和小静脉, 其有效浓度低于1nmol/L, 高于组胺50000倍, 并且通透作用不伴有肥大细胞的颗粒减少, 也不被抗组胺药物所阻断, 是已知最强大的血管渗透剂。Ann等[9]研究发现VEGF增加血管通透性作用可能是通过增强了血管内皮细胞中的囊泡小体 (VVO, vesiculo-vacuolar organelle) 的功能而产生的, 免疫组化染色显示, VEGF位于无腔的血浆膜和肿瘤血管内皮细胞的VVO处, 提示VEGF可能作用于VVO而引起循环大分子的渗漏。

2.5.3促进血管生长作用

血管的形成需要多种因子的参与, 但VEGF是一种特异地, 直接地作用于血管内皮细胞 (VEC) , 所以说VEGF在血管形成的调节上起主导作用, VEGF通过与其受体结合, 增强血浆酶原活化因子 (PA) 的活性, 提高PA和血浆酶原活化因子抑制因子1 (PAI-1) m R-NA水平, 通过对它们活化调节作用, 诱导组织因子、蛋白水解酶及基质胶原酶在内皮细胞中的表达, 加快细胞外基质膜的水解, 介导内皮细胞迁移和侵润, 诱导新生血管形成。

2.5.4 抑制细胞凋亡

Harris SR等[10]实验证明VEGF阳性肿瘤细胞的增生与对照组无显著差异, 但凋亡细胞的数目明显下降。Beierle等[11]实验证明, 将神经母细胞瘤细胞分别放在标准介质和加入VEGF的介质中培养24小时后, 用TNF-α和降低血清营养来诱导凋亡, 结果发现加VEGF的细胞BCL-2表达增加了33%, 并有效抑制了TNF-α和降低血清营养对神经母细胞瘤凋亡的诱导作用。

3 VEGF的表达与常见肿瘤的关系

VEGF是血管内皮细胞特异性作用因子, 血管发生对于肿瘤的生长、发展、转移过程中起着重要作用。实验发现:肿瘤细胞在体内、外都可以大量合成、分泌VEGF;肿瘤组织内的血管内皮细胞表达VEGFR明显高于周围正常内皮细胞等。由此可见, VEGF与肿瘤的生长和转移存在着密切的关系。

3.1 VEGF的表达与食管癌胃癌关系

食管癌组织中能够表达VEGF蛋白, 其表达与癌组织的生长、侵袭、转移和预后有密切关系, VEGF的表达主要位于食管癌细胞的胞浆, Ogata等[12]对92例食管癌病例进行免疫组化 (HIC) , 研究发现癌组织中VEGF阳性率达24%, VEGF表达水平与食管癌微血管密度 (MVD) 密切相关 (P<0.01) , 且VEGF表达与食管癌因袭, 和患者预后相关。VEGF在胃癌组织可高度表达, 分子杂交检测已经证实了胃癌及癌旁组织中存在VEGF m R-NA, 发现癌组织中VEGF m RNA均增高, 表明VEGF可能通过加速血管生成的作用促进肿瘤细胞增殖和扩散。Ding等[13]选择135例胃癌和48例胃部良性病变的患者, 用ELISA方法定量检测血清和血浆中VEGF-A的浓度。结果, 血清和血浆中VEGF-A的水平胃癌组明显高于胃部病变组, 胃癌患者的肿瘤切除后VEGF-A的水平明显下降。

3.2 VEGF的表达与肺癌的关系

目前VEGF的检测主要是用免疫组织化学染色的方法检测肿瘤组织中VEGF蛋白的表达水平。免疫组织化学染色显示VEGF在肺癌细胞和癌旁的新生血管上都有明显阳性, VEGF与肺癌的新生血管密切相关性。现在临床上VEGF和平均微血管密度 (MVD) 检测可作为肺癌预后指标。Stefanoup等[14]研究了88例非小细胞肺癌 (包括鳞癌48例, 腺癌30例, 大细胞癌10例) 。其中77.3%的患者中, 可见到VEGF阳性高表达, 且血管分布与VEGF高表达有相关性。

3.3 VEGF的表达与乳腺癌的关系

乳腺癌的生长、浸润、转移与VEGF的作用密切相关。实验发现VEGF不但阻止肿瘤内皮细胞的调亡, 而且阻止乳腺癌细胞的调亡[15]。敬静等[16]采用酶联免疫吸附法对乳腺癌患者和乳腺良性疾病患者组织中血清VEGF水平进行检测;同时采用免疫组化LSAB法检测其标本组织VEGF的表达。结果显示, 乳腺癌组血清和组织中VEGF表达水平均明显高于乳腺良性组。目前已明确认为VEGF是淋巴结阴性的乳癌患者一个独立的预后因素[17]。

3.4 VEGF的表达与妇科肿瘤的关系

VEGF在卵巢癌的发生和发展中起关键性作用, 其表达量与预后密切相关, 可作为预测卵巢癌预后的一个间接指标。Fujimoto等[18]研究发现VEGF正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤、交界性肿瘤和卵巢恶性肿瘤中的阳性表达率分别在0～25%、0～26%、15%～44%和33.4%～80%。结果显示卵巢恶性肿瘤中VEGF的表达明显高于正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤。卵巢癌组织的发生、发展依赖于血管的形成, 肿瘤的微血管密度与VEGF表达量密切相关, 因此, 检测卵巢癌患者血清或者腹水中的VEGF浓度对卵巢癌的筛查与诊断有重要的意义。VEGF还与了宫颈癌血管生成的正性调节, 从宫颈原位癌到浸润癌, 其血管生成能力显著增加, 与疾病的发展、肿瘤的生长和浸润性密切相关。

内皮相关炎症因子 篇4

1 冠心病热毒病机的历史源流

在中医学的论著中, 阳微阴弦占据着主导地位, 但亦不缺乏热毒致病的论述。《素问·刺热》中的“心热病者, 先不乐, 数日乃热, 热争则卒心痛”, 论述了热盛导致卒心痛。《素问·厥论》谓:“手心主少阴厥逆, 心痛引喉, 身热。死不可治”。说明身热是心痛的一个症状。《诸病源候论·心悬急懊恼候》:“邪迫阳气, 不得宣畅, 壅瘀生热, 故心悬而急, 烦懊痛”, 指出阳气, 不得宣畅、壅瘀生热, 而发心急等。《圣济总录·心痛懊恼》也同样指出:“阳中之阳心也, 与小肠合, 其象火故其支别络, 为风冷邪气所乘, 留薄不去, 阳气不得宣发, 郁满生热, 则心神懊恼而烦痛”。《杂病广要·胸痹心痛》:“凡痛在心, 牵连两胁至两乳下, 牵引背臀及耻骨下实热也”。《周慎斋遗书·心痛》云:“心痛有属心火者”。《傅青主男科·重编考释·疼痛门·心腹痛》:“心痛之症有二, 一则寒邪侵心而痛, 一则火气焚心而痛”。《血证论·脏腑病机论》:“火结则为结胸, 为痞, 为火痛;火不宣发则为胸痹”。《医林改错·积块》曰:“血受热则煎熬成块”, 明确指出热邪可以致瘀。可见, 中医自古就有关于胸痹心痛热毒症候的论述。

2 冠心病热毒病机的现代研究

现代中医继承先人的经验, 在热毒病机的认识上亦有阐发。现代人生活节奏快, 心理压力大, 致肝郁气滞, 气郁化火;或素体阴虚, 阴虚火旺, 故平素急躁易怒, 气火偏旺, 灼耗阴液, 加之体质多痰或吸烟、饮酒、进食煎炸肥腻之品而生热毒或痰瘀化热久而蕴毒所致。于涛等[1]检索56篇论述胸痹心痛与热证相关的文献后, 指出苔黄、便秘、咽干、恶心呕吐、烦躁、脉数是胸痹热证症候表现特点, 在胸痹的辨证中具有重要的鉴别诊断意义。丁书文等[2]提出了心系疾病的热毒学说, 认为气候环境、工作生活、饮食失调、保健品滥用、体质因素等易致火热之邪, 同时体内脂毒、糖毒、浊毒、瘀毒等蓄积蕴结, 变生热毒, 邪气亢盛, 败坏形体, 损伤心脉, 导致冠心病的发生发展, 并具有病变复杂、骤发性烈、凶险善变、虚实夹杂、顽固难愈等毒邪致病的特点, 指出了清热燥湿、解毒通络法治疗动脉粥样硬化取得良好效果, 因而提出用清热解毒法治疗冠心病的新观点。路志正等[3]认识到即使胸中阳气不亏, 在饮食、情志等因素作用下也可发生冠心病, 病机特点是素体阳盛, 由于饮食不节, 致纳运不及, 聚湿生痰, 蕴而化热, 湿热上蒸。吴伟等[4]认为冠心病的热毒病机包括两种机制:一是由饮食、情志因素内生之热毒痹阻心脉;二是外邪内侵, 邪毒痹阻心脉, 并认识到清热解毒法应该作为冠心病的一种新治法或治法的补充。

3 冠心病炎症因子的研究进展

现代医学认为冠心病是多因素综合作用的结果, 与血管内皮损伤、脂质浸润、血小板聚集与血栓形成、氧自由基产生等多种因素有关。近年来因感染被作为动脉粥样硬化 (AS) 、冠心病的重要发病因素而提出一种新的冠心病发病机制, 即炎症反应学说。研究表明, 炎症反应启动AS的发生和进程, 使AS斑块不稳性增加, 斑块表面出现腐蚀、裂痕、破裂、斑块内出血、血栓形成, 最终导致血管不完全或完全闭塞而引发冠心病。

目前认为促进斑块不稳定性增加的原因主要有炎症反应和脂质代谢异常, 其中炎症占相当重要的地位, 目前的研究焦点主要集中在炎症因子方面, 如CRP、白介素-6 (IL-6) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、可溶性CD40配体 (sCD40L) , 还有细胞黏附分子等。几项研究报告[5,6,7]提示CRP在动脉粥样硬化发生和进展中起直接的病理生理作用, 能诱导内皮细胞功能紊乱、促进泡沫细胞形成等, 在危险分层、预后评估中起重要作用, 在动物实验中提示CRP增加了心肌梗死的面积, 抑制CRP功能可以减少心肌梗死面积。IL-6主要在动脉粥样硬化斑块的肩部表达, 并通过促进基质金属蛋白酶和TNF-α等的表达而增加斑块的不稳定性。TNF-α是一种预示急性冠脉综合征后心肌功能失调及重塑的促炎细胞因子。CD40L已被证实具有促进动脉粥样硬化和增加斑块不稳定的作用, 可区分出6个月心血管死亡、非致死性心肌梗死风险等。

4 冠心病热毒病机与炎症因子的相关性研究

业已证实, 冠状动脉内斑块的温度与斑块的稳定性相关, 斑块温度的测定为炎症提供了直接证据。1999年Stefanadis等[8]检测了90例冠心病患者的冠状动脉粥样硬化斑块表面温度, 发现绝大多数动脉粥样硬化斑块温度较正常血管壁高, 并表现出温度异质性从稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛到急性心肌梗死逐步升高的趋势, 而在正常对照组间则没有温度异质性, 因此通过冠状动脉粥样硬化斑块温度异质性的测定可以预示斑块的稳定程度。2002年Madjid等[9]在其研究中发现, 炎性斑块表面的温度较非炎性斑块和正常动脉壁温度高, 可以通过测量斑块表面的温度间接了解斑块中炎性细胞和平滑肌细胞 (VSMC) 的数量。Webster等[10]发现部分稳定型心绞痛、绝大多数的不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者有2处甚至3处“热斑块”。因此, 感染、炎症在一定程度上反映了热毒的病理变化, 冠心病的炎症学说中提及的各种病因和炎症介质, 均属于中医瘀热蕴毒范围。

在治疗上, 范砚超等[11]认为, AS和冠心病炎症学说中提及的各种病因和炎症介质, 均可归于中医毒邪学说的内毒或外毒。吴辉等[12]通过动物研究发现, 以肺炎支原体 (Chlamydia pneumoniae, Cpn) 感染可成功复制AS的新西兰兔模型, 表明CRP、TNF-α等炎症因子激活参与了AS的发病, 阿奇霉素和高剂量黄连解毒汤均能抑制该模型AS病理进程, 结果显示, 阿奇霉素主要通过抗Cpn感染发挥作用, 而高剂量黄连解毒汤主要通过拮抗Cpn感染引发的炎症因子紊乱而发挥作用。吴伟[13]在动物实验研究中发现, 早期给予高、低剂量黄芩苷或阿奇霉素治疗, 可不同程度降低高胆固醇合并Cpn感染小鼠的血清TNF-α、IL-6水平, 并有助于减轻Cpn感染的高胆固醇饲养小鼠主动脉粥样硬化斑块损害程度;而黄芩苷的作用比阿奇霉素略优, 提出了热毒痹阻心脉, 热壅血瘀是冠心病的基本病机之一。吴辉[14]其后亦研究发现, 冠心病痰热证候与体内炎症活动有密切关系, 表现在这类患者体内高敏感性炎症因子水平的异常增高, 提示痰热乃冠心病之病机所在。丁书文等[2]运用具有清热解毒通络、滋阴和营的方药心和颗粒剂 (连翘、玄参、白芍、桂枝) 治疗不稳定型心绞痛有确切疗效, 并对不稳定型心绞痛患者静脉血中TNF-α、IL-6、P选择素等炎症因子有调节作用, 初步显示了炎症因子与热毒之间的相关性。何淑娴等[15]发现活血解毒法对治疗急性冠脉综合征有显著疗效, 使hs-CRP显著下降, 说明活血解毒法对炎症反应有抑制作用。舒士敏等[16]研究发现冠心病抗感染治疗基础用药配合清热解毒中药能较单用基础用药能更好地降低CRP水平, 从而能抑制冠心病慢性炎症发展, 稳定粥样斑块, 降低冠心病患者不良事件的发生率。耿立梅等[17]认为热毒与瘀血互结, 壅滞心脉, 心脉闭阻不通是胸痹心痛的基本病机之一, 治宜清热解毒、活血化瘀, 用解毒活血方能明显改善临床症状, 并能降低CRP、血管性血友病因子 (vWF) 水平。洪永敦等[18]研究认为, 冠心病证候与炎症因子有相关性, CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标可作为冠心病辨证参考, 清热化痰活血法可能通过抗炎这一途径而达到治疗冠心病的目的, 改善患者预后。黄衍寿等[19]研究发现, 运用三黄片能使急性冠脉综合征患者的CRP、IL-6、TNF-α下降, 表明清热解毒法对炎症反应有抑制作用, 推测其机制可能与下调各项炎症因子有关, 抑制患者体内炎症反应有关。

5 展 望

内皮相关炎症因子 篇5

1 材料与方法

1.1 动物分组与处理

选用体重 (200±20) g的清洁级健康雄性SD大鼠20只 (山西医科大学动物实验中心提供) , 适应性饲养1周后随机分为两组, 对照组和吸烟组, 每组10只。除烟雾暴露外, 两组的饲养条件相同, 温度20℃~25℃, 湿度40%~70%, 日光灯12h开、关循环以保障日照, 自由摄食 (普通饲料) 和饮水。参照文献[5]自制大鼠实验性烟雾暴露装置。实验用卷烟为市场销售的红旗渠牌卷烟, 焦油含量每支11mg, 烟碱含量每支0.9mg。大鼠每周熏烟6d, 每天上、下午各1次, 每次15支, 每支香烟点燃15min后换烟, 每次1.5h, 共熏烟24周。

1.2 标本采集

24周时用25%乌拉坦 (4 mL/kg) 腹腔注射麻醉空腹大鼠, 腹主动脉采血, 静置30 min后, 经3 000r/min离心15min, 分离血清, -80℃冻存待测。

1.3 检测指标和方法

1.3.1 一般情况

包括精神状态、活动、食欲及毛发光亮度, 每日观察并记录。

1.3.2 体重、体长及Lee’s指数

吸烟开始及以后的1周、2周、3周、4周、6周、8周、12周、16周、20周和24周分别测量两组大鼠的体重。24周时测量大鼠鼻尖至肛门的距离, 即体长, 使用普通软尺测量。计算Lee’s指数。

1.3.3 血清

TNF-α和IL-6采用酶联免疫吸附试验法测定, 上海蓝基生物科技有限公司试剂盒。

1.4 统计学处理

计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 使用SPSS17.0统计软件处理。两组间均数比较采用独立样本t检验。相关性检验采用Pearson相关分析法。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

吸烟组大鼠从第2周开始饮食量减少, 吸烟8周后毛发光亮度减退, 活动减少, 精神出现不同程度的萎靡。

2.2 体重、体长及Lee’s指数

吸烟大鼠从吸烟第2周开始体重即小于对照组 (见表1) 。24周时吸烟组大鼠体重, Lee’s指数均小于对照组, 差异有统计学意义, 体长差异无统计学意义。详见表1。

2.3 血清TNF-α和IL-6的水平

吸烟组大鼠血清TNF-α, IL-6水平均高于对照组, 差异有统计学意义。详见表2。

2.4 相关性

吸烟组大鼠Lee’s指数与血清TNF-α水平呈显著负相关 (r=-0.650, P<0.05) , 与血清IL-6水平有负相关趋势, 但未达到统计学意义 (r=-0.557, P=0.095) 。

3 讨论

有关吸烟对体重的影响, Klesges等[6]对29个研究吸烟者与非吸烟者体重差异的横断面研究进行分析发现, 83%的研究显示吸烟者体重明显低于非吸烟者。本研究发现吸烟大鼠从第2周到24周体重均小于对照组, 且第24周时反映动物肥胖程度的Lee’s指数小于对照组, 与Klesges的临床研究结论一致, 说明吸烟可以导致体重降低。

关于吸烟者体重降低的机制目前尚存在较大争议。本研究发现吸烟24周大鼠血清TNF-α和IL-6水平均高于对照组, 吸烟大鼠Lee’s指数与血清TNF-α及IL-6水平呈负相关, 提示吸烟可能通过全身性炎症反应使大鼠Lee’s指数降低。这可能是因为香烟烟雾中含有的过氧化物成分入血后会激活全身的核转录因子-κB (NF-κB) , NF-κB进入细胞核后, 会引起TNF-α和IL-6等炎症因子的基因表达升高, 形成炎症反应的级联放大效应, 使全身系统性炎症反应增强[7], 血清炎症因子水平增高。血清中升高的炎症因子可以通过以下三个途径导致体重降低。第一, 升高的TNF-α可以引起机体负氮平衡, 促进肌肉蛋白质分解。动物实验[8]及离体实验[9]均证明静脉注射大剂量的TNF-α能增强大鼠骨骼肌蛋白的分解代谢, 抑制蛋白质合成, 从而导致骨骼肌重量减轻。第二, 炎症因子可以直接作用于脂肪组织, 促进脂肪分解、抑制脂肪合成、抑制脂肪细胞分化、诱导脂肪细胞凋亡而使体重减轻[10]。第三, 炎症反应会影响能量代谢。炎症反应除了影响蛋白代谢, 引起高代谢[11], 还可以通过其他途径引起产热增加、高代谢状态及静息能量消耗增加[12]而影响能量代谢, 最终使体重减轻。吸烟者炎症因子水平升高, 升高的TNF-α作用于血管内皮细胞, 产生直接和间接的损伤作用, 如TNF-α可以激活NOS使NO增加, 还可以生成大量·OH而损伤内皮细胞, 导致心血管疾病发生率增加。

吸烟还可以影响交感神经系统的兴奋性, 缺氧等机制导致体重降低, 并影响心血管疾病的发生。首先, 吸烟可以通过刺激肾上腺髓质儿茶酚胺释放增加, 改变交感神经系统的活性, 进而影响基础代谢率[13], 使体重降低。交感神经兴奋性增强还可以使去甲肾上腺素水平升高, 对心肌细胞有直接的毒性作用, 可促使心肌细胞凋亡, 参与心肌重塑的病理过程。其次, Pitsiou等[14]研究表明, 低体重发生率较高的肺气肿型COPD患者与体重多正常的慢支型患者相比较, 前者存在明显的组织缺氧, 且与低体重显著相关, 这说明吸烟者体重降低可能与缺氧相关。缺氧还可以引起左心室质量的增加、左室舒张末压增高、心输出量下降[15]及心肌细胞的肥大和凋亡[16], 而促进心血管系统疾病的发生。

内皮相关炎症因子 篇6

1 材料与方法

1.1 研究对象

为2005年05月～2006年04月由本院呼吸内科收治的诊断为原发性肺癌的患者(均经组织学或细胞学确诊,并排除严重心、肝、肾、血栓性疾病、糖尿病、风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、贫血、长期服用激素及1月内仍手术史、创伤史)及健康体检者。肺癌组共60例。其中,男46例,女14例;年龄34～82岁,平均65.3岁;所有患者进行胸部X线、胸部CT、头颅CT、纤维支气管镜、放射性骨扫描、腹部B超等检查,其中腺癌25例,鳞癌30例,小细胞癌5例;P-TNM分期(国际UICC1997分期标准),Ⅰ+Ⅱ期13例,Ⅲ期32例,Ⅳ期15例。所有患者进行随访并记录其生存期。健康体检者共20例。其中,男15例,女5例,年龄22～80岁,平均年龄52.1岁。所有样本采血前2周内未应用任何止血或抗凝药物治疗。

1.2 血清标本的收集与保存

肺癌患者(化疗及手术前)及健康体检者均为清晨空腹采用非抗凝管抽取外周静脉血3 m L,室温放置30～60 min后,5 000 r/min离心15 min后,分离血清分装后-20℃低温冷冻备用。

1.3 检测方法

人VEGFELISA试剂盒购于产地为美国。检测方法按试剂盒说明书进行,用酶标仪测定结果,VEGF检测波长为450 nm。

1.4 统计学处理

采用SPSS 10.0统计软件处理。所有数据均以(x±s)表示,两样本均数比较采用t检验,组间比较作方差分析,VEGF与生存期关系用直线相关分析。

2 结果

2.1 肺癌患者和健康体检者血清VEGF水平的比较

在肺癌组中,血清VEGF水平明显高于对照组,统计学上差异有显著性(P<0.001),见表1。

2.2 肺癌患者血清VEGF水平与临床病理特征的关系

在肺癌组中,血清VEGF水平与患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤大小、TNM分期、有无远处转移等临床病理特征之间无明显关系,见表2。

2.3 肺癌患者血清VEGF水平与患者生存期的相关性

肺癌组60例患者均获随访,随访率100%。生存期为确诊日至患者死亡或末次随访的时间(2008年2月1日)。通过随访肺癌患者生存期(253.68±165.57)d,35～753d,中位生存期为211 d,与肺癌患者血清VEGF水平呈负相关。[相关系数(r)=-0.38,t=-3.1681,P=0.0024],见附图。

3 讨论

肿瘤血管生成是一个多基因、多因子参与的过程,其步骤包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子;血管周围细胞外基质重塑,基膜降解;内皮细胞增殖迁移;新生血管形成。只要阻断任何一步,都将阻止肿瘤血管生成。有学者提出血管生成的“开关”平衡假说:即新生血管生成的整个过程受血管生成调节因子的严密调控,血管生成与否在于血管生成的正性调节因子和负性调节因子之间力量的对比。“开关”打开可导致一系列事件发生,开始释放肿瘤相关的血管生成因子、内皮细胞活化、蛋白水解酶释放,随后,内皮细胞迁移、增殖和血管生成。在健康成人,血管生成能被很好控制,限于正常生理过程,如伤口愈合、卵巢和子宫细胞增殖,但实体肿瘤能分泌大量血管生成因子以利于血管生成导致转移。因此,血管形成在肿瘤的发生、发展、侵袭及转移中发挥着重要作用,已成为当前肿瘤治疗的新靶点之一[2]。

血管内皮生长因子是由定位于6号染色体(6P21)编码的一种45KDa球蛋白,到目前为止,至少有6种VEGF家族成员被发现,其中VEGF-A是最为重要的血管形成因子[3]。VEGF除内皮细胞产生外,还可由其他几种细胞例如巨噬细胞、基底细胞、视网膜表皮细胞、恶性肿瘤细胞产生。VEGF的靶细胞是血管内皮细胞,它具有强大的有丝分裂功能,另一方面它对其他来源的细胞无明显有丝分裂功能。它通过生成血管和内皮增生调节正常和病理的血管生长。现有研究表明:VEGF是作用最强、特异性最高的血管生成调控因子,它可与血管内皮细胞特异性地结合,能增强血管通透性,刺激血管内皮细胞的增殖,并促进血管内物质的渗出,抑制内皮细胞凋亡,激活蛋白酶致使细胞外基质降解,有利于新生血管生长及延伸,为内皮细胞的迁移和肿瘤细胞的转移提供形态学基础[4,5]。在恶性肿瘤生长发展中,肿瘤细胞通过最近的血管获取氧分,在这些细胞缺氧时通过增加VEGF m RNA的转录率和稳定性来诱导VEGF的产生。恶性肿瘤细胞由于异常增生,所处的缺氧环境可产生VEGF,VEGF一方面以旁分泌的方式作用于血管内皮细胞,与血管内皮细胞上的受体结合,引发一系列信号转导,刺激内皮细胞分化和血管生成,另一方面,VEGF主要是通过实体瘤KDR受体而表达,提示其与的KDR受体结合可刺激肿瘤细胞的增殖和迁移。VEGF可通过以下机制调节肿瘤的血管形成和发展:通过缺氧增加VEGF的转录,继而刺激肿瘤组织分泌生长因子;激活生长因子受体;增加MMPs的产生,从而使血管通透性增加;促使内皮细胞增殖、迁移,并诱导血管生成;形成新的毛细血管网。

肺癌是恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤之一,每年全世界约有100多万新发病例产生,其中超过1/3病例在诊断时已有远处转移,仅有15%肺癌患者诊断为早期[6]。MATTERN等在1996年首次报道VEGF在非小细胞肺癌中的表达,现有研究证实在非小细胞肺癌患者中有高水平的VEGF的表达[7,8],另外在小细胞肺癌患者中高水平的VEGF也被发现[9]。国内外的一些研究[10,11]分别对非小细胞肺癌患者的肿瘤组织标本的VEGF表达及微血管密度计数进行统计,发现两者之间有显著相关性。这些均提示VEGF水平在一定程度上可以反映肺癌患者肿瘤血管形成的指标。研究表明在肿瘤的微血管密度和肿瘤的转移能力之间有显著的相关性[12]。本研究结果显示,肺癌患者血清VEGF水平显著高于对照组(P<0.001),也证实了肺癌患者中VEGF呈现高表达,说明肺癌细胞确实能分泌大量的VEGF,促进肿瘤血管的生成,为肿瘤细胞的生长、侵袭及转移提供条件,这与以上报道是一致的。

本研究结果显示,肺癌组血清VEGF水平与患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤大小、TNM分期、有无远处转移等临床病理特征之间无明显关系。王萌等[13]的研究报道非小细胞肺癌组织中VEGF表达的阳性率与肺癌TNM分期、淋巴结转移状态密切相关,表明VEGF与肿瘤的浸润转移有关。王水利等[14]的研究表明小细胞肺癌患者血清VEGF水平处于高水平状态,血清VEGF水平与临床分期、淋巴结转移、远处转移等相关。而在其他的一些研究中表明二者之间无关系[15,16]。在本研究中显示肺癌患者血清VEGF水平与其分期间无明显关系。这可能与病例的选择或样本数量上的差别造成的。另外,本研究结果还显示肺癌患者血清VEGF水平与肺癌的病理类型无关,这说明肺癌的不同病理类型具有同样或相似的分泌VEGF的特性,这与国内外的报道是一致的[17,18]。而在一项针对VEGF亚型与肺癌病理分型关系的研究表明[19],肿瘤内VEGF-A的表达,可以作为影响腺癌患者预后的一个重要因素;而肿瘤内VEGF-C的表达则可作为影响鳞癌患者预后的因素之一。因此,有学者认为,VEGF家族中的不同成员可作为不同病理类型的影响因素。

肺癌的病理及临床TNM分期与肺癌的预后密切相关,但是它们并不能完全准确地预测患者的预后,需要一些新的指标。在一些关于非小细胞肺癌研究中表明VEGF过高表达与肿瘤的进展和较短的生存期有关[20,21]。王志刚等[22]的研究表明非小细胞肺癌组织中VEGF阴性组5年生存率明显高于VEGF阳性组,提示VEGF的表达是判定非小细胞肺癌预后的一个重要指标。ECKART等[23]的研究也证实在有转移的非小细胞肺癌患者中治疗前VEGF水平可作为一种预测因子。然而,另一些研究显示VEGF表达与生存期之间并没有相关性,这可能与这些研究中病人数目较少有关[24,25]。笔者在研究中观察到肺癌患者血清VEGF水平与其生存期之间有显著的负相关,这些均说明血清VEGF水平能够反映肺癌的恶性程度,可作为手术前或化疗前判断患者预后的重要指标。

在将来,血清VEGF的检测可用于肺癌的诊断、手术前患者的评估、治疗效果的监测及患者预后的判定。肺癌血管生成是其生长和转移的解剖和生理学基础,抑制肺癌血管生成是控制肺癌侵袭转移,改善患者预后和提高生存率的重要措施。今天,已经感到传统化疗对于进展期肺癌治疗的有限性,新药的化疗并不能明显改善患者的生存期。随着靶向治疗研究的进展,针对于抑制血管生成治疗将成为肺癌治疗的新的方向[26]。

摘要：目的探讨肺癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)水平及与肺癌临床患者病理特征关系及与预后的相关性。方法采用酶联免疫吸附法(ELISA)对60例肺癌患者及20例健康人的血清VEGF进行测定。结果肺癌患者血清VEGF水平显著高于健康对照组(P<0.01),肺癌患者血清VEGF水平与患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤大小、TNM分期、有无远处转移等临床病理特征之间无明显关系。肺癌患者血清VEGF水平与其生存期之间呈显著的负相关(r=-0.38,P<0.01)。结论肺癌患者存在血清VEGF水平增高,血清VEGF水平与患者的预后密切相关,血清VEGF是评估肺癌患者预后的重要指标。

内皮相关炎症因子 篇7

关键词：结肠癌,碱性成纤维细胞生长因子,血管内皮生长因子

结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,20世纪90年代以来,发病率呈明显上升趋势[1,2]。影响结肠癌预后的因素很多,血管生成在肿瘤生长、转移中发挥重要作用。本研究采用免疫组织化学SP法,检测85例结肠癌标本中碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达情况,以探讨bFGF和VEGF表达的相关性及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般材料

收集辽宁中医药大学附属第三医院2007年10月～2011年10月间85例外科手术切除结肠癌标本,所有患者术前均未接受放疗或化疗,所有研究对象均按HE病理切片诊断标准确诊为结肠癌,年龄32～81岁,平均51.6岁,其中,男59例,女26例;伴淋巴结转移52例,不伴淋巴结转移33例;组织学分型:高分化32例,中分化15例,低分化38例;TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期40例,Ⅲ～Ⅳ期45例。

1.2 方法

标本经4%甲醛固定,常规石蜡包埋,4μm连续切片,分别进行HE染色和免疫组织化学SP法染色,兔抗人的bFGF和VEGF抗体购自福州迈新生物技术开发有限公司,并设立阳性和空白对照。

1.3 结果判定

bFGF和VEGF表达均定位于细胞浆,胞浆染有明显的棕黄色为阳性,胞浆无着色为阴性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0统计学软件进行数据分析,计数资料用率表示,组间比较采用χ2检验;采用Spearman检验进行两变量间的相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 bFGF和VEGF在结肠癌的表达情况

bFGF和VEGF在男性结肠癌的表达阳性率分别为64.4%、62.7%,女性结肠癌的阳性表达率分别为69.2%、65.4%,包浆均有明显的棕黄色染色(图1、2),不同性别间差异无统计学意义(P>0.05)。bFGF和VEGF在高、中、低分化结肠癌的阳性表达率依次为59.3%和56.2%、66.7%和60.0%、71.1%和71.0%,各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。bFGF和VEGF在TNMⅠ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期阳性表达率分别为37.5%、50.0%和91.1%、75.6%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 bFGF和VEGF表达的相关性

bFGF和VEGF表达的相关性见表2。用Spearman检验进行两变量间的相关性分析表明,bFGF和VEGF结肠癌的表达呈正相关(r=0.268,P<0.05)。

3 讨论

恶性肿瘤的发生、发展机制涉及肿瘤细胞遗传物质、表面结构、侵袭力、黏附力、血管新生、淋巴管新生等诸多因素[3]。目前许多研究资料发现,新生血管的形成在肿瘤的生长、转移中发挥重要作用,恶性肿瘤细胞凭借丰富的新生血管网获取无限生长所需要的营养和氧气,因此,肿瘤的血管生成以及以血管为靶向的药物研究成为肿瘤研究领域的热点之一[4]。已经发现越来越多的因子与肿瘤血管生成有关[5]。

bFGF是广泛存在于体内多种组织的一类多肽生长因子,在机体的胚胎发育、血管形成、创伤修复过程中起重要调节作用。近年来研究发现,bFGF在肝癌、肺癌、胶质瘤、黑色素瘤中都有较高表达[6]。本实验研究表明,bFGF在大肠癌中有异常表达,与性别、组织分化程度无关,与临床分期、淋巴结转移情况密切相关。

VEGF属于血小板源生长因子超家族,为分子量46 000的高度糖基化碱性蛋白,可通过蛋白激酶C(PKC)或ras信号传导通路激活丝裂原活化蛋白激酶(MAKP)系统,刺激内皮细胞增殖,并产生纤维蛋白溶解酶原激活剂和胶原酶等[7],增加微血管通透性[8],促进血浆纤维蛋白渗出,为血管中多种细胞的迁徙提供纤维网络,从而促进血管形成和肿瘤细胞脱落进入血管或向邻近纤维结缔组织扩散。VEGF在正常情况下表达水平较低,在一些病理情况下出现过表达。本研究表明,VEGF在大肠癌中的异常表达与性别、组织分化程度无关,与临床分期、淋巴结转移情况密切相关。

本研究结果显示,bFGF和VEGF在结肠癌的表达呈正相关关系(r=0.268,P<0.05),二者共同参与了结肠癌浸润和转移的过程,相互的协同作用可以使结肠癌更具侵袭性。因此,联合检测bFGF和VEGF在大肠癌中的表达,可以作为评估结肠癌预后的客观指标,对指导临床诊断和治疗具有一定的意义,可能作为肿瘤靶向治疗的新靶点,通过某种技术抑制bFGF和VEGF高表达,可实现缓解病情甚至治疗结肠癌的目的,减少复发和转移。

参考文献

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