血管内皮因子

血管内皮因子（共10篇）

血管内皮因子 篇1

血管瘤 (hemangioma) 是临床上常见的良性肿瘤, 属血管增生性疾病[1], 多见于婴幼儿, 主要特征为血管内皮细胞增生和细胞密度增高。该病可以发生在全身任何部位, 以皮肤和皮下组织多见;其次为口腔粘膜和肌肉, 再次为肝脏, 骨骼, 脾脏及神经组织, 而发生在消化道、肾脏等组织则较为少见。根据内皮细胞生长、肥大细胞计数以及纤维细胞形成等特点将血管瘤分为增殖期 (proliferating phase) 、退化期 (involuting phase) 、退化完成期 (involuted phase) 3个阶段[2]。约90%的血管瘤在10岁左右完全退化[3], 但仍有部分血管瘤随着患儿年龄的增长逐渐增大, 造成面部、四肢畸形, 视力、呼吸障碍, 以及Kasabach-Merritt综合征和充血性心力衰竭等严重的并发症。该类疾病病理复杂, 发生发展的机制尚不完全清楚, 目前主要考虑与血管和血管内皮细胞异常增生有关[1、4]。而在血管内皮细胞增生的诸多因素中, 以血管内皮生长因子 (VEGF) 与血管瘤的发生发展关系最为密切[5]。故此, 本文就VEGF在血管瘤发生发展过程中的作用及其机制做一综述。

1 血管瘤的发生机制

目前, 学者们认为血管瘤的发生机制有如下假说: (1) 处于血管分化早期发育阶段的胚胎成血管细胞 (如在增生期血管瘤中存在的内皮祖细胞) 聚集增生所致。 (2) 胎盘细胞“意外”脱落, 造成内皮细胞过度增殖。 (3) 大量促血管生成因子和抑制因子调控失衡。 (4) 增生期吲哚胺2, 3一双加氧酶 (IOD) 表达上调, T细胞收到抑制, 使得血管内皮细胞逃逸免疫监控, 过度增生等[6]。

目前, 学术界认为:血管内皮细胞的增殖在血管瘤发生发展中起着重要作用[7]。所以, 影响血管内皮细胞增殖的因素自然会影响血管瘤的发生发展。研究证实, 机体内许多肽类因子能够影响血管生成[8], 以生长因子为多见, 如:血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 、成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor, FGF) 、血小板源性生长因子 (platelet—derived growth factor, PDGF) 等。这些因子在血管瘤发展过程中单独或者协同发生作用, 引起血管内皮细胞增殖失常, 诱发血管瘤的形成。

2 血管内皮生长因子 (VEGF) 及其受体

VEGF是一种分泌性糖基化多肽因子, 可由血管瘤内皮组织分泌[1], 是由两条相同肽链通过二硫键构成的二聚体, 分子量为34~42ku, 具备非常强的耐热及耐酸能力[9], VEGF mRNA经过不同的剪接, 形成6种VEGF亚型, 分别含有121、145、165、183、189、206个氨基酸残基, 以二硫键连接成同源二聚体, 广泛分布于人体组织, 拥有高度保守性[10]。

人体VEGF分为:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子 (placenta growth factor, PIGF) 以及内分泌腺来源的血管内皮生长因子 (endocrine gl ndderived vascular endothelial growth factor, EGVEGF) 。VEGF-A是VEGF家族中最重要的成员, 有6种亚型:VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206;同时还有一种VEGF的mRNA经特殊剪接后得到的片断VEGF148, 它缺少由外显子6、7的末端和8编码的残基, 生理作用有待证实。VEGF165亚型是最重要的同源单体之一, 除了有促进内皮细胞生长与抑制凋亡等多种作用外, 还可以促进人白血病K562细胞的增殖, 并抑制其凋亡。EG-VEGF是一种组织特异性血管内皮生长因子 (tissue s pecific angiogenic growth factor) , 只在某些组织中表达并选择性地作用于一种内皮组织, 诱导毛细血管内皮细胞的增殖、迁移与破坏基底膜结构的完整性。人EG-VEGF由产生类固醇的细胞表达, 如胎盘、肾上腺、睾丸以及卵巢等。与VEGF共同导致广泛的血管生成, 但与VEGF不同的是, EG-VEGF在骨骼肌与角膜中, 不能直接导致血管生成。

目前发现的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 主要有以下5种: (1) VEGFR-1, 即fms样酪氨酸激酶 (fms-like tyrosine kinase, Flt-1) ; (2) VEGFR-2, 即含激酶插入域的受体/胎肝激酶 (kinase insert-domain containing receptor/fetal liver kinase, KDR/Flk-1) ; (3) VEGFR-3 (Flt-4) ; (4) 神经毡蛋白-1 (neuropilin-1, NP-1) ; (5) 神经毡蛋白-2 (NP-2) 。

3 VEGF的生物学特征

血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝分裂原蛋白, 人体内多种细胞能合成VEGF, 包括:成纤维细胞、角质细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等。VEGF作用的主要靶细胞是内皮细胞[11], 它能够特异性的刺激内皮细胞分裂、增生, 诱导新生血管形成, 是一种最强的直接促进血管形成的因子[12,13], 而对其它类型细胞却无这种作用[1]。该因子仅在内皮细胞上有KDR表达, 通过旁分泌与自分泌形式作用于内皮细胞与内皮细胞上的受体flt21和KDR[14]发挥作用。其作用主要有改变内皮细胞的基因表达, 增加组织因子与某些蛋白酶的产生 (如促进金属蛋白酶和间质胶原酶的分泌, 直接参与促血管生成和软骨、骨的破坏) [11], 改变细胞外基质环境, 促进毛细血管生长, 向组织内浸润, 增加细胞内酪氨酸磷酸化, 选择性促进内皮细胞分裂增殖。此外, 人们还发现该因子在体内外均有强烈地诱导活体血管形成作用[11];通过影响钙依赖途径, 增加血管通透性[12], 主要表现为后毛细血管和小静脉对大分子的通透性[11]。以上都是血管形成的重要环节, 因此, 血管内皮生长因子 (VEGF) 被认为是血管形成主要调节者[15]。

在生理条件下, 机体的VEGF可以呈低表达状态[16,17], 而在一些病理情况下, 如缺氧, 炎症, 创伤等, VEGF在全身或局部某些细胞内表达上调, 若这种情况不能得到及时控制, 将会导致血管畸形, 视网膜病变或刺激肿瘤生长等病理变化[18]。1971年Folkman提出假设, 认为肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成。后来, 研究也发现在许多肿瘤组织内、外都有VEGF的高表达。这表明VEGF对肿瘤血管的生成、生长、浸润和转移有一定作用[19]。不仅如此, 在炎症性角膜血管化时, 上皮细胞和内皮细胞中的VEGF表达显著增加, 特别在瘢痕组织的成纤维细胞和巨噬细胞周围;在鼠的角膜新生血管模型中, 研究人员发现VEGF mRNA和蛋白水平与炎症和新生血管呈时空对应关系, 而且使用VEGF中和抗体后, 可以有效地抑制角膜新生血管的形成[13]。

4 VEGF在血管瘤生成中的作用

VEGF在所有血管性肿瘤中都有表达, 尤其是在活跃的成血管细胞瘤中, 血管内皮生长因子 (VEGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 均呈现高表达状态, 因此我们认为血管内皮生长因子 (VEGF) 是血管瘤组织发生和发展的基础[20,11]。Berard M的研究证实血管瘤周细胞可分泌VEGF, 通过旁分泌机制刺激内皮细胞增殖, 并通过自分泌机制刺激自身增殖, 例如海绵状毛细血管瘤病灶本身以自分泌和旁分泌的方式分泌血管内皮生长因子 (VEGF) , 促进海绵状毛细血管瘤增长[21];Tan ST则发现血管瘤周细胞表达PCNA、bFGF和VEGF, 并且有研究人员证实所有的成血管细胞瘤中都能见到过度表达的VEGF蛋白[22], 随访十年的上皮血管内皮血管瘤中都可见到血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达增加[23]。Takahashi等人发现, 血管内皮生长因子 (VEGF) 在血管瘤增生期内皮细胞中高表达, 在退化期不表达[11];不仅如此, Chang等用免疫组化和原位杂交的方法分别检测了增生期血管瘤标本和消退期血管瘤标本中的VEGF及VEGF mRNA, 发现增生期血管瘤的VEGF及VEGFmRNA的表达都高于消退期血管瘤, 说明VEGF及VEGF mRNA的表达与血管瘤的血管增生有密切关系。国内研究也证明, 血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达在增生期时的表达程度最高, 阳性表达率为95.5%[4], 在退化完成的血管瘤中血管内皮生长因子 (VEGF) 虽有表达, 但是阳性率逐渐降低。同样患VHL病的患者的视网膜血管瘤里, 血管内皮生长因子 (VEGF) 的转录物和蛋白高度表达[24], 而且侵袭性强的VHL病产生的血管内皮生长因子 (VEGF) 表达更多[25];但在散发的成血管细胞瘤和与VHL相关的成血管细胞瘤用免疫组化检查发现血管内皮生长因子 (VEGF) 蛋白没有很大区别。所以, 一些研究人员考虑不同的形态学和血管生成因子互相影响使血管瘤有不同的临床表现[26]。相反, 在血管畸形标本中, 生长因子的水平是低的。增殖期血管瘤中VEGF的表达明显高于血管畸形和正常皮肤, 且增殖期血管瘤中的表达明显高于消退期, 提示VEGF在血管瘤的发生、发展过程中起着重要的作用, 是判断血管内皮细胞增殖与否的一项具有指导意义的指标[5]。

缺血、缺氧、蛋白激酶C、雌激素、孕激素、突变的ras基因以及某些细胞因子如白介素2 (IL-2) 等都可上调VEGF的表达, 而p53等基因则能抑制其表达。如果血管内皮细胞增生消退调节失控, 将不受控制游走和增殖, 血管必然会呈现病理状态。在缺血缺氧的环境中, 高浓度血管内皮生长因子 (VEGF) 会促进局部血管生长, 这本身对损伤组织修复有利[27];如果有害刺激持续存在, 或者血管内皮生长因子 (VEGF) 的过度表达不能得到有效控制, 将会造成不良影响, 最直接的作用是导致局部血管过度生长, 促使血管组织向周围扩展, 有可能形成血管瘤。血管内皮生长因子 (VEGF) 的上调与病理性血管生成和不正常的血管高渗性有密切关系;并且血管内皮生长因子 (VEGF) 在促进血管内皮增生中作用程度与其在局部浓度有关, 对肿瘤周围组织及远处相同组织的促血管生长作用也不同。还有文献报道[18]血管瘤往往被皮下深筋膜所隔离, 单纯在原肿瘤所在组织内生长。肌肉血管瘤一般沿肌纤维束方向延伸生长, 相邻肌束间常有正常肌膜相间, 甚至周围新的肿瘤病灶和原肿瘤体间间隔正常的肌肉组织。提示血管瘤生长扩大不是简单的复制与增生, 很可能是通过诱导周围正常组织内的血管内皮和外皮细胞壁突变形成新的血管瘤病灶, 并且逐渐与原肿瘤相连产生。在血管瘤邻近组织中VEGFmRNA明显升高, 说明这种正常细胞在血管内皮生长因子 (VEGF) 作用下较强的向血管瘤细胞转化趋势。通过进一步研究发现, 各种血管性肿瘤 (婴儿毛细血管瘤, 小叶毛细血管瘤, 和上皮样血管瘤) 的血管内皮生长因子 (VEGF) 表达有很大差异[23]。还有人利用反义核酸技术下调血管瘤内皮细胞中VEGF表达, 阻碍血管内皮细胞增殖, 进而抑制了血管瘤血管生成, 也说明VEGF和血管瘤有关。

5 展望

综上所述, 血管内皮生长因子 (VEGF) 在血管瘤发生发展过程中起着重要作用, 其确切的机制目前仍不完全清楚。而且, 血管瘤中血管生长程度依赖于血管生成因子与血管生成抑制因子之间的平衡, 机体内不同水平VEGF, 在不同环境中, 与其他因素如何互相影响发挥作用, 造成复杂的病理特点和症状表现, 这些问题仍有待于深入研究。如能进一步详尽阐述其发生机制, 必能有助于合理区分及有效治疗血管瘤, 特别是针对严重和特殊部位的血管瘤。随着对VEGF及其相关蛋白的进一步深入研究, 人们有可能通过基因调控和特异性抗体对VEGF及其受体的作用, 把VEGF及其受体应用于增殖性血管瘤的临床诊断与治疗, 如果使用反义VEGF核酸及反义VEGF受体核酸特异地抑制VEGF及其受体的表达;以VEGF及其受体为靶向制备相应抑制剂或拮抗剂;采用不同方法, 通过多种途径, 阻止VEGF与其受体结合。这对于提高治疗特异性、有效性, 减少治疗对身体的损伤, 有重大意义。这也为血管瘤的诊断和治疗提供了新靶点。

摘要：目前, 学术界对于血管内皮生长因子作用于血管瘤的意义看法不一, 其总体发展趋势是通过改变内皮细胞增殖因素, 来促进血管瘤的发生发展。笔者通过参阅大量卓有成就的学术报道, 并结合临床经验, 系统讨论血管内皮生长因子 (VEGF) 及其受体、VEGF的生物学特征、VEGF在血管瘤生成中的作用, 研究血管内皮生长因子 (VEGF) 对于血管瘤发生及发展过程中的影响性和意义。依据VEGF在血管瘤不同发展时期中所发挥的影响作用, 为临床诊治提供准确判断血管内皮细胞增殖各期的评价指标。

关键词：血管内皮生长因子,血管瘤,相关性

血管内皮因子 篇2

人血管内皮抑制素在毕赤酵母中的表达纯化及活性测定

血管内皮抑制素是胶原XⅧC-末端的一个片段,是有效的血管生成抑制因子.克隆了人血管内皮抑制素的基因,并用毕赤酵母进行表达,表达量为50.5 mg/L.发酵液上清经SPSepharose Fast Flow凝胶一步层析,产物纯度达到98%以上,纯化收率达到95%以上.毕赤酵母分泌表达的.人血管内皮抑制素具有免疫活性,能明显抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生长,并且能特异性地抑制bFGF刺激的人微血管内皮细胞的迁移,达到抑制效果为50%时所需的蛋白浓度(IC50)为O.4μg/ml.为应用人血管内皮抑制素治疗肿瘤奠定了初步实验基础.

作 者：姚雪静 李壮林 常国栋 原桂勇 于学珍 YAO Xue-jing LI Zhuang-lin CHANG Guo-dong YUAN Gui-yong YU Xue-zhen 作者单位：烟台麦得津生物工程股份有限公司,烟台,264006刊 名：中国生物工程杂志 ISTIC PKU英文刊名：CHINA BIOTECHNOLOGY年，卷(期)：26(4)分类号：Q789关键词：血管内皮抑制素 血管生成 毕赤酵母 纯化

血管内皮因子 篇3

[关键词]米非司酮；子宫肌瘤；雌激素；孕激素

[中图分类号]R256.42[文献标识码]A[文章编号]1009-6019-(2010)05-20-02

子宫肌瘤是最常见的妇科肿瘤，育龄妇女子宫肌瘤的患病率为20％-40％，约50％的肌瘤患者有症状“)。近年来的研究表明，子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤，雌激素、孕激素在子宫肌瘤发病中起重要作用。雌激素孕激素通过多个环节促进肌瘤生长，其中包括促进肌瘤的血管生成。而血管内皮生长因子(vasclllar endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的核心因子，对肌瘤的生长起着举足轻重的作用。目前该病的治疗仍以手术为主且逐渐向保留子宫方向发展，药物治疗可以明显改善症状及缩小肌瘤。因此本研究探讨米非司酮对子宫肌瘤患者血清雌孕激素及血管内皮生长因子受体(VEGFR)影响以及治疗子宫肌瘤的临床效果。

1资料与方法

1.1研究对象

2009年1月-2009年12月在华北煤炭医院附属开滦医院经妇科和B超检查诊断为子宫肌瘤的患者90例，平均年龄45.5岁。所有患者均符合“妇产科学”关于子宫肌瘤的诊断标准，病理排除子宫内膜恶性病变，无脑、心脏、肝、肾等重要脏器疾病。90例患者均有不同程度的月经过多、月经周期缩短、经期延长、痛经等临床表现，患者自愿要求药物治疗，肝肾功能正常，3个月内未服用任何药物。

1.2研究方法

1.2.1治疗方法

每晚睡前服米非司酮12.5rag，每日1次，自月经第1 3d开始，连服3个月为1疗程。用药前后分别行盆腔及妇科检查，彩色超声测量子宫及肌瘤的三维径线，计算其体积大小。

1.2.2检测指标

抽血采用放射免疫法测定雌激素(E2)、孕酮(P)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)，各激素测定的批内、批间误差均<10％。用药期间每月复查血、尿常规及肝功能。用药1个疗程后停药，随访6个月。

1.3统计学分析

采用EXCEL建立数据库，用sPs$13.0统计软件进行数据整理和分析。采用独立样本的t检验的统计方法。其中P<0.05，具有统计学意义。

2结果

2.1治疗前后激素的变化

服用米非司酮治疗后E2、P和VEGFR水平均明显下降，且差异具有统计学意义(P<0.05)，服药期间尿常规及肝功能检查均正常。

2.2治疗前后子宫肌瘤体积的变化

用药前后子宫体积由(332.5±39.8)cm3缩小为(245.2±14.9)crn3，肌瘤体积亦明显缩小，治疗前后的差异具有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

子宫肌瘤是卵巢甾体激素依赖性肿瘤，在肌瘤组织中。发现有雌孕激素受体，并明显高于子宫肌肉组织，故分析肌瘤的发生、发展与雌激素、孕激素及雌孕激素受体的含量有关。近年来研究证实，子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体(ER、PR)增多及过度表达是肌瘤生长的主要原因，Rein等研究证实孕激素(P)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)在子宫肌瘤的发生、发展中起重要作用，这使抗孕激素治疗成为治疗子宫肌瘤的理论基础。由于肿瘤细胞能通过旁分泌途径来促使其周围微血管的生长及肿瘤细胞的转移，因此在许多子宫肌瘤的患者外周血液中可检测到VEGF。在人子宫内膜、肌层和肌瘤组织中已鉴定出VEGF的存在，在内膜和肌层中的表达随月经周期的不同阶段而变化，对其表达有促进作用，呈时间一剂量依赖性。

米非司酮(mifepristone，RU486)是一种作用在受体水平的抗孕酮和抗糖皮质醇的类固醇，通过与PR结合达到阻断孕酮作用的目的，同时它又有通过非竞争性抗雌激素作用抑制下丘脑—垂体—性腺轴，使子宫肌瘤萎缩，诱发闭经。作为合成的类似孕激素和糖皮质激素的化合物，是炔诺酮的衍生物。与炔诺酮相比有更强的与PR相结合的能力，使自然的孕激素难以与受体结合而不能发挥其生物效应。米非司酮在拮抗体内P作用的同时还使肌瘤组织中PR及E减少，使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低，导致肌瘤体积缩小。

有研究表明ER、PR在转录水平上由雌激素诱导产生，而孕激素可以在转录和转录后水平上使其下调，黄体期短期用药子宫内膜ER、PR上调，推测米非司酮直接拮抗孕激素作用使ER、PR持续维持在较高水平。而卵泡早期开始长期用药因性腺轴受抑制，卵泡发育不良，低雌激素状态可能使ER、PR的生成减少，但另一方面无排卵而无孕激素生成。内膜长期暴露于无对抗雌激素的环境中又可能使ER、PR下调减少，因此使ER、PR维持在增殖早中期水平。

血管内皮因子 篇4

Ferrara等[4]于1989年从牛垂体星状细胞中分离出了一种糖蛋白, 该糖蛋白能够特异性的与血管内皮细胞结合, 促进血管内皮的生长同时诱导血管形成, 并且在体内和体外均能发挥其促进作用, 所以称其为VEGF。VEGF是由两个分子量相同的23kD的亚基组成, 两个亚基间以二硫键连接, 形成糖蛋白二聚体, 相对分子质量为34×103～45×103, 许多哺乳类动物的胚胎和成年组织, 如骨组织均可产生, 人类的胚胎和成体组织也能产生VEGF[5]。目前发现有6种单体, 具有基本相同的生物活性, VEGF有两种经典的受体:VEGFR-1 (flt-1) 和VEGFR-2 (KDR flk-1) , VEGF和其受体有极高的亲和力, 可以促进内皮细胞的分裂、增殖与迁移;此外, 通过旁分泌机制, VEGF表达产物还可促进形成新生血管, 增加血管通透性, 对血管正常状态和完整性的维持均有积极作用[6]。

在整个骨折愈合的过程中VEGF均有表达, 这一点已在实验中得到验证。在骨折愈合的不同阶段, VEGF在骨痂中均有不同程度的表达, 并且参与表达的细胞所含VEGF种类也有所不同[7]:骨折早期, 骨膜、骨及骨的邻近软组织血管破裂, 出血形成血液肿块, 造成骨折部位局部血供不良, 此阶段VEGF表达程度降低, 骨细胞是其主要的表达部位;随后进入骨折修复期, 在骨折修复过程中, 肉芽组织生长, 肉芽长入血肿, 肉芽携带软骨细胞和成骨细胞随肉芽进入血肿, 此时骨化发生在软骨内及膜内, 在此阶段, 组织修复的耗氧量很高, 骨折局部的氧分压降低, 低氧分压造成的低氧张力对VEGF的表达有强烈的诱导。在这一过程中, 除成骨细胞外, VEGF-mRNA及VEGF的表达产物在炎性细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞内均可大量的检测到;进入改造塑形期, 在VEGF与其他成血管因子的共同作用下, 血管内皮细胞发生增殖与分化, 形成血管, 骨折局部的低氧状态可以得到改善, 随后VEGF-mRNA及其蛋白的表达开始减弱[8,9]。

目前医学界认为, 骨折愈合的前提是骨折局部形成血管, 恢复骨折端供血[10], VEGF在血管生成过程中的作用至关重要, 在整个骨折愈合过程里起着关键作用[11], 血管再生也是一个非常复杂的过程, 血管再生涉及内皮细胞的分裂、血管基底膜发生, 同时, 细胞外基质降解、内皮细胞的迁移等也均在此过程中发生。VEGF在血管再生的各个环节都直接或间接的影响着血管组织的发生和组织连接:通过自分泌或旁分泌机制, VEGF的表达产物与血管内皮细胞表面受体特异性的结合, 诱导内皮细胞增殖, 促进形成新生血管, 并在此基础上建立新生血管体系, 改善骨折局部的微环境, 加强骨折段的供氧、营养物质输送及代谢废物的运输;其次, 成骨细胞表面有能够特异性结合VEGF的flt-1受体, 成骨细胞表达的flt-1受体与VEGF作用, 可以刺激成骨细胞募集、生存和活性[12], 在VEGF作用下, 新的成骨细胞聚集在骨折部位并发生分化, 碱性磷酸酶被激活, 活性增强, 局部产生钙盐的沉积作用, 促进骨折的愈合;此外, 骨折周围软组织的血供环境也在VEGF的作用下得以改善, 促进软组织的修复, 使骨折愈合速度加快。

保护血管内皮，让心脑健康 篇5

血管内皮拥有屏障血液、分泌血管活性物质等多种生理作用，与我们的健康有着密切的关系，内皮受损可能造成血栓形成、动脉硬化斑块发生及破裂、血管内分泌功能紊乱、微血管再灌注损伤等病变，进而导致冠心病、脑梗塞、糖尿病微血管病变等疾病发生或加重。所以，保护血管内皮对多种疾病的预防和治疗都有一定的积极意义。

修复受损的血管内皮

正常状态下的血管内皮应该是光滑致密的，那在受损之后会变成什么样子呢？首先，由于很多受损的内皮细胞凋亡脱落了，血管内皮也就变得坑坑洼洼；其次，受损的内皮细胞之间的连接也不紧密了，原本致密牢固的内皮变得松垮易散，要修复受损的血管内皮，就必须解决这两方面的问题。

让血管内皮恢复光滑平整的主要方法就是使受损处生出新的内皮细胞来，以填补原先因凋亡造成的空缺，而内皮细胞是由血液中的内皮祖细胞转变来的。所以在临床治疗中，医生会建议患者服用美乐托宁、通心络胶囊等药物，以促进内皮祖细胞数量增多，加快血管内皮的修复进程。

防止完好的血管内皮受损

任何一件事情发生，都是在外因和内因合力的推动下完成的，血管内皮损伤也不例外。在导致内皮受损的致病因素里，既有像高血脂、高血糖、高血压、缺血、缺氧这样的外界诱因，也有像细胞抗缺血缺氧能力低下这样的自身缘由，所以预防内皮受损也应该对各方面因素进行综合考虑。

在导致血管内皮受损的外界诱因里，高血脂——主要是血液中含量过高的低密度脂蛋白最为危险，因为它既可以损伤内皮，使内皮细胞凋亡，还能在损伤的基础上形成动脉硬化斑块。所以为了预防内皮受损，大部分医生都会开出一种或几种降脂药物，如辛伐他汀、通心络胶囊等，以降低血液中含量过高的低密度脂蛋白，其中通心络胶囊在降脂的同时还可以减轻血脂对内皮细胞的伤害。

血管痉挛也是导致血管内皮受损的主要诱因之一，抑制血管痉挛，应该采取有效治疗措施，调节血液中控制血管舒缩状态的活性物质，如血管舒张物质一氧化氮(NO)、血管收缩物质内皮素等。以通心络胶囊为例，它可以升高血液中NO浓度，降低ET浓度，可以较好地缓解血管壁紧张性，抑制血管痉挛。

在缺血、缺氧环境中，氧自由基的活性升高，它可以导致氧化应激反应，使血管内皮细胞凋亡脱落。所以，减少氧自由基的产生，加快氧自由基的清除，也是挑选保护血管内皮药物的标准之一，谷胱甘肽、通心络胶囊和维生素C、E等药物都可清除氧自由基,从而起到保护作用。

内皮细胞合成的抗氧化剂越多，标志着内皮细胞的抗缺氧能力越强，血管内皮越不易受到缺血、缺氧环境的伤害。现在有许多药物，特别是中成药，都能够提高内皮细胞的抗缺氧能力。比如通心络胶囊，它可以促使内皮细胞合成多种血管内抗氧化剂, 很好地制止内皮细胞因缺血缺氧而发生凋亡脱落，从而提高内皮细胞的抗缺氧能力。

治疗血管内皮受损造成的病变

血管内皮受损本身并不可怕，可怕的是在内皮受损基础上形成的血栓形成、动脉硬化斑块破裂、微血管再灌注损伤等病变，这些病变可以直接导致冠心病、脑梗塞、糖尿病微血管病变等难治性疾病的发生或加重。所以，在预防及治疗血管内皮损伤的同时，我们还要治疗因血管内皮受损而造成的各种病变。

内皮损伤可以诱使动脉硬化斑块破裂，从而引发心梗、脑梗等心脑血管病严重病变，所以必须服用有效药物使动脉硬化斑块保持稳定。在临床中，人们经常将通心络胶囊和他汀类药物作为稳定斑块的主要治疗药物，张运院士在实验研究中发现通心络胶囊能将斑块破裂率降至零，更验证了这一临床选择的正确性。

在心肌梗死、脑梗塞发生后, 经过溶栓或者放支架大血管开通后, 真正营养心脑组织的微小血管的内皮, 保护了这些微小血管的内皮,才能保证坏死心脑区域的营养输送, 修复病变的心脑组织。在目前临床上促进微血管新生的药物中，通心络胶囊的效果是比较明显和稳定的，它能够促进血管内皮生长因子大量繁殖，从而促进微血管新生，缩小心梗、脑梗面积，减轻或消除患者的后遗症状。

血管内皮的保护非常重要，同样良好的生活习惯也有助于对血管内皮的保护。我们在这里为您列出几处需要注意的地方。

1、心情舒畅

不良情绪如悲伤、忧郁、愤怒等都可以导致血管痉挛，致使血管内皮受损，所以人们平时应该注意对自己情绪的控制，加强自身的修养，及时将心中积蓄的不良情绪疏导出去，以保护血管内皮、保障身体健康。

2、坚持运动

美国心脏学会曾经报道过，长期有规律的体力活动或运动，能保护人的血管内皮，降低血液中的氧自由基，避免因年龄增长而导致的血管老化，并能使老年人的血管功能像年轻人的一样好。所以应根据各人的身体条件、兴趣爱好选择运动锻炼方式，如步行、慢跑、打太极拳、乒乓球、健身操等。

3、合理休息

过量地运动锻炼也不利于保护血管内皮，所以应合理地安排休息与活动的关系，保证充足的睡眠，可以在早晨、餐后、睡前各进行一些适当的锻炼。

4、饮食均衡

血管内皮因子 篇6

1 VEGF与进展期胃癌的关系

VEGF是从牛垂体滤泡星状细胞纯化分离到的1种肝素结合因子, 能刺激肿瘤细胞的有丝分裂;同时它能特异性地作用于血管内皮细胞, 引起血管内皮细胞分裂增殖和血管构建, 促进新生血管形成。Feng等[3]在探讨VEGF与临床胃病关系的研究中, 应用免疫组化测定了胃癌、胃良性病变及正常胃黏膜的VEGF表达, 发现正常胃黏膜和慢性浅表性胃炎无VEGF表达, 慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、发育不良组织和胃癌组织有VEGF阳性表达, 并且其阳性率由慢性萎缩性胃炎到胃癌呈递增趋势;同时发现, 胃癌中VEGF阳性表达率与TNM分期有关, Ⅲ、Ⅳ期比Ⅰ、Ⅱ期明显升高。张频等[4]研究发现, VEGF在正常胃黏膜组织、癌旁组织和胃癌组织中的表达呈递增趋势, 以胃癌组织中VEGF表达最高, 正常胃黏膜组织最低;有远处转移胃癌组织VEGF的表达较无转移高。尹清云等[5]应用免疫组化方法探讨了VEGF在胃癌组织中的表达与预后以及预测辅助化疗疗效的关系, 发现VEGF阳性率在肿瘤>4cm组, Ⅲ-Ⅳ期明显高于<4cm组、Ⅰ-Ⅱ期, 表明VEGF阳性表达与胃癌的肿瘤大小, 临床分期, 浸润深度等密切相关。有研究显示VEGF阳性表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移以及预后密切相关[6]。

2 MVD与进展期胃癌的关系

在胃癌组织中, 新生血管管腔扩张、狭窄或变形, 微血管分布紊乱呈异质性, 内皮细胞形态各异, 呈现肿瘤新生血管的特征[7]。此外, 微血管密度最高区域多位于癌巢之间、周围的间质组织内或癌组织与正常组织交界处, 即所谓“浸润边缘”。因该处为肿瘤细胞生长浸润最活跃的部位, 提示高密度的微血管能给周边癌细胞提供更充足的养分, 从而加强其浸润能力。而癌旁区到正常区的微血管形态则逐渐规整, 数量也逐渐减少。胃癌的MVD显著高于癌旁胃组织, 而癌旁胃组织的MVD也显著高于正常胃组织, 提示胃癌的发生发展可能是血管依赖性的[7]。血管生成不仅为肿瘤细胞离开原发灶进入循环提供途径, 也为转移瘤的生长创造条件, 肿瘤细胞侵袭性与诱导血管形成能力是平行的。Ohta等[8]的研究表明, 血管生成与肿瘤的淋巴结转移有关。首先, 肿瘤血管生成能促使癌细胞通过静脉-淋巴管吻合处, 从血液进入淋巴管。其次, 血管生成可能伴随着淋巴管生成, 更有利于肿瘤细胞直接浸润淋巴管, 促进肿瘤向淋巴结转移。研究发现, 淋巴结转移组的MVD显著高于淋巴结未转移组, 并且随着肿瘤浸润深度的增加, 胃癌的MVD也逐渐增加[7], 说明肿瘤的微血管生成与其侵袭能力有关, 有助于肿瘤的浸润及转移。同时, 胃癌的MVD与TNM分期密切相关, 随着TNM分期增高, 胃癌的MVD也逐渐增加, 因此, 胃癌的微血管密度与胃癌的恶性生物学特性密切相关, 可作为胃癌的一项预后指标。Maede等[9]研究表明, 具有高MVD的胃癌组, 其预后显著差于低MVD组;胃癌中高MVD组的生存期及生存率均低于低MVD组, 进一步说明了胃癌中MVD的增加与其预后不良密切相关。MVD作为一项指标, 可以提示胃癌的复发、转移潜能以及远期生存率。

3 MVD与VEGF表达在进展期胃癌进展中的关系

研究表明在胃癌组织中, VEGF表达具有明显异质性, 癌旁组织中表达最强。因为癌旁组织中癌细胞增生活跃, 癌细胞分泌释放大量VEGF[10]。VEGF表达阳性率随着胃癌浸润深度、肿瘤分期的升高而增加, 提示VEGF促进胃癌肿瘤血管形成, 有利于癌细胞生长增殖, 促进肿瘤细胞向深层浸润。研究证实, 血管生成因子 (含血管内皮生长因子) 可促进肿瘤微血管生成, 丰富的肿瘤新生血管必然会加速实体瘤的生长、浸润及转移。因此肿瘤血管形成将成为判断恶性肿瘤转移及预后的1个独立指标[11]。MVD被认为是能反映肿瘤血管生成程度的1个指标, 而VEGF表达与MVD关系密切, 二者与胃癌浸润、生长、转移及预后有密不可分的关系。Takahashi等[12]报道, 肿瘤MVD值及VEGF阳性表达随低分化髓样腺癌进展而升高, 认为这种类型胃癌是血管依赖性的。Maede等[11]观察到新生血管计数在VEGF阳性胃癌中明显高于VEGF阴性胃癌, 而且VEGF阳性患者比VEGF阴性患者预后不良。有研究检测了45例胃癌组织及20例浅表性胃炎标本中VEGF的表达及MVD值, 将MVD与胃癌TNM临床分期、病理特征进行回顾分析, 同时取浅表性胃炎作对照组, 结果显示:VEGF在胃癌组织中有较强阳性表达, 其在胃癌组织阳性表达率显著高于浅表性胃炎, 二者之间差异具有统计学意义[13]。胃癌组织内MVD值明显高于浅表性胃炎的MVD值, 二者之间差异也具有统计学意义。说明VEGF异常表达、癌组织中MVD值增高与胃癌促血管形成密切相关。随着胃癌逐渐发展, MVD值也逐渐增加, 肿瘤血管增生活跃。

血管内皮因子 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择驻马店市中心医院神经外科于2011年1月～2014年12月收治的经病理学证实并行手术切除的脑膜瘤患者38例,其中男22例,女16例；年龄20～70岁,中位年龄56岁；主要症状：头痛36例,头晕38例,呕吐10例,肢体无力10例,视物不清5例,抽搐或某些精神症状3例；依据WHO提出的脑膜瘤分级标准[1],Ⅰ级22例,Ⅱ级10例,Ⅲ级6例。

1.2 VEGF的测定及结果评定

采用免疫组化S-P法测定38例脑膜瘤组织中VEGF的表达,以PBS代替一抗作为阴性对照,抗体及试剂盒为福州迈新生物技术有限公司产品,其结果评定为(±)、(+)、(++)、(+++),后三者均为阳性。

1.3 统计学方法

用SPSS20.0统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,实施χ2检验。检验水准α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

VEGF主要表达于脑膜瘤细胞的细胞膜和(或)细胞浆。见图1。38例脑膜瘤组织VEGF的阳性率为42.1%(16例),其中Ⅰ级为22.7%[(±)17例,(+)4例,(++)1例,(+++)0例],Ⅱ级为50.0%[(±)5例,(+)4例,(++)1例,(+++)0例],Ⅲ级为100.0%[(±)0例,(+)0例,(++)0例,(+++)6例],不同级别脑膜瘤组织中表达率差异有统计学意义(P<0.05),随分级的进展VEGF的阳性率逐渐增高。

3 小结

血液供应是肿瘤生长的必要条件,提供肿瘤生长所必须的营养成分和氧等,研究[1]证实,肿瘤组织中新生血管的情况决定了肿瘤的生长快慢,如果新生血管不能满足肿瘤生长所需的血液供应,肿瘤组织就会坏死。另外,脑组织是人体血供丰富,且对血液供应变化最为敏感的器官之一,脑膜瘤的生长对血液供应的依赖也非常明显。VEGF是目前已知作用最强的促血管新生的因子,主要通过与血管内皮细胞表面的受体结合,促进机体新血管形成,在肿瘤的发生发展及浸润转移过程中具有重要作用,在胃癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌脑膜瘤等实体肿瘤中已经得到证实[1,2,3]。本文通过对不同级别脑膜瘤组织中VEGF表达的差异进行分析发现脑膜瘤组织中VEGF的阳性率为42.1%,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为22.7%、50.0%、100.0%,随分级的进展VEGF的阳性率逐渐增高,这与文献[1]一致,提示,脑膜瘤组织中存在VEGF的高表达,其与脑膜瘤的浸润转移有关。

摘要：目的 探讨脑膜瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达与脑膜瘤分级的关系。方法 采用免疫组化S-P法测定38例脑膜瘤组织中VEGF的表达。结果 脑膜瘤组织中VEGF的阳性率为42.1%,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为22.7%、50.0%、100.0%,随分级的进展VEGF的阳性率逐渐增高,不同级别脑膜瘤组织中VEGF阳性表达率,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 脑膜瘤组织中存在VEGF的高表达,其与脑膜瘤的浸润转移有关。

关键词：脑膜瘤,免疫组化,血管内皮生长因子

参考文献

[1]Baumgarten P,Brokinkel B,Zinke J,et al.Expression of vascular endothelial growth factor(VEGF)and its receptors VEGFR1 and VEGFR2 in primary and recurrent WHO gradeⅢmeningiomas.Histol Histopathol,2013,28(9):1157-1166.

[2]于乐,丁雪贞,孙雅静,等.CD90和VEGF在肝细胞癌组织中的表达.肿瘤基础与临床,2014,27(2):102-104.

血管内皮生长因子在肝癌中的作用 篇8

1 VEGF结构和作用

VEGF是1989年由Ferrara发现的, 是最重要的血管生成调节因子。VEGF家族属于血小板源性生长因子 (PDGF) /VEGF超家族成员, 有同源二聚体结构, 在单体肽链上含有8个半胱氨酸残基。VEGF家族至少包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子 (PIGF) 以及T.f. svVEGF等7个成员, 其中T.f. svVEGF是最近在蛇毒中发现的[1]。

人VEGF基因位于染色体6P21.3, 全长28 kb, 由8个外显子和7个内含子组成, 其cDNA基因长14 kb, 编码相对分子质量为34~45 000的同源二聚体糖蛋白。亚基之间通过二硫键相连, 如果二硫键断裂, 则丧失所有生物学活性。VEGF基因经过转录水平的剪切可产生5种不同的转录子, 人类至少有5种VEGF, 分别由121、145、165、259和206个氨基酸组成。其中VEGF206含有全部8个外显子序列, VEGF189和VEGF165分别缺失部分或全部第6外显子, VEGF121缺失第6、7外显子, VEGF145则保留了第1、8外显子, VEGF165的表达有某种优势。VEGF的N端含有26个疏水性氨基酸组成的信号肽, 主要由基因结构中的第1外显子编码。除VEGF121和VEGF145外, 其余的VEGF均部分或全部与细胞表面含肝素的蛋白聚糖结合。VEGF165是发挥生物学效应的主要成分, 通过与VEGFR结合而发挥生物学作用。

VEGF是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素, 其生理学上主要功能有: (1) 选择性增强血管内皮细胞有丝分裂, 刺激内皮细胞增殖并促进血管形成; (2) 增强血管尤其是微小血管的渗透性, 使血浆蛋白等大分子外渗沉积在血管外的基质中, 为新生毛细血管网的建立提供营养。VEGF对肿瘤的影响机制可能有[2]: (1) 促进肿瘤血管形成, 这与VEGF能增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖、促进血管支持物生长有关。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-1、VEGFR-2等均参与此机制。 (2) 促进肿瘤淋巴管生长, 参与此功能的主要为VEGF-C、VEGF-D及受体VEGFR-3, 与肿瘤生长和淋巴管转移密切相关。 (3) 对肿瘤细胞的细胞动力影响。目前VEGF对肿瘤细胞增殖的影响还存在着争论, 但对抑制肿瘤细胞凋亡的作用已获得一定的共识, VEGF可诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达, 直接抑制肿瘤细胞的凋亡。 (4) 增强肿瘤细胞对放疗的耐受性及影响免疫功能。VEGF降低癌细胞对放射线的敏感性, 可能与血管的形成相关。而对免疫功能的影响则主要是VEGF诱导造血干细胞的分化和成熟。

2 VEGFR结构和作用

VEGFR家族包括VEGFR-1 (Flt-1) 、VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 和VEGFR-3 (Flt-4) 3个成员, 其中VEGFR-1和VEGFR-2结合VEGF-A, 在血管化的调控中起至关重要的作用。VEGFR-3结合VEGF-C和VEGF-D, 作用是刺激淋巴管发生[3]。

VEGFRs胞外区有7个免疫球蛋白结构域, 胞内区有酪氨酸激酶活性, 该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合而激活, 由受体磷酸化而引起细胞内许多酶发生反应, 在细胞的生长和分化中起重要作用。

VEGFRs主要在内皮细胞上表达, 少数一些细胞如滋养层细胞、单核细胞、造血干细胞及某些肿瘤细胞也表达VEGFR, 缺氧和VEGF作用使VEGFR, 特别是VEGFR-1和VEGFR-2在内皮细胞和肿瘤组织表达上调。不同VEGFR被VEGF活化后产生的效应不同, VEGFR-1不仅在血管内皮细胞上表达, 而且在单核-巨噬细胞中也有表达, 作用是刺激骨髓源性细胞的迁徙。巨噬细胞即通过VEGFR-1信号迁徙到肿瘤或炎症组织中刺激血管和淋巴管的生成[4]。还有报道说VEGFR-1能促进成骨细胞分化以及调节急性淋巴细胞性白血病细胞在骨髓中的定位, 调节它们在循环中的存活[5]。VEGFR-2对血管增殖比VEGFR-1重要, 是血管形成的主要信号, VEGFR-2信号在血管系统发育中是必须的。VEGFR-3主要表达在淋巴内皮细胞, 调控淋巴发生以及其配体VEGF-C和VEGF-D[6], 对淋巴系统增殖非常重要, 人类VEGFR-3酪氨酸激酶结构域上的无义突变导致由于缺乏淋巴管的发育而发生家族性淋巴水肿综合征 (Milroy disease) 。新发现的神经纤毛蛋白1是一个独立的VEGFR, 其与VEGF165特异性结合, 可促进VEGF与VEGFR-2的结合, 发挥更有效的生物学作用。此外, 尚存在可溶性VEGFR, 研究得较多的是可溶性VEGFR-1, 它是由VEGFR-1 mRNA不同剪接而产生的, 仅有细胞外序列, 其在哺乳动物、鸟类及两栖动物中都是保守存在的, 所以推测和胚胎发育有关。

3 VEGFR的信号通路

VEGFR-1和VEGFR-2所引起的信号转导级联反应有所不同, 这两种受体共同调节病理性和生理性血管的生成。VEGFR-1扮演双重角色, 在胚胎时期负性调节血管生成, 而在成人却是正性调节酪氨酸激酶活性, 可能与调节内皮细胞间作用、内皮细胞与基底膜作用以及内皮细胞的迁移相关。VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 有强激酶活性, 此受体激酶有效地激活内皮细胞中PLCγ (磷脂酶Cγ) 和PKC通路以及其下游的c-Raf-MEK-MAP-激酶通路[7]。另外, 自磷酸化位点1175酪氨酸的信号, 对于PLCγ的结合和激活PLCγ-PKC通路是至关重要的, 此位点上酪氨酸突变为苯丙氨酸的小鼠 (flk-1 1173F/1173F小鼠) 由于缺乏血管的发育导致胚胎死亡[8]。

VEGFR-2产生很多的血管发生信号不仅仅是导致内皮细胞增殖, 而且导致细胞迁徙及形态建成包括管状结构的形成。951酪氨酸结合接头蛋白TSAd从而调节细胞迁徙[9]。Nrp1是VEGF-A165的联合受体, 其与VEGF-A165结合后可以增加VEGF-A165结合VEGFR-2的亲和力, 并且增强了信号转导。对于VEGFR-3的信号通路还没有完全的认识, 报道较多的是PLCγ-PKC通路, Ras通路的激活也是有报道的, 两条通路在信号活化中起同样作用还是其中某一条起主要作用还需要研究。

4 VEGF在肝癌中的表达及其意义

肿瘤生成和转移受诸多因素的影响和制约, 血管形成是主要因素之一。肿瘤血管形成也是一个极为复杂的过程, 涉及蛋白酶分解基底膜、内皮细胞迁移和增生及毛细血管网形成。在初始阶段, 肿瘤细胞释放血管形成因子激活内皮细胞, 同时产生蛋白酶使基底膜降解, 促进内皮细胞增殖和迁移。另一方面, 内皮细胞旁分泌某些生长因子刺激瘤细胞生长, 内皮细胞和瘤细胞相互作用最终形成毛细血管样结构。由于肿瘤诱发的血管不同于正常血管, 其结构与功能异常, 易引起局部坏死。另外, 肿瘤组织微血管基底膜不完整, 血管壁缺乏平滑肌支持, 血管壁很薄, 易通透, 瘤细胞产生的各种因子和蛋白酶类易渗透至细胞间隙;而瘤细胞易穿透到血管内使瘤细胞顺血流到远端部位, 形成微小转移灶。肿瘤组织诱导的血管生成是一复杂的多因素调节过程, 已陆续发现多种血管生成因子, 其中以VEGF的作用最为突出。

4.1 VEGF在肝癌中的表达

VEGF与肿瘤的血管形成关系密切, 并与肿瘤的复发、转移有关, 在肝癌中也不例外。Brodsky等[10]使用免疫组化分析以及Western-blot的方法来研究正常肝组织、肝硬化和肝癌中VEGF表达和血管密度的关系, 发现与正常肝组织比较, 肝癌组织中的血管密度是增高的 (185%) , 并且在血管密度和VEGF表达之间有明显的关联 (r=0.98, R2=0.969 6) 。说明了VEGF与肝癌的发生、发展密切相关。

4.2 肝癌中VEGF的生成

VEGF的生成受多种因素的影响, 其中可以上调其表达的有缺氧、雌激素等, 最主要的因素是缺氧。缺氧通过两种机制影响VEGF的合成: (1) 缺氧可以导致HIF-1升高, 而HIF-1是缺氧诱导肿瘤组织VEGF高表达的主要因素, 可以导致VEGF转录水平的提高和VEGF mRNA稳定性的增强[11]。 (2) 在缺氧状态下, bcl-2表达显著上调, 增强了VEGF mRNA的稳定性, bcl-2通过HIF-l转录因子增强了VEGF启动子的活性, 从而诱导VEGF高表达[12,13]。另有研究显示缺氧使得HIF-α蛋白避免了被泛素蛋白降解, HIF-α可以诱导肿瘤组织中VEGF生成[14], 而肿瘤自分泌的转化生长因子可刺激肿瘤周围组织细胞以旁分泌的形式分泌VEGF。此外, 某些细胞因子和生长因子如白细胞介素 (IL) -1β、IL-6、干扰素 (IFN) -α、IFN-γ、表皮生长因子 (EGF) 、血小板源性生长因子 (PDGF) 等均有协同作用, 可加强肝癌细胞中VEGF的表达。一些癌基因和抑癌基因的突变也可使VEGF表达增加。

4.3 肝癌中VEGF/VEGFR的类型

肝癌组织中VEGF的表达主要是VEGF121和VEGF165。蒋扬富等[15]通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 研究发现, 在肝癌、肝硬化和正常肝组织中均以VEGF165表达为主。Yasuda等[16]利用免疫组化的方法对28例肝癌组织标本研究后认为, 在肝癌组织中VEGFR的表达以KDR/flk-1为主。LeCouter等[17]认为肝癌血管中的内皮细胞表达VEGFR-1和VEGFR-2, 并且可以形成互相刺激的循环。

4.4 肝癌中VEGF的分泌形式

An等[18]研究发现, VEGFR在肝癌细胞和肝癌组织中的内皮细胞表面均有表达, 表达水平为正常肝组织的7倍;并发现肝癌病例的非癌组织和肝癌组织中、转移性肝癌病例的非癌组织和肝癌组织中均有VEGF的表达, 提示了VEGF的旁分泌机制。但是最近越来越多的证据显示, 肿瘤中可能存在VEGF的自分泌机制, 即肿瘤细胞分泌的VEGF在作用于血管内皮细胞调节肿瘤血管形成的同时, 也作用于肿瘤细胞自身, 通过某种机制调节肿瘤细胞的分裂增殖。VEGF必须通过其特异性受体才能发挥生物学功能, 自分泌途径也不例外。在人类卵巢癌、黑色素瘤、血管瘤、艾滋病卡氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤以及膀胱肿瘤中相继发现, 不仅肿瘤血管内皮细胞有VEGFR的表达, 瘤细胞中也有Flt-1和KDR的表达 (其中多数肿瘤细胞以表达KDR为主) , 这是肿瘤中VEGF自分泌机制存在的物质基础。

艾军华等[19]使用RT-PCR方法研究发现, 肝癌细胞株MHCC97-H、MHCC97-L和SMMC-7721都有VEGFR-1 mRNA表达, 且高转移潜能的MHCC97-H表达最强, 3种肝癌细胞株中转移潜能最低的SMMC-7721表达最弱, 而在肝癌细胞株HepG-2和正常肝细胞株L-02未检测到VEGFR-1 mRNA的表达。在检测的4种肝癌细胞株和L-02中都有VEGF-B mRNA表达。使用Western-blot方法研究MHCC97-H、MHCC97-L、SMMC-7721和HepG-2 4种细胞株发现都有VEGF-B的表达;使用ELISA方法研究发现, 4种肝癌细胞株的培养上清液中均能检测到VEGF-A, 从而证明了肝癌细胞可以通过自分泌机制产生VEGF。

4.5 VEGF对于肝癌的临床意义

手术切除被认为是肝癌治疗的首选方法, 但肝癌早期诊断率低, 一般发现都是晚期, 手术切除率低, 并且术后转移和复发是影响患者术后长期生存的首要原因。因此, 早期诊断和早期判断复发是治疗的关键。

Kamel等[20]在比较肝癌、肝纤维化患者治疗前与健康者血浆VEGF和MMP-9水平时发现, 有门静脉侵犯和转移的肝癌患者其血浆VEGF、MMP-9水平较无门静脉侵犯和转移的明显升高, 并且发现血浆VEGF水平在肿瘤>5 cm和<5 cm的患者之间存在明显差异, 但是MMP-9却不随肿瘤的大小而变化。因此, 肝癌患者治疗前血浆VEGF、MMP-9水平可能是肝癌血管侵袭和转移的潜在标志物, 血浆VEGF可以作为肿瘤大小的一个分子标志物。Yao等[21]的研究显示肝癌患者血中VEGF水平也增高, 正常人, 肝炎、肝硬化和肝癌患者血VEGF的水平依次增加, 肝癌组与其他组有明显差异, 而对照组与肝炎组和肝硬化组却无显著性差异, 且血浆VEGF的水平是确定肝转移的有效指标, 其特异性、敏感性和准确性均高。

VEGF mRNA表达肝癌组织明显高于癌旁组织, 且与肝癌发生关系密切, 因此可以用于肝癌的临床诊断和预后判断。Sheen等[22]通过RT-PCR对肝癌术后切除的非癌性肝组织中VEGF mRNA进行检测后认为, 非癌性残余肝组织中VEGF165的高表达可以作为术后复发的预测指标, 且能反映复发的恶性程度, 而VEGF121则不能。

VEGF表达水平反映肝癌生长速度和转移倾向, 但更确切的关系有待研究。针对VEGF及其受体的抗血管治疗已经从实验走向临床。苏拉明可选择性地结合亲肝素血管生长因子, 抑制VEGF与受体结合, 达到抑制VEGF诱导血管内皮细胞增殖的目的。

5 展 望

血管内皮因子 篇9

1 材料与方法

1. 1 实验动物与药物

50 只健康雄性新西兰家兔[由北京市海淀区兴隆实验动物养殖厂提供,许可证号: SCXK( 京)2011 -0006 ]。额尔敦—乌日勒( 内蒙古蒙药股份有限公司,生产批号: 120706; 规格2 g /10 粒) ; 辛伐他汀( 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司,生产批号: 20120703,国药准字H20083840,规格20 mg / 片) ; 青霉素钠注射液( 华北制药股份有限公司,国药准字H13020655,生产批号: 20120716,规格160 万单位/瓶 × 50 瓶/盒) ; 肝素钠注射液( 天津生化药业有限责任公司生产,国药准字H12020505,生产批号: 20121007 ,规格1 . 25 万单位/2 m L,2 m L/支,2 m L × 10 支/盒) 。

1. 2 试剂与仪器

PAF、ET的Elisa试剂盒由上海西塘生物科技有限公司提供( 生产批号分别为F20412、F20030) ;PAF、ET-1 一抗、二抗均由北京博奥森生物技术有限公司提供( 一抗生产批号: bs-1119R,bs-0954R,二抗生产批号: SP-0023) 。Thermo酶标仪( 美国,型号:Multiskan Ascent) ,DK-8D数显恒温水浴锅( 中国金坛,型号: DK-8D) ,电热恒温培养箱( 中国苏州,型号: DNP9272) ,高压灭菌锅( 中国上海,型号: YXQ-LS-75SII) ,生物显微镜和成像系统( 中国南京,型号: BM2000 型) ,石蜡包埋机( 德国,型号: EG1150H+ C) ,高速立式离心机( 日本,型号: CF16RXii)

1. 3 造模及分组

普通饲料喂养1 周适应环境后,随机分为正常组10 只,造模组40 只。造模组高脂饲料喂养4 周,实验第2 周给造模组的家兔耳缘静脉注射牛血清白蛋白生理盐水溶液,4 周后对造模的家兔进行球囊拉伤手术［6］。于实验第8 周通过检测家兔血脂水平和主动脉病理形态学确定AS易损斑块形成,证实造模成功,并将造模组最终存活的家兔( n = 29)完全随机分组,分为模型组( n = 10) 、额尔敦—乌日勒组( n = 10) 和辛伐他汀组( n = 9) 。

1. 4 给药方法及标本制备

正常组和模型组均灌服等容积的蒸馏水; 额尔敦—乌日勒组按家兔体质量给予额尔敦—乌日勒0. 4 g / ( kg·d) ; 辛伐他汀组按家兔体质量给予辛伐他汀5 mg /( kg·d) ,各药分别用蒸馏水制成混悬液喂饲。1 次/天,至24 周实验结束。第24 周末心脏采血,3000 rmp离心10 分钟分离血清; 同时,随机空气栓塞处死每组家兔,迅速取出主动脉,生理盐水清洗后,中性缓冲福尔马林溶液固定。

1. 5 实验指标检测

1. 5. 1家兔血清ET、PAF含量检测PAF、ET测定均采用酶联免疫吸附( 双抗体夹心) 法,根据试剂盒提供的试剂与实验步骤要求进行操作,用Multi-skan Ascent酶标仪完成测定。

1. 5. 2家兔主动脉ET、PAF的表达按照试剂说明书上步骤采用ABC法检测,两抗体均用抗体稀释液稀释200 倍后使用,光镜下观测家兔主动脉血管内皮因子PAF、ET-1 的表达。采用图像分析系统对免疫组化染色切片半定量分析,每组随机选取两张切片,每张标本400 倍镜下选取5 个不重复的视野,测量其阳性染色部位的平均光密度值( average opti-cal density,AOD ) ,作为每张标本的的阳性定量指标。

1. 6 统计学处理

采用SPSS 18. 0 统计软件进行分析,计量资料以均数 ± 标准差( ± s) 表示,若符合正态性分布和方差齐性,则采用单因素方差分析,两组间的比较采用LSD检验; 若不符合正态分布或方差齐性,则采用秩和检验,以P < 0. 05 或P < 0. 01 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 各组家兔血清ET、PAF浓度

家兔血清ET符合正态分布,但方差不齐,进行秩和检验分析显示,模型组家兔血清ET水平较正常组明显升高( P < 0. 01) ,差异具有统计学意义; 与模型组比较,额尔敦—乌日勒能明显降低动脉粥样硬化家兔ET水平( P < 0. 01) ,差异具有统计学意义。实验家兔血清PAF数据不符合正态分布,进行秩和检验分析显示,与正常组相比,模型组PAF浓度显著升高( P <0. 01) ,差异具有统计学意义( P < 0. 01) ; 与模型组相比,额尔敦—乌日勒能显著降低血清PAF的浓度( P <0. 01) ,差异具有统计学意义。见表1。

注: 与正常组相比,aP < 0. 01; 与模型组相比,bP < 0. 01; 与辛伐他汀组比较,cP < 0. 01

2. 2 各组家兔主动脉ET、PAF的表达

光镜下可见主动脉血管ET、PAF胞浆内的棕黄色颗粒信号增强为阳性表现。光镜下可见,ET在正常组血管内皮细胞中表达不明显,模型组、额尔敦—乌日勒组及辛伐他汀组表达增强,呈棕黄色,与正常对照相比,模型组棕黄色颗粒表达强烈。免疫组化染色半定量分析染色切片中ET的AOD值符合正态性,方差齐,采用单因素方差及LSD比较。结果显示,模型组家兔主动脉ET的AOD值比正常组明显升高( P < 0. 01) ,差异具有统计学意义; 与模型组相比,额尔敦—乌日勒组ET的AOD值显著降低( P < 0. 01) ,差异具有统计学意义; 与辛伐他汀组相比,额尔敦—乌日勒组ET的AOD值显著降低( P < 0. 05) ,额尔敦—乌日勒组在降低主动脉血管内皮ET的表达上具有一定的优势。见表2、图1。

光镜下观测PAF染色切片结果显示,与正常对照相比,模型组有强烈的棕黄色颗粒表达,阳性部位在内皮细胞的胞浆、胞膜及胞质里均可见。额尔敦—乌日勒组及辛伐他汀组两组PAF阳性表达主要位于胞浆,胞膜仅有少量表达。染色切片中PAF的AOD值符合正态分布,方差齐,采用单因素方差分析及LSD比较。与正常组相比,模型组家兔主动脉血管PAF的AOD值与正常组相较明显升高,( P < 0. 01) ,差异具有统计学意义,与模型组相比,额尔敦—乌日勒组主动脉PAF的AOD值显著降低( P < 0. 01) ,差异具有显著性。见表2、图2。

注: 与正常组相比,aP < 0. 01; 与模型组相比,bP < 0. 01; 与辛伐他汀组相比,cP < 0. 05。

A正常组B模型组C额尔敦—乌日勒组D辛伐他汀组

A正常组B模型组C额尔敦—乌日勒D辛伐他汀组

3 讨论

动脉粥样硬化的发生、发展与血管内皮功能密切相关,内皮细胞具有抗凝、止血、选择性屏障、细胞通透性等作用,内皮细胞功能障碍可使血液中的脂质等成分堆积于内皮下间隙,从而形成泡沫细胞［7］。血管内皮功能减退是动脉粥样硬化早期病变最敏感的指标,是AS的重要始动因素之一。内皮细胞损伤是诱发AS的重要环节,保护内皮细胞可有效防止AS的发生发展。ET是内皮细胞分泌的主要缩血管因子,维持血管张力,调节血管内皮功能,而PAF是动脉粥样硬化形成的关键起始因子［8］。

随着民族医药的发展,蒙医蒙药在临床上取得了良好疗效,并具有安全、高效、低毒等优势。AS易损斑块的检测手段多具有损伤性,目前常采用复合因素造模建造雄性家兔AS易损斑块模型,实验8 周末通过检测血脂,显示家兔已形成AS易损斑块,为进一步观察蒙药额尔敦—乌日勒对AS易损斑块血清及主动脉ET、PAF的干预作用奠定了基础。实验结果表明额尔敦—乌日勒能降低AS家兔血清及主动脉ET、PAF水平( P < 0. 01) ,并且与辛伐他汀组相比,在影响AS易损斑块家兔主动脉ET水平上具有一定的优势( P < 0. 05) ,为临床寻找他汀类药物的替代治疗提供了科学的实验依据,亦为临床运用中蒙药治疗AS提供更加完善的实验理论和依据。

总之,额尔敦—乌日勒可能通过降低血管内皮因子ET、PAF的上升水平,降低主动脉组织ET的表达,恢复内皮功能的平衡状态,从而发挥稳定动脉粥样硬化易损斑块的作用。

摘要：目的 通过观测额尔敦—乌日勒对动脉粥样硬化家兔血管内皮因子内皮素(endothelin,ET)、血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)的影响,明确其稳定斑块的作用机制。方法将50只家兔,随机分为正常组和造模组。正常组10只不进行造模,普通饲料喂养;造模组40只采用高脂饮食喂养、免疫损伤、球囊拉伤术复合因素造模,建立家兔动脉粥样硬化易损斑块模型。8周造模成功后,将最终造模成功的29只家兔随机分为模型组(n=10)、额尔敦—乌日勒组(n=10)、辛伐他汀组(n=9),额尔敦—乌日勒组和辛伐他汀组分别给予额尔敦—乌日勒、辛伐他汀进行干预,24周后取材,运用酶联免疫吸附法和免疫组化方法检测各组家兔血管内皮因子PAF和ET的浓度及表达情况。结果 与模型组比较,额尔敦—乌日勒显著降低血清ET、PAF(P<0.01),在降低ET水平上优于辛伐他汀组;与模型组比较,额尔敦—乌日勒组能降低主动脉ET、PAF表达(P<0.01),在降低ET表达上优于辛伐他汀组(P<0.05)。结论 额尔敦—乌日勒具有改善动脉粥样硬化血管内皮功能的作用。

血管内皮因子 篇10

血管内皮生长因子 (VEGF-A或VEGF) , 过去称为vasculotropin或血管渗透性因子 (vascular perme-abilityfactor, VPF) , 属多潜能细胞因子家族中的一员, 还包括VEGF-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子。VEGF是由2条相同的多肽链通过二硫键相连而构成的二聚体糖蛋白, 由2个相同的分子质量为23×103的亚基通过二硫键结合成二聚体, 基因定位于染色体的6p21.3, 全长28kb, 编码VEGF的基因长14kb, 由8个外显子和7个内含子构成。目前已知6种VEGF的单体:121、145、165、189、206、183[1]。VEGF的生物学作用主要包括: (1) 促进内皮细胞增殖:许多研究表明, 在肾小球中最重要的血管促成因子是VEGF[2], VEGF是内皮细胞增生和存活的因子, 它通过内皮细胞上的特殊受体在血管生成过程中扮演重要的角色; (2) 增加血管通透性:VEGF是目前所发现的最强的血管通透剂, 它在1mmol/L浓度下即有活性, 其活性是组胺的5000倍; (3) 血管生成及维持功能:不论是在生理还是病理情况下, VEGF对血管生成都起非常重要的作用。VEGF对整个血管系统的内皮细胞均有促有丝分裂作用, 是目前所知最有选择性的血管内皮细胞促有丝分裂剂, 此外, VEGF可刺激内皮细胞生成一氧化氮, 起到血管维持的功能; (4) 细胞质的聚钙作用:VEGF选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的两种特异性受体FMS样的酪氨酸激酶1 (Flt1) 受体和含激酶插入区 (KDR) 受体后, 最先观察到的生物学效应即胞质钙离子的增加, VEGF在几秒内可使钙离子浓度升高4倍以上。

2 VEGF在正常肾脏的表达及作用

外周血及组织中的VEGF含量与病变的程度相关, 对肾脏病的发生、发展、预后均起重要作用。生理状态下, 无论成人或成年小鼠和大鼠的肾组织, 均能检测到VEGF在足突和集合管上皮细胞的持续表达, 从而调节肾小球滤过膜的通透性。VEGF由肾小球脏层上皮细胞及远端集合管上皮细胞合成与分泌, 特别是近髓及髓放线处的肾小球足突细胞及小管上皮细胞。而其受体分布在肾小球内皮细胞和间质血管内皮细胞, 足突细胞分泌VEGF量与内皮细胞VEGF受体的表达量一致。

VEGF在肾脏发育尤其肾小球形成中起重要作用。在人肾发育过程中, 肾小球、肾小管结构形成的同时, 肾的血管化也开始发生, 起诱导分化作用的间质产生血管发生因子, 分化的肾小球上皮细胞产生VEGF, 集合管上皮细胞产生VEGF, 皮髓质肾小管周毛细血管内皮细胞存在VEGF受体, 促使肾小管周毛细血管发生。肾小球足突细胞参与合成肾小球基底膜 (GBM) [3], 推测足突细胞产生VEGF, 以旁分泌形式结合于表达VEGF受体的小球内皮, 参与局部调节, 两种细胞互相作用使GBM保持完整性和正常功能。集合管上皮分泌的VEGF与肾小管周毛细血管的受体结合, 可能影响它们的通透性, 从而影响肾髓质的渗透压梯度。

3 影响肾VEGF表达的因素

缺氧是VEGF的最强刺激因子, 有研究显示急性血管闭塞 (急性缺氧) 能刺激肾脏VEGF表达。VEGF生成也受糖类、几种细胞因子和生长因子包括转化生长因子β (TGF-β) 、成纤维细胞生长因子 (FGF) 、血小板源生生长因子 (PDGF) 血管紧张素Ⅱ (AT-Ⅱ) 、胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 及活性氧簇等影响。此外, VEGF的生成还受组织、细胞类型及培养条件的影响。NO与VEGF间存在着密切关系, 抑制NO的合成能明显的加速肾瘢痕化, 这与血管生成反应受损, 肾小球和肾小管周毛细血管减少、内皮组织及动脉平滑肌细胞增殖有关[4]。此时肾小管细胞 (髓袢升枝粗段) VEGF表达明显降低, 而血管平滑肌细胞VEGF表达增加;近来Ostendorf等[5]在Thy1肾小球肾炎的鼠模型中, 用选择性诱生的一氧化氮合酶 (inducible NO synthase, i NOS) 的抑制剂L-N6- (1-iminoethyl) -lysin (L-NIL) 后, 明显降低了VEGF的表达, 减少了内皮细胞的增殖。这些都提示了NO通过对VEGF的调整在维持肾微血管中起了重要作用。

4 VEGF在不同类型肾疾病中的表达

4.1 VEGF与肾小球肾炎

在肾小球肾炎时, 肾小球可高表达VEGF以维持肾小球结构。肾小球足突细胞分泌VEGF, 肾小球内皮细胞表面存在VEGF受体, VEGF能够减少肾小球基底膜阴离子数目, 诱导肾小球内皮细胞的小窗形成, 故VEGF可能通过同时影响肾小球基底膜的电荷屏障及机械屏障而调节肾小球通透性, VEGF分泌的异常增加可以导致肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加, 从而导致蛋白尿的形成。在微小病变患者肾组织中VEGF m RNA表达明显高于正常对照人群, 并与蛋白尿水平呈正相关[6]。有不同的研究证实, 体外培养的人系膜细胞上有VEGF受体。因此VEGF可能作为小球内旁分泌信号从其主要产生部位小球上皮细胞作用于靶细胞, 即内皮、系膜细胞, 而且VEGF可能通过对系膜细胞作用调节基质合成、降解。在血栓形成的微血管病变, 肾脏切除和系膜增生性肾小球肾炎等几种肾脏疾病的实验模型中, VEGF能调控内皮细胞增殖[7]。

近年研究表明, VEGF与相应受体结合可能参与了急慢性肾衰竭、原发性肾小球疾病及代谢疾病、血管性疾病、系统性疾病等所致的肾脏病变的发病过程。在鼠模型中注入VEGF能增加肾小管周围血管的密度, 从而减少了肾纤维化, 改善肾功能[8]。在新生的鼠中, VEGF在肾血管的形成中起到重要的作用。Miyamoto等在有轻度肾小球损害的鼠模型中, 用VEGF/VPF121或VEGF/VPF161治疗后保护了肾小球内皮细胞, 促进了肾小球的修复。在进行性坏死和新月体形成的抗基底膜肾小球肾炎的鼠模型中, 用VEGF治疗后, 控制了肾小球的炎症, 也促进了肾小球的修复[9]。不同肾脏疾病中VEGF的表达有所不同, 在进一步探讨VEGF的功能的基础上, 采用干预VEGF及其受体的方法, 可能对治疗多种肾脏疾病具有非常重要的意义。有文献报道[10], 在鼠模型中, 抑制VEGF的表达后, 阻止了毛细血管的修复, 导致了进行性的肾损害。在肾切除的鼠模型中, 用VEGF治疗后保护了肾小球毛细血管袢的数目, 减少了小管间质纤维化的严重性, 从而稳定了肾功能。

4.2 VEGF与糖尿病肾病

VEGF在糖尿病肾病 (DN) 、神经病变、视网膜病变和微循环疾病的发病机制中扮演了重要角色[11]。推测DN时, 肾小球足突上皮细胞晚期糖基化终末产物 (AGEs) 受体上调, 足突细胞VEGF的表达和分泌增加, 增加的VEGF可能主要经旁分泌形式与肾小球内皮细胞上的VEGF受体结合而发挥其促血管通透性增强的作用, 从而调节肾小球滤过膜的通透性 (可能是通过同时影响肾小球基膜的电荷屏障及机械屏障调节肾小球通透性) , 导致蛋白尿的形成。另一方面, VEGF导致肾小球内的单核巨噬细胞迁移/活性增加, 系膜活化TGF-β产生增加, 细胞外基质堆积, 促进肾小球硬化。

有研究表明, VEGF与糖尿病患者或动物的内皮功能紊乱的发生密切相关。Bailey等[12]用非放射性同位素杂交的方法发现与糖尿病肾病发生相关的是24h尿蛋白及每个肾小球表达EGF m RNA的细胞数, 而VEGF m RNA几乎是由肾小球上皮细胞表达, 糖尿病肾病轻微病变与表达VEGFm RNA的细胞数异常明显相关, 故分析VEGF表达的量可以早期诊断糖尿病肾病。糖尿病患者尿VEGF的排泄随蛋白尿程度加重而显著增加, 并与血清肌酐、肌酐清除率、蛋白尿相关。高血糖、氧化应激、终末期糖基化产物 (AGE) 和缺氧均可增加VEGF的表达。关于VEGF在糖尿病视网膜增生病变和黄斑水肿中的作用已被广泛接受, 糖尿病肾病的进展也与此相联系。Cha等[13]观察到VEGF m RNA在早期糖尿病肾病中表达增加, 而这与尿VEGF排泄增加相关联。在糖尿病患者肾脏中产生过剩的VEGF可能参与了早期的糖尿病肾病的发病机制。

4.3 VEGF与肾脏肿瘤

肾癌是一种较易发生转移的肿瘤, 临床上诊断时往往有30%的患者已发生了转移, 其转移方式主要是淋巴和血行转移。肿瘤的浸润转移是一个极其复杂的动态过程, 其中涉及许多肿瘤相关因子的参与和调控。VEGF是近年来发现的与实体瘤生长和转移关系最为密切的血管形成调节因子, 以旁分泌的形式刺激肾癌血管形成, 间接促进肿瘤的发展。另外, 晚期肾癌的VEGF表达水平明显高于早期肾癌, 提示VEGF可以作为肾癌疾病活跃的一个指标, 可能对于肾癌的预后有一定的意义。

VEGF在VHL肾细胞癌及散发型肾细胞癌中含量上升, 它除了有促进内皮细胞的有丝分裂活性外还能诱导血管的通透性增加, 从而导致血管外蛋白及纤维的沉积而支持并营养肿瘤细胞, 促进肿瘤的形成, VEGF在肾细胞癌 (RCC) 中的表达明显增高, 对RCC血管生成具有重要的促进作用, 且p53与VEGF的表达无统计学上的相关性。Kurodak等[14]报道, 肾素瘤的血管及小管成分是通过VEGF自分泌作用促使瘤的增生。

4.4 VEGF与肾脏微血管变化

在慢性肾脏疾病中, 在局灶节段性肾小球硬化中, 肾小球VEGF表达是减少的, 慢性间质性瘢痕形成如慢性排斥反应中, 肾小管的VEGF表达也是减少的, 在人类慢性间质性肾炎中, 在肥大的肾小管处VEGF表达基本不变, 而在萎缩的小管处VEGF表达是减少的。在老年化相关的肾脏疾病中, 足突细胞及髓质外层的肾小管VEGF表达明显减少, 而且肾小管VEGF表达下降与肾小管周围毛细血管减少程度密切相关。在急性肾小球肾炎、急性移植排斥反应中VEGF有急速的增高现象。用Con A刺激Ig A肾病患者外周血单核细胞, 可引起血浆VEGF水平升高。在体外实验中, IL-12和IL-15可增加外周血单核细胞VEGF的分泌, 而IL-4、IL-10或IL-13能抑制VEGF的释放, 并呈剂量依赖性。Matsumoto等研究发现人系膜细胞中一氧化氮合酶 (i NOS) 活性增加可通过介导血清变体糖基化Ig A生成而抑制VEGF基因表达, 减少VEGF的合成和释放。NO的供体硝普钠, 对VEGF的合成有双向调变的作用:低浓度 (0.0001nmol/L) 可促进VEGF的生成, 而较高浓度 (1000nmol/L) 则可抑制VEGF表达。因此, VEGF合成减少可能引起或加重Ig A肾病肾小球硬化, 并损伤血管的修复机制[15]。

5 展望

近年研究表明, VEGF与相应受体结合可能参与了急慢性肾衰竭、原发性肾小球疾病及代谢疾病、肿瘤、血管性疾病、系统性疾病等所致的肾脏病变的发病过程, 不同肾疾病中VEGF的表达有所不同。VEGF与肾疾病的相关研究起步不久, 许多问题有待深入探索。通过应用重组的内皮因子或抗内皮因子抗体甚至基因工程方法加强或减弱局部组织血管生成素和VEGF的表达将有可能成为今后治疗肾脏疾病的一种选择。值得一提的是, 通过测定血清、尿中的血管内皮因子的水平可能成为一种有效的疾病监测的方法。进一步明确不同肾疾病条件下, VEGF的表达及作用是一个非常有意义的课题, 通过干预VEGF, 减轻肾脏损伤, 改善肾功能的作用, 并为肾疾病的诊断治疗开辟新的途径。

摘要：血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种促进血管内皮生长及渗透的因子, 具有增加血管通透性、促进内皮细胞增殖及血管维持功能。VEGF与相应受体结合可能参与了急慢性肾衰竭、原发性肾小球疾病及代谢疾病、肿瘤、血管性疾病、系统性疾病等所致的肾脏病变的发病过程, 不同肾疾病中VEGF的表达有所不同, 通过测定血清、尿中的血管内皮生长因子的水平可能成为一种有效的疾病监测的方法。检测VEGF的表达, 对探讨肾脏疾病的发病机制、观察病情进展、指导临床治疗及判断预后有重要意义。