所存问题

所存问题（共7篇）

所存问题 篇1

目前, 我国植物药的提取生产面临五大问题, 已对植物药产业的发展产生了制约, 这五大问题分别是: (1) 资源紧缺, 原材料价格上涨, 成品产率低; (2) 人力资源匮乏, 操作员工素质良莠不齐, 工作效率低; (3) 能源浪费大、生产成本居高不下; (4) 生产过程缺乏系统管理, 生产操作与设备管理内耗大; (5) 投资大、浪费严重, 导致管理成本过高, 产品价格居高不下, 市场竞争能力低。

针对以上诸多问题, 我们结合多年来交钥匙工程中积累的丰富现场经验, 对制药工艺、设备结构、生产操作、生产管理等各方面的关系及可能存在的问题, 进行了深入广泛的研究。特别是对植物药生产现代化在工艺、设备、控制上遇到的问题进行了深入的研究和开发。同时, 在厂内建立了植物药提取生产研发中心, 通过多次反复的实践, 有效地摸索相关数据, 对工艺、设备结构、控制等多方面进行不断的完善。

实现中药提取生产现代化, 首先要解决生产过程中各个不稳定的因素, 对工艺、设备、控制等都要有相应的要求, 其次是企业的资金问题、 (要想达到提取生产全部自动控制, 设备与自动控制系统投入比例为1︰3以上) , 生产管理人员的素质问题 (编辑、操控人员) 等。纵观国内少数厂家提取自动化生产线的运行效果, 并未达到设计理想的状态。

1 实行植物药提取生产现代化的优势及制约因素

1.1 优势

实现植物药提取生产现代化具有很多优势, 如: (1) 提高并稳定药品的生产质量 (稳定生产工艺, 量化过程控制) ; (2) 提高生产效率、节能、降耗 (避免过多的人为因素影响产品质量及生产效率) ; (3) 解决人力成本; (4) 实现现代化成本管理。

1.2 制约因素

事实上, 实现植物药提取生产现代化是一个系统工程, 医、药、生产工艺、生产设备、生产控制、生产管理等诸多环节都要协调配合好。就我厂而言, 在企业创立之初是以推行植物提取生产设备现代化为目标的, 力争10年打造现代化的中药提取生产工程, 其中克服了诸多问题和困难, 如: (1) 人才匮乏:中药提取工程是以工艺为先导, 我厂没有专业的制药工艺人才, 而软件编辑人员又对工艺、设备结构、设备操作、生产管理等不熟悉; (2) 传统工艺束缚:传统生产工艺, 对于任何改变原生产药品含量及成分的先进设施都很排斥, 因此用户也很难采纳; (3) 人机混合操作:在线清洗和在线检测难以实行;如提取出渣门的密封及浓缩加热器罐内壁都需要人工清洗; (4) 生产设施及技术落后:设备结构落后, 还停留在国外20世纪80年代的技术水平, 设备制造基本还是靠简单的机械和手工来完成; (5) 市场竞争力弱:对传统的植物药生产采用自动生产线, 其控制系统、传感元件、执行元件性价比过高, 投资较大、维修复杂, 生产成本提高, 但产品价格上不去。

因此, 推行中药生产全自动化过程举步维艰, 也难适应中国国情。要想提高药品质量逐一实现现代化的生产, 首先要从管理着手, 提高人们的管理意识。

1.3 解决方案及效果

在此情况下, 我们提出了数据采集、人工控制技术方案, 并已逐渐地应用到传统生产线上, 有效地解决了很多问题, 达到了如下效果: (1) 把现代管理理念融入植物药提取生产中, 进行现代化成本管理; (2) 规范操作文件, 提高工作效率, 节能、降耗、创效; (3) 平衡投入与产出的关系, 采用数据采集、人工控制的办法可避免投资过大, 减少人力成本、降低工人劳动强度、降低管理成本; (4) 由计算机发出指令指导生产人员严格按SOP进行操作, 对于错误通过声光实时进行提示和纠正; (5) 生产结束后, 报表自动打印, 不仅详细汇总生产过程的各项数据, 同时, 还能对本班次生产人员的操作水平予以评定。

2 数据采集、人工控制技术在生产中的应用

数据采集控制系统:主要用来完成过程控制, 它由电源模块、输入模块、输出模块、通讯模块、PLC控制柜以及连接电缆、各类传感装置等组成。主要完成数据显示、设备状态采集和处理、开关量和模拟量的实时控制等基于控制程序的控制功能。图1为数据采集人工控制示意, 图2为中控示意, 图3为系统框架图。

该系统在原有或新建的设备及工艺管线上加装流量、温度、压力、液位、密度等传感装置, 利用它们传输回来的信号和现场指示来提示规范现场操作, 从而提高药品生产的质量和产量, 提高生产效率。

该项控制技术, 已经应用到植物药提取生产过程中, 得到了用户的好评。而且, 上海市科委、经委也给予大力支持, 在我厂建立起一套完整的植物药生产小试机组, 通过不断的摸索研发, 在以下几个生产工段中得到了有效的实施:

2.1 提取

该操作的目的是选用安全廉价的溶媒、用最少的量、在最短的时间内、将植物药中的有效成分最大限度地提取出来, 同时避免无效成分的过度提取。

确认提示:控制系统内建有数据库, 对影响产品质量并且是由产品工艺确定的非数据化工艺参数进行“确认提示”, 提示操作人员对相关内容进行检查确认, 是否符合工艺要求。此类参数包括药物的规格和投料的方法、提取方式、溶媒种类、过滤筛网的目数等。

时间控制:提取时间是对提取效果和效率影响较大的工艺参数, 在《中国药典》制法项中对提取时间均明确规定。提取时间可分解为浸泡时间、升温时间、保温时间、循环频率、打液时间等, 控制系统将按设定要求对这些时间进行控制和记录。

温度控制:提取温度也是对提取效果和效率影响较大的工艺参数。在升温阶段, 控制系统将根据升温前提取液的温度和数量计算出蒸汽的流量, 并自动按此调整蒸汽流量进行升温, 以保证升温时间控制在工艺要求范围内且每次操作升温时间基本恒定, 防止温度过高瞬间爆沸;在保温阶段, 控制系统自动采集提取温度并记录, 并根据采集数据, 自动调整蒸汽流量, 控制提取温度在工艺要求范围内。此外, 通过提取罐上的冷凝器的冷凝效果, 对提取特别是用一定浓度的乙醇常压回流提取时会产生影响, 因为如果冷凝器的冷凝效果不佳, 在提取过程中, 乙醇会挥发, 提取液中乙醇的浓度会发生变化。通过对换热器冷凝水进、出口温度及温差进行动态监控, 来判定冷凝器的冷凝效果, 并为换热器除垢的维护提供依据。

流量控制:在提取罐的进出液管道上安装流量计, 对溶媒的用量和提取液的产量进行准确控制和记录。如采取渗漉提取, 可通过流量计对渗漉速度进行准确控制和记录;如采用双罐动态提取, 可通过流量计对动态提取速度进行准确控制和记录。同时, 也可通过蒸汽上的流量判断疏水工作状态, 采用最佳流量生产, 避免跑、冒、漏造成浪费。

压力控制:提取加热蒸汽压力和罐内压力也是对提取效果和效率影响较大的工艺参数。提取罐内通过安装压力传感器, 并且和蒸汽流量控制系统互锁, 对提取压力进行动态监控和调整。按罐内设定压力安全生产, 避免非安全事故发生。

液位控制:在提取过程中根据物料特性, 控制液位, 防止物料膨胀堵塞二次蒸汽管道造成罐内压力升高形成危险。在动态提取过程中通过液位指令补液或出液工作。

报警控制:在提取过程中对提取罐内液位、压力及相关参数的上下限进行三色报警 (黄色提示、橙色警示、红色危险并自动解除) , 将红色报警定为事故。

2.2 浓缩

该操作的目的是在工艺要求的温度下、用最短的时间将提取液中的溶媒蒸发并得到一定浓度的药液或浸膏。

温度控制:影响浓缩液质量的重要参数是浓缩温度, 而影响浓缩温度的参数包括浓缩真空度、蒸汽流量和压力、冷凝器的冷凝效果等。控制系统将自动采集记录浓缩温度及冷凝器冷却水进、出口温度, 并对浓缩蒸发温度和冷却器进、出口温度按工艺要求设定上下限且进行超限报警, 自动调节或提示操作人员及时调整有关阀门。通过对换热器冷却水进、出口温度差进行数据比较, 来判定冷凝器的冷凝效果, 并为换热器的维护提供依据。

压力控制:浓缩加热蒸汽压力与真空度、蒸发温度及进液流量控制互锁, 通过对蒸发量的监控, 动态显示记录浓缩的工作效率, 操作人员可通过对蒸汽压力和流量及浓缩真空度等参数的分析, 调整相关参数, 提高工作效率。浓缩的蒸汽压力及真空度决定蒸发效果, 决定设备运行效果。

流量控制:控制好进液流量及蒸汽流量, 可达到浓缩最佳蒸发效果, 同时控制好浓缩液位, 避免跑料, 提高工作及生产效率。对浓缩蒸汽加热流量的监控也是对疏水装置的工作状态的监控, 过大的流量预示着“跑汽”现象, 阀门可能泄露, 提示生产检修, 避免“跑汽”浪费。蒸汽有压力没有流量, 说明管道有堵塞现象, 应及时检修避免浪费工作时间, 提高工作效率。

液位控制:主要防止高液位生产, 避免跑料现象发生, 但对皂甙无法进行监控。

密度控制:密度决定浓缩生产的时间, 对于下道工序的正常生产起关键性作用。

报警控制:在浓缩过程中对罐内液位、真空度、蒸发温度及蒸汽压力、流量等相关参数的上下限进行设定, 生产过程严格按SOP输入程序操作。故障发生时实施三色报警 (黄色提示、橙色警示、红色危险并自动解除) , 将红色报警定为事故。

2.3 精馏

该操作的目的是回收乙醇。提高乙醇浓度, 最大限度减少乙醇的丢失。

温度控制:影响精馏浓度的重要参数是精馏塔顶、塔节、塔釜温度, 而影响以上温度参数变化的是进液温度及进液流量、加热器及塔釜的蒸汽压力和流量、冷凝冷却效果等。通过塔顶温度的变化来自动调节回流和回收比, 通过塔釜的温度变化决定残液的排放。

压力控制:外循环加热器和塔釜加热器的蒸汽压力与进液温度、塔釜温度及液位是互锁的, 通过塔顶与塔釜的压差控制蒸汽压力防止乙醇汽速太快造成液泛, 形成压力。

液位控制:对稀乙醇及纯乙醇储罐液位, 塔釜液位进行上下限控制, 避免生产停顿出现故障。

流量控制:恒定进液流量及回收/回流比, 自动调节蒸汽流量, 保障生产稳定非常关键, 流量数据的采集, 也是成本核算的重要依据;通过流量的变化还可了解相关阀门的工作状态, 避免漏汽、漏液、堵塞造成的浪费。

报警控制:对设定相关参数流量、液位、压力超限进行语音提示并报警, 故障实施三色报警 (黄色提示、橙色警示、红色危险并自动解除) , 将红色报警定为事故。

2.4 喷雾干燥

该操作的目的是在保证产品质量的干燥温度下、用最短的干燥时间和最低的能耗将浓缩液干燥成浸膏粉。

确认提示:控制系统内建有数据库, 对影响产品质量并且是由产品工艺确定的工艺参数进行“确认提示”, 提示操作人员对相关内容进行检查确认, 是否符合工艺要求。此类参数包括浓缩液相对密度、黏度、含固量、过滤筛网目数等。

温度控制:干燥温度是对浸膏粉质量影响较大的工艺参数。控制系统将根据工艺设定的排风与进风温度, 自动调整进风加热蒸汽流量, 以保证进风温度的稳定;自动监测排风温度, 并与设定值进行比较, 通过自动调整进液量, 维持排风温度恒定在设定范围内。为保证干燥温度的稳定, 控制系统将根据工艺设定的浓缩液保温温度, 自动调整浓缩液加热蒸汽流量, 以维持浓缩液温度恒定在设定范围内。

干燥时间控制:干燥时间也是对浸膏粉质量影响较大的工艺参数。干燥时间是由进风风量和排风风量决定的, 排风风量大于进风风量, 使干燥塔内维持一定的负压, 干燥后的浸膏粉在塔内以一定的速度向下运动, 并通过旋风分离器最终和热源脱离。干燥塔内负压间接反应出干燥时间的长短。系统通过对进风风速、排风风速和干燥塔内负压的监控, 维持其相对稳定, 以稳定干燥时间, 并且结合对温度的调整, 提高干燥效率。

雾化效果控制:雾化器的雾化效果也是对浸膏粉质量影响较大的工艺参数。雾化器的转速可由控制系统直接设定。

2.5 应用效果

通过对关键工艺操作实现自动化, 降低人为操作误差, 同时降低人力成本提取重要操作单元 (加液、浸泡、升温、提取、循环、打液) 以及单元间的衔接均采用自动控制, 可以避免人为控制在工艺时间上的不准确和随意性、在温度控制上的不准确和不稳定性。现在每提取1 600 kg药材, 需用工3人, 用时12 h, 耗用工时36 h;如采用数据采集技术 (简称) , 则每提取1 600 kg药材, 需用操作工1人, 用时12 h, 辅助工 (投料和清场) 2人, 用时3 h, 耗用工时18 h, 工时节约50%。

喷雾干燥生产过程自动控制, 如按3台喷雾干燥同时运转, 手动控制则需6人, 自动控制只需1人, 工时节约80%以上, 且自动控制工艺参数稳定。

3 数据采集、人工控制技术在生产中解决的实际问题

(1) 科学地采集生产相关数据, 对采集信号进行分析汇总, 智能化地指导生产。进而完善生产SOP文件, 规范生产操作, 针对每一台设备对其工作中最佳压力、温度、流量等进行数据摸索, 进一步规范操作程序。例如:外循环浓缩器ZWN-1000在生产过程中, 最佳的工作状态是:进液流量1 100 kg/h左右 (保持进液与蒸发速度相同) 、进液温度90℃左右, 外循环加热蒸汽压力0.03 MPa、蒸汽流量550 kg/h左右, 真空度-0.08 MPa, 药液沸点温度60℃, 连续进液连续浓缩, 效率最高, 直至完成单班提取液的浓缩。然后根据药液比重的要求停机出液或出膏。在进液流量和蒸汽压力、流量及真空度上的控制是决定设备正常运行的关键, 液位或皂甙过高有跑液现象, 一出现就要采取措施, 要回复到正常工作状态就得需要很长时间, 也就保证不了设备的正常使用, 以致造成恶性循环, 真空度、冷却水温度不稳定, 延长工作时间, 出膏率下降等问题。

(2) 对操作者是否严格按设定的SOP文件操作进行监督很关键, 通过语音提示, 指导纠正现场生产人员的操作, 解决了技术人员匮乏问题, 避免了跑、冒、漏给企业造成的损失。例如:使用蒸汽设备的提取、浓缩等, 通过蒸汽流量能够判断出阀门是否正常运行。在浓缩ZWN-1000的使用过程中蒸汽压力接近于零, 流量>600 kg/h以上, 这时计算机马上报警, 语音提示阀门有泄露, 经检查疏水器旁通阀门泄露, 维修及时解决, 避免了能源的浪费。

(3) 对操作违规或不按语音提示采取正确措施的员工要进行再培训才能上岗 (通过计算机数据有针对性的) 。同时对操作者进行每班综合考评。

(4) 故障报警:对设定范围的上下限分三色预警, 最后一道 (红色) 预警有安全措施, 能自动解除 (泄压、溢流) 故障, 保障人员及设施安全。例如:在提取过程中罐内为常压生产, 在沸腾瞬间往往会出现爆沸堵塞二次蒸汽管道, 逐渐使设备带压形成危险操作的现象, 这时语音会提示停止蒸汽加热并报告罐内已经带压, 同时报警灯闪烁, 从黄色开始逐渐过渡到橙色直至进入红色, 进入红色报警后罐顶完成自动泄爆, 计算机记录事故1次。管理者可随时从计算机中调出生产记录对事故者有据进行处理。

(5) 对人为失误操作影响生产的、对设备损坏的完全可以通过计算机数据分析判定责任人, 解决了过去职责不清, 生产操作与设备管理之间的扯皮现象, 提高了工作效率。

例如:我们在东北某企业调试生产过程中, 企业负责人针对浓缩设备提出了异议, 员工讲设备不好用, 蒸发速度慢, 出膏率和调试数据不符等等问题。就此问题我们通过计算机调档, 检查×××操作人在××××年×月×日操作记录, 浓缩设备ZWN-1000上午11:15开机, 30 min内蒸汽压力最大0.15 MPa, 药液温度升温10℃, 蒸汽流量为0;并在整个操作过程中停机36 min, 蒸汽压力、流量、真空度、进液流量等都为0。通过与操作者核实, 开机时没有开疏水器, 中间经常不在现场以至语音提示等都没有及时采取措施, 造成跑料、停机等现象, 为推卸责任编排了以上问题。通过计算机分清了责任, 为有效地实施管理提供了帮助。

(6) 通过数据分析及时进行设备、阀门、仪表维护和保养。

例如:ZWN-1000浓缩冷却装置正常情况下的冷却水进口温度为25℃, 出口温度为43℃, 溶媒回收量平均900 kg/h, 经过一段时间生产, 冷却水出口温度32℃, 溶媒回收量平均不足500 kg/h, 溶媒温度超过50℃, 通过对温度进行比较, 判断设备因结垢造成冷却效果低, 采取了除垢措施解决问题;通过蒸汽流量的变化发现有泄露或堵塞现象, 从而判断疏水器或相关阀门的工作状态, 可准确地解决问题。

(7) 实现现代化成本管理:通过数据采集, 对生产各项能耗、工时、材料、设备折旧等数据进行汇总, 准确地提供出生产成本, 对如何降低生产成本提供管理依据。还可链接财务管理软件, 计入管理费、税金、利润等数据, 形成成品出厂价格, 为市场销售价格的定位提供参考。

(8) 可进行异地监视、监督, 使管理者无论在哪里, 只要进入互联网就可以了解车间的生产状况, 便于管理, 提高工作效率。

4 影响数据采集、人工控制技术推广的因素

目前, 影响数据采集、人工控制技术推广的因素主要有以下几点:

(1) 软件的应用。首先企业要有相关的技术人员, 懂生产工艺、懂计算机会软件使用、懂生产管理。

(2) 人才的匮乏。要对生产设备结构及生产工艺熟悉, 能及时解决现场问题 (现场指挥) 。要根据不同的药物生产最佳数据进行参数输入来及时规范SOP。

(3) 观念的转变。一是对数据采集技术的认知;二是出于对知识产权保护的考虑, 工艺保密不愿把工艺输入电脑, 不愿采纳。

(4) 资金的投入:传感件的精度和质量与价格的关系较大。考虑设备结构现状、考虑操作人员综合素质、考虑企业经济状况, 要适应国情, 如何降低投资成本。

所存问题 篇2

然而, 对相应设备制造企业而言, 如何应对是整个行业所关注的, 现笔者就高效包衣机所存在问题, 从质量风险角度做一分析, 并简述其应对措施。

1 风险分析简述

风险是危害发生的可能性和严重性的组合, 而风险管理则是系统的运用管理方针和程序来实现对目标任务的风险分析、评价和控制。根据风险管理的方式和方法, 制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策, 以利用有限的资源, 最大化降低风险。

图1为ICH Q9质量风险管理的基本程序流程图, 根据ICH Q9质量风险管理的基本程序流程可知, 就制药设备而言, 其源头是设计, 后续涉及到设备工艺、材质、加工、制造、检验、验证等各方面。也可看到“质量源于设计”的概念, “质量源于设计”的理念使用贯穿于制药设备诞生周期的全过程的各个阶段, 其目的在于更好地控制药品生产质量。

在此理念下, 结合高效包衣机所存在问题, 从质量风险角度做一分析, 并简述其应对措施。

2 高效包衣机风险分析及其应对措施

2.1 如何保证进入包衣机的热风为达到C级要求的洁净空气

将高效过滤器由常规设计在热交换器之前改为设计在热交换器之后, 这样可以杜绝热交换器可能产生的氧化物颗粒也被高效过滤器所控制。同时, 由于高效过滤器装于热交换器之后, 可能承受的热空气高于常温达100℃以上, 为此高效过滤器采用耐温型的, 其正常工作温度≤250℃, 完全能对热空气正常过滤, 该过滤器滤尘效率为99.99%, 达国际U13级要求, 完全符合C级的洁净要求。

2.2 如何解决高效过滤器可能出现泄漏、阻塞现象

高效过滤器在使用中可能出现泄漏、阻塞现象, 其将失去高效过滤器的功能, 影响洁净空气的提供。

应对措施:在高效过滤器两端增设微压差探测传感器, 将探测到的数据输入PLC并在触摸屏上显示。一般来讲, 正常工作初压力为250 Pa左右, 粉尘装满需更换时为500 Pa左右。因此, 我们设计了两个报警点, 也就是当高效过滤器出现泄漏或损坏时, 其两端的压差大大下降甚至出现0 Pa或者是高效过滤器存尘量达到预定值 (200 g/1只) , 压差为500 Pa左右或更高些, 这两种情况均会发出报警, 提醒操作员采取停机或相关的措施。

2.3 如何解决布袋除尘可能出现泄露、阻塞现象

布袋除尘在使用中可能出现泄露、阻塞现象, 其将失去排风除尘的功能, 会影响包衣滚筒内负压的产生或对大气环境造成污染。

应对措施:在布袋除尘器两端增设压差探测传感器, 将探测到的数据输入PLC并显示在触摸屏上。一般来讲, 正常工作初压力为800 Pa左右, 粉尘装满时为500Pa左右。因此我们设计了两个报点, 也就是当布袋除尘器出现泄漏或损坏时, 其两端的压差大大下降甚至出现0 Pa或者是布袋除尘器存尘量达到预定值 (200 g/1只) , 压差为1 500 Pa左右或更高些, 这两种情况均会发出报警, 提醒操作员采取停机或相关的措施。

2.4 如何按气象条件设定工艺参数

通常设计是按正常气象条件 (如湿度) 设定工艺参数, 当出现下雨天或空气湿度很高时, 有可能影响药片的包衣质量。

应对措施:在空气处理系统中增加简易的表冷除湿装置, 使进入包衣的自然风的水含量为9 g/kg, 以保证进入加热后的空气湿度稳定, 避免了进入包衣机的洁净空气中水含量时高时低, 以保证了药片的包衣质量。

2.5 如何控制包衣机的热空气温度波动

一旦进入包衣机的热空气温度波动太大, 会影响药片包衣质量。常规设计的对空气加热的蒸汽热交换器是采用开或关 (即0/1) 的控制方式, 即对蒸汽采用全关或全开的控制方式, 控制比较粗糙, 温度上下误差数大于±5℃以上。

应对措施:采用德国宝德阀对蒸汽的流量的大小进行控制, 即根据设定的温度与实际温度的比较后, 由PLC向阀发出4～20 mA的信号, 控制阀的开闭度, 从而控制蒸汽流量, 使空气的精度控制在±2℃左右, 保证包衣质量。

2.6 如何解决片芯搅拌与翻动均匀

进入包衣机的片芯如果搅拌与翻动不均匀, 药片就可能发生磕边、碎片, 影响药片质量。

高效包衣机原机型是由英国MANESTY公司的机型发展而来的, 其搅拌器为斗式搅拌器, 存在一些缺陷: (1) 片芯在滚动中交换不充分, 包出的薄膜不均匀, 且包衣片还可能出现花斑现象; (2) 片芯滚动不够流畅, 慢速时将整锅片芯一起滑动; (3) 搅拌器将小量片芯带向滚筒顶部, 下落时易发生碎片现象; (4) 搅拌器表面积大, 且露出片芯易黏附一层包衣介质, 干燥后脱落, 影响包衣质量; (5) 装料多少不能随意改变, 装量太小, 搅拌效果不好, 包衣质量不理想。

应对措施:我们经多年的试验摸索, 设计了流线型导流板搅拌器, 能有效克服上述缺陷。素芯在流线型导流板搅拌器作用下, 翻转流畅、交换频繁、消除了素芯从高处落下和碰撞现象, 杜绝了碎片和磕边, 提高成品率。同时, 导流板上表面窄小, 避免了敷料在其表面的粘附, 节约了敷料, 提高了成品质量。

2.7 如何解决喷枪堵塞

喷枪在喷液过程中有时会发生堵塞, 导致喷液量与供液量的不平衡, 严重时会产生硅胶管破裂现象, 一旦破裂面临着该锅药片报废问题。

原有的解决办法是把喷枪支架总成增加回流装置, 来解决硅胶管破裂问题, 但无法有效地解决频频堵塞问题。

应对措施:从设计入手, 我司研制的变量恒压蠕动泵 (如图2) , 取消了喷枪支架总成的回流装置, 液体敷料直接用变量恒压蠕动泵输送给喷枪, 其流量由阀门来控制, 压力是靠蠕动泵的特殊结构, 恒定压力供给喷枪使用, 这样喷枪的液体能保持压力平衡, 流量达到一致性, 流速快液体在喷嘴的停留时间短, 保持喷枪不堵塞, 达到流量雾化一致性。

其原理:在泵轴转动的作用下, 带动摆臂和滚轮挤压硅胶管, 把液体输送到喷枪, 流量靠转速快慢来调整, 压力是靠泵轴与摆臂之间的弹簧来保证供液的压力。喷枪所需要的流量用泵的转速调整到稍微大一点的需量, 这样会产生增压, 增压到喷枪所需的压力 (0.8 kg/cm2左右) , 硅胶管 (系统压力) 与蠕动泵弹簧达到平衡。如果硅胶管压力增加, 压缩摆臂弹簧缩小三个滚轮直径, 减少了泵的流量使压力无法再增加。这样即可取消回流管, 蠕动泵又能照样运转达到了平衡压力的要求和额定的流量, 保证硅胶管不爆管, 喷枪不堵塞, 流量一致性, 雾化一致性, 保证药品的包衣质量, 缩短包衣时间, 节省包衣敷料。

2.8 如何解决清理喷枪问题

在包衣机工作过程中, 由于包衣敷料的原因, 喷枪在喷洒敷料时, 有可能出现堵塞, 喷枪堵塞将影响片剂包衣的质量。因此, 普通高效包衣机的喷枪只能停止喷洒, 把喷枪总体移出包衣滚筒, 拆卸喷枪进行清洗, 然后再组装重新工作。这个过程最熟练的操作员也要花费15 min, 以350机型为例, 在包衣过程中每只喷枪堵塞需清洗3次, 那么15×4只×3次=180 min, 即3 h。

应对措施:从设计入手, 我司研制的喷枪有自动清枪功能。只要关一下喷枪的压缩空气, 喷针在弹簧的作用下, 即可迅速进入喷嘴, 将堵塞物清除, 其只要2～3秒的时间就可以同时对3只 (150机型为例) 或4只 (350机型为例) 的喷枪进行清枪除堵物。该功能特点: (1) 可以按自动程序, 清枪迅速; (2) 包衣过程可以连续进行; (3) 喷枪不必多次移出包衣滚筒外面, 杜绝了交叉污染的发生; (4) 每锅喷枪的包衣工作时间比普通无清枪功能的机型要缩短3 h以上。

2.9 如何解决雾化均匀性

一旦当包衣敷料粘度变化, 其雾化面积就会变化, 会产生雾化不均匀, 从而影响片芯包衣质量。

应对措施:从来样试验入手, 我司采用试验方法。在工厂做若干试验来决定喷枪喷嘴雾气出口角度、大小, 以确定喷嘴。这样固定式雾化面不可调的喷嘴, 无需人为地在一个规格里面调整雾化面, 椭圆形雾化面可以360°旋转调整包衣机的装载量, 以确保雾化面积大小一致, 避免了因人为因素而产生的调整不当, 从而保证了包衣质量。如果包衣敷料粘度有变化时, 采取更换相应喷嘴的方法。

2.1 0 如何解决机器清洗问题

一般包衣机在清洗过程中和清洗水的烘干过程中, 大量水气对布袋和高效过滤器的产生浸蚀, 会加之其老化与失效。

应对措施:从设计入手, 我司在热风柜与主机之间的热风管路上装有1只准350的气动执行阀, 在排风柜与主机之间的排风管路上装有2只准350的气动执行阀。通过阀的控制, 杜绝了在自动清洗与烘干时带有大量水气的空气对高效过滤器与除尘布袋的浸蚀, 保证了热风柜、排风柜的正常工作。

所存问题 篇3

一、高校贫困生就业创业所存在的问题

(一) 没有形成正确的就业观念。

大学生就业观念包括就业选择、就业方式、就业目的等等, 这些因素都对大学生的实际就业产生了一定的影响。目前, 许多高校贫困大学生都没有形成正确的就业观念, 对就业的期望值过高, 不切实际, 而且缺乏为社会服务的意识, 这与贫困生的成长环境、生活经历有很大的关系。因为自身的成长环境不好, 同时也没有接受过专业教育的引导, 使得贫困生不能将个人的兴趣、志向、能力与实际就业相结合起来, 甚至充满了消极与迷茫的情绪。另外, 还有一部分贫困生认为就业是自己摆脱农村的大好机会, 对就业的期望值过高, 一旦与现实不符, 便会消极倦怠, 灰心丧气。

(二) 创业预期较高。

如今, 市场的竞争十分激烈, 一部分贫困生立志于创业, 但是却没有办法挤掉创业预期中虚高的泡沫。约一半以上的大学贫困生表示, 能够接受的创业回本期仅仅在半年以内, 实际的创业中, 创业回报期远远高于半年, 这也是大学生创业失败的一个重要原因。因为贫困大学生本身缺乏一定的社会经验, 更缺乏社会资本, 能力上也有所欠缺, 对国家制定的创业政策没有形成正确的认知。这些问题都阻碍了贫困大学生的创业。

(三) 就读院校没有提供好的就业条件。

一部分贫困大学生就读的院校处于小地方, 离发达城市、市中心有一定的距离, 而且缺乏名牌院校的知名度、影响力。再加上很多高校在办学的过程中只求盲目扩大范围, 却没有设定与社会对接的专业, 更没有明确的市场定位。这使得从高校出来的大学生与社会严重脱节, 基础能力很弱, 在市场竞争中处于劣势。所以, 高校提供的环境和条件是非常重要的。

(四) 社会资源严重不足。

目前, 我国已经制定出帮扶贫困生的一系列政策和管理制度, 但是这些政策却没有被落实到位。很多的地方都存在权钱交易、聘人唯熟的问题, 真正有能力的贫困大学生因为社会关系很窄, 几乎没有可利用的社会资本。另外, 因为一部分高校的财务压力比较大, 不可能专门拨一笔经费用于毕业生的就业服务, 而且就业信息平台的建设显得非常滞后, 不能对大学生有所帮助。

(五) 创业过于形式单一。

很多贫困大学生因为担心风险, 在选择创业项目的时候, 一般都选择风险小、投资少的项目, 认为这样可以很快地收回成本。相反, 一些规模很大、投入量也比较大的投资项目因为投资回报期很长, 风险很大, 却不被大学生创业者所看好。使得一些具有发展潜力的项目得不到发展, 更不能为大学生创业者带来一定的利润。同时, 在就业方面也是如此, 据调查, 76.4%的贫困学生都把事业单位、政府部门、党政机关作为自己的理想工作单位, 择业的意识过于单一和狭窄。但公务员的考试需要学生具备很高的能力, 一旦与实际相悖, 就会使学生们灰心丧气。

二、阻碍贫困大学生创业的因素

(一) 经济因素。

如今, 我国正在大力的发展第三产业, 因为第三产业的发展较快, 所以很多大学生在选择创业项目的时候, 都是首先考虑的第三产业, 比如服务业、旅游业、餐饮业等等, 但是因为我国的第三产业的市场并不发达, 而且贫困大学生创业缺乏成熟的资本市场, 而且没有充足的风险投资资金, 更缺乏信息服务支撑。

(二) 教育因素。

很多高校没有开设关于创业的指导课程, 所以学生在创业的时候无从下手。一些学校虽然开设了创业课程, 但是课程远远不能满足学生的需要。而且与其它发达国家相比较, 我国的创业教育起步很晚, 各方面都还显得不够完善, 另外也缺乏一定的可行性和操作性, 课堂知识仅仅只是以理论为主, 这使得课程不能给学生带来正确的指导, 甚至形同虚设。

(三) 政策因素。

目前, 各地的政府部门为了鼓励和扶持大学创业, 为他们提供了不少的渠道, 但是却没有制定出专业针对贫困大学生创业的政策。而且大学生申请创业贷款需要很多的手续和资料, 批复的时间也比较长, 这使得大学生在等待批复的过程中, 没有经济来源, 只能放弃。不仅如此, 很多地方政府制定的创业帮扶政策还设有门槛, 一些外地来贫困大学生没有“资格”申请创业优惠。

(四) 能力因素。

大部分贫困大学生在接受采访的时候表示, 对自己的创业能力很不自信, 有很多方面还需要提高。因为贫困大学生不但缺乏社会背景和资金, 而且社会经验也相对较为缺乏。这导致贫困大学生在创业的时候意志不坚定, 容易产生放弃的念头, 甚至对创业的认知也很狭窄, 认为创业就是为了赚钱, 急于求成的心态不但不能促成创业的成功, 反而带来了一些麻烦。

(五) 家庭因素。

据调查, 贫困大学生近半数来自于中部和西部地区, 他们的家庭年收入少于当地的平均年收入, 而且其父母的文化水平也很低。交不起学费, 只能勤工俭学, 会使他们的自卑感更深, 同时也容易受到不良价值观的影响, 这些不好的心态都影响了他们的就业。甚至还有一些学生认为, 因为缺乏社会关系和金钱, 所以找工作非常难。一些学生选择了从基层做起, 但对于贫困大学生来说, 基层的收入非常少, 想要早日脱贫, 更是难上加难。

三、解决高校贫困生创业就业问题的对策

(一) 规范就业服务管理。

一是要加强高素质就业服务队伍的建设, 在每个学校内建立就业服务机构, 并且请来专业的就业指导教师来对学生进行指导。还要对教师进行培训, 以提高他们的专业能力和水平。二是要建立一个贫困生的资料库, 对贫困生的求职意愿、个人状况、困难程度进行调查, 在必要的时候可以向用人单位进行推荐。也可以建立一个贫困生就业网站, 向所有的贫困生提供有效而及时的就业信息。三是可以组织一场专门为贫困生而建立的专场招聘会, 邀请信誉好, 待遇好的企业或者单位来校进行招聘, 这样便能够为贫困大学生提供很多的机会。

(二) 为贫困大学生提供创业的实践平台。

可以在学校内部开设创业演练活动, 鼓励贫困大学生参加就业、创业的团队和协会。另外还要借助学校的就业创业团队来举办创业实践培训活动, 运用多种教学手段来激发学生的创业激情, 比如小组讨论、案例分析、教学游戏、模拟创业等等。不仅如此, 学校还可以开设“小额创业资金”的竞赛活动, 进一步激发他们的创业热情, 也可以和实习企业签订实习合同, 让学生去企业实习和学习, 使学生能够有实际操作的机会。通过提供这样的平台, 既培养了贫困学生的表达能力和交往能力, 更锻炼了他们的实践能力。

(三) 完善社会资助体系。

贫困大学生在进行创业的过程中, 离不开政府和国家的帮扶, 也离不开学校的指导和关心。因此, 国家和政府部门应该构建一个大学生就业网络, 形成就业资源共享, 从而为大学生们提供丰富的就业信息。一是建立一个贫困大学生就业保障体系, 并且制定出社会保险制度, 将贫困大学生毕业生纳入失业保险的范围当中。二是加大在大学贫困生就业这方面的投入, 对社会分配制度进行调整, 将贫困大学生引入到国家、社会需要的岗位上去, 一方面解决社会的需要, 一方面为贫困大学生提供就业机会。而学校则必须为贫困大学生提供好的条件和环境, 建立就业心理咨询机构, 使他们能够正确地认识自我, 并且以积极向上的心态来面对就业问题。

(四) 家庭成员要多理解和宽容。

贫困大学生的家庭环境是非常重要的, 它能对大学生的就业产生十分大的影响。因此, 父母应该做孩子坚强的后盾, 多理解和宽容孩子。而且家长不能给予他们过多的期望, 这样会加大他们的心理负担。一般的贫困家庭里, 代沟的现象也很严重, 这是因为贫困大学生在外面接触的东西要多于父母, 而且他们思考问题的方式也和父母不一样。家庭成员如果不能给予宽容和理解, 就会形成不和谐的家庭氛围, 同时也会阻碍学生自身的发展。

(五) 贫困学生自身应该多学习、多充实。

贫困大学生要改变自己的就业观念, 不能仅仅依靠学校的招聘会, 更要依托网络资源来拓宽自己的就业渠道。另外, 贫困学生不可对自己的期望过高, 要一切从实际出发, 更不可只盯着公务员单位、政府单位。应该摆正自己的心态, 降低就业期望值, 树立终身学习的观念, 这样才能获得更好的发展。

四、结语

贫困大学生仍然是大学生中的弱势群体, 不管是在学习方面, 还是在就业、生活方面, 他们都和其他学生有着一定的差距。但贫困生的就业和生活不仅仅只是他们个人的事, 更关系到家庭、社会的稳定, 为了构建和谐社会, 形成好的社会氛围, 国家必须解决贫困生的就业问题, 使他们能够在竞争中立足, 这也是当前非常重要的一个社会问题。

参考文献

所存问题 篇4

1静脉治疗

静脉治疗是将各种药物(包括血液制品)及血液,通过静脉注入血液循环的方法,包括静脉注射,静脉输液与静脉输血。在以前只是危重疾病的重要治疗手段,现在已成为医学护理中治疗与支持的重要手段。

2静脉输液工具的发展

2.1国内我国自20世纪90年代从美国引进PICC技术,它在疾病治疗中的应用日益广泛,且有相对固定的人员进行PICC置管,输液小组初具雏形。与美国PICC技术和规范化管理比较,我国在人员配备、技术培训、输液实践规范等方面均存在一定差距[3,4,5,6]。我国于1998年引进静脉输液港,随着静脉输液港不断发展及其众多优点的展现,该技术逐渐被我国许多综合医院接受并应用,但由于其技术含量高、材料昂贵、后期维护成本较高、缺乏专业的静脉输液港维护护理人员,临床应用受到很多限制,尚未在基层医院推广[7,8,9]。我国头皮钢针使用情况与美国的钢针零容忍存在很大差距;输液港等先进的技术普及太慢[10]。

2.2国外美国在20世纪70年代临床开始引进PICC技术,当时PICC最主要用于小儿和恶性肿瘤患者,20世纪80年代后期,PICC在成人患者中的应用越来越广泛,用于中长期化学治疗、肠外营养输注或抗菌治疗[11,12,13]。国外于20世纪80年代开始应用静脉输液港,不断发展,逐渐走向成熟,被越来越多的患者所接受。Paleceny等调查220名静脉输液港的使用患者,发现超过90%的患者整体满意度比较高[14]。美国以实现“钢针零容忍”,无针理念以深入人心,中心静脉导管技术已普及[15]。

3血管通道器材的种类

3.1外周静脉通道器材(1)头皮钢针:头皮钢针作为进行输液治疗首要选择的工具,主要是由于其操作简单、方便快捷,大部分医务人员都会使用。但是使用钢针时会使得患者活动不方便、易渗漏,不能长时间保留,重复穿刺会造成患者痛苦。一般仅限于静脉采血、单剂量小量注射、静脉输液(建议留置时间2~4 h、非刺激性药物或等渗液、接近正常p H范围溶液或药物及合作的患者)。(2)留置针:静脉留置针是最新发展起来的一项护理技术操作,已逐步取代传统的钢针,目前已被广泛应用于临床。留置针的特点:①间歇性、连续性或每日进行输液治疗;②血流动力学检测;③留置时间为72~96 h,为临床抢救提供便利,同样也可以减轻了护理人员的工作量;④静脉通道无限制,可输注处于或接近正常p H值及等渗溶液,可间歇性推注刺激性药物。

3.2中心静脉通道器材中心静脉导管(PICC):经外周插管的中心静脉导管,用于为患者提供中期至长期的静脉治疗(5 d~1年)。PICC的特点:(1)保护患者血管,减轻因重复穿刺带来的痛苦;外渗,渗漏的机率较小;(2)PICC置管应由经过专门培训、具有资质的护士进行操作。

4选择血管通道器材考虑因素

4.1选择输液工具首先应对进行输液治疗的患者进行评估,根据其治疗需求来选择,(1)要输入何种特性的溶液:要考虑酸碱度,渗透压,p H值[16]。(2)流率:插管时较小的血管创伤,保证充分的血液稀释。(3)治疗期:要判断患者的治疗时间长短,静脉是否有保存的必要以及应当及早考虑长期使用的选择。

4.2治疗因素(1)外周静脉治疗:选择等渗溶240~340 m Osm/kg(<500 m Osm/kg),正常p H值>5或<9,非刺激性,非发泡剂药物。(2)中心静脉治疗:渗透压的极端(>500 m Osm/kg),p H值的极限>10%葡萄糖,可以输注刺激性发泡剂药物。

4.2.1治疗时间(1)输液疗程在1 d以内,液量少,非刺激性药物、毒性药物输液时可选用头皮针。(2)躁动不安的患者输液疗程虽短,但为确保输液安全,防止因为活动而发生滑脱和错位;每天输液量较多(>1000 m L)或输液时间较长(>6 h),或疗程在2~14 d,应首选套管针。(3)疗程在14~30 d,首选深静脉导管。(4)疗程在30 d以上或输注刺激性药物、毒性药物者,应首选外周穿刺中心静脉导管(PICC)。(5)疗程在2 d以上,需要快速输注者或输注刺激性药物者,首选中心静脉导管。

4.2.2药物特性药物的p H值,药物的渗透压,药物对血管内膜的损伤性及药物一旦外漏对组织的损伤性等。(1)随着溶液酸性增加,对静脉的损害也会相应增加。当两种化合物酸碱度不相容时药物会产生沉淀物堵塞血管。药物p H值<4.1或>9.0会引起静脉内膜损伤。(2)药物渗透压对静脉的影响,研究证明任何液体和药物渗透压高于600 m Osm/L,在外周静脉输注24 h以内会导致化学性静脉炎,故应用中心静脉输入。如TPN渗透压在1700~2200 m Osm/L。(3)对血管内膜有刺激性的药物,如钾。(4)药物外漏引发组织坏死,如化疗药物。

4.3患者在初步治疗时会因为自身某些原因选择输液工具,比如:经济(治疗费用昂贵使得经济无法支持,会首先选择较为费用低的)、患者意愿(不同人对于输液工具的认识有所不同)、患者的舒适度。在治疗时除了患者的主观因素外还应当遵循做为掌握治疗的护理人员的选择,应当考虑以下因素:患者的病情、血管条件操作技术等。(1)患者病情:包括患者的既往病史(手术史、患病史、药物使用史),曾经使用过何种输液工具,患者对于以前治疗的看法。如患者曾经在右乳施行乳癌根治加腋窝淋巴结清扫手术,则不宜在右侧上肢行PICC插管。(2)血管条件:应选择柔软、直、有弹性、易于触及、充盈良好、不易滑动、有完整皮肤支持的血管。(3)操作技术:护理人员在选择时会偏向于选择自己较为熟悉并且熟练的工具,以保证穿刺成功,避免对患者造成痛苦。(4)其他相关因素:如年龄、文化程度、护理部位、对治疗的依从性等[17,18]。

5输液工具选择的重要依据

静脉治疗护理技术操作规范,由中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会于2013年11月14日发布,自2014年5月1日起实施。规范中明确规定各类穿刺工具的使用标准及维护管理、静脉治疗相关并发症处理原则、职业防护等内容[19]。

6正确选择静脉输液工具的重要性

对穿刺工具进行合理选择有利于减少静脉穿刺的次数及减轻患者在治疗过程中所承受的痛苦,同时还能有效预防产生穿刺并发症,这对减少医疗纠纷及降低护理人员劳动强度有非常重要的意义。

7静脉治疗过程中工具选择现存的问题

7.1患者对于穿刺工具的了解认识不足大多数患者进入医院进行静脉输液治疗时,对穿刺工具的种类,作用及对疾病治疗效果都不清楚,基本上都是在遵照护士建议在选择,而很大一部分患者都是从钢针开始接受输液治疗,在一段时间过后血管有所损伤或者出现某些并发症时才改用其他穿刺工具。

7.2护士在静脉输液工具选择中的新理念较为缺乏现阶段许多医护人员缺乏静脉输液风险意识和相关知识,护理人员在执行输液医嘱时通常以完成当天输液任务为目的,常规采用头皮针行外周静脉穿刺,对引起各种并发症的因素缺乏预见性和综合考虑,从而造成需长期输液患者的血管通路缺失。如今新技术,新型输液工具多种多样,而且与国外相比我国的护理学科起步较晚,2011年成为一级学科,护理责任扩展的相对来说较晚,教育培训又相对来说比较滞后,日常教学中新技术被讲述的很少,无形之中缺少了知识更新,常常因护理技术不到位,而导致各种各样的并发症发生。

7.3静脉输液工具多样化,但选择不尽合理在如今医疗技术较为发达的今天,由于技术的驱动输液工具更新迅速,置管技术逐渐精细,单一的头皮针时代逐渐被取代,留置针、中长导管等外周穿刺工具和深静脉导管、外周中心静脉导管、耐高压导管、输液港等中心静脉穿刺工具逐一的出现在人们的视线中,被认识被使用。然而由于患者或护理人员等一些因素的影响使得工具的选择并未按照规范来使用,也因此导致一些安全问题的出现。根据美国静脉输液协会(INS)提出的中心静脉导管的选择标准,短期或长期、连续或间歇的静脉输注抗肿瘤药物、持续腐蚀性药物或已知刺激性药物、胃肠外营养,各种抗生素、以及p H<5或者p H>9的液体或药物,渗透压超过600 m Osm/L的液体或药物,应该选择使用中心静脉导管。使用头皮钢针会增加静脉输液液体渗透到皮下组织的概率,从而导致化学性和机械性静脉炎的增加[17],与钢针“0”容忍的要求差距较大[18]。

7.4静脉输液治疗管理不到位据调查,目前我国90%以上的住院患者接受静脉输液治疗[1],而85%的护士大部分工作时间都在输液,用于输液管理的时间很是缺乏[1]。文献[20]报道,我国住院患者静脉输注给药方式高达70%,工作量大,要保证静脉治疗高质量与安全,静脉治疗专科护士缺乏。

8现存问题的解决办法

8.1制度管理方面

8.1.1建立护患告知制度,强化护患共同协作新近入院的患者对于即将进行的静脉输液治疗处于陌生状态,更加不知道输液过程中应该使用什么样的工具才能更好的保护自己的血管,保证自己的输液安全,这就需要医护人员认真落实静脉输液血管通道器材的告知[17],增加患者的认知度,让患者了解到自己的血管情况以及该选择什么样的输液工具,这样才能更好的保证患者输液治疗的安全性及疗效,从而很好的配合医护人员共同选择静脉输液工具,而不是单一的去依靠医护人员,这是临床护士应为患者解决的实际问题。

8.1.2持续质量改进护理人员的静脉输液行为不规范,认知缺乏。同时,目前我国刚刚在2013年11月14日国家卫计委发布了静脉治疗护理技术操作规范,2014年5月1日实施[19],时间尚短对于标准执行力的强度仍有待加强,输液质控体系薄弱对于规范护士的行为能力还未达到。但是临床静脉治疗有了新的标准来规范护士静脉输液中的行为。根据这一新的标准,对临床静脉输液进行持续的质量控制检查,不断的发现临床中的问题从而进行质量改进。

8.1.3加强科室监督管理制度静脉输液工作大部分是以科室为单位展开的,目前我国90%以上的住院患者在接受静脉输液治疗,所以科室的监督管理是静脉输液质量改进的有效办法之一。(1)定期进行科室自己的静疗质控检查,评估分析科室存在的静疗的问题以及潜在风险,明确防范措施,加强管理;(2)完善静脉治疗各项制度,建立静脉治疗过程中常见风险(导管脱出,静脉炎,导管断裂等)及紧急预案并记录,进行培训;(3)严格进行交班制度[19]。

8.2提高意识认知,端正静脉输液工作态度

8.2.1加强服务意识,注重风险意识护理是一项琐碎繁重的工作,85%的护士大部分工作时间都在输液,用于输液管理的时间很是缺乏,所以对于输液后的一系列维护工作顾及不到,因此要加强主动服务意识以及静脉输液风险管理[19],输液时就可以随时观察患者使用的输液工具有什么问题以及出现或会有什么样的输液安全隐患。从而既不用占用其余工作时间又可以保护患者输液安全。患者得到满意的服务,也就减少了纠纷的发生[23]。

8.2.2持续静脉治疗教育培训组织学习静脉治疗相关知识,培养护士主动静脉治疗的观念,通过主动静脉治疗,护士掌握了对患者的评估要点和方法及各种留置管路的维护和管理,使得护士从患者入院到出院时都可以利用护理程序对患者进行各方面的评估,做出正确的判断来采取相应的措施来护理患者。

所存问题 篇5

关键词：GMP,申报资料,检查,缺陷,分析

0引言

随着新修订GMP的发布,国家药品监督管理总局出台了《药品GMP认证申请资料要求》,申报资料更加侧重企业质量管理体系及风险管理等软件管理情况的描述,凸显了新修订GMP的重点关注内容。本文的分析能帮助药品生产企业正确掌握新版GMP认证资料填报要求,更好地克服在申报过程中出现的问题,提高申报质量和效率。对32家已通过新版GMP认证检查企业存在的问题和缺陷进行客观分析,笔者希望能为准备新版GMP认证企业提供一些帮助和借鉴。

1新版GMP认证申报资料总体要求

1.1企业的总体情况

1.1.1企业信息要求

企业名称、注册地址、生产地址、邮政编码、联系人、传真、联系电话(包括应急公共卫生突发事件24 h联系人、联系电话)和企业简介及历史沿革。

1.1.2企业的药品生产情况

简述企业获得(食品)药品监督管理部门批准的生产活动,包括:(1)进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息。(2)营业执照、药品生产许可证,涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件。药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件和获得批准文号的所有品种(可分不同地址的厂区来填写,并注明是否常年生产,近3年的产量列表作为附件);近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量。(3)生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作,如有应当列出, 并应在附件中予以标注。

1.1.3本次GMP认证申请的范围

本次GMP认证申请的范围列出:(1)本次申请GMP认证的生产线、生产剂型、品种,并附相关产品的注册批准文件的复印件。(2)最近一次(食品)药品监督管理部门对该生产线的检查情况(包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况,并附相关的GMP证书),如该生产线经过境外的GMP检查,一并提供其检查情况。(3)附前次认证不合格项目情况表原件及复印件,如有境外的GMP检查,也应提供检查日期、检查结果、缺陷、整改情况及不合格项目情况表原件及复印件。

1.1.4上次GMP认证以来的主要变更情况

简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。如有变更,应附相应的批件或备案表或备案编号。

1.2企业的质量管理体系

1.2.1企业质量管理体系的描述

质量管理体系的相关管理责任,包括高层管理者、 生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责和权限:(1)明确规定一般的和具体的质量职责、质量方针和质量目标;(2)明确规定影响质量的每一项活动的职责和权限,应赋予充分的职责、组织的独立性和权限,以便按期望的效率达到规定的质量目标;(3)规定不同活动之间的接口控制和协调措施;(4)为了组建一个结构合理且有效的质量体系,工作的重点应该是查明潜在的或实际的质量问题并采取预防或纠正措施。

简要描述质量管理体系的要素,如适用范围、质量体系的结构(职责和权限、组织结构、资源管理、工作程序)、质量体系的文件(质量手册、质量计划、质量记录)、质量体系审核、评审、评价及持续改进措施等主要程序、过程。

1.2.2成品放行程序

成品放行程序包括放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况(资历等),包括受权人及转受权人的简历。

1.2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况

概述供应商管理的要求,包括供应商的分级管理、 采用新供应商基本质量要求、变更管理、物料(不同供应商)比对质量回顾与标准,以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法。

简述委托生产的情况:委托生产品种及组织管理情况,特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况,并附委托生产批件。

简述委托检验的情况:如有委托检验,包括原辅料、包材委托检验等,应有委托检验项目清单,并说明其管理及备案情况;如无委托生产或委托检验,应明确写明“无委托生产、委托检验”。

1.2.4企业的质量风险管理措施

简述企业的质量风险管理方针,采取何种方法、何种措施、通过什么形式、依据什么文件等等;简述质量风险管理活动的范围和重点,以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。

1.3人员

生产部的申请认证车间、质量部应具体到班组,如QC一般应包括理化检验、微生物检验和留样管理。企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术的人员,应提供企业关键人员的资质与学历复印件,规范中对资质有要求的岗位人员,需提供资质证明材料。 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数应与生产规模相适应。

1.4厂房、设施和设备

1.4.1厂房

(1)简要描述企业概况。建筑物的建成和使用时间、类型(包括结构以及内外表面的材质等)、总面积和建筑面积等;厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图,标明比例。应当标注出房间的洁净级别、 相邻房间的压差,并且能指示房间所进行的生产活动。 工艺设备平面图中应标明各车间(注明认证范围涉及的生产车间)、仓储、质检场所和公用系统(至少包括HVAC、工艺用水、压缩空气)的位置。

(2)简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况。详细描述生产车间概况;工艺布局是否合理;车间的竣工时间、面积、净化面积、年设计生产能力,车间生产品种的情况,是否有非药物产品共线生产情况,原料药是否分别写明合成及精制车间情况;共线生产的设施、设备,中药前处理车间及提取车间,仓库、贮存区域是否与生产品种相适应。

(3)简要描述仓库、贮存区域以及特殊贮存条件。

(4)空调净化系统的简要描述:空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况,如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等,HVAC系统数量,对应型号、控制区域(图)面积、洁净级别;局部层流状况描述, 确认与验证状况描述;空调系统的维护和保养:建议含空气净化机组示意图及空气净化系统控制区域图,空调系统进行趋势分析(或方案),包括悬浮粒子数、沉降菌、浮游菌、换气次数、风速的分析。

(5)水系统的简要描述:包括水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质;确认与验证状况描述,运行维护情况描述(循环方式、清洗消毒、监控);工艺用水是否符合质量要求,提供水系统管路图(包括用水点分布);水系统是否进行趋势分析,包括电导率、总有机碳、微生物等;水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。

(6)其他公用设施的简要描述,如压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。

1.4.2设备

列出生产和检验用主要仪器、设备、序号、名称、 制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期(校验周期)。

清洗和消毒:简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况,针对不同设备和不同品种制订相应的清洁方法。

与药品生产质量相关的关键计算机化系统:简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统(如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等);主要系统设计、使用情况描述(系统控制图);主要系统验证情况描述。

1.5文件

文件系统结构层次描述,文件分类情况描述,文件结构图;内容是否包括2010版GMP新增内容,如风险管理等文件;简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

1.6生产

1.6.1生产的产品情况

所生产的产品情况综述(简述):产品与生产车间(线)对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况(关键质量属性、生产控制方式)等;本次申请认证剂型及品种的工艺流程图,并注明主要质量控制点与项目(工序、控制项目、指标、频次)。

1.6.2工艺验证

简要描述工艺验证的原则及总体情况,包括验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等;认证产品工艺验证情况登记表(品名、规格、车间、验证时间)。

1.6.3返工、重新加工

简述返工、重新加工的管理原则、方式,进行返工、 重新加工的批次情况,是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。

1.6.4物料管理和仓储

(1)仓储物料管理情况(验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回);(2)车间物料(领料、周转)、半成品(储存条件、周期、发放等)管理情况描述;(3)成品管理情况(待验储存位置、入库时间、发放);(4)不合格品管理情况(发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等);(5) 物料是否有相应的质量标准;计算机仓储管理是否经过验证;主要物料供应商目录是否变更;(6)存在的不合格物料和产品的批次情况,是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。

1.7质量控制

描述企业质量控制实验室所进行的所有活动,包括质量标准制订批准管理、方法的确认与验证等情况, 检验结果超标批次列表;质量管理组织情况(机构划分与职责、工作流程等),质量控制实验室人员的资质与经验列表;人员变更情况;质量检验场所平面布局图;持续稳定性实验管理情况;取样、留样、试剂、试液、 培养基、鉴定菌、对照品是否有相应的管理规程。

1.8发运、投诉和召回

1.8.1发运

简要描述产品在运输过程中所需的控制,如温度、 湿度控制;确保产品可追踪性的方法、发运记录信息是否全面,如产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等信息。

1.8.2投诉和召回

简要描述处理投诉和召回的程序,本次认证品种投诉、召回批次及处理情况。

1.9自检

简要描述自检系统,重点说明计划检查中的区域选择标准、自检要求与频次、自检的实施和整改情况。

2新版药品GMP认证申请资料所存问题

2.1企业组织机构图信息不全

企业组织机构图不全,如缺少质量管理组织机构图、生产管理组织机构图;未在组织机构图中标注法人、质量受权人、总经理等关键人员。

2.2品种注册资料不全

企业未在《申请认证范围剂型和品种表》中标明常年生产品种;未列出本次认证的生产线生产剂型、品种信息以及相关产品的注册批准文件、注册变更批件及常年生产品种质量标准的复印件。

2.3申请认证品种未完成再注册

部分企业申请认证的品种未完成品种再注册,未能提供结论为“经审查,本品符合《药品注册管理办法》 的有关规定,同意再注册”的药品再注册批件,此种情况应提供市局出具的现场核查表及省所检验报告书(3批)复印件,之后方可继续进行GMP认证申请技术审查。

2.4相关平面布置图提供不全

未提供企业周围环境图,未提供质量检验场所平面布置图及空气净化系统的送、回、排风图,未提供生产区域空气净化系统的送、回、排风图;未在平面图上标识物料称量的位置。改造后厂房车间洁净区洁净度标注仍为十万级、万级,未采用新修订GMP中洁净度的划分标准A、B、C、D级。

此外,申请认证的企业,未提供由有资质单位出具的近期的洁净区洁净度检测报告。

2.5未提供验证汇总列表

企业仅对验证情况进行了概要性的描述,未提供验证情况汇总列表,验证相关信息不完整。验证情况列表至少应包括验证项目、验证周期、验证时间、验证结果及验证可接受标准。

2.6药品生产信息不完整

未对无菌原料药的直接接触包装材料进行说明, 未提供相应的包装材料注册证明文件,未说明无菌原料药的瓶塞材质及灭菌方法等相关信息。

3 GMP现场检查中常见问题和缺陷分析

截至2013年12月31日,对其中32家已通过新版GMP认证检查的企业存在的问题和缺陷进行客观统计分析,总共涉及13个剂型和2个原料药,如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版GMP认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。

3.1质量方面

新版GMP中涉及质量方面的条款有11条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有4条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第12条(5次), 主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第12条、第14条。

主要问题:(1)持续稳定性的样品没有按《中国药典》(2010版)规定的长期稳定性试验条件存放,缺少稳定性试验箱;(2)化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响,企业未进行风险评估。

3.2机构与人员

新版GMP中涉及机构与人员的条款有22条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第27条(12次);主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第18条、第27条。

主要问题:(1)培训不到位,主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等;(2)个别员工承担职责过多,同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。

3.3厂房与设施

新版GMP中涉及厂房与设施条款的有33条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第58条(4次),主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第62条、第63条。

主要问题:(1)无单独的物料取样区,取样车放置在仓库的物料区;(2)微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用;(3)原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封,易对储存物料造成污染;(4)企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸;(5)仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意,未规定放置位置,未做相应的确认和规定;(6)防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位,主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。

3.4设备

新版GMP中涉及设备条款有31条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第86条(6次),主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第71条、第75条、第84条、第91条、第97条。

主要问题:(1)B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短,且整个操作台面较大,对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒;(2)空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修;(3) 口服液配制、灌装系统清洁规程中,未明确清洗用饮用水加热的确切温度;××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致;(4)提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异;(5)多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理,与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口,存在污染产品的风险;(6)纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空,存在污染隐患。

3.5物料与产品

新版GMP中涉及物料与产品的条款有36条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第103条(5次),主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。

主要问题:(1)洁净区称量时,退库区存放的待退库的原辅料无内包装,直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内。退库的铝管内包装未密闭。(2)企业未明确按批号或编号管理物料类别。个别物料未按规定进行编号管理,不易追溯。(3)标签、说明书货位卡显示与库存不一致。(4)备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶,个别密封圈已老化破损,不能有效防止污染。(5)印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。(6)包装间对不合格的待包装产品的处理无记录, 原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。(7)对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。

3.6确认与验证

新版GMP中涉及确认与验证的条款有12条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第148条(8次),主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第138条、第140条、第143条、第148条。

主要问题:(1)验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制,如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响,未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险;(2)对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当;(3)臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据,对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证;(4)工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24 h的相关温度要求,工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求,现场询问操作人员也回答没有相关要求;(5)部分生产设备性能确认不完整,如热风循环烘箱只做了热分布空载验证,未做同步验证;(6)切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最终清洗水的pH值检测报告;(7)空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档;(8)× ×××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间,箱式沸腾干燥机加料量不明确;(9)工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时,未作进一步分析和评价;(10)无菌产品关键生产设备设计存在缺陷,设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。

3.7文件管理

新版GMP中涉及文件管理条款的有34条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第175条(6次)、第155条(5次)、第158条(5次)、第174条(5次), 主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第164条、第168条、174条、第175条、第183条。

主要问题:(1)申报材料中未提供现行有效的质量标准,实际检验过程中未使用现行有效的质量标准,且企业成品报告单上自己规定含量的范围,而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针,不符合SOP规定; (2)生产工艺规程未按每个品种每个批量制定,而是一个批量范围,工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况; (3)批生产记录内容不完整,如煅×××(20120301、 20120302、20120303),仓库内为煅×××粉,批生产记录中无粉碎工序记录;(4)不合格品(×××胶囊)销毁没有记录;(5)批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。

3.8生产管理

新版GMP中涉及生产管理条款的有33条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有8条,其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第191条(7次),主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第189条、第194条、197条。

主要问题:(1)生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区,对药品生产易产生污染;(2)生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位;(3)灌封机手工用不锈钢勺加料;(4)洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具,使用易产生颗粒的洗衣粉。

3.9质量控制与质量保证

新版GMP中涉及质量控制与质量保证条款的有61条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条,主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版GMP第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、 第250条、第256条、第260条、第266条。

主要问题:(1)实验室管理不规范,如滴定液未按规定要求保存;滴定液3个月后复标未进行稳定性考察;质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录,不利于检验结果的追溯与复核;检验用对照品实物与台帐不相符; 试液无配制记录,试液用于成品检验时无发放使用记录; QC微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录,未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置;培养基贮存条件不符合规定要求。(2)无菌原料未在无菌取样间取样;取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息,已开检的样品与未检的样品混放;未详细规定取样后剩余部分及样品的处置和标识,以及取样器具的清洁方法和贮存要求。(3)文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。(4)产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全,未确认主要生产工艺和检验方法。(5)自制工作标准品未按规定要求标化;杂质档案材料归档不全,仅有有关杂质的液相图谱。(6) 质量受权人、质检中心主任、质保部QA人员工作职责与实际履职情况不吻合,如产品放行单上应是质量受权人签字放行,而实际上存在其他人签字放行的现象。 (7)变更控制管理不到位。如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估;凝胶制剂工艺规程发生变化(自乳化罐倒入周转桶后灌装),未按变更控制要求进行变更,相关生产记录未如实记录操作过程。 (8)偏差处理不到位。辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面程序;产品可回收率偏高,收率超出规定限度,企业未按偏差控制程序处理,未启动纠正和预防措施;现场检查时停电,质量部正在进行霉菌培养但检验员未按《偏差处理操作规程》要求填写《偏差处理单》。(9)质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全;供应商管理程序规定物料分为几类,但没有具体分类标准和相应的审计要求,如审计资质、是否要现场审计等;原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期质量回顾分析报告。(10) 持续稳定性考察未按要求进行。主要表现在未制订持续稳定性考察方案;留样稳定性考察数据统计显示含量测定出现了明显的不良趋势,未进行回顾分析。

3.10委托生产与委托检验

新版GMP中涉及委托生产与委托检验的条款有15条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条,分别为新版GMP第281条、第289条。

主要问题:(1)合同内容不完整,如无委托检验受托方必要的信息资料,委托合同中未规定运输途中的保存条件及何方负责取样和检验;(2)未明确规定受托方是否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等。

3.11产品发运与召回

新版GMP中涉及产品发运与召回条款的有13条, 现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条,分别为新版GMP第295条、第299条。

主要问题:(1)企业明确质量管理部门负责药品召回管理工作,但未指定专人负责组织协调该项工作; (2)销售记录无收货单位名称全称和详细地址。

3.12自检

新版GMP中涉及自检条款的有5条,现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有3条。

主要问题:(1)自检流于形式,未能主动及时发现质量风险控制点,并未针对发现的问题做出评价结论, 未提出纠正和预防措施;(2)未制定自检计划,自检操作缺少自检方案或方案内容较简单;(3)自检报告内容不全,未对自检过程中观察到的所有情况进行描述,自检情况未按规定向企业高层管理人员报告。

4实例:某公司药品GMP认证现场检查不合格项目

认证剂型:片剂、颗粒剂、硬胶囊剂(含中药前处理和提取)。

4.1主要缺陷(1项)

公司部分人员培训效果不佳,仓库验收人员对到货初验程序、记录填写等要求不熟悉;取样人员(×××)对中药材、广东××浸膏取样方法、现场取样位置、器具等要求不熟悉。(新版GMP第27条)

4.2一般缺陷(14项)

(1)2013年度企业新进员工(××)健康档案内容不全,无胸透检查项目。(新版GMP第31条)

(2)干燥间(房间编号:××××)顶棚安装的照明灯罩脱落,未及时维护。(新版GMP第50条)

(3)制粒配浆间蒸汽管道漏水,未及时维修;制粒配浆间可倾式反应锅蒸汽管道维护不到位。(新版GMP第72条)

(4)口服固体制剂车间(房间编号:××××)生产用模具未悬挂状态标志,模具、筛网管理规程中未明确规定保养周期。(新版GMP第78条)

(5)企业接收中药材核对外包装上标示内容的接收记录不完整,未记录采收加工日期、产地等内容。(新版GMP第106条)

(6)包装后的成品存放在外包间待验。(新版GMP第128条)

(7)召回产品××胶囊(批号:13030601、13030602) 未按退货程序进行处理,未填写《返工申请表》、《退货返工处理单》。(新版GMP第136条)

(8)醇沉罐清洁验证(××××)的验证报告中未对喷淋效果进行确认。(新版GMP第143条)

(9)企业玻璃钢组装冷库使用操作规程(SOP-×× ××)文件规定,操作工最少每小时观察运转情况并记录温度。而实际上冷库分2组,其设置打印温度时间间隔分别是未规定和半小时,文件未定期审核和修订;实验室化学试剂标签出现同一文件编号的2种版本。(新版GMP第158条)

(10)×××片(批号:FX-13102101)××干膏粉的称量记录未记录每次称量的实际数量;复方××胶囊(批号:131201)未记录煎煮温度。(新版GMP第175条)

(11)待包装的复方××片(批号:13120601)容器上未贴标签,未标明物料名称、规格和批号。(新版GMP第191条)

(12)××提取物(批号:130510)批生产记录中没有蒸馏、煎煮岗位的清场记录。(新版GMP第201条)

(13)××片(批号:13110401)检验记录中部分液相图谱未有操作人签名。(新版GMP第223条)

(14)召回产品××胶囊(批号:13030501)《退货入库分流单》中数量为149盒,实际召回数量为140盒,未在最终报告中进行说明。(新版GMP第304条)

5实施新版GMP存在的主要问题

经过对32家药品生产企业进行综合分析,容易产生的缺陷比较集中地体现在质量控制与质量保证等质量体系的有效性方面,如对质量保证体系构成要素理解不清楚、把握不准确、使用不熟练,对质量风险控制管理和验证工作做得不细、不透等。笔者认为,当前药品生产企业在实施新版GMP方面所存在的问题主要有以下几方面:

(1)控制与措施的结合问题。企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施(CAPA)等方面进行有效的结合,存在程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的现象。

(2)新概念理解与运用问题。对趋势分析、警戒限、 纠偏限、年度产品质量回顾分析等新概念的理解不透, 应用机械,存在生搬硬套的情况。

(3) 质量风险管理问题。部分企业在实施的过程中,对质量风险管理尚处于初期阶段或停留在理论层面,不能将企业自身的管理特长、产品和生产实际相结合。尤其是在2013年底通过乙肝疫苗质量风波情况的调查,更加要求药品生产企业加强药品质量风险控制管理工作。

(4)文件体系制定与完善问题。新修订GMP所需要的文件体系,包括生产管理、质量管理、实验室管理、设备管理、人员管理、厂房和设施管理、文件管理所需要的文件目录都应相对规范和统一,尽量避免各行其是, 使制定的文件目录能够满足新修订GMP的检查要求。

(5)认证时现场检查动态生产的问题。企业在申请认证正式受理之日起,就应做好随时接受申报生产线常年生产品种动态生产的准备。在现场检查过程中,企业相关生产线的关键生产步骤均应具备动态生产条件,力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排,合理选择企业的动态生产工序进行现场检查。必要时,质量控制环节也可要求操作人员现场操作,考察人员操作能力。如常见的口服固体制剂生产车间一头四尾(干混悬剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂)共线生产时, 至少应对混合、制粒、压片、胶囊充填等关键生产工序进行动态生产检查,而不仅仅只选择其中一个共同的生产工序混合或者选择内包或外包等不能反映关键生产情况的工序。如果是原料药生产线检查,应选择影响产品质量的关键工序作为检查重点,而不应仅仅选择内包或外包工序,这些都要在动态生产中进行现场检查。

6结语

所存问题 篇6

随着我国医药工业的快速发展与注射剂市场需求的剧增, 安瓿小容量注射剂设备也由原来的单机操作发展为当今的洗烘灌封生产联动线。我公司在小容量注射剂GMP认证期间, 对生产车间原有8条安瓿洗烘灌封生产联动线重新进行了设备验证, 发现安瓿灌封合格率只有72%左右, 远远低于新版GMP中95%以上的控制标准。

为了使企业的小容量注射剂达到GMP认证要求, 必须努力提高灌装容量精度, 减少灌装过程中产生的杂质, 使联动线灌注系统的配备与生产相适应, 确保产品质量。因此, 有必要从风险评估角度对原有的安瓿灌封机所存的问题进行分析, 并对其进行相应的改造。

1 安瓿灌封机影响灌封合格率的原因

我公司原有8条国产生产联动线, 可对1~20 m L的容量规格进行灌注, 灌针工位有12位, 生产能力达200~566支/min。其中, 灌封机型号为AGF12-X5, 采用直线间歇式灌装及封口方式。灌注器采用传统玻璃灌注器 (图1) , 截止阀为传统玻璃蓝芯单活塞。

药液供给流程:储药锅→缓冲瓶→分液器→玻璃蓝芯单活塞→玻璃灌注器→灌针→安瓿瓶。

经过分析和调研, 灌封合格率取决于药液供给流程, 而该流程涉及7~8个作业工序, 影响质量稳定的因素很多, 可以借助于全面质量管理理论, 从设备、材料、人员、操作方法、现场环境等几个方面查找原因, 建立的因果分析图如图2所示。

通过调查发现, 玻璃灌注器在使用过程中, 活塞和套筒接触面长时间摩擦会产生不溶性微粒, 且玻璃活塞接触面变得粗糙, 活动时可能因润滑不足导致卡顿, 而且难以保持密封性, 造成装量不稳定或出现“黑头”。同时, 玻璃器具在清洗、高温灭菌及装配环节中容易碎裂, 造成污染。另外, 碎裂的玻璃器具需要及时更换, 既耗费工时, 又耗费材料。

为了从设备、材料、人员、操作方法、现场环境等几个方面寻找引起灌封合格率偏低的主要原因, 我们建立了日常质量抽样检验监测统计表 (表1) , 并形成示意图 (图3) , 根据每天的质量监测数据, 进行列表统计分析, 以此锁定导致灌封合格率偏低的主要原因, 即灌封机的玻璃灌注器的结构存在问题。

2 改造方案

安瓿洗烘灌封生产联动线上型号为AGF12-X5的灌封机使用伺服电机控制灌注器活塞杆的上下往复运动, 通过机械调整来控制12位灌针工位的装量。经过技术论证和市场调研, 我们采用JLB型陶瓷柱塞灌装泵 (图4) 替代原来使用的玻璃灌注器, 用以解决原玻璃灌注器杂质多、装量不稳、易破碎等问题。

JLB型陶瓷柱塞灌装泵采用不锈钢与陶瓷材料制作而成, 配合间隙相当小, 达到10μm以下, 活塞和套筒加工精度非常高, 一对一制作而成, 活塞和套筒耐磨损, 通过活塞和套筒之间的配合精度来保证其密封性, 气密性非常好。其化学含量、机械强度、摩擦性能均达到国际标准, 装量测试相对误差仅有0.4%。

改造后的小容量注射剂生产药液供给流程调整如下:储药锅→缓冲瓶→分液器→玻璃蓝芯单活塞→JLB型陶瓷柱塞灌装泵→灌针→安瓿瓶。

3 生产联动线改造后的运行实践和检验

在对安瓿洗烘灌封联动线中灌封机的药液灌注系统改造完毕后, 对设备进行了3批次灌封抽样检验, 检验合格率结果 (表2) 比较理想。试验过程中对产品的装量和不溶性微粒进行了1次/h的抽检。生产试验针剂灌封率由原来的72%提高到97%左右, 达到了新版GMP中95%以上的合格标准。改造后产品装量基本不偏移, 不溶性微粒及“黑头”基本不存在。改造后的安瓿洗烘灌封生产联动线自2013年4月投入使用至今, 基本正常运行, 没有更换过陶瓷柱塞灌装泵, 产品合格率保持在97%以上。同时, 该设备性能稳定, 故障率低, 质检人员数量由4人减少为2人, 大大节约了企业劳动成本。

4 结语

通过对安瓿洗烘灌封生产联动线的灌装系统的技术改造, 笔者深刻体会到, 改革创新在给企业带来活力的同时, 也增强了企业的技术力量。企业改造投入资金约6万元/台, 共投入约50万元, 产品的灌封合格率提高了25%。按企业产品合格率每提高1%, 年产值提高约103万元计算, 年产值可增长2 575万元。

实践证明, 改造后的设备性能稳定, 不溶性微粒减少, 符合新版GMP对制药设备的要求, 保证了药品的质量, 使人民的健康得到保障, 为企业带来更高的社会效益。

摘要：通过因果法对原安瓿灌封机的灌封合格率低等问题进行分析, 提出了把原来使用的玻璃灌注器改造成陶瓷灌装泵的方案, 改造后的产品灌封率明显提高。

所存问题 篇7

1 问题的提出

由于本厂所使用的不干胶贴标机是6年前某厂生产的产品, 在使用中发现贴标成品合格率低, 主要表现在以下几方面: (1) 标贴有皱纹、表面有气泡或翘角、贴标位置前后变化大; (2) 输运出瓶导向口经常爆瓶。经研讨发现引起贴标质量问题的主要原因是该机一些机械结构上的不合理, 如送标走纸盘在操作中易松动、滚动送瓶输送链护栏接触面过大、滚轮送瓶输送链易引起瓶子跑偏。以下将对上述问题进行分析, 并提出改进方案。

2 送标走纸盘操作中易松动问题及改进

2.1 改进前

原不干胶贴标机的送标走纸盘结构如图1所示, 走纸盘由走纸盘芯轴带动, 而芯轴则由滚动链轮带动。该种结构易使芯轴上的轴套松动, 再加上标签纸卷内心纸套内芯规格不一致和外加因素, 在标签纸安装和输送过程中, 外挡盘张紧扣经常容易松动, 不能起到锁紧作用。这样松动会造成标签吐出剥离板 (见图2) 的长度也将会不一致, 造成贴标机机械很不稳定, 容易产生皱纹或不平、翘角、气泡等现象。

2.2 改进方案

在走纸盘芯轴上套有一套涨紧装置, 由一个带外螺纹的轴套与一个带内螺纹轴套组成, 其均由尼龙棒车制而成。其中, 在带外螺纹的轴套铣一条12 mm×5 mm×50 mm槽, 槽内辅加一根弹簧片 (10 mm×1.5 mm×60 mm) , 并通过2根定位销固定在走纸盘芯轴上。这样标签带安装在带涨紧装置的走纸盘芯轴上时, 由于带外螺纹的轴套槽内的圆弧弹簧钢片和带外螺纹的轴套作用, 使标签纸卷内心纸套得以涨紧定位, 从而使标签纸安装后不会松动, 也使标签在输送过程中始终处以平直状态且有一定的张紧力, 保证了不干胶贴标机送标和贴标的质量, 改进后的走纸盘结构如图3所示。

3 滚轮送瓶输送链易引起瓶子跑偏问题及改进

3.1 改进前

由于原机结构原因, 原滚轮送瓶输送链经常会引起安瓿瓶跑偏, 其会造成安瓿瓶停顿或卡死。究其原因:滚轮送瓶输送链调节装置 (如图4所示) 正面可调节, 背面不便调节, 背面不便调节的原因是落瓶装置和背面调紧装置太近, 所留空间不易进行调节操作。从结构上可知, 滚轮送瓶输送链的转动是通过轴达到的, 轴的正背向有2个调紧装置, 单方向是不可以调节的, 若单方向调节输送链输送轮则会使安瓿瓶跑偏。若按原调节结构只能单方向调节, 其结果会使滚动送瓶输送链一边紧一边松, 从而造成瓶子贴标不稳定, 标贴长短不一致。同时, 滚动轮输送链的松动, 也会对压标压紧轮不利, 使运作中的安瓿瓶发生停顿或卡死现象。

3.2 改进方案

图4中原调节装置是由M8×60 mm内六角螺栓在光孔螺杆固定座内作拉紧作用, 螺栓行程短只可单边调节。改进方案为:重做一个带内螺孔的螺杆固定座, 并将一根M8×110 mm内六角螺栓进行改制, 在螺栓上前端车成光轴且加一圆槽, 同时对输送水平方向滑块进行适当改制, 改进后的输送链调节装置如图5所示。改进后, 其调节装置既能起到拉紧又能起到松动作用。这样在一个方向的二端作调节, 就能有效地调节滚轮送瓶输送链的松紧, 从而解决上述问题, 提高安瓿瓶的贴标质量。

4 滚动送瓶输送链护栏接触面过大问题及改进

4.1 改进前

滚动送瓶输送链定位板如图6, 原滚动送瓶输送链调节调置与定位板的示意如图7。其中定位板由10 mm×10 mm不锈钢方管制作, 由于原定位板过宽, 故造成安瓿瓶底部在定位板上接触面太大, 摩擦力也相应增大, 经常引起安瓿瓶倾斜, 或瓶子位置无规律变化, 卡瓶贴标过程会使标位异常变化, 也会使压紧轮下翻起造成标签吐出剥离板松动, 导致标签带折断, 从而使生产操作不稳定。严重时, 会卡瓶或爆瓶。

4.2 改进方案

在滚动送瓶输送链上对定位板进行改进 (如图8所示) , 即在10 mm×10 mm不锈钢方管定位板侧面焊上一根长120 mm×2 mm的不锈钢丝, 从而改变了安瓿瓶底对定位板的接触面, 相应减小了接触摩擦力。改进后, 上述问题得到了有效改善, 大大地提高不干胶贴标机对安瓿瓶贴标的质量。

5 结语

本文从送标走纸盘在操作中易松动、滚动送瓶输送链护栏接触面过大、滚轮送瓶输送链易引起瓶子跑偏3方面探讨了不干胶贴标机用于安瓿贴标所存的问题, 并提出了改进方案。通过改进, 现该台不干胶贴标机已使用2年, 效果很好。改进的实践说明, 只有发现问题, 探究问题的实质, 才能有效解决问题。同时, 通过此次改造, 大大地提高了安瓿贴标的质量, 生产得以稳定, 生产率也相应大增。

摘要：从送标走纸盘在操作中易松动、滚动送瓶输送链护栏接触面过大、滚轮送瓶输送链易引起瓶子跑偏三方面探讨了不干胶贴标机用于安瓿贴标所存的问题, 并提出了改进方案。