基质金属蛋白酶2（精选7篇）
基质金属蛋白酶2 篇1
卵巢上皮性癌(epithelial ovarian carcinoma,EOC)是妇科中常见的恶性肿瘤[1],因其发病隐匿,大多数的患者明确诊断时已属于癌症晚期,其病死率已位居女性生殖系统恶性肿瘤的首位。新生血管不仅仅为肿瘤细胞的增殖提供养分,同时是肿瘤细胞进一步侵袭的重要的途径,为肿瘤的生长及转移创造有利的条件[2]。近年来研究[3]表明,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteins,MMPs)在肿瘤血管的生成中起重要作用。本研究采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结(streptavidin-perosidase,SP)检测60例卵巢上皮性癌、16例良性卵巢肿瘤组织和10例正常卵巢组织中MMP-2及MMP-9的表达,探讨与局部血管生成的关系,为临床上深入地了解卵巢上皮性癌中肿瘤血管的生成提供临床参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取本院2007年2月~2010年9月诊治的60例EOC患者初次切除后的卵巢石蜡包埋组织标本,年龄33~67岁,平均年龄(47.5±13.3)岁;根据国际妇产科联盟(Intemational Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)标准进行临床分期及病理组织学的分级,其中临床分期Ⅰ~Ⅱ期24例,Ⅲ~Ⅳ期36例;高分化~中分化程度35例,低分化程度25例;术后对60例EOC患者进行随访2~6年。并取同期因子宫良性疾病手术而切除卵巢的患者的石蜡包埋组织标本其中正常卵巢组织10例,患者年龄35~64岁,平均年龄(47.2±12.4)岁,术前未做任何的化疗及放疗;良性卵巢肿瘤组织16例,年龄34~68岁,平均年龄(48.9±15.1)岁。对数据进行分析比较。
1.2 方法
1.2.1 实验试剂
即用型鼠抗人MMP-2、MMP-9、CD34单克隆抗体及SP免疫组织化学超敏染色试剂盒和二氨基联苯氨(diaminobenzidin,DAB),均由美国Maxim公司生产,购于迈新生物技术有限公司。
1.2.2 方法
标本取材后采用5.0%的甲醛缓冲液固定,进行常规脱水和石蜡包埋,切取5.0μm石蜡切片,放置于54℃烘箱中。MMP-2、MMP-9和CD34表达情况的检测采用免疫组织化学SP法,按照MMP-2、MMP-9、CD34鼠抗人的单克隆抗体、SP免疫组化试剂盒和DBA显色液试剂盒中各自的说明进行操作,每组染色均以PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。
1.2.3 观察标准
显微镜下观察细胞的染色情况,细胞浆或细胞核中出现黄色或棕黄色颗粒作为阳性判定的标准。按照5.0%以上细胞浆或细胞核呈棕黄色染色为表达阳性,<5.0%的细胞着色或细胞与背景一致不着色定位阴性(-),5.0%~30.0%的细胞阳性染色定为(+),30%~50.0%的细胞阳性染色定为(++),阳性细胞>50.0%定为强阳性(+++)。微血管密度(microvessel density,MVD)的计数:先在40倍镜下全面观察用免疫组织化学SP法进行CD34染色的切片,确定MVD的最高点;然后在200倍镜下记录5个视野内的微血管数,取其平均值作为该病例的MVD值。
1.3 统计学处理
采用SPSS11.5统计学软件对数据进行处理分析,各组MMP-2、MMP-9与临床病理特征的关系采用χ2检验,MVD与临床病理特征的关系采用t检验,MMP-2和MMP-9与MVD的相关性应用Spearman分析,检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 MVD在3种组织中的表达
CD34呈棕黄色细颗粒状,在卵巢肿瘤组织间质血管内皮细胞胞浆呈阳性表达,EOC、良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织的MVD分别为(41.25±32.12)、(14.27±9.58)和(7.43±5.47),EOC组中的MVD与卵巢良性肿瘤组比较显著升高(P<0.05)。
2.2 MMP-2和MMP-9在3种组织中的表达
MMP-2和MMP-9免疫组织化学的阳性产物均呈棕黄色细颗粒状,主要定位于肿瘤细胞的胞浆和胞核。60例EOC中MMP-2和MMP-9的阳性率分别为67.45%和72.41%,显著高于卵巢良性肿瘤组及正常组(P<0.05)。
2.3 EOC中MMP-2和MMP-9的表达与临床病理特征的关系
EOC中MMP-2和MMP-9的表达与肿瘤大小无关(P>0.05),与细胞的分化程度、转移和肿瘤分期具有相关性(P<0.05),结果见附表。
2.4 卵巢上皮性癌中MMP-2、MMP-9与MVD表达的相关性分析
MMP-2和MMP-9的表达均与MVD表达呈正相关,相关系数为(r=0.254,r=0.246,P<0.05)
3 讨论
MMPs是蛋白水解酶中较为重要的一类。资料显示[4,5],肿瘤细胞除了能分泌MMPs外,还能分泌血管生成因子,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),诱导内皮细胞产生MMPs。降解细胞外基质和基底膜[6,7],进一步促进肿瘤新生血管的生成。
据资料,MMP-9在EOC的表达与局部肿瘤血管生成的关系的报道较少,本文通过研究,将正常卵巢组织与卵巢上皮性癌组织进行对比分析,结果显示卵巢上皮性癌中MMP-9的阳性表达率显著升高(P<0.05),这与王喜梅[8]的报道相一致,从而证实了MMP-9在卵巢上皮性癌中过度表达,促进肿瘤血管的生成。MMP-2是分子量为72 kD的Ⅳ型胶原酶,主要的作用底物为4、5型胶原,主要由肿瘤细胞、成纤维细胞以及炎性细胞分泌,研究[9]表明,其在肿瘤介导的细胞外基质降解中发挥着重要的作用,基质膜和基质的降解对血管生成所必需的内皮细胞极为重要,MMP-2被认为是肿瘤血管生成关键因素之一。通过本次研究结果显示,MMP-2及MMP-9的表达率高的EOC患者,其肿瘤血管生成的能力越强[10],因此,卵巢上皮性癌中MMP-2和MMP-9表达的增强,可能与卵巢上皮性癌的发生发展具有相关性(r=0.254,r=0.246,P<0.05)。检测EOC中MMP-2及MMP-9的表达有助于进一步了解肿瘤血管的生成情况。
综上所述,MMP-2及MMP-9与EOC的血管生成显著相关,是EOC相关的一种癌蛋白,在EOC的发生和发展中发挥着重要的作用,对蛋白的表达有正向的调节作用,进而可以影响EOC血管的生成。
参考文献
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基质金属蛋白酶-2的研究进展 篇2
1 基质金属蛋白酶家族背景资料
1.1 基质金属蛋白酶 (MMP) 是一类与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的蛋白水解酶, 众所周知, 肿瘤细胞的侵袭程度及淋巴结转移与癌症的生物学行为和预后密切相关。肿瘤细胞在侵袭转移过程中必须破坏由细胞间基质和基膜构成的细胞外基质屏障 (ECM) 和基底膜 (BM) , 而该屏障主要由两种成分构成:一是结构蛋白, 二是糖氨聚糖。后者的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖 (HSPG) 。乙酰肝素酶 (HPA) 编码的蛋白质被认为是一种降解HSPG的硫酸肝素侧链的核苷内切酶, 由1756革单核苷酸编码的543革氨基酸组成, 能切断细胞表面和细胞外基质重硫酸乙酰甘酸蛋白聚糖上的侧链, 产生一系列的继发反应, 这些生物学效应对癌细胞的增殖及转移均起到促进作用。在参与破坏ECM的酶类中基质金属蛋白酶MMPs与肿瘤侵袭转移的关系最为密切。
1.2 肿瘤发生侵袭和转移的重要步骤是肿瘤细胞突破细胞外基质及基膜, 而Ⅳ型胶原为基膜的组成成分之一, Ⅳ型胶原为具有独特螺旋结构的蛋白质, 只有Ⅳ型胶原酶能降解Ⅳ型胶原等成分, 破坏基膜的完整性。Ⅳ型胶原有两种分子类型:分子量为72kD的MMP-2和92kD的MMP-9。在肿瘤侵袭和转移过程中尤其以MMP-2为重要。
2 MMP-2简介
2.1 对于MMP-2的认识从基因方面来看。MMP-2和MMP-9是MMP家族的重要成员, 分别编码72kDa和92kDa的明胶酶A和明胶酶B, 这两种酶具有部分共同的作用底物。MMP-2和MMP-9基因存在单核核苷酸多态, 其中启动子区的-1306T/C和-1562C/T多态显著影响基因的表达水平。
2.2 MMP-2基因位于人类染色体6q21, 由13个外显子和12个内含子所组成, 结构基因总长度为27kb。MMP-2不具有酶活性, Ⅰ型膜型MMP (menbrane type ⅠMMP, MTⅠ-MMP) 等可将其激活。
3 MMP-2的作用机制
3.1 从MMP-2的作用机制来看。MMP-2在肿瘤的发生发展过程中具有重要的作用, 它除了降解基底膜中的主要成分Ⅳ型胶原外, 还可以分解多种重要的生物活性分子结合蛋白, 使生物活性分子游离而发挥作用。例如MMP-2可分解胰岛素样生长因子-蛋白结合物 (IGF-BP) , 释放出具有强烈促进细胞增殖的IGF。此外它还作用于成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 、与细胞凋亡相关的ADAMTS-1以及与机体免疫应答相关的IL-1β等。因此MMP-2与肿瘤的多种生理和病理过程, 包括细胞增殖、血管生成及肿瘤侵袭与转移都有密切关系。
3.2 此外, MMP-2可能会激活其他胃癌相关的因子, 如Tiaml、CD44、Ras等, 而Tiaml能够活化Rac, 活化的Rac可促进细胞表面的整合素的聚集, 将信号传递到肌动蛋白骨架, 影响细胞骨架的组装和运动, 诱导肌动蛋白微丝在质膜上的聚集, 产生片足和丝状伪足[1,2], 使肿瘤细胞易于离开原发部位, 然后Tiaml影响肿瘤细胞的运动能力, 使其发生转移, 而CD44和Ras等可以为MMP-2在细胞表面提供附着点, 降解细胞外基质, 以确保肿瘤的浸润。
3.3 正常稳定状态下, 组织较少合成、分泌MMP-2, 在炎症、肠化、增生和损伤等刺激下, 细胞内部调控平衡机制紊乱, 合成、分泌MMP-2增多, 提示MMP-2蛋白表达上调可出现在癌前病变和胃癌的早期阶段。MMP-2基因的激活可能是胃癌发生、发展的重要因素, 抑制MMP-2的表达或生物活性, 有可能是防止胃癌发展的重要途径之一。
3.4 MMP-2是以酶原形式 (proMMP-2) 分泌至细胞外, 需要经过蛋白酶等水解和修饰才具有生物学活性[3], proMMP-2的活化过程可能是MMP-2发挥作用的重要环节。有研究推断癌组织中MMP-2高表达与血管生成可能的机制是癌细胞及其间质细胞产生大量proMMP-2上调TIMP-2、MTI-MMP表达[4]。一方面MIT-MMP激活整合素受体并增强与proMMP-2的C-末端结合并激活proMMP-2, 另一方面TIMP-2接到MIT-MMP在细胞表面激活proMMP-2后其TIMP-2降解, 使活性MMP-2进一步增加, 改变了TIMP-与MMP-2中间的平衡, 从而局部ECM降解、内皮细胞迁移、新生血管生成。故阻断MTI-MMP表达、抑制MMP-2活化可能对抗癌血管生成具有正要意义。
通过以上从基因水平, MMP-2的作用机制已经大概明朗化, 其与肿瘤的发生, 转移的相关性也得到确认, 摆在我们面前的是如何限制MMP-2从而达到限制肿瘤生长转移的目的, 现阶段比较多的观点承认MMP-2与肿瘤发生发展的密切关系, 这也是很多专家学者都倾向的观点, 今后对于MMP-2的认识可能更多的倾向于MMP-2的影响因素的研究, 希望能找到切实可行, 可以进行临床治疗, 以达到预防和控制肿瘤发生发展的目的。从而从根本上克服癌症这一现阶段的医学难题。
摘要：肿瘤是机体在各种致癌因素作用下, 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控, 导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为, 肿瘤细胞是单克隆性的, 即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。而我们要研究的基质金属蛋白酶-2就是众多影响肿瘤发生发展的一个重要因素。
关键词：基质金属蛋白酶-2,肿瘤,基底膜,金属蛋白酶组织抑制剂,前列腺素-2
参考文献
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基质金属蛋白酶2 篇3
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 标本来源
本组研究中宫颈组织石蜡标本均取自2002年6月~2008年12月在我院妇科门诊进行宫颈活检、住院患者手术切除的组织,慢性宫颈炎20例、CINⅠ级15例,CINⅡ级15例,CINⅢ级15例,宫颈癌42例。宫颈癌临床分期采用FIGO标准,其中宫颈癌Ⅰ期14例,Ⅱ期21例,Ⅲ期7例,全部病例在术前均未接受放疗、化疗。所选病例无高血压、糖尿病等合并症。
1.1.2 试剂
MMP-2和MMP-9均为兔抗人单克隆抗体,购自北京中杉金桥生物技术公司。
1.2 方法
1.2.1 免疫组织化学染色
按免疫组织化学二步法进行,石蜡切片经二甲苯脱蜡、酒精水化后,微波炉中修复抗原,用1︰50 MMP-2一抗及MMP-9一抗作用过夜,生物素二抗孵育,链亲和素-生物素过氧化合物酶复合物作用后经DAB显色封片观察。每批实验以扁桃体为阳性对照,以PBS代替第一抗体作为阴性对照。
1.2.2 结果判定标准
用低倍和高倍镜观察全片,MMP-2及MMP-9阳性染色为在细胞浆内出现棕黄色颗粒,根据阳性细胞数所占比例及染色强度分为以下几级:无染色细胞(-);阳性染色细胞数<20%(+),染色淡黄,个别可黄至棕黄色;阳性染色细胞数20%~50%(++),染色黄色:阳性染色数>50%(+++),强度黄至棕黄色,少数为淡黄色。对CIN及宫颈癌病例,进行病变部位MMP-2和MMP-9测定。
1.3 统计学方法
采用等级资料中多个样本比较的秩和检验,及列联表资料的χ2检验,检验水准α=0.05。
2 结果
2.1.1 MMP-2在慢性宫颈炎、各级CIN、宫颈癌组织中的表达
MMP-2主要表达于宫颈上皮细胞胞浆内,从下表显示:在慢性宫颈炎,MMP-2的阳性细胞率表达很低,仅为5%,在各级CIN、宫颈浸润癌阳性表达高,其阳性表达强度随CIN级别增高而增强,至宫颈癌表达强度最高,差异有显著性,见表1。
注:H=64.34,P<0.005
2.1.2 MMP-2在各级宫颈癌组织中的表达
MMP-2在宫颈癌上皮细胞中表达阳性率达100%,但宫颈癌的临床分期与MMP-2的表达强度差异无显著性,见表2。
例
注:χ2=7.02,0.1
2.2.1 MMP-9在慢性宫颈炎、各级CIN、宫颈癌组织中的表达
MMP-9主要表达于宫颈上皮细胞胞浆内,从下表显示:在慢性宫颈炎,MMP-9的阳性细胞率表达很低,在各级CIN、宫颈浸润癌阳性表达高,其阳性表达强度随CIN级别增高而增强,至宫颈癌表达强度最高,并差异有显著性,见表3。
例
注:H=57.19,P<0.005
2.2.2 MMP-9在各级宫颈癌组织中的表达
MMP-9在宫颈癌上皮细胞中表达阳性率达100%,宫颈癌的临床分期与MMP-9的表达强度差异有显著性,见表4。
例
注:χ2=11.83,0.01
3 讨论
细胞外基质(extracellular matrix,ECM)有间质性基质和基底膜两种形式,恶性肿瘤侵袭正常组织及转移必须突破ECM,尤其是基底膜,基底膜的主要成分为Ⅳ型、Ⅴ型胶原、弹力蛋白等。ECM的降解主要依靠蛋白水解酶,基质金属蛋白是其中最为重要的一类,几乎能降解ECM的所有成分。明胶酶MMP-2、MMP-9的降解底物为Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、纤维蛋白、弹力蛋白等,由此推论:组织中明胶酶的改变与肿瘤的侵袭、转移有关。
肿瘤转移是一个多步骤过程[1],MMP-2和MMP-9降解ECM的能力从各个方面影响肿瘤进展,主要分为以下两个方面:(1)肿瘤血管形成及肿瘤生长。血管形成是肿瘤生长的前提条件,MMP-9被认为是形成新生血管的关键因素,在人神经母细胞瘤异种移植模型中,MMP-9缺乏可导致血管形成减少,以及肿瘤微血管覆盖的外周细胞不连贯[2]。将B16-BL6黑色素瘤细胞种植入MMP-2缺乏的鼠体内,可观察到血管形成减少。(2)转移。肿瘤的转移仍依赖于其血管的形成。在鼠肉瘤模型,MMP-9的抑制可阻断肿瘤的转移[3]。大量的研究显示MMP-2、MMP-9与恶性肿瘤的的进展有关[4]。
宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤,宫颈上皮瘤样变是其癌前病变。从该研究来看,MMP-2和MMP-9在慢性宫颈炎组织中的表达极低,而CIN各级组织中的表达率高,随着CIN级别增高,其表达强度逐渐增强,至宫颈癌表达强度最高,并差异有显著性。与GAIOTTO等[5]的研究结论相似。表明MMP-2和MMP-9与从宫颈癌前病变发展至宫颈癌这一过程相关。
ZHAI等[6]使用原位杂交技术测定正常宫颈、低度CIN、高度CIN及浸润癌组织中膜型基质金属蛋白酶(membertype-matrixmetalloproteinase,MT-MMP)的表达,结果显示随着宫颈病变的进展,MT-MMP的表达逐渐增强,而MT-MMP能激活MMP-2酶原,推断MT-MMP的表达增强导致MMP-2的水平增高。
ARGUELB-RAMIREZ等[7]的研究表明MMP-2和MMP-9的表达与宫颈癌的临床分期密切相关。但笔者在测定不同临床分期宫颈癌组织中的MMP-2和MMP-9水平时发现:虽然这两种明胶酶在宫颈癌组织中的表达很高,但MMP-2的表达强度与宫颈癌的临床分期无关,MMP-9与其临床分期差异有显著性,说明MMP-2在宫颈癌的形成中是一个早期事件,在宫颈癌的进展中,MMP-9起着更重要的作用。有研究显示,MMP-9主要在浸润性癌组织中表达,在原位癌中表达弱,在许多恶性肿瘤,血清可溶性MMP-9的水平能反映肿瘤的转移与否,通常被认为是恶性肿瘤的一项预后指标[8]。MEYER等[9]报道,对于远处转移的肿瘤细胞,MMP-9还有保护性抗凋亡的作用。
综上所述,表明MMP-2和MMP-9在从宫颈癌前病变进展至宫颈癌这一过程中起着重要作用,其表达增强与CIN的分级有关,MMP-9还与宫颈癌的临床分期相关。由此推论,对于宫颈炎、CIN、怀疑宫颈癌的宫颈活检组织进行MMP测定,有助明确诊断,并有助于判定预后。
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基质金属蛋白酶2 篇4
1 对象与方法
1.1 对象
选取2007年10月至2008年10月在包头市中心医院产科住院分娩的产妇80例。排除有妊高征、心脏病、肝炎、肿瘤等其他病史及其它因素致胎膜早破的患者。根据妊娠周期、有无胎膜早破, 分为早产早破组、早产临产组、足月早破组、足月临产组4个组, 每组20例。各组孕妇成功分娩后, 取胎膜组织2块 (早破孕妇在其早破周围) , 取材大小约为1 cm×1 cm, 生理盐水冲去组织表面残留, 放于10%甲醛中固定。
1.2 试剂
MMP-2、TIMP-2、TNF-α一抗及二抗均购自武汉博士德生物工程有限公司。一抗均为兔抗人多克隆抗体。
1.3方法
将所取得组织置于10%甲醛固定, 常规脱水及石蜡包埋组织标本, 连续4μm切片。采用免疫组化方法的链霉亲和素生物素过氧化物酶法, 实验步骤按说明进行。用捷达801图像分析系统分别测定各组羊膜上皮阳性细胞面积积分光密度值, 用阳性积分光密度值表示MMP-2、TIMP-2、TNF-α蛋白表达的相对含量。
1.4 统计学分析
实验结果以均数±标准差表示, 应用SPSS11.5统计学软件分析系统进行t检验分析, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 羊膜和绒毛膜细胞中MMP-2蛋白表达情况比较
MMP-2蛋白表达主要分布在羊膜和绒毛膜上皮细胞及间质细胞, 其中, 在羊膜上皮细胞中的表达最强。早产早破组MMP-2蛋白表达的相对含量高于早产临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。足月早破组MMP-2蛋白表达的相对含量高于足月临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) , 见表1。
a为与早产临产组比较P<0.01;b为与足月临产组比较P<0.01
2.2 羊膜和绒毛膜细胞中TIMP-2蛋白表达情况比较
TIMP-2蛋白表达主要分布在羊膜和绒毛膜上皮细胞及间质细胞, 其中, 在羊膜上皮细胞中的表达最强。早产早破组TIMP-2蛋白表达的相对含量低于早产临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。足月早破组TIMP-2蛋白表达的相对含量低于足月临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) , 见表2。
a为与早产临产组比较P<0.01;b为与足月临产组比较P<0.01
2.3 羊膜和绒毛膜细胞中TNF-α蛋白表达情况比较
早产早破组TNF-α蛋白表达的相对含量高于早产临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。足月早破组TNF-α蛋白表达的相对含量高于足月临产组, 差异有统计学意义 (P<0.01) , 见表3。
a为与早产临产组比较P<0.01;b为与足月临产组比较P<0.01
3 讨论
PROM是37周后孕妇分娩的常见并发症, 及时有效的护理至关重要。PROM的致病机制尚不清楚, 研究发现可能与生殖道感染、胎位不正、宫颈相关病变等因素相关。研究表明PROM可能由MMP和TIMP之间的失衡引起, 从而导致了胎膜细胞外基质中维持胎膜张力和弹性作用的Ⅰ~Ⅳ型胶原的降解, 降低胶原纤维含量, 以致其它成分排列紊乱, 进而发生PROM。Fortunato[4]在实验中发现在发生PROM时羊水中MMP-2的浓度和活性增加, 同时羊水中的TIMP-2浓度降低, TIMP-2能与MMP-2结合成非共价键化合物, 抑制MMP-2发挥作用。此外, MMP-2能激活MMP-9, MMP-2和MMP-9是Ⅳ型胶原酶, 它们是唯一能降解细胞外基质主要骨架蛋白-Ⅳ型胶原的蛋白水解酶。Riley通过动物实验研究发现, MMP-2在整个孕期均存在, 但中孕水平渐降, MMP-9孕期含量甚微, 但分娩发动前, 羊水中含量急剧上升, 而其抑制物TIMP-2随孕龄增加反而降低。Vadillo等[5]研究发现发生PROM孕妇与足月分娩和早产孕妇相比, 胎膜组织和羊水内的MMP-2和MMP-9含量升高, 而TIMP-2降低, 与Riley的研究结果不同。
MMP可受到内源性抑制物、基质金属蛋白酶抑制剂TIMP家族的抑制。TIMP是MMP的天然活性抑制物, 研究已证实TIMP能抑制MMP的所有活性。已发现的TIMP有4种, 即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIPM主要在3个方面调节MMP的作用: (1) 酶原活化阶段:TIMP-2与MMP-1前体结合, 形成稳定复合物, 阻碍其自我激活; (2) 活化的MMP阶段:如TIMP-1和TIMP-2可直接与活化的MMP形成紧密的1:1复合体; (3) MMP降解阶段:TIMP对MMP降解有抑制作用。
TNF-α主要由革兰阴性细菌的内毒素刺激单核-巨噬细胞产生, 感染、创伤、缺血或者中毒均可刺激TNF-α表达。在正常的生理状态下, 组织的TNF-α表达很低。但巨噬细胞一旦激活, 组织中就分泌大量的TNF-α。
本研究发现, 胎膜组织中MMP-2表达升高, TIMP-2表达降低是PROM发生的重要原因, MMP-2通过大量降解胎膜中的胶原, 在胎膜早破发生、发展中起重要作用, TNF-α等炎性因子的释放与聚集会促进MMP的活性。
参考文献
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[4]Fortunato SJ.Distinct molecular events suggest different pathway for preterm labor and premature rupture of membranes[J].Am J Obstet Gynecol, 2001, 184 (7) :1399-1400.
基质金属蛋白酶2 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013 年12 月-2014 年12 月在本院特诊呼吸科住院的COPD患者80 例, 所有入选对象均按照《慢性阻塞性肺疾病指南》标准[2], 入组前均签署知情同意书。按患者入院时病情轻重分为急性发作期 (AECOPD) 、临床缓解期, 其中急性加重期40 例, 临床缓解期40 例;男46 例, 女34 例, 平均年龄 (72.00±11.00) 岁。同时选取同期健康体检对象45 例作为健康对照组。详细采集所有入选对象的一般资料及既往病史 (性别、年龄、吸烟史、家族史) , 行心电图、肺CT、肺功能、肝功、肾功能、心彩等检查。排除标准:急性心、脑血管疾病、急性肺栓塞、风湿结缔组织疾病、严重肝肾功能不全以及其他呼吸系统疾病以及恶性肿瘤等疾病患者。根据肺功能检查结果, FEV1占预计值的百分比将临床缓解期40 例患者分为4 组。轻度组, FEV1% pred ≥ 80%, 共5 例, 平均年龄 (65.56±8.23) 岁; 中度组, 50% ≤ FEV1%pred<80%, 共18 例, 平均年龄 (68.30±9.18) 岁;重度组, 30% ≤ FEV1% pred<50%, 共11 例, 平均年龄 (72.66±9.34) 岁。 极重度组, FEV1%pred<30%, 共6 例, 平均年龄 (75.12±8.54) 岁。健康对照组45 例, 平均年龄 (61.24±9.54) 岁。COPD组与对照组的年龄、性别、高血压、吸烟、体重等基线资料比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法 所有研究对象于入院24 h内抽取静脉血3 mL, 2000 r/min离心20 min收集上层血清, 采用双抗体夹心ELISA法测定血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 含量。检测试剂盒由上海酶联生物技术有限公司提供, 严格按照试剂盒操作进行。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0 软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 比较采用t检验, 两因素之间相关性分析采用Pearson直线相关性分析, 以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 COPD组与对照组血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 水平比较 COPD组患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 水平均明显高于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05 或P<0.01) , AECOPD组患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 水平均显著高于临床缓解期组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
2.2 血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 水平与FEV1相关性分析 稳定期COPD患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12 水平与FEV1成负相关 (r=-0.529, P<0.01;r=-0.385, P<0.05;r=-0.627, P<0.01) , 见表2。
3 讨论
COPD是以ECM破坏、组织纤维化为特点的慢性炎症性疾病, 其发病率及致残率高, 严重影响患者生活质量, 全球死因居于第四位。1992 年在我国北部和中部地区对102 230 名农村成年人进行调查, COPD患病率为3%;近年来对我国地区20 245 名成年人进行调查, COPD的患病率占40 岁以上人群的8.2%, 预计到2020 年时COPD将占世界疾病经济负担的第五位[3]。目前COPD发病机制主要为炎症反应、氧化应激、自主神经功能失调、蛋白酶—抗蛋白酶失衡。Montagnana等[4]认为肺泡壁基底膜断裂, 而分泌细胞通过断裂的基底膜侵入肺泡, 导致肺泡细支气管化, 促进肺气肿形成。现已证明, 破坏肺泡壁基底膜的蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、MMPs、基质金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMPs) 等。MMPs是一个大家族, 因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs有26 个成员, 编号分别为MMP1~26。根据作用底物以及片断同源性, 将MMPs分为6 类, 分别为胶原酶、明胶酶、弹性蛋白酶类、间质溶解素、模型蛋白酶类和其他型。它们主要由中性粒细胞 (PMN) 、肺泡巨噬细胞 (AM) 和呼吸道上皮细胞产生, 能够降解肺实质ECM的所有成分, 包括弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等[5]。胶原酶包括MMP-2、MMP-9, 作用底物为基底膜Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ胶原酶, 纤维粘连蛋白、明胶等。MMP-12 属于弹性蛋白酶类, 作用底物为弹性纤维、纤维粘连蛋白等。MMP-2、MMP-9 及MMP-12在降解ECM占主要地位[6]。
MMP-9 在正常肺组织中并不产生, 当受到各种因素刺激时, 支气管上皮细胞、肺泡Ⅱ型细胞、成纤维细胞及内皮细胞等均可产生。MMP-9 加速呼吸道壁ECM和基底膜崩解, 使气道壁失去正常结构, 还能促进炎症细胞积聚于气道壁, 并释放炎症因子, 加重呼吸道的炎性反应[7]。它还能刺激并激活生长因子, 促进血管生成、成纤维细胞增生, 引起气道重塑, 导致肺组织的破坏。Calikoglu等[8]研究发现稳定期COPD患者血清MMP-9 水平高于正常对照组, 发现大部分COPD患者的血液、痰液以及肺组织活检中MMP-9 的水平与活性均较高。Papakonstantinou等[9]纳入97 例COPD患者进行试验, 其中44 例为AECOPD, 测定COPD患者MMP9、TIMP-1、TIMP-2 含量、 结构, AECOPD患者支气管肺泡灌洗液中上述指标均显著升高, 且与肺功能呈负相关。Linder等[10]入选594 例COPD患者进行研究, 对照组为948 例健康者, 结果COPD组MMP-9 中位数535 ng/m L, 对照组为505 ng/m L (P=0.017) 。校正年龄、性别、吸烟量等后, 发现MMP-9 水平与FEV1% 显著相关 (P=0.033) 。 吸烟是COPD发病中最主要的危险因素, 研究表明80%~90% 的COPD患者有吸烟史, 而MMP-9 与吸烟的相关性也得到证实:吸烟在COPD的发病机制中作为直接刺激因素, 有可能导致蛋白酶增多及活性增强。Aviles等[11]报道, COPD患者痰液中MMP-9 的浓度显著高于健康吸烟者, 健康吸烟者痰液中MMP-9 浓度高于健康非吸烟者, 且该浓度与他们吸烟量有一定相关性。MMP-2 在正常肺组织中表达极少, 主要来源于中性粒细胞、肿瘤细胞、单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等[12], 其在降解细胞间基质成分及基底膜的Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用。MMP-2 在所有MMPs中分布最广泛, 当组织受损或细胞恶变时MMP-2 表达增加, 其表达增加同时伴有蛋白水解酶活性增强, 而后者加速了肺泡壁的破坏。Chen等[13]报道健康人与COPD0、Ⅰ、ⅡA、ⅡB及Ⅲ级五组MMP-2 水平分别为 (0.7±0.4) 、 (4.0±0.9) 、 (4.5±1.5) 、 (7.7±3.1) 、 (11.9±3.5) 、 (18.5±5.0) microg/L (P<0.01) 。王小莉等[14]研究表明, 被动吸烟大鼠支气管肺泡灌洗液MMP-2 的活性和表达明显增加 (P<0.01) 。孔英君等[15]研究MMP-2、MMP-9 与COPD气流阻塞的关系, 结果COPD组MMP-2、MMP-9 m RNA均显著高于对照组 (P<0.01) 。MMP-2、MMP-9 蛋白广泛表达在支气管肺泡组织, 而对照组表达非常弱;肺组织MMP-2mRNA及蛋白表达与FEV1占预计值%、FEV1/FVC均呈负相关。
MMP-12 又被称为人巨噬细胞弹性蛋白酶, 体内许多细胞因子 (如白介素-4、粒细胞集落刺激因子、低密度脂蛋白) 均能诱导或刺激MMP-12 在转录水平的表达, 其具体激活机制目前还不清楚。1993 年Shapiro等[16]成功在吸烟者的肺泡巨噬细胞中克隆出MMP-12 的cDNA序列。MMP-12 不仅能够降解富含于肺及动脉壁的细胞外基质的大多数成分, 还能激活其他MMPs, 使蛋白水解的作用放大[17]。1975 年Werb等[18]首次在小鼠腹膜巨噬细胞中发现MMP-12 基因;敲掉该小鼠的MMP12 基因则能够阻止吸烟小鼠的肺气肿模型形成, 认为MMP-12 在动物COPD发生发展过程中起重要作用。Hunninghake等[19]报道MMP-12 与吸烟者的COPD发病有关, 且与COPD患者FEV1下降存在一定关系。Demedts等[20]发现肺功能轻到中度的COPD患者痰液中MMP-12 浓度及活性明显高于对照组 (包括吸烟者、不吸烟者以及既往吸烟者) 。Yu等[21]的试验通过对1751 例COPD患者及2472 例健康者研究发现, MMP12 rs652438 基因为COPD发生的危险因素, MMP12 基因多态性与COPD发生密切相关。
综上所述, MMPs作为细胞外弹性蛋白和胶原蛋白的内切酶, 与COPD的发生有密切关系。通过本试验验证了MMP-2、MMP-9、MMP-12 在COPD患者中显著升高, 其升高水平与肺功能严重程度成正相关。TIMPs与MMPs基因多态性在COPD发生发展过程中又起到怎样的作用, 尚需要大量的临床研究来证实, 从而为COPD的防治提供理论基础及临床依据。而TIMPs有望成为延缓COPD进展的有效手段之一[6]。
摘要：目的:探讨慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 与血清基质金属蛋白酶2 (MMP-2) 、基质金属蛋白酶9 (MMP-9) 、基质金属蛋白酶12 (MMP-12) 的相关性。方法:选取COPD患者80例, 其中急性加重期 (AECOPD) 40例, 临床缓解期40例, 健康对照者45例, 采用双抗夹心ELISA法测定所有研究对象的血清MMP-2、MMP-9、MMP-12含量, 并做统计学分析。结果:COPD患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12水平均明显高于健康对照者, 差异均有统计学意义 (P<0.05或P<0.01) ;且AECOPD患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12水平显著高于临床缓解期患者 (P<0.01) 。稳定期COPD患者血清MMP-2、MMP-9、MMP-12水平与第1秒用力呼气容积 (FEV1) 成负相关 (r=-0.529, P<0.01;r=-0.385, P<0.05;r=-0.627, P<0.01) 。结论:COPD患者血清MMP-2、MMP9、MMP-12水平均明显升高, 且与疾病严重程度成正相关。
基质金属蛋白酶2 篇6
关键词：急性脑梗死,基质金属蛋白酶-2,基质金属蛋白酶-3,基质金属蛋白酶-9
急性脑梗死是老年患者的常见病, 近年来患病率呈逐年上升趋势, 其病理基础是动脉粥样硬化[1]。研究已证实, 基质金属蛋白酶 (MMPs) , 尤其是MMP-2、3、9在急性脑梗死动脉粥样硬化形成和发展中起重要作用[2]。为进一步了解急性脑梗死患者治疗前后血清MMP-2、3、9水平的变化及其与梗死灶面积的关系, 笔者对40例急性脑梗死患者进行了观察, 并与30例健康体检者作比较, 现报道如下:
1 资料和方法
1.1 研究对象
2010年1月至2012年8月在我院内科就诊的急性脑梗死患者40例 (脑梗组) , 均符合第四届全国脑血管病会议修订的有关急性脑梗死诊断标准[3], 且经头颅CT或MRI等检查确诊;排除以往有脑梗死或脑出血病史, 有明显心、肝、肺、肾等重要脏器疾病者。脑梗组男23例, 女17例;年龄43~89岁, 平均 (68.2±6.5) 岁。另取同期我院体检中心的健康体检者30例设为对照组, 男16例, 女14例;年龄41~85岁, 平均 (67.7±6.9) 岁。两组性别、年龄等接近。
1.2 治疗及观察指标
脑梗组常规予控制颅内压、血压和血糖药物, 阿司匹林抗血小板聚集, 改善脑微循环等对症支持治疗2周。观察治疗前后血清MMP-2、3、9水平 (夹心酶联免疫吸附测定法) 和脑梗死灶面积的变化, 并进行疗效观察。对照组仅在入组时测定1次。
1.3 临床疗效评定[4]
痊愈:神经功能缺损较前好转91%~100%;显著进步:神经功能缺损较前好转46%~90%;进步:神经功能缺损较前好转18%~45%;无效:神经功能缺损较前好转≤17%。痊愈、显著进步、进步合计为总有效。
1.4 统计学方法
使用SPSS 17.0统计学软件, 计量资料采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清MMP-2、3、9水平
由表1可见, 治疗前脑梗组MMP-2、3、9值均明显高于健康对照组, 治疗后有明显下降, 但仍高于对照组, 两两比较, 差异均有统计学意义。
注:1为对照组与脑梗组治疗前比较, 2为脑梗组治疗前后比较, 3为脑梗组治疗后与对照组比较
2.2 梗死灶面积与血清MMP-2、3、9水平的关系
脑梗死灶面积:治疗前 (6.12±1.87) cm2, 治疗后 (4.19±1.15) cm2;差异有统计学意义 (t=5.56, P<0.01) 。将治疗前脑梗死灶面积大 (≥5cm2) 的26例设为大面积组, 面积小 (<5cm2) 的14例设为小面积组, 比较观察两组MMP-2、3、9水平的差异 (表2) 。梗死灶大面积组的MMP-2、3、9水平均明显高于小面积组, 差异有统计学意义。
2.3 临床疗效
脑梗死4 0例治疗2周后, 痊愈1 7例 (42.5%) , 显著进步12例 (30.0%) , 进步9例 (22.5%) , 无效2例 (5.0%) , 总有效率为9 5.0%。
3 讨论
MMPs是一种锌、钙离子依赖性的蛋白酶, 可降解细胞外基质, 在脑梗死的形成、发展和预后中起重要作用。MMP-2可特异性降解Ⅰ、Ⅱ型胶原, 削弱动脉粥样硬化斑块的纤维帽, 裂解基底膜及血-脑脊液屏障, 参与血管内膜的聚集、浸润和活化, 从而导致动脉粥样硬化斑块破裂, 参与脑梗死后炎症反应、继发性脑损伤及损伤的神经修复过程[5]。MMP-3中含血凝酶结构, 能降解Ⅰ~Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白和软骨蛋白多糖, 使其他MMPs由酶原状态向酶状态转变, 参与脑梗死的局部炎症激活过程[6]。MMP-9是一种促进炎症反应的蛋白酶, 可降解Ⅳ型明胶原、层黏蛋白和纤黏蛋白, 使血-脑脊液屏障通透性增高, 参与急性脑缺血梗死后继发性脑损伤过程[7]。近年来研究已证实, 血清MMP-2、MMP-3和MMP-9水平可作为判断急性脑梗死的病情程度、临床疗效和预后的敏感性指标。
本文结果显示, 脑梗组患者血清MMP-2、3、9水平明显高于健康对照组, 且梗死灶大面积组高于小面积组。表明急性脑梗死患者存在血清MMP-2、3、9水平异常升高, 其水平与脑卒中灶面积可能呈正相关。急性脑梗死后, 局部炎症反应使梗死灶局部MMP-2、3、9水平升高, 引起血管和血-脑脊液屏障的通透性增大, 局部MMP-2、3、9进入血液循环, 导致其血清水平异常升高, 且因为梗死灶面积越大, 微循环受损越严重, 分泌的MMP-2、3、9越多, 所以其血清水平越高, 引发的全身炎症反应就越强烈。本文显示, 治疗后脑梗死患者血清MMP-2、3、9水平有明显下降。表明血清MMP-2、3、9水平可作为推测急性脑梗死进展、预后的血清学标记物。笔者推测, 通过药物调节使血清MMP-2、3、9水平下降, 增加动脉斑块稳定性, 减小脑梗死灶面积, 可为急性脑梗死防治提供一种新方法[8]。
总之, 急性脑梗死患者存在血清MMP-2、3、9水平异常升高, 其水平与脑梗死灶面积可能呈正相关;治疗后其水平下降明显。笔者认为, 观察血清MMP-2、3、9水平在急性脑梗死的诊断和治疗中可发挥重要作用。
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基质金属蛋白酶2 篇7
1 对象和方法
1.1 研究对象
我院随机选取2型糖尿病无动脉粥样硬化患者16例 (A组, 对照组) ;2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者35例。其中合并动脉粥样硬化组分为二甲双胍非治疗组15例 (B组) , 治疗组20例 (C组) , 二甲双胍每日口服1000mg, 在用药前3个月其他治疗方案无改变, 用药期间 (共计24周) 合并用药无改变。
1.2 研究方法
所有研究对象在治疗前、后测量身高 (m) 、体质指数 (Body mass index, BMI) , 腰臀比 (Waist hip ratio, WHR) 、血压, 并于清晨空腹检测空腹血糖、TG、TC、HDL-C和LDL-C、MMP-2、IL-6、8水平, 每4周随访1次, 共随访24周。随访内容:清晨空腹体重、腰围、臀围、FPG和PPG以及肝肾功能, 并对患者进行糖尿病教育, 了解患者饮食及运动治疗情况。
1.3 测量方法
1.3.1颈动脉超声测定:所有研究对象由专门医师, 用HDI5000彩色超声多普勒诊断仪, 传感器频率为10~12MHz, 测定IMT及斑块。IMT值测定方法:测量左、右颈总动脉分叉处远端1cm处前后壁共4个点的IMT值, 共测量5次, 取双侧测量值的平均值为平均IMT值。颈动脉粥样硬化的判定标准:IMT≥0.9mm和 (或) 有1个以上斑块 (即IMT>112mm) 即为颈动脉粥样硬化。
1.3.2血糖及血脂 (TG、TC、HDL-C和LDL-C) 用日立7600型全自动生化仪检测;HbA1c用高压液相色谱法测定。MMP-9、IL-6、8均采用美国ADL酶联免疫试剂盒测定。所有标本均在同一批内测定, 批内差异<5%。
1.4 药物供给
二甲双胍 (格华止, 500mg/片, 中美施贵宝公司) 。
1.5 数据分析
所有数据用 (均数+标准差) (±s) 表示, 采用SPSS13.0统计软件对组内治疗前、后采用配对t检验, 组间均数比较采用成组t检验, 组间频数比较用χ2检验。细胞因子及治疗效果的影响因素用Spearnman等级相关分析和Stepwise多元逐步回归分析。P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 组间临床资料的比较
A、B和C组患者BMI、HbA1c无显著差异, B、C组MMP-2、IL-6、8及TG明显高于A组 (P<0.01) , A组HDL-C水平高于C组 (P<0.05) 。但B组和C各数据组之间无显著差异 (表1) 。
2.2 治疗前、后各临床及生化指标的变化
C组患者二甲双胍1 000mg/d治疗24周后BMI、HbA1c、MMP-2、IL-6、8、TG、TC和LDL-C明显减少 (P<0.01) , HDL-C明显增加 (P<0.01) , A组常规治疗12周后TG和LDL-C明显减少 (P<0.01) , HDL-C较前增加 (P<0.05) , B组BMI较治疗前略增加, 无统计学意义, 其余指标随访前、后无明显变化 (表2) 。
注:与A组相比, *P<0.05, #P<0.01。
注:与A组0周相比, *P<0.05;#P<0.01;与C组0周相比, *P<0.05;#P<0.01。
2.3 相关性分析
BMI与MMP-2 (r=0.347, P=0.012) 、IL-6 (r=0.435, P=0.001) 、IL-8 (r=0.411, P=0.001) 显著正相关。在炎症因子之间, MMP-2和IL-6 (r=0.329, P=0.020) 、IL-8 (r=0.577, P=0.001) 显著正相关。MMP-2与TG显著正相关, 与HDL-C显著负相关。IL-6亦与TG (r=0.504, P=0.0002) 显著正相关, 与HDL-C (r=-0.319, P=0.025) 显著负相关。IL-6亦与TG (r=0.521, P=0.0002) 显著正相关, 与HDL-C (r=-0.328, P=0.023) 显著负相关。
3 讨论
2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病, 发生动脉粥样硬化的危险较血糖正常者明显升高。糖尿病患者心血管事件发生及死亡率是非糖尿病患者的2~4倍, 糖尿病作为脑梗死的独立危险因素, 它可使卒中风险增加2~5倍[5], 糖尿病引起脑梗死主要与糖尿病引起的血管内皮功能障碍、动脉硬化、血液流变学改变、凝血机制异常等有关。而大血管病变的主要病理过程是动脉粥样硬化, 目前学者认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病, 学者普遍接受的是ROSS的损伤反应学说[6], 即动脉粥样硬化是各种损伤通过细胞因子的释放诱发的一种慢性炎症, 内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期环节。C反应蛋白、IL-6、IL-8、SAA等炎症因子在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合征等发病机制中发挥了重要作用。目前发现脂肪细胞分泌的TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) 等参与炎症反应, 脂联素、纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 作用于血管壁等机制都和动脉粥样硬化的发生有关[7]。
近年来, 血管内皮动脉粥样硬化斑块合成和降解的失衡已经成为研究的热点。基质金属蛋白酶 (Matrixmetalloproteinase, MMP) 是一组影响细胞外基质代谢的重要蛋白酶。MMP能降解斑块纤维帽内细胞外基质的主要成分———胶原蛋白和弹性蛋白, 过度分泌的MMP通过降解纤维帽内细胞外基质加速斑块破裂。因此, MMP被认为是影响斑块稳定性的重要因素之一[8]。基质金属蛋白酶2是MMP家族的重要成员, 在动脉粥样硬化斑块内细胞外基质降解中发挥着重要作用。许多临床和基础研究表明MMP-2与动脉粥样硬化斑块的稳定性相关[9]。Golis等[10]应用原位酶谱法和免疫组织化学研究已证明, MMP, 尤其是MMP-2和MMP-9在不稳定性斑块, 特别是易发生破裂的斑块肩部区域合成和活性明显增加。过度分泌的MMP-2和MMP-9通过降解纤维帽内的胶原, 促进动脉粥样硬化斑块的破裂。另有试验发现外周血MMP-2水平与ACS患者动脉粥样硬化块的不稳定性有着相关性[11,12]。
本研究结果显示, 2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者MMP-2和IL-6、8的水平较单纯2型糖尿病患者高, 表明2型糖尿病合并AS属于一种慢性亚临床炎症状态。因此抑制MMP-2和血清炎症因子的表达, 对于减少2型糖尿病合并AS的发生、发展具有重要的意义。
二甲双胍是目前仍在临床广泛使用的降糖药物, 通过减少肝糖输出和增加骨骼肌对外周葡萄糖的摄取, 显著改善胰岛素抵抗。近年来研究发现, 二甲双胍具有更多降糖外作用, 如减少晚期糖基化终末产物的形成和细胞氧化应激反应, 对多种代谢紊乱具有良好的改善作用, 能调节血脂, 改善内皮细胞功能[13,14], 目前更是作为预防糖尿病的药物之一, 但其对基质金属蛋白酶的影响研究甚少。
本研究通过观察治疗24周的疗效, 结果显示治疗24周后MMP-2和IL-6、8、TG、TC和LDL-C明显减少, HDL-C明显增加, 治疗组的体重及BMI获得明显下降, 非干预组随访前、后无明显变化。表明二甲双胍抗动脉粥样硬化方面可以通过降低体重、减低MMP-2和IL-6、8的水平和改善血脂达到稳定斑块, 延缓动脉粥样硬化的进程。而非治疗组的体重及BMI较治疗前略有升高, 考虑磺脲类口服药物及胰岛素治疗后高胰岛素血症相关, 应在临床上引起重视, 及时提醒患者在药物治疗基础上认识到饮食控制及运动的重要性。