GMP验证（精选4篇）
GMP验证 篇1
GMP明确规定:药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用,因此制药设备的验证是强制性的。GMP又对药品生产设备作了专门的规定,特别强调了对设备的验证,其中规定“设备更新时应定期进行维修、保养和验证,其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量;设备更新时应予以验证,确认对药品质量无影响时方能使用”。对药品生产企业而言,制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的要求,且按GMP要求来检查、验证各项工作。本文就制药机械设备验证方面予以简述。
1 验证的目的与依据
目的:药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品,其质量的优劣直接关系到药品的疗效,关系到人民的身体健康和生命安全,药品生产企业必须按照GMP组织生产,制药机械作为药品生产的必要设备,与药品的质量和安全有着密切的关系。如对某台设备进行验证,便是为了保证该设备符合GMP。
依据:要以GMP为依据。
2 验证的适用范围
依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定,并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。
3 设备验证的程序
3.1 设备的概述
简述设备的基本原理,在生产使用的过程中实现的功能。
3.2 设备基本情况
设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。
3.3 确定验证项目小组
一般情况下,应由设备部部长为组长,成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员、设备管理员组成。确定验证小组后,验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目,制定验证方案,确定验证内容,并组织实施。参加人员要分工明确,明确每一个人的工作职责。
3.4 验证的内容
3.4.1 预确认
设备的选型及论证材料是否齐全,符合要求。重点检查项目有:
(1)检查设备选型是否符合国家现行政策法规;是否符合GMP要求,并能保证药品生产质量;功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能;操作上是否安全、可靠、便于维修保养;是否具有在线检测、监控功能;对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置;对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。
(2)检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准;性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势;结构设计是否合理,这里主要表现在:1)与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽,不粘、不积,易于清洗;2)润滑密封装置设计合理、安全,不会对药物造成污染;3)设备的外观设计应美观、简洁,易于操作、观察、检修。
(3)技术文件制定是否完整、是否符合国家标准,并能指导生产。这里所说的技术文件指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。
(4)检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料,包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件应符合GMP要求,必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。
(5)检查对压力容器的制造和焊接是否具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许可证。
(6)查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件,对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。1)对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等测试报告;2)对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告,液压和气压的密封试验报告;3)对直接接触药物的管壁零件,如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。
3.4.2 安装条件确认
(1)应有开箱验收记录;(2)设备购货合同;(3)设备使用说明书;(4)出厂合格证;(5)材质证明等随机技术文件;(6)检验仪器在设备使用前应经过校验,所有验证用的检验仪器应经校验;(7)关键仪表及备品备件要核对登记。
3.4.3 安装确认
设备安装后要有充足的空间,方便操作;设备电气应有电流、电压过载保护装置;辅助设施要全部安装到位。重点检查项目:
(1)检查设备是否适应所安装的环境,并符合药品生产的要求。GMP规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别、温度和相对湿度要求、通风和除尘要求,可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性,还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。
(2)检查辅助配套设施是否完备,能否支持设备的正常运行,相互之间的接口是否良好。
3.4.4 人员培训
对操作人员进行培训与考核,同时建立人员培训档案。
3.4.5 编制设备标准操作规程
编制《使用维护保养标准操作规程》、《清洁标准操作规程》。
3.4.6 设备的运行确认
在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳,能否达到设备的出厂设计参数要求;查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准,是否符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态,如物料的原始状态、设备的运转速度、物料进料量和成品出料速度、成品的质量评定规则等。
3.4.7 确定设备运行状况及相应设备参数
按照药品的生产工艺要求对设备的使用参数进行确定,检查设备的运行是否正常,如各转动部件是否灵活,运行是否平稳,是否有异常的噪音等。
3.4.8 确认标准操作规程的适用性
按照《使用维护保养标准操作规程》进行操作,设备运转正常,说明操作规程适用于该设备。
3.4.9 设备的性能确认
确认生产设备能满足所生产产品持续稳定的质量要求,符合GMP及其他管理要求。重点检查项目:
(1)在设备模拟生产运行或实物生产运行中观察实物运行的质量,验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。(2)检查设备安全保护。(3)观察设备操作维护情况,检查设备的操作是否方便灵活;是否适应人的自然动作;机构装拆(换品种和清洗时)是否方便;操作安全性能是否良好;急停按钮、安全阀是否作用。(4)观察设备清洗功能使用情况,检查设备清洗是否简便快速;清洗是否彻底;是否影响其他环节;是否渗漏。
3.4.9. 1 检验
按药品生产剂型生产监控检查SOP检测项目。检查设备实物运行的成品质量,验证各项性能参数的符合性,如离心机的生产能力和分离效果、浓缩罐的蒸发量和蒸汽耗量、蒸发器的蒸发能力、筛分机的过筛率、包衣机的包衣外观与包衣层的质量、粉碎机的粉碎粒度及一次出粉合格率、颗粒机的颗粒粒度和细粉含量、硬胶囊充填机的胶囊上机率和装量差异、软胶囊机的胶囊接缝质量和液体装量、压片机的片重差异限度、混合机的颗粒成分含量、灌装机的灌装计量、清洗机的清洗质量等。
3.4.9. 2 可接受标准
应符合《中国药典》2005年版规定的标准,来确定检查的标准。
3.4.9. 3 稳定性检查
再连续运行两批产品,检查设备性能的连续稳定情况。
3.5 记录
每次确认都要相应记录,记录填写要真实、准确。
3.6 验证结果评定与结论
验证管理员负责收集各项验证、试验结果记录,起草验证报告,报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证证书,确认设备(或机组)验证周期。
3.7 对验证结果的评审
对验证结果的评审应包括:(1)验证试验是否有遗漏;(2)验证实施过程中对验证方案有无修改、修改原因、依据以及是否经过批准;(3)验证记录是否完整;(4)验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否需要进一步补充试验。
3.8 验证相关管理文件
验证相关管理文件如《验证管理规程》、《设备及公用工程验证管理规程》等。
4 结语
验证过程中的数据和分析内容应以文件的形式归档保存,验证文件包括验证方案、验证报告,评价和建议及批准人等。以上是对药品生产企业制药机械的GMP验证所涉及的内容和方法的一些经验之谈。新版GMP认证条款颁布后,制药设备的验证将更加重视对设备参数的分析,希望与大家共同学习。
GMP验证 篇2
2010年修订版GMP规范已于2011年3月1日起执行。公司非常重视对员工的培训，六月底我公司面临10版GMP认证，正好四月份中国药品监管信息网在我省举办GMP培训，公司拿出大量资金派一部分人员参加学习，我有幸被公司派去西安（4月11号到4月14）参加中国药品监管信息网组织的新版GMP培训，通过这次学习我个人有如下的几点体会。
一、2010年修订版的GMP规范，篇幅增加了很多，就其内容来说，确实有不少是在学习国外GMP规范后推出的新理念，包括有：引用了质量风险管理、对人员设施设备的要求及质量回顾分析、并具有独特的中国式GMP增加诚信等。
1、对于药品生产管理人员的要求。这些在GMP认证的参考书及认证检查条款中都有很明确的要求，这次就是更明确的写入了GMP规范的条文中。人员的要求也大大的提高，对人员培训对我们公司来说是迫再眉节，提供人员素质和自律意思是现在我们应该首要做的。此外，还增加了最近推出的质量受权人的概念和具体要求。
2、文件管理部分，虽然划分为标准、记录两大类，其中标准包括：质量标准、管理文件、操作;记录包括：过程、台帐、凭证几大类。但是其内容，无不是过去GMP认证检查中反复提到的问题。所以，只是过去GMP认证检查的具体要求纳入GMP规范中，以此来对执行GMP有更明确的要求。
3、质量控制中关于QA的定义也是做更全面的要求，我感觉是QA的任务担子更重，要加强对新版GMP的认识和理解，加强对现场QA人员更细致的培训让能更好的监督控制生产中出现的问题。
4、还有就是新版GMP引用了质量风险管理，这是在98版上面没有的。比如一个很小的问题通过风险分析、评估有可能就上升到关键问题，所以新版GMP的执行不能像是98版一样只停留在纸上，更多的是要实际和文件记录等要相同，这样才能避免出问题。
二、强化了对软件的要求。2010年修订版GMP规范对软件的要求被提到了非常高的高度。强调了GMP实施中的前后一贯性、连续性和稳定性。2010年修订版的GMP规范贯穿了确认与验证方面的具体要求，其中第183条第一款明确要求确认和验证应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录。
三、重视培训：培训也要成为一个系统。培训方案要系统化，对每个岗位安排不同科目的培训，强调实践培训、评估和考核。而不是像有的培训方案那样，培训每季度搞几次，分内训和外训，外训费用多少......，目前存在的最大问题是培训到什么程度算合格。专家举例说，一个化验员的培训计划，就像一个大学生报到第一天就知道大学四年要学什么课程，这就是一个系统的培训方案。
四、新版GMP里面对硬件的要求在原98版上面又有所提高，当从厂房设施设备的分区专门提出设计和布局的要求。对设备的选用更先进更自动化。能达到新版GMP的要求的基本设施的话更能保证我们在生产过程中出现更少的问题也保证我们生产出符合质量要求的药品。此次培训我们主要讲的是验证部分。工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一的传递到优质产品中的科学证据。对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数，并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段
内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或工艺确认阶段。
提出的建议：
1.试验批量：商品正式流通时的生产批量
2.方案设计：取消关键参数的概念，扩大了考察面积，希望药品生产企业能够对工艺全面的重视，取样频率和监控参数必须结合风险评估和统计学分析再做出决定。取消最差条件的概念，工艺确认应在生产可能遇到的真实情况下进行，不建议人为创造极端情况。
3.结果判断：所有的决定应该建立在足够的数据基础上，这些数据可以来自于产品生命周期的全过程，并且需要通过统计学家或受过专业训练的人员进行科学的统计学分析。
4.放行标准：必须在工艺性能确认所收集到的数据进行完整的统计学分析、验证报告得到审批后方可放行，不建议同步放行。
5.药品上市条件：在正式上市流通前必须完成工艺确认，向食品和药物管理局证明工艺是稳定的。而工艺确认阶段的结束标志则由制造商自行决定。（也就是说工艺确认应该进行多少次的商品批量试验而认为收集到了足够的数据，是由生产企业决定的）
6.监控要求：在上市的初期阶段应保持一段时间高频率多项目（与工艺确认时期相同）的监控，直到有足够的数据来进行统计学分析保证工艺的完全可靠，才可以通过定期对工艺评价来调整监测项目。
以下内容是学习培训讲义和2011工艺验证指南的收获。
8、设备要求：对所使用的机械和电子设备必须有书面的计划来保证校准能够如期完成，以保证设备符合原有的设计要求。
9、抽样要求：1.样品必须代表接受分析的批次；2.抽样方法必须产生统计学置信度；3.批次必须符合其预设规格。
10、产品质量回顾：通过定期对产品质量回顾来确定工艺变更的合理性。这里的产品质量回顾是对有关产品质量和制造经验的信息和数据进行定期的审核。通过产品质量回顾可以将工艺的影响不断的反馈至产品质量上，从而开展对工艺的维护。
方案中的决策标准应包括：所用的统计学方法描述，和偏离数据的处理方法。偏离数据不得随便舍去。
11、持续工艺验证
本阶段的目标是：在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态。收集和评估关于工艺性能的信息和数据，发现变异，提前预防和防止问题。在日常的持续工艺验证中，收集与产品质量相关的数据进行趋势分析，（分析所用的统计学方法，数据收集方案由经过统计学工艺控制技术方面训练的人员制定），并定期根据分析结果对工艺进行评估。
工艺变异的来源：缺陷投诉，不合格品的调查结果，工艺偏移报告，工艺产率差异，批生产报告，原料报告，不良事件报告。这些变异应定期评价，并相应的对监测做出调整。生产工艺的变更，必须建立在所收集的变异或数据的统计学基础上，并在实施前由质量部门进行审批。如变更对产品质量有重大影响的需要回到工艺设计或工艺确认阶段进一步收集数据，并正式通知食品和药物管理局。同样，厂房设施的状态必须通过日常检查，校准进行维护，相关数据定期评估，以确定是否应该重新确认，维护和校准频率应给予评估所得到的反馈予以调整。
应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
制药项目施工过程中的GMP验证 篇3
企业要通过验证, 硬件环境是基础。GMP硬件工程建设是一个专业技术要求高、政策性强、牵涉面广、资金投放量大的系统工程。但由于种种原因, 我国的一些企业在GMP工程建设或改造设计时, 十分努力和认真, 仔细调研, 精心筹划, 让医药工程设计单位鉴定, 但却常常忽略了具体施工时出现的各种问题, 从而造成巨大浪费或为验证达标工作留下隐患。企业在工程建设或改造具体施工工作中, 应注意以下三个问题:第一, 必须请熟悉医药生产、GMP要求并有丰富实践经验的设计及施工安装单位来承担工程建设任务, 减少工程的不合格率和返工情况, 避免不必要的损失和浪费;第二, 必须请精通医药生产技术、又熟悉GMP系统知识的专业工程技术人员进行施工现场监督, 把可能发生的问题或隐患消灭在萌牙状态;第三, 要充分认识到GMP工程对所用建筑材料和普通建材相比有其质量上的特殊性, 要派专业技术人员严把“选材”关。只有这样确保工程建设符合要求, 才能提高工程的总体质量。
制药工程施工过程GMP验证非常重要的方面体现在对洁净空调系统及纯水、注射水系统的生产设备及输配管网的验证上。
车间生产时空调净化系统必须正常运行, 否则生产出来的产品就有可能不合格。水是药物生产中用量最大, 使用范围最广的一种原料, 用于生产过程及药物制剂的制备, 无论从原水的使用还是纯水、注射水生产及输配过程都不能有半点差错。在施工过程中必须按照GMP验证的要求从设计确认、安装确认、运行确认等几方面入手。
1 设计确认
无论是空调系统还是水系统洁净管道施工前必须有准备的施工图对施工图进行确认。必须召集有关生产技术人员、质量管理人员、施工设计人员、验证人员进行讨论, 所做设计是否满足用户的需求, 是否满足GMP验证及规范要求。
空调设计应全面清楚, 包括空调系统区域划分、洁净级别、不同区域的压差、风机压头、换气次数、温湿度等。
洁净管道系统的纯水、注射水制备、贮存及输配应能防止微生物的滋生及污染;贮罐及输送管道所用材料应无毒耐腐蚀;管道设计安装应避免死角、盲管;贮罐及管道要规定清洗灭菌周期等等。
2 安装确认
空调净化系统、洁净管道系统的安装必须按施工规范及《药品生产质量管理规范》执行, 施工过程中就要做好相应的检查记录及相关管理操作规程, 如风管的清洗记录、管道的焊接记录、焊缝的检查记录等。验收时做好竣工文件, 则可认为是安装确认合格。
在工程施工检查及验收中, 要重点做好以下几个方面:
(1) 空调机及制水设备应对照图纸及厂家提供的技术资料进行安装。材料设备供应商应提供相关材料设备的产品合格证及检验报告。
(2) 制作风管材料及安装的水管道必须符合设计及规范要求。风管的材料应采用优质镀锌钢板、不锈钢板, 实际工程中较多使用优质镀锌板。水系统洁净管道应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的材料, 如PVDF、ABS、PPR等, 最好采用不锈钢, 尤以316L为最佳。
风管制作及管道预制场地应保持洁净环境, 制作完毕的管道应进行封堵等待安装。
已完成的风管应进行漏风量的检查, 高效过滤器安装前后均要进行检漏。洁净管道的安装要有坡度, 随时做好焊口的检查, 管道无死角检查。保证安装完成的系统合格, 满足规范要求。
3 运行确认
(1) 空调系统的运行确认是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验。确认前所有与之有关的设备全部处于运行状态。主要内容有:空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向测定、空调调试及空气平衡, 洁净度的预测定。
性能确认是对工艺进行的最后的判断, 对于洁净空调系统, 性能确认是对空气净化系统是否能达到规定洁净度做出判断, 合格还是不合格, 性能确认也是狭义上的“验证”。对于洁净空调系统一般将性能确认称为“洁净度测定”, 包括悬浮粒子和微生物两个方面。
(2) 水系统的运行确认是证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行实际运行试验。试验前应保证系统处于正常运行状态。洁净管道系统保证制水设备能够生产合格的水, 经过输配管网到达使用点之后水质仍在合格的范围内。主要工作包括:系统操作参数的检测、水质的测试分析。
(3) 由于系统在正常生产运行中需要专业人员进行操作维护, 在施工完成后施工人员一定提交非常详细的设备操作手册及标准操作、规程SOP, 以达到与运行维护人员的顺利交接。
4 系统的消毒
作为医药洁净室, 除了控制洁净室内的尘埃粒子计数外, 还要控制微生物数。工艺用水系统最大的问题也是在于微生物及细菌内毒素污染隐患。系统使用前及日常维护过程中要通过杀菌、除菌、消毒等方式来控制微生物数始终在规定的标准之内。
4.1 洁净室目前较普遍的消毒方式 (1) 消毒液擦拭
洁净室使用前应进行全方位的清消工作, 用消毒液进行全面的消毒, 而且这种消毒的过程要在使用中定期进行。值得注意的是, 要经常更换消毒液的品种, 以防止耐药菌株产生。
(2) 臭氧消毒
将臭氧发生器安装在空调机送回风主管上, 通过空调机的送风将臭氧送入洁净室内以达到消毒的效果。
(3) 紫外灯杀菌及气体熏蒸
紫外灯在洁净室内无人时开启, 以达到杀菌的效果。在洁净室内直接蒸发消毒液, 对洁净室进行密闭熏蒸从而达到消毒的效果。
4.2 水系统洁净管道常用的消毒方式
(1) 巴氏消毒设备简单, 使用热交换器, 以蒸汽或电加热为热源, 消毒介质为水本身, 进行循环达到对系统消毒。
(2) 臭氧发生器、紫外线水中杀菌
利用臭氧发生器产生的臭氧通入水中或紫外线对水进行照射均能起到消毒和杀菌的作用。
(3) 纯蒸汽消毒
可通过换热器加热系统中的水, 达到一定的温度后进行循环达到对系统的消毒。
各种的消毒方式应该根据系统特点进行选择, 使最切合实际的消毒方式为系统的运行服务。
5 系统的再验证
(1) 空调系统在正常使用一定周期后或者在新建、改建后需要进行全面的再验证。空调系统中空气平衡是一项技术性较强、调试复杂的工作, 一经调整平时不可随意变动风阀位置。系统每年定期应进行PAO检漏、风量检查、悬浮粒子检测、细菌的测定。但是当房间高效进行了更换、房间压力参数发生改变、空调系统设备进行了更换、影响环境的物理隔断发生变化、房间增加固定净化设备后需要重新进行验证。
(2) 水系统新建或改建后 (包括关键设备及使用点的改动) 必须做验证。水系统正常运行后一般水泵不得停止工作, 若停用正式生产前3个星期要做3个周期的监控。管道一般每周要进行一次消毒, 并做好日常的监控工作。
6 结束语
企业正常的生产运行需要确立可靠的运行标准, 以便做到“有章可循, 照章办事”。在这些标准中厂房、生产环境、设备设施等与施工关系统密切的方面是生产合格产品的前提。
摘要：针对GMP的规定, 站在工程施工的角度从洁净空调及纯水注射水系统设备及管路安装方面介绍了验证的过程的要注意的问题, 初步论述了在工程实际中的验证流程。
关键词：制药,GMP验证,空调系统,洁净管道
参考文献
[1]GB50243-2002[S].通风与空调工程施工质量验收规范.北京:中国计划出版社.
[2]JGJ71-90[S].洁净室施工及验收规范.北京:中国建筑工业出版社.
GMP验证 篇4
证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的 各个要素。
通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。药品生产过程验证
指在完成厂房、设施、设备的鉴定和 质控、计量部门的验证后，对生产线所在 生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该 生产过程是有效的，且有重现性。验证内容
1、空气净化系统；
2、工艺用水系统；
3、生产工艺及其变更；
4、设备清洗；
5、主要原辅材料变更。
无菌药品生产过程验证内容增加：
1、灭菌设备；
2、药液滤过及灌封（分装）系统。设备的验证
1、制药设备的作用
药品生产工艺是以制药设备为支撑的，制药设备是制药企业实施的硬件的重要部分，直接影响的贯彻实施。
设备的验证
2、设备验证的作用
验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。
制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设备的验证
3、制药设备（又称制药装备），包括： * 原料药机械及设备；
* 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；* 制药工艺用水系统设备； * 药品检验设备； * 药用包装机械设备；
* 与制药设备连用的计算机系统；等等。设备的验证
4、什么是关键设备?
在制药生产工艺中，与药物直接接触 的设备，应视为关键设备；
制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑，也应视为关 键设备。设备的验证
5、新设备在投产前须进行：
设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。设备的验证
6、设备验证应注意的几个问题：
（1）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；
（2）对不同设备应详细地制定不同阶段的验
证方案；（3）根据设备的特性，制定再验证周期；（4）设备大修后，对影响产品质量的关键部
位进行再验证。
（5）验证文件及记录作为验证档案，归档保存。
示例 — 设备清洗验证
1、根据《规范》要求，更换品种时，要认
真按清洁规程对设备、容器等进行清洁和消毒。生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见和不可见物质（活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等）的过程。为评价设备清洁规程的效果，要进行清洁验证。示例 — 设备清洗验证
2、验证目的：
采用化学分析和微生物检测方法检查按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，避免更换品种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个生产药品造成污染，从而有效地保证药品质量。
示例 — 设备清洗验证
3、设备清洁规程（见 SOP 相关内容）。
4、验证指标：
（1）化学指标：前一品种残留量少于其日
剂量的 0.001。一般污染不超过 1×10-5（即 10 ppm）可见的残留量痕迹。（2）微生物指标：菌落数≤50个/棉签（300，000级洁净区）。示例 — 设备清洗验证
5、取样部位：
接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。示例 — 设备清洗验证
6、取样及样品处理
用棉签擦拭法取样。
用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签
擦拭 25cm2 区域 面积，做微生物检查应先
将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取 棉签沾无菌生理盐水，用 4 个棉签共擦拭取样100cm2 ；做化学检查在每个部位取 3 个样，计算平均值。
示例 — 设备清洗验证
6、取样及样品处理
微生物检测：将取样的 4 个棉签放于20ml 无菌生理盐水中，用超声波洗涤 2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光度计测定吸收度，但同时要做空白试验校正。
示例 — 设备清洗验证
7、对不同产品制定不同的分析方法（1）寻找该产品的最大紫外吸收波长；（2）作直线，进行回归分析：配置一系列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相关系数γ＞0.99）。
（3）重复操作检验方法回归率试验。示例 — 设备清洗验证
8、验证实施
产品生产结束后，按该设备清洁规程清洗后，按取样部位及方法的要求取样检测。
9、验证结果
微生物项目＜50CFU/棉签；化学项目＜100μg/25cm2。
示例 — 设备清洗验证
10、结论
符合限度指标。
该设备清洁后，可避免前一产品对后一产品的污染，可保证药品质量，予以确认。
验证小组成员签字。示例 — 旋转式压片机验证
1、验证项目名称：
旋转式压片机设备验证。
2、验证目的：
通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺的评估。
示例 — 旋转式压片机验证
3、设备验证
（1）予确认：对照设备说明书，考查该设备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修及清洗等要求。予确认的主要考虑因素：
设备性能如速度、装量范围等； 符合要求的材
质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和
标准化程度； 合格的供应商。示例 — 旋转式压片机验证
（1）予确认：设备验证的确认内容：装配质量、整机装配情况、产品包装、包装箱及箱内物品。
（2）安装确认：包括计量和性能参数的确认，确定该设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。
示例 — 旋转式压片机验证
安装确认的主要考虑因素：
设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的准
确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工程服 务系统是否匹配。
安装确认的内容：机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况。示例 — 旋转式压片机验证
(3)运行确认:在完成设备安装确认后, 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部 分及整体进行足够的空载试验,来确保该设 备能在要求范围内准确运行并达到规定的 技术指标。运行确认的主要考虑因素：
标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的稳定性。
示例 — 旋转式压片机验证运行确认的主要内容：
性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95% ；轴承
在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统
绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料
流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装
置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。
示例 — 旋转式压片机验证
（4）性能确认：在运行试验稳定的情况 下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审 批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实 际生产情况进行试车。
性能确认的主要考虑因素：
进一步确认运行确认过程中考虑的因素；对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等；
对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀度等。
示例 — 旋转式压片机验证
性能确认的主要内容：
片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；
运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；
操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情
况；保养情况。
示例—小容量注射剂的设备验证
注射剂是注解注入人体的一种制剂，对质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要求外，还必须符合如下要求：
1、无菌；
2、无热原；
3、澄明度；
4、安全性；
5、渗透性；
6、pH值；
7、稳定性。
示例—小容量注射剂的设备验证小容量注射剂设备验证：
对于新设备要从订购到正式使用与其他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、运行确认和性能确认四个阶段。
对于原有设备的再验证或经过检修更
换部件后的仅需运行确认和性能确认，其重点是性能确认。
示例—小容量注射剂的设备验证
小容量注射剂 常用的主要设备有：洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。在进行生产工艺验证前，必须首先进行设备验证，以保证生产正常进行，从而保证产品的质量。
示例—小容量注射剂的设备验证
1、洗瓶系统验证的主要内容：
（1）洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射
用水的澄明度的要求；
（2）压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合100
级洁净级别的要求；
（3）干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热
穿透试验是否达到生产要求；
（4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水
样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求。
示例—小容量注射剂的设备验证
2、过滤器验证的主要内容：（1）滤棒孔径大小及滤速；（2）垂熔玻璃滤器孔径大小；
（3）微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持试验）及微生物挑战试验（生物指示剂试验）。
示例—小容量注射剂的设备验证
3、灌封机系统验证的主要内容：
（1）灌封机药液灌装量差异是否符合要求？灌装速度应符合生产要求，且无溅壁现象；
（2）惰性气体纯度在99.9%以上；（3）安瓿空间充惰性气体后，残氧量应达到设计要求。
示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：
（1）予确认：装量多少、灭菌过程中腔室不同位置的升温情况、温度记录系统的灵敏度和可靠性。
示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：
（2）安装确认：安装条件是否符合生产厂商的要求；环境是否符合的要求；电源、真
空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹
配；各种附件和备品的规格型号是否核对
登记并符合使用要求；计量仪表是否经过
校验（测温元件及记录仪必须校验）；非
关键仪表是否有适当说明；使用说明和维
修说明书是否按规定归档。示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：
（3）运行确认：按操作规程操作时运行正常；真空系统、压缩空气系统是否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通道管路、排气管应畅通去阻；灭菌
柜运行所需的各种操作规程已制定或已有草案。
示例—小容量注射剂的设备验证
4、灭菌设备验证的主要内容：（4）性能确认：热分布试验；热穿透试验。
5、验证报告：上述各项工作结束后，将得到的数据和记录进行整理，对确认的内容进行评价，得出验证结论。工艺验证
1、工艺验证的定义：
工艺验证又称过程验证，是指与药品生产有关的工艺过程的验证。《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更”是药品生产过程验证的必须包括的内容。工艺验证
2、常见的验证方式：
根据产品工艺的要求以及原辅料变更、设备工艺变更等均需经过验证的规定，可以分为四种类型：
（1）前验证：正式投产前的质量活动，是指在该工艺正式投入使用前必须完成并
达到设定要求的验证； 工艺验证
2、常见的验证方式
（2）同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据，以证明 某项工艺达到了预定要求的活动；
（3）回顾性验证：用历史数据的统计分 析为基础，证实正式生产工艺条件使用性 的验证。工艺验证
2、常见的验证方式
（4）再验证：一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。
关键工序需要定期进行再验证。工艺验证
3、影响药品质量的因素：符合《规范》要求的生产条件（包括厂房和设备；
合理的工艺处方；
严格的质量标准和准确的检验方法；而生产过程的工艺验证却是保证工艺重现性与稳定性的有效手段。工艺验证
4、工艺验证项目的确定：
根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用
科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标准。
如：对无菌药品类，产品的灭菌、除菌过滤、设备的在线清洗和灭菌、内包装材料清洗和灭
菌、无菌灌封等的可靠性和与有效性是工艺验证的必选项目；而非无菌药品类（特别是固体制剂），设备的清洗工艺验证是防止更换品种时发
生交叉污染，保证产品质量的主要验证内容。工艺验证
5、工艺验证研究中考虑的因素：分析化验规程、仪器校准、重要的支持系统、操作人员的资格（素质）、原辅料和包装材料、设备、设施、生产场所（环境）及产品实际等。工艺验证
6、工艺验证的侧重点：
在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌
工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依
托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌
工艺验证的另一个重要的工作内容。
对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保
证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的重要工作部分。工艺验证
7、小结工艺验证的内容：
在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，并在档案中有记录：
（1）一些主要的生产与步骤，即对中间体产
品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产
工序、设备、分析方法等。要用数据控制生产
工序，使其处于正常状态，使产品符合设计要求。工艺验证
7、小结工艺验证的内容：
（2）对一切新的工艺处方和方法或者改动老工艺时，应连续进行监测、检查，证明该工艺符合原要求，进行再验证。（3）验证工作要按照已确定的方法进行并有详细记录。对所有剂型的产品都要收集足够的数据，保证验证工作的准确性。工艺验证
7、小结工艺验证的内容：
（4）对新引进的设备及仪器启用前，要验证其是否达到原设计的技术参数。（5）在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要验证几台设备是否具有同一性能。工艺验证
7、小结工艺验证的内容：
（6）要经常检查各级人员是否能遵守规定的生产和质量检验规程，对操作人员要验证其操作的正确性。
（7）主要原材料供应渠道发生变化时，要重点
验证是否符合原制定的质量标准。
（8）称量、测量、化验和记录设备应按照规定的方法定时校正，并保持校正记录。示例—片剂工艺验证
1、粉碎工序：
（1）验证项目：速度、型号、筛目、条件（2）评估项目：松密度、时间
2、予混合工序：
（1）验证项目：转速、混合时间（2）评估项目：水分、含量 工艺验证
3、制粒工序：
（1）验证项目：搅拌条件及时间、干燥温
度及时间、粘合剂浓度及用量
（2）评估项目：水分、筛目分析、松密度
工艺验证
4、总混合工序：
（1）验证项目：时间及不同取样点（2）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密
度、色泽均匀度
5、压片工序：
（1）验证项目：转速、压力、压片时间、每15 分钟取
样一次共 5 小时
（2）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出
度、含量、脆碎度
工艺验证
6、包衣工序：
（1）验证项目：锅速、温度、喷射速率、包衣
液浓度及用量、手工加料量加料间隔
（2）评估项目：片面、片重差异、溶出度
7、包装工序：
（1）验证项目：装瓶、转速、时间、温度、湿
度（2）评估项目：外观、装量差异、含量、溶出
度（或释放速率）示例—注射剂工艺验证
1、洗瓶工序：
（1）验证项目：洗瓶水澄明度;压缩空气（微
粒、润滑油）;干燥箱或隧道式
干燥器;安瓿或玻瓶
（2）评估项目：微粒检查符合注射用水要求;
100级洁净级别要求;按设备验
证要求;澄明度、微粒、无菌检
查（染菌率＜0.1%）示例—注射剂工艺验证
2、配液及过滤工序：
（1）验证项目：药液;过滤器;灭菌过滤前药液
（不能灭菌查品）;灭菌前药液;
管道清洗液
（2）评估项目：澄明度、pH值、含量浸出性
（无异物浸出）、起泡点试验（孔径、完整性）;微生物挑战性试验（用于不能灭菌产品）;
带菌量（根据产品自定限度）、细菌内毒素0.25-1EU/ml;澄明度
示例—注射剂工艺验证
3、灌装工序：
（1）验证项目：灌封机；灌装半成品；惰性气体；无菌灌装（不能灭菌产品）
（2）评估项目：装置、速度、封口质量；澄明度、装置、封口质量、残氧量；
纯度99.9%以上、澄明度；污染度≤0.1% 示例—注射剂工艺验证
4、灭菌工序：
（1）验证项目：蒸汽灭菌柜；蒸汽灭菌热穿透
试验；挑战性试验；灭菌物冷
却水质量
（2）评估项目：热分布试验最冷点与平均温度
差＜±2.5℃;无菌保证值大于;生物指示剂试验;大肠杆菌
＜1CFU/500ml XX药业验证报告
验证报告名称：验证报告编号：验证完成日期：有效期：
验证报告申请人:签字日期:年月日
验证报告审核人:签字日期:年月日