活血化瘀药（精选6篇）
活血化瘀药 篇1
原发性肝癌是恶性肿瘤中发病率较高,危害性较大的疾病,近年来中药制剂在治疗中晚期原发性肝癌方面有了许多尝试。我院采用复方苦参注射液(岩舒注射液)加活血化瘀药治疗中晚期原发性肝癌,临床效果较为满意,现报告如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
50例均为2006年12月～2007年9月在本院肝病科住院的肝癌患者,随机分为2组。治疗组25例,男21例,女4例;年龄35～72岁,平均63岁;病程1个月～1年。对照组25例,男23例,女2例;年龄41～69岁,平均58岁;病程23日～1年。2组病例一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。诊断标准:(1)全部病例均参照中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌诊断标准》[1]确诊。(2)均有不同程度的血瘀表现,如肿块、结聚、疼痛、面色晦暗、唇舌发绀、舌有瘀点、脉弦涩。(3)经血液流变学检查全部为血液粘滞性明显增高。
1.2 方法
治疗组采用活血化瘀药水煎取汁400ml,每日早晚分服,同时静滴复方苦参注射液(山西振东金晶药业有限公司,生产批号:070903)20ml/d;对照组行肝动脉化疗栓塞术。
1.3 疗效标准
根据WHO制定的治疗实体瘤疗效标准,结合《中药新药临床研究指导原则》中有关治疗原发性肝癌的疗效标准拟定[2],进行症状积分和疗效判定是否为公认标准,请注明出处,补充文献)显效:经西药或中药治疗1月后,复查血液流变学各项指标正常,临床症状明显改善,病灶缩小。有效:血液流变学各项指标中有三项以上正常,临床症状稍有减轻,病灶稳定。无效:血液流变学检查无变化或高于治疗前,临床症状加重,病灶发展。
1.4 统计学方法
数据的显著性检验,采用χ2检验。
2 结果
结果显示,治疗组疗效明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
3 讨论
3.1 原发性肝癌的治疗进展
原发性肝癌是恶性肿瘤中发病率较高,危害性较大的疾病,肝癌的形成与血瘀症有着密切的关系,肝癌患者所存在的高粘、高凝等血液流变学的改变,是促进肿瘤转移形成的关键环节之一。化疗加中药加免疫治疗是治疗中晚期原发性肝癌的3大手段。化疗栓塞是当今较常用的治疗手段,但介入治疗亦有一定的不良反应,引起肝癌细胞和癌旁肝细胞变性坏死,出现发热,肝区疼痛加剧,腹水增加,呕吐、黄疸,转氨酶增高等化疗栓塞后综合征征状,如肝癌介入化疗常用药物为阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、丝列霉素,能兴奋延脑催吐化学感受区[5],引起恶心、呕吐;栓塞剂碘化油在肝脏占位内沉积,肿瘤组织缺血坏死,引起发热、肝功能损害、骨髓抑制、免疫抑制等。而中医药治疗对各种抗肝癌治疗手段有重要辅助意义,中药的扶正作用可以提高机体抗肿瘤免疫力,去邪作用可以控制肿瘤细胞生长、转移和扩散,减轻或消除肝癌病人多种症状及肝癌化疗栓塞后综合征表现,较单纯应用化疗栓塞治疗原发性肝癌总体疗效提高。
3.2 活血化瘀中药治疗原发性肝癌的作用机制
3.2.1直接抗肿瘤作用许多药理实验都证明一些活血化瘀中药本身就有抗肿瘤作用,如丹参、八月札、龙葵、莪术、郁金、半枝莲、三棱、鳖甲对肿瘤都有抑制作用[3]。
3.2.2抗凝与纤维蛋白溶解作用正常情况下从原发灶脱落的癌细胞,在血流的剪切力及机体免疫机制的清除作用下, 绝大部分死亡。但在肝癌患者,血液高凝、高黏,形成纤维蛋白、血小板包裹的瘤栓,则使瘤细胞易于躲避血液剪切力及免疫监视,发生转移的机率就会大大增加。故降低血小板凝聚,降低纤维蛋白原的含量,成为治疗和预防肝癌复发转移的重要措施。药理实验证明活血化瘀中药对血小板、前列环素、血栓素A2、纤维蛋白原等因素的影响较大[3]。
3.2.3对肝癌相关基因的作用临床实践表明,以活血化瘀为主的方剂能显著增加实验动物的巨噬细胞百分比。能显著提高野生型p53基因的表达,诱导HepG2细胞凋亡,从而提高对癌细胞的杀伤活性,能有效提高晚期原发性肝癌的远期和近期疗效,在改善肝功能、提高患者生活质量、 缓解临床症状等方面有较突出的作用[4]。
原发性肝癌发病率逐年增加,且病死率较高,严重威胁人类健康,有报道其病死率与发病率之比达0.98:1。由于其发病隐匿,大部分患者治疗时已处于中晚期,且目前国际没有统一治疗规范,据文献报道经肝动脉栓塞化疗术 (transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前此类患者局部非手术治疗的常用方法,但其远期疗效差,且患者常需接受多次TACE治疗而易致心肝功能损害、免疫功能下降甚至导致疾病进展而死亡。临床研究表明:中药在预防肝癌发生,减少复发,减轻痛苦,提高患者生存质量,延长生存期等方面发挥着独特优势[5],复方苦参注射液由苦参、土茯苓、山慈菇、五灵脂、何首乌等中药组成, 主要作用机制是通过影响细胞周期和诱导肿瘤细胞凋亡的发生而抗肿瘤,直接杀伤肿瘤细胞,具有抑制肿瘤细胞扩散、止痛、改善生存质量的特点,无明显不良反应。运用复方苦参注射液(岩舒注射液)联合活血化瘀药治疗中晚期原发性肝癌在观察过程中尚未发现明显的毒副作用, 提示此两药联用是安全有效的方法。
摘要：目的:观察运用复方苦参注射液(岩舒注射液)加活血化瘀药治疗中晚期原发性肝癌的效果。方法:50例肝癌患者随机分为治疗组25例,对照组25例。治疗组采用活血化瘀药,对照组行肝动脉化疗栓塞术。结果:运用复方苦参注射液(岩舒注射液)加活血化瘀药治疗中晚期原发性肝癌,一定程度上提高了肝癌患者的生存质量。结论:运用复方苦参注射液(岩舒注射液)加活血化瘀药治疗中晚期原发性肝癌患者疗效肯定。
关键词：复方苦参注射液,活血化瘀药,中晚期原发性肝癌
参考文献
[1] 杨秉辉,任正刚原发性肝癌诊断标准[J].中华肝脏病杂志,2000;8(3) :135
[2] 中华人民共和国卫生部中药新药临床研究指导原则,第三辑[S].北京:中国医药科技出版社.1997,3
[3] 鞠立霞,陈喆,任荣政.活血化瘀中药治疗原发性肝癌研究进展[J].中西医结合学报,2005;11(3) :491-494
[4] 张红,朱梅菊,郭振球.抗癌Ⅰ号方治疗原发性肝癌气虚血瘀证11例临床观察[J].中国中医药科技,1999;6(4) :258-259
[5] 张水艳,谷春华,高学东,等养正消积胶囊辅助介入化疗治疗原发性肝癌的随机双盲多中心临床研究[J].疑难病杂志.2009;8(8) :461-463
当心：活血化淤药易伤“胃” 篇2
62岁的孙老太太身体瘦弱，平时消化不好、经常拉肚子。一天早晨，她一早来到医院排队看病，一进入候诊室，急忙对医生说：“这病怎么越治越多，腰腿痛好点了，胃口又坏了。”医生经过仔细询问后得知，孙老太太因为腰腿痛，长年服用活血化淤药，久而久之，胃开始感到不舒服，出现恶心反胃，吃不下饭等胃肠道反应。医生认为她的胃不适与她长期服用活血化淤药有关。听医生这样一讲，孙老太太很疑惑，这活血化淤药怎么会伤“胃”？今后，还可以吃活血化淤药吗？
许多老年人认为腰腿痛是人体血脉不通的缘故，吃点活血化瘀药，活活血、化化瘀，能通血脉，改善症状。还有些老年人甚至长期吃活血化瘀药。显然，这种做法是错误的。因为活血化瘀药使用不当可能伤“胃”。
主治：瘀血阻滞之证
中医经络学说有一句名言叫“通则不痛，痛则不通”。意思是说，人体经脉通则身体正常，不会感觉疼痛或不舒服；经脉不通，就会引起疼痛或疾病。简单来说，如果体内经络脉道堵塞不通就会造成相应部位的疼痛，治疗这类疾病，所用的主药主要是活血化瘀药。那么，什么是活血化瘀药？在临床上，凡是以通畅血行、消除瘀血为主要作用的药都被称为活血化瘀药。
活血化瘀药味多辛、苦，主归肝、心经，入血分；辛能散能行，苦能通能下。瘀血既是病理产物，又是多种疾病的致病因素。瘀血积于脉道，血行路径不畅，就需要活血化瘀药进行“清扫”，畅通血行。活血化瘀药能够产生止痛、调经、破血消徵、疗伤消肿、活血消痈等作用。所以，活血化瘀药主治范围很广，遍及内、妇、儿、外、伤各科，尤以关节痹痛日久，外伤科之跌扑损伤，瘀肿疼痛，使用最多。
过量：伤脾、伤胃之弊
活血化瘀药适应证相当广泛，但“是药三分毒”，尤其是活血化瘀药属于“攻伐”之品。常言道，“苦寒伤胃”。中医认为，脾胃乃后天之本， 气血生化之源， 强调疾病过程中“有胃气则生， 无胃气则死”。过分使用活血化瘀药，有伤脾胃之弊。临床亦证实，活血化瘀药主攻伐，对胃肠道来说是一个不小的负担，可能诱发口腔、消化道溃疡，甚至可致胃穿孔和胃、十二指肠糜烂、坏死以及出血。可见，活血化瘀药并不适合每一个人服用。
概括地说，有三种人不适合服用活血化瘀药：①脾胃虚弱、气血不足的患者。活血化瘀药耗气伤血，会导致脾胃功能减退，不能化生气血，使患者气血越来越虚弱。②罹患血液疾病的患者。特发性血小板减少性紫癜、白血病等有关血小板减少或者功能减弱的患者，本身存在凝血功能障碍或是血小板减少。使用活血化瘀药，有可能进一步抑制血小板功能，加重病情。③妊娠妇女。活血化瘀药容易导致孕妇流产。
使用：三点注意事项
在使用活血化瘀药时，建议大家关注以下三点注意事项：
1. 活血时，配伍健脾益气之剂。健脾益气可生血， 行血也能摄血、统血， 即所谓的“肺充则摄血， 脾健则统血”。活血之时，可以在医生指导下配伍健脾益气之剂，如四君子汤等，从而改善凝血机制， 调整机体出血系统和凝血系统。同时，减轻活血化瘀药对脾胃的伤害。
2. 不宜长期服用活血化瘀药。使用活血化瘀药需注意攻伐有度，“中病即止”。倘若长期服用活血化瘀药，可能伤及气血，损害脾胃之本。此外，活血化瘀药适宜在饭后服用。必要时，患者可以吃点保护胃黏膜的药物，如西米替丁或奥美拉唑等。
虫类药活血功效及抗肿瘤应用探析 篇3
1 中医对虫类中药的认识
中医学对虫类中药的认识与应用源远流长, 汉·张仲景首开辨证论治配伍应用虫类中药先河[1]。中医认为虫类中药可破血逐瘀、破血攻毒、搜刮入络、软坚散结, 其药力竣猛, “以毒攻毒”, 已被广泛应用于临床各种急症、重症、瘕积痞块和疑难杂症。近年来研究发现, 很多虫类中药有显著的抗癌抑癌作用, 而且在攻克癌症方面不断取得进展。
2 肿瘤发生发展的重要病因病机
中医理论及临床均证实瘀血内阻是肿瘤发生发展的重要病因病机。王清任在《医林改错》中指出“肚腹结块, 必有形之血”, 明确提出血瘀与肿瘤发生之间的密切关系。而动物实验和临床报道证实, 血瘀证能明显促进肿瘤生长。血瘀证局部微环境所具有的缺血缺氧状态, 促进血管生成促进因子的生成和表达, 促使肿瘤新生血管的生成[2]。同时, 微循环障碍、血液黏滞能致血流缓慢, 有利于肿瘤细胞停滞接触血管壁并与毛细血管内皮粘连、种植并发展为转移灶, 为肿瘤细胞的侵袭创造了条件。
3 虫类中药抗肿瘤的作用功效及机制
虫类中药能改善血液流变性和凝固性、抑制血小板活性、抗凝、抗血栓、消除微循环障碍, 从而发挥抗转移作用, 也有利于抗癌药物和机体免疫系统发挥作用[3,4]。主要表现在:扶正培元固本增强免疫作用, 活血祛瘀改善微循环、降低血液黏稠性, 抑制血小板聚集, 促纤溶活性等作用。以毒攻毒散结、入络攻坚化积直接抑杀癌细胞[5]。
4 从虫类中药功效角度剖析抗肿瘤作用
4.1 虫类中药破血生新提高免疫力
《内经》云:“正气存内, 邪不可干”, “邪气所凑, 其气必虚”, 癌症多因脏腑气血阴阳亏虚所起, 《本草纲目》载:“暖水藏, 壮阳道, 消瘕块。”虫类药为血肉有情之品, 在治疗癌症方面不仅可以通过祛邪而达到扶正的目的, 且补益扶正增强免疫力、缓解减少放化疗等副作用较草类药物补益性强。
在癌症的治疗中, 破血生新虫类药也得到广泛的应用, 其抗肿瘤的机制研究已经深入到分子水平。张剑军等[6]通过动物模型及实验发现清胰化积方联合IL-2能够增强胰腺癌小鼠体内脾淋巴细胞免疫功能。田彦玲等[7]在考察牛黄天龙方药对小鼠细胞免疫功能的影响时发现, 不同剂量的牛黄天龙方药均可逆转H22肝癌模型小鼠细胞免疫功能受抑制的状况, 改善T细胞亚群比例, 从而提高机体细胞免疫功能。刘京生等[8]将水蛭提取液灌胃荷瘤小鼠 (L-1212) , 运用电镜、流式细胞仪及MTT法分别观察肿瘤组织凋亡形态学变化、细胞周期凋亡率、NK细胞活性时发现, 水蛭可通过诱导肿瘤细胞凋亡抑制荷瘤小鼠肿瘤生长, 提高荷瘤小鼠的细胞免疫功能, 并能显著延长荷瘤小鼠的存活时间。
4.2 虫类中药破血逐瘀改善微循环
《灵枢·百病始生》说:“温气不行, 凝血蕴里而不散, 津液涩渗, 著而不去, 而积皆成矣。”又说:“汁沫与血相搏, 则并合凝聚不得散而积成矣。”血凝津涩, 壅塞络道。中医认为血液高黏滞状态有利于癌细胞着床, 促进癌细胞种植及转移。因此, 降低血液黏度, 增加血液流速, 保证器官血供, 则有可能对抗癌细胞转移。现代医学认为活血化瘀虫类药降低血小板黏附聚集, 增强血中脂蛋白酶活性, 降低纤维蛋白含量, 增加纤维蛋白溶解, 增加血流量, 改善微循环及血液高凝状态, 使癌细胞处于抗癌药及机体免疫功能控制下, 在血液循环中死亡[9]。
基于肿瘤与血瘀证的关系, 活血化瘀虫类药已成为肿瘤临床较为常用药物。如:张力冰等[10]采用免疫细胞学与western blot法检测时发现, 经毒蝎多肽处理后的胰腺癌细胞中纤粘蛋白 (FN) 和金属蛋白酶-9 (MMP-9) 的表达量明显减少, 从而导致胰腺癌细胞的黏附力、侵袭力和迁移能力显著下降。吴秋玲等[11]发现水蛭、斑蝥可以有效抑制鸡胚绒毛尿囊膜 (CAM) 血管形成, 从而发挥抗肿瘤作用。Huh等[12]在实验研究中发现, 蜂毒在5mg·L-1的质量浓度下能显著抑制血管生成相关信号通路中蛋白激酶B (AKT) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的磷酸化, 从而抑制血管生成。
4.3 虫类中药破血攻毒促肿瘤细胞凋亡
宋代东轩居士的《卫济宝书·痈疽五发》记载:“痈疽之疾, 如山源之水……猛烈之疾, 以猛烈之药, 此所谓以毒攻毒也。”《本草纲目》曰:“葛氏云:凡用斑蝥, ……以毒攻毒是矣。”《本草汇言》道:“蟾酥……能化解一切瘀郁、壅滞诸疾, 如积毒、积块、积胀……之证, 有攻毒拔毒之功也”[13]。近年来研究发现, 很多虫类中药有显著的抗癌抑癌作用, 常用的有毒抗肿瘤中药有蟾蜍、蜈蚣、斑蝥、水蛭等。
张月英等[14]发现蝎毒多肽提取物作用于前列腺癌DU-145细胞, 其出现显著的细胞凋亡征象, 增殖指数降低, 凋亡指数明显增高;刘菲等[15]在研究中药壁虎的抗肿瘤作用时发现, 壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生长, 促进细胞凋亡, 减少VEGF、bFGF蛋白的表达, 从而促进细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成;鲁钰等[16]将白眉蝮蛇蛇毒的细胞毒素作用于胃癌细胞发现, 其肿瘤细胞表面微绒毛减少, 细胞膜破损, 线粒体肿胀并形成空泡, 核被膜消失, 细胞核浓缩形成新月状凋亡小体。
5 虫类中药在肿瘤治疗中的应用及存在的问题
虫类药是传统中药的重要组成部分, 其有着悠久的历史, 虫类中药在治疗肿瘤方面, 最早可追溯至《神农本草经》收载虫类药28种, 到《本草纲目》共记载虫类药107种, 古代医家积累了大量的虫类药运用经验。如:《纲目拾遗》谓能“贴大毒, 能拔毒, 收毒”, 其抗癌功效确切;明·陈实功《外科正宗》中六军丸, 组成:蜈蚣、蝉蜕、全蝎、白僵蚕、夜明砂、穿山甲各等份;功效:破瘀通络, 消肿散结;主治:颈部瘿瘤[17]。
现代中医肿瘤临床立足于中医治疗指导思想, 结合现代肿瘤分子生物学研究成果基础, 多运用破血生新、活血化瘀、破血逐瘀基础理论指导治疗肿瘤疾病, 如:《实用单方验方大全》全虫散, 组成:全蝎、蜈蚣、水蛭、白僵蚕、蜣螂、天龙、五灵脂各等份;功效:活血化瘀, 散结止痛;主治肝癌。蜣蛭散, 组成:蜣螂、水蛭、全蝎、蜈蚣、僵蚕、天龙、五灵脂各等份;功能:解毒消瘀抗癌, 化瘀止痛;主治:肝癌[18];全蝎、蜈蚣与温阳祛寒药同用, 可治疗因寒致瘀所致的肿瘤;配合理气活血, 加强活血化瘀药对血液循环系统的作用, 治疗气滞血瘀;配合祛痰散结药, 可治疗瘀与痰凝互结, 有消散肿块之功效[19]。虫类药在恶性肿瘤治疗中的运用举不胜数。
6 结语
活血化瘀药 篇4
1材料与方法
1. 1实验动物
SD大鼠,雄性,体质量( 200 ± 240) g,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,许可证编号: SCXK( 京) 2006-0009。
1.2实验仪器
小动物呼吸机、BL-420F生物机能实验系统、实时荧光定量PCR仪、电泳仪、垂直电泳槽和转膜仪。
1.3实验试剂
SYBR Green PCR Master Mix为美国ABI公司产品; PKC一抗 ( 生产批号: sc-10800,美国Santa cruz公司产品) ; 二抗为辣 根酶标记山 羊抗兔Ig G ( 生产批号: ZB-2301,北京中杉金桥公司) ; 三磷酸脱氧核糖核苷混合物( deoxy-ribonucleoside triphosphate Mix,d NTP Mix) 、多聚胸腺嘧啶寡核苷酸引物 [Oligo( d T)15Primer]、莫洛尼鼠白血病病毒反转录酶( M-MLV Reverse Transcriptase) 均为美国Promega公司产品。
1.4心肌梗死大鼠模型造模方法
麻醉大鼠,仰卧位固定,气管插管,机械辅助呼吸,手术区消毒备皮后,在第三、四肋间开胸,暴露心脏,结扎左冠状动脉前降支( 假手术组只穿线,不结扎) ,复位心脏,逐层缝合,心电图示ST段抬高为造模成功。术后给予青霉素抗感染。
1.5分组给药方法
大鼠术后随机分为模型 组、假手术组、卡托普利组和益气活血组。益气活血组给予生脉注射液 ( 雅安三九 药业有限 公司,生产批号: 100301 ) 3 . 51 m L / ( kg·d) 联合血塞通注 射液 ( 昆明制药集团股份有限公司,生产批号: 10DL04 ) 17 . 54 mg / ( kg·d) 腹腔注射; 卡托普利组给 予卡托普利片( 中美上海施贵宝制药有限公司,生产批号: 0810031) 4. 39 mg /( kg·d) 溶解灌胃; 模型组和假手术组给予生理盐水。疗程4周。
1.6心脏质量指数测量方法
治疗4周后,称量体质量,然后麻醉,开胸取心脏,剪去非心组织,滤纸蘸干水分,称量心脏质量, 计算心脏质量/体质量( mg /g) ,即为心脏质量指数。
1.7心肌组织PKCmRNA检测方法
采用real time PCR法检测心肌组织PKC mRNA相对表达量。PKC: 133bp forward: 5 ’-GCTTCAACATCGACATGCCTCACC-3 ’; reverse: 5 ’-ACATTCATGCCGCAGTCTTCACACT-3 ’。 β-Actin: 198bp forward: 5 ’-AGATCCTGACCGAGCGTGGC-3 ’; reverse: 5’-CCAGGGAGGAAGAGGATGCG-3’。 扩增条件为: 95 ℃10分钟预变性,95 ℃变性30秒,55 ℃ 退火30秒,72 ℃ 延伸20秒,40次循环。PKC mRNA的相对表达量按照2( - ΔΔct)法计算。
1.8心肌组织PKC蛋白检测方法
采用Western blot法检测心肌组织PKC蛋白相对表达量。心肌组织低温研磨破碎,裂解,提取总蛋白,二辛可宁酸( bicinchoninic acid,BCA) 法蛋白定量,SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳,转膜,封闭,依次与一抗、二抗孵育,化学发光法获取条带,扫描胶片后用IPP 6. 0软件进行目的条带的灰度分析,计算PKC蛋白的相对表达量。
1.9统计学处理
采用SPSS 13. 0软件进行统计处理。实验数据以均数 ± 标准差( ± s) 表示,先进行正态性和方差齐性检验,符合正态分布和方差齐性的数据采用单因素方差分析,多组之间的两两比较采用LSD法; 不符合正态分布的采用非参数检验。以P < 0. 05为差异有统计学意义。
2结果
2.1体质量、心脏质量与心脏质量指数的比较
体质量、心脏质量与心脏质量指数均呈正态分布且方差齐,故采用单因素方差分析进行统计学比较。与假手术组比较,模型组心脏质量和心脏质量指数均显著增加( P < 0. 05或P < 0. 01) 。与模型组比较,卡托普利组心脏质量下降( P < 0. 05) ; 卡托普利组和益气活血组的心脏质量指数都显著降低 ( P < 0. 05) 。各组的体质量之间没有统计学差异。 见表1。
注: 与假手术组比较,aP < 0. 05,bP < 0. 01; 与 组,cP < 0. 05,dP < 0. 01。
2.2心肌组织PKCmRNA、PKC蛋白表达的比较
PKC mRNA检测数据呈正态分布且方差齐,故采用单因素方差分析进行统计学比较。与假手术组比较,模型组心肌组织PKC mRNA、PKC蛋白的表达显著增加( P < 0. 01) 。与模型组比较,卡托普利组和益气活血组的PKC mRNA、PKC蛋白表达显著降低( P < 0. 05) ,见表2、图1。
注: 与假手术组比较,aP < 0. 05,bP < 0. 01; 与 组,cP < 0. 05,dP < 0. 01。
3讨论
心肌梗死是危害人类健康的急危重症[1]。随着生活节奏的加快,饮食习惯的改变,以及中国社会日益凸显的老龄化等问题,心肌梗死的发病率居高不下[2]。据一项基于北京市疾病预防控制中心的全人群死亡监测研究显示[3]: 2003 ~ 2007年北京市居民急性心肌梗死的粗死亡率为45. 81 /100 000; 5年间,因急性心肌梗死死亡的人数占总死亡人数的9. 49% ,占因心脏病死亡人数的40. 24% ; 并且死亡率呈逐年增高趋势,从2003年43. 64 /100 000上升到2007年58. 81 /100 000,上升了34. 76% 。在如此严峻的形势下,进一步研究心肌梗死的病理机制,并开展中医药干预的实验研究具有重要的现实意义。
随着溶栓、介入技术的普及,心肌梗死的早期病死率显著降低[4],但是患者仍然面临心脏重构、 心功能恶化和最终发展为心力衰竭而死亡的潜在风险[5]。心肌梗死向心衰进展的基本病理机制是心脏重构[6],心脏重构是一种复杂的病理过程。心肌梗死发生后,心肌组织缺血缺氧,一方面会造成血流动力学障碍,另一方面会导致一系列神经体液因子的激活和基因表达的变化。这些共同促使心脏发生重构,表现为心脏的大小、形态的改变,心肌损伤的加重,以及心功能的持续恶化。因此,延缓和抑制心脏重构是预防心肌梗死向心衰进展,降低死亡率的重点干预途径。
中医早在《灵书·厥病》篇就有“真心痛,手足青至节,心痛甚,旦发夕死,夕发旦死”的记载。心肌梗死属于中医“胸痹”“真心痛”等范畴,为本虚标实之证,虽然证型复杂,但是气虚血瘀是心肌梗死发病的共同病机。中医认为“气血相关、气为血之帅、血为气之母、气行则血行”,益气活血法是心肌梗死的基本治法[7],益气活血方药已被广泛用在心肌梗死的治疗上。研究证明益气活血中药具有改善心肌缺血、缩小梗死面积、抑制心脏重构、降低炎症因子表达、促进血管新生、抗血小板聚集等药理作用[8,9,10,11,12],并且在改善心肌梗死患者心功能,提高生活质量,降低患者 死亡率上 发挥了有 益的治疗 作用[13,14]。
活血化瘀药 篇5
关键词：益气活血,心肌梗死,缝隙连接蛋白43,缝隙连接
心肌梗死 (MI) 是危害人类健康的主要疾病之一。特别是MI后的恶性心律失常可导致严重的血流动力学障碍而诱发猝死。对MI后心脏的整体病理环境的治疗对于减低猝死发生率尤为重要。本课题组的既往研究证实, 益气活血治疗对于MI具有心肌保护作用, 能够改善MI后的心室重构和好转心脏电生理指标[1,2,3]。那么益气活血治疗对心脏的保护作用是否会对心肌电偶联的关键结构缝隙连接蛋白43 (connexin 43, Cx43) 产生影响, 本研究观察了益气活血药治疗4周后, 对心肌梗死大鼠心脏结构和心肌Cx43表达的影响, 希望为揭示益气活血药治疗MI的作用机制提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 实验动物
雄性8周龄SD大鼠50只, 清洁级, 体质量200 g～240 g, 由北京维通利华实验动物技术有限公司提供, 许可证编号:SCXK (京) 2002-0003。
1.2 药物、试剂与仪器
参芍片 (白芍、人参茎叶皂苷) , 每片0.3 g, 保定步长天浩制药有限公司生产 (批号080401) ;复方丹参片 (丹参、三七、冰片) , 每粒0.32 g, 北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂生产 (批号8125100) ;倍他乐克 (酒石酸美托洛尔片) , 每片25 mg, 阿斯利康制药有限公司生产 (批号0802039) 。兔抗Cx43多克隆抗体、山羊抗兔SP法免疫组化试剂盒DAB试剂盒, 均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。光学显微镜 (日本OLYMPUS, BX60型) 。
1.3 动物模型制备
大鼠经1%戊巴比妥钠腹腔麻醉。用眼科弯镊轻轻提起左心耳, 在动脉圆锥与左心耳之间下约1 mm处用5/0手术线结扎左冠状动脉前降支。记录心电图Ⅰ导联显示ST段显著抬高表示结扎成功, 术后腹腔注射青霉素80×104U/d, 连续3 d预防感染。假手术组手术过程同上, 但只穿线打一线圈, 不结扎左冠状动脉。
1.4 动物分组与给药
大鼠手术造模后存活且有心电图ST段显著抬高的大鼠30只, 随机分为益气活血 (Yiqi Huoxue, YQHX) 组、倍他乐克组和模型组, 每组10只。模型组大鼠10 mL/kg去离子水灌胃, 益气活血组和倍他乐克组根据成人临床剂量折算成大鼠的等效剂量。益气活血组大鼠给予0.25 g/kg参芍片联合0.75 g/kg复方丹参片水溶液灌胃;倍他乐克组大鼠给予12 mg/kg酒石酸美托洛尔片水溶液灌胃, 灌胃容量同模型组。另设假手术组10只, 给予等量去离子水灌胃, 于造模后24 h开始, 每日一次, 连续4周。
1.5 心肌组织HE染色
术后4周, 处死大鼠, 在左心室最大横径处切取3 mm厚的组织块置于4%多聚甲醛中固定, 常规脱水, 石蜡包埋, 切片, 片厚4 μm, HE染色, 中性树胶封片, 光镜下观察心肌组织病理变化。
1.6 左室内径和心肌梗死百分比测量
用Image pro plus6.0图像分析软件根据标尺进行长度定标, 测量左心室腔最大内径和最小内径, 计算均值得到左室内径。同时测量左心室梗死区周长和总周长, 计算梗死区周长占总周长的百分比得到心肌梗死百分比。
1.7 Cx43免疫组化染色与分析
免疫组化染色采用SP法, 操作步骤按试剂盒说明书进行。在OLYMPUS光学显微镜下10×40倍放大拍照, 每张切片在近梗死区随机观察5个视野, 分析阳性表达面积 (Area) 、平均光密度值 (average optical density, AOD) 和积分光密度 (integral optical density, IOD) 。
1.8 统计学处理
采用SPSS 13.0软件处理, 实验数据以均数±标准差
2 结 果
2.1 各组大鼠心肌组织病理状态比较
心肌组织HE染色观察左心室梗死交界区, 假手术组大鼠心肌细胞胞浆染色均匀, 胞核清楚, 细胞排列有序, 未见炎性细胞浸润。模型组大鼠可见心肌细胞断裂, 核固缩, 结构破坏, 排列严重紊乱, 大量炎性细胞浸润。与模型组比较, 益气活血组和倍他乐克组的心肌细胞结构破坏, 排列紊乱和炎性细胞浸润等病理改变有一定程度的改善。
2.2 各组大鼠左室内径和心肌梗死百分比
大鼠在饲养过程中因心衰或灌胃操作不当共死亡6只, 最终成活数如表1所示。与假手术组比较, 模型组及各给药组大鼠术后4周左室内径明显增大 (P<0.01) 。与模型组比较, 益气活血组和倍他乐克组术后4周左室内径明显缩小 (P<0.05或P<0.01) , 心肌梗死百分比也明显减小 (P<0.05) 。两给药组之间比较差异无统计学意义。详见表1。
2.3 各组大鼠左心室近梗死区Cx43表达的免疫组化染色结果
假手术组Cx43呈棕黄色颗粒状表达, 主要位于闰盘内, 界线清晰成线状排列, 绝大多数与心肌细胞长轴方向垂直, 少量分布于心肌细胞间侧与侧的连接处。模型组Cx43表达明显减弱甚至消失, 残存的Cx43界线不清, 呈点状或弥散成片, 分布紊乱, 除闰盘外, 在心肌细胞边缘和胞浆内可见微弱表达。益气活血组和倍他乐克组Cx43表达增加, 并且大部分阳性表达界线清晰、成线状排列, 多数位于闰盘, 分布弥散紊乱程度有部分改善。图像分析结果显示:与假手术组相比, 模型组平均光密度值、阳性表达面积和积分光密度均明显降低 (P<0.01) , 倍他乐克组的Area和IOD也明显降低 (P<0.01) 。与模型组比较, 益气活血组的AOD和IOD明显增加 (P<0.05或P<0.01) 。各给药组之间比较差异无统计学意义。详见表2。
3 讨 论
目前研究发现, 心肌Cx43与MI后心律失常的发生关系密切, 心肌Cx43的重构是MI后众多病理变化中的关键内容之一。Cx43所介导的心肌细胞间缝隙连接通讯是维持心脏电活动协调和稳定的重要结构基础[4,5]。Cx43表达量或分布的异常将导致心室肌细胞电活动的整体性异常, 从而使传导的速度和传导的各向异性发生改变, 引起折返和传导阻滞[6,7]。本研究结果提示, MI后Cx43在缺血的情况下发生了重构, 其表达量和表达面积均减少。任何心脏结构的病理改变必然会引起相应生理功能的异常, 心肌Cx43的重构必然会引起心电活动紊乱, 最终诱发恶性心律失常而死亡。
活血化瘀药 篇6
1 材料与方法
1.1 药品
中药组活血药的药方为:党参30 g,黄芪30 g,丹参30 g,川芎30 g,红花15 g。将中药制成浸膏,制成的浸膏含生药量为1.0 g/mL,由我院制剂室醇提。10%的水合氯醛麻醉剂。卡托普利购自北京曙光药业有限责任公司,国药准字H11020833,产品批号:090501。
1.2 动物
健康雄性SD大鼠75只,清洁级。造模时的体重210 g~250 g,由维通利华实验动物中心提供。实验动物质量合格,分笼饲养,自由饮水,常规饲料。
1.3 实验方法
1.3.1 手术造模
10%水合氯醛(0.35 g/kg)腹腔麻醉,上腹正中线切口,在双肾动脉上方约0.5 cm处小心地使腹主动脉充分暴露并分离出来,将8号针头与腹主动脉共同结扎,拔除针头,造成腹主动脉管腔环形缩窄约50%~60%。术后随机分为A组(缩窄4周)与B组(缩窄8周);假手术组同期开腹不结扎作对照。术后青霉素40×104 U/只肌肉注射5 d,预防感染。手术共使用大鼠75只,其中5只在术中和术后2 d内死亡。
1.3.2 分组及给药方法
70只术后大鼠分成5组:假手术组(正常组)、模型组、中药组、西药组、中西医结合组。假手术组、模型组灌服生理盐水;中药组每只每次大鼠给予益气活血药浸
1) 为国家自然基金资助项目(No.30701075)
膏2 mL,每日给药2次,总药量相当于成年人的20倍给药剂量;西药组给予卡托普利约7.5 mg/kg,中西医结合组给予中药联合卡托普利片灌胃。手术后开始灌服药物,治疗4周每组取5只大鼠进行血流动力学检测。余下大鼠灌服治疗8周后,各组取5只检测的血流动力学。整个实验实际用于血流动力学检测检测并获得完整检测数据的大鼠每组10只。实验中有3只大鼠在灌胃中死亡,其余大鼠用于其他实验检测。
1.3.3 血流动力学检测
术后5周,各组5只Wistar大鼠10%水合氯醛(0.35 g/kg)腹腔麻醉,导管内充满肝素,右颈总动脉逆行插管至左心室,另一端接压力换能器输入多媒体生物信号记录仪系统,记录各组左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室内压上升下降最大速率(±dp/dtmax)、心率(HR)、外周平均动脉压(MBP)。术后9周同方法检测余下大鼠(B组)。
1.4 统计学处理
实验结果用PEMS3.1软件,多组数据两两比较,采用q检验分析实验数据。
2 结 果
2.1 各组大鼠灌胃4周后的血流动力学变化(见表1)
2.2 各组大鼠手术后灌药8周后的血流动力学变化(见表2)
3 讨 论
压力负荷和/或容量负荷过度是心功能不全(心力衰竭)的重要原因,腹主动脉缩窄术后造成大鼠心力衰竭模型是通过增加外周阻力造成压力后超负荷过重引起的心功能不全的模型,即心脏压力负荷过重的疾病(如高血压)引起心力衰竭的模型,该模型对高血压引起的心功能不全具有很好的代表性,是研究心力衰竭病理生理过程以及中医药理学较为理想的动物模型之一,尤其适合研究压力负荷过重时心肌肥大的进展,和心功能不全从代偿走向失代偿过程中的病理形态学及能量代谢变化[1]。
心功能不全涉及的范围较CHF更为广泛,通常表明经器械检查如超声心动图等提示心脏收缩或舒张功能已有异常,但尚未出现临床症状的程度。换言之,伴有临床症状的心功能不全称之为心力衰竭,但有心功能不全的患者不一定是心力衰竭[2]。这是临床上预防心功能进一步恶化的最重要的阶段。当高血压、缺血性心脏病、糖尿病、肥厚性心肌病等疾患发生心功能不全时,先发生舒张功能不全性CHF,后发生收缩功能不全性CHF或混合性CHF。LVEDP是反映心功能最直接的指标,本实验显示模型组LVEDP明显增高,反映了大鼠先发生舒张功能不全。有文献认为LVEDP≥15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 判断心力衰竭模型构建成功[3]。在试验中部分造模后的大鼠检测发现LVEDP没有达到15 mmHg。正常(4月龄)大鼠的LVEDP≤0~2 mmHg,大于此范围即可说明大鼠存在心功能不全,随着病程的延长,LVEDP逐渐升高。国产的生理仪敏感度与进口的生理仪敏感度有一定的差距,但能正确反映出不同的药物干预后心功能各项指标的差异与变化趋势。本实验研究提示腹主动脉结扎8周后,LVEDP显著增高。
心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心肌细胞肥厚、胞外基质增多、胶原纤维增生使心肌的病理形态学和生理功能发生相应变化,即心室重塑。多种内源性神经细胞因子如:去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、内皮素等的长期慢性激活,促进心肌细胞凋亡,胚胎基因和蛋白质的再表达导致心室重塑。心室重塑是机体适应于循环外周阻力的变化而发生的病理生理学过程[4]。本方含有党参、黄芪、丹参、川芎、红花等常用中药。党参碱具有明显的降压作用,其提取物能提高心排血量而不增加心率,并能增加脑、下肢和内脏的血液量。另报道,本品浸膏对肾上腺素的升压反应有明显的对抗作用[5]。黄芪有强心作用,许多实验证明黄芪具有明显的正性肌力作用,其主要活性成分为黄芪皂苷。另外,黄芪还有心肌保护作用,其对心肌缺血缺氧、缺血/再灌注损伤、缺氧缺糖/复氧复糖损伤、感染病毒以及药物中毒的心肌均有明显的保护作用。丹参具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦和滋补之功效[6],在心血管疾病中广泛运用。国内学者研究发现丹参有拮抗AngⅡ促心肌细胞肥大的作用,并可抑制心肌成纤维细胞的增殖和胶原的合成,防治心肌细胞凋亡,具有良好的拮抗心室重塑的作用[6]。川芎[7]中含有川芎嗪,其有效成分为四甲基吡嗪。川芎嗪可保护血管内皮细胞,具有钙离子拮抗作用。使血管扩张,降低心脏后负荷,减轻心室的肥厚和扩大,从而改善和减轻相应的左心室的改变,这是改善心力衰竭的关键,显著提高心排血量、每搏量,静态相对舒张末期容量亦明显提高,从而更好改善心功能[8]。川芎嗪同时还可改善机体的缺氧状态,减轻血管内皮细胞的损伤,降低毛细血管的通透性,能抑制血小板的聚集,降低血液黏度,还可以促进前列腺素Ⅱ合成,抑制血栓素A2的生成和释放,从而调节前列腺素Ⅱ和血栓素A2的平衡,有效改善心力衰竭。红花[9]注射液主要成分为红花苷、红花黄色素,具有抑制二磷腺苷(ADP)诱导的血小板聚集,提高纤维蛋白溶解活性,改善高粘状态,并能消除由肾上腺素和去甲肾上腺索引起的血管收缩作用,消除血管平滑肌的痉挛状态,起到扩张血管、增加血容量和组织灌注量,改善微循环的作用。同时红花具有抗氧化、降血脂、清除自由基的作用,保护心肌细胞,增加心脏灌注,提高心肌抗缺氧能力,提高红细胞的变形能力及红细胞的携氧能力[10]。
益气活血药方仅含有五味药,但都是心血管疾病常用的活血药。卡托普利通过竞争性抑制血管紧张素转换酶活性,降低血浆血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ的水平,降低醛固酮和儿茶酚胺的分泌,预防心肌细胞的凋亡,防止心肌的重构。实验结果表明,活血药作为辅药与西药卡托普利的联合使用能改善心功能不全大鼠心肌的血流动力学,延长心力衰竭代偿期,提高心功能不全大鼠生存质量。有关作用机制仍需进一步研究。
参考文献
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