阴道恶性黑色素瘤（共7篇）
阴道恶性黑色素瘤 篇1
恶性黑色素瘤是一种起源于神经嵴的弥散神经内分泌 (amine precursor uptake and decarboxylation, APUD) 细胞的恶性肿瘤, 好发于皮肤, 原发于黏膜者少见。阴道恶性黑色素瘤是一种恶性肿瘤, 易发生复发转移, 治疗效果不好, 预后极差, 常见于阴道下1/3, 最常见的症状是阴道流血、排液和肿块 (阴道壁) 。手术是早期病人的首选治疗方法, 术后可联合放疗、化疗、免疫或靶向治疗[1]。我院2013年4月1日收治1例恶性黑色素瘤 (阴道下2/3) 病人, 侵及双侧膀胱输卵管开口处, 该例病人在传统手术的基础上联合应用了广泛膀胱尿道切除术和膀胱再造术 (回肠带膀胱) , 现将护理介绍如下。
1 病例介绍
病人, 女, 57岁, 因阴道黑色分泌物1年入院, 无阴道出血、腰骶部疼痛、腹痛、腹胀、尿频尿痛、肛门坠胀感等, 病人未予重视。1个月前于当地医院就诊, 阴道壁活检示黑色素瘤。转入我院就诊, 病理会诊示阴道恶性黑色素瘤。入院后积极完成相关术前检查及准备, 无手术禁忌证, 2013年4月2日在全身麻醉下行膀胱检查术。术中见尿道口至距尿道口约2cm和膀胱输卵管开口处变黑粗糙, 疑癌灶侵及, 其余未见异常。2013年4月3日在全身麻醉下行经腹广泛子宫切除术、双附件切除术、盆腔淋巴结清扫术、腹主旁淋巴结取样、广泛膀胱尿道切除术、全阴道切除术、膀胱再造术 (回肠带膀胱) 、阑尾切除术、双侧腹股沟浅层淋巴结清扫术、肠粘连松解术。术中见子宫前位, 萎缩, 阴道下2/3见黑色乳头状增生, 侵及阴道壁全层, 并侵及尿道口至距尿道口3cm处, 双侧膀胱输卵管开口处见片状变黑。术中出血总量3 0 0 0mL, 予以输注A型Rh阳性去白红细胞悬液7.5U, 冰冻血浆400mL。术中输液6 000 mL, 尿量300 mL。安置盆腔引流管, 腹壁行回肠膀胱造瘘。术后4d查血红蛋白为77g/L, 血小板 (PLT) 为64×109/L。术后予抗感染、止血、补充铁剂等治疗。
2 护理
2.1 术前护理
2.1.1 常规护理
阴道恶性黑色素瘤是一种恶性程度十分高的妇科肿瘤, 手术是其首选治疗方法。因此积极完善其术前常规检查, 除PLT为86×109/L偏低外, 其余未见异常。完善术前准备并告知病人手术晨应沐浴, 贴身穿上病人的衣服;将头发编成2条辫子自然放于两肩, 以免术后卧床时散乱或造成不适;给病人修剪指甲;嘱病人勿化妆并将一切饰品取下, 交由家属保管;戴好腕带并说明此为病人唯一身份标识;嘱病人准备一双棉袜, 以免手术时间过长造成足部冻伤;向病人介绍麻醉方式、手术过程、术后出现的不适以及采取的措施。
2.1.2 肠道准备
由于解剖位置的关系手术前应做好肠道准备, 术前3d开始进食无渣饮食, 保证营养, 同时口服肠道抗生素, 术前1d口服缓泻剂, 术日晨清洁灌肠[2]。除此之外, 在术前1d让病人进食流质饮食, 并且进行清洁灌肠。
2.1.3 阴道准备
为了减少术后发生感染, 术前应进行充分的阴道准备[2]。在病人进行膀胱镜检查前1d就开始做阴道准备, 阴道准备方法是使用浓度为0.45%~1.55%的碘伏溶液进行宫颈阴道消毒, 每天2次。因为在宫颈阴道消毒过程中发现宫颈分泌物或阴道黑色分泌物较少, 因此并未对其进行阴道冲洗。
2.1.4 皮肤准备
本次手术是开腹手术, 术晨按照开腹手术的备皮方法进行规范的皮肤准备。备皮的范围:上至剑突, 下至大腿上1/3, 两侧至腋中线。备皮时先将肥皂冻均匀地涂于皮肤表面, 再用备皮刀采用顺毛、短刮的方法刮除。
2.1.5 心理护理
当病人知道自己患了妇科恶性肿瘤, 除了恐惧、悲观等不良情绪外, 病人还抱有一丝生存的希望, 往往希望手术顺利, 预后良好, 甚至期望术后可以恢复正常女人的生活[3]。因此, 在护理工作过程中要重视病人的心理护理。关心、鼓励病人, 注意保护病人的隐私, 及时向病人介绍同种疾病手术成功案例以及相关疾病治疗的新进展。由于术前并不知道病人会行回肠膀胱造瘘术 (回肠带膀胱) , 因此未对其进行相关的心理护理。
2.2 术后护理
2.2.1 心理护理
阴道全部切除改变了病人女性特征的完整性, 使病人失去正常的性功能。腹壁造口、佩戴尿袋改变了病人正常的排尿途径造成病人自我形象紊乱, 尤其是出院后病人将面临尿道腹壁造口引起的并发症、日常生活能力以及由此引起的社会心理方面的问题[4]。因此, 在护理工作中应随时关注病人的情绪, 主动关心病人, 积极回答病人的各种问题, 再次向病人介绍同种成功案例, 增加病人战胜疾病的信心。由于造口会伴随病人终身, 出院后造口的护理也由病人或家属完成, 故应让病人及家属尽早学习并参与造口护理, 向病人展示造口护理用物, 如造口袋、造口粉、防漏膏等。告诉病人造口的作用是帮助自己排小便, 对自己是有利的, 通过精心的护理并不会影响正常生活。
2.2.2 造口护理
手术当天给病人戴好造口袋, 并注意观察造口, 正常造口一般是红色和湿润的, 有光泽, 碰触后有少量出血。以后每周更换造口袋1次, 但有渗漏时应及时更换。更换时按照清洁皮肤—测量造口直径—裁剪造口底盘—去除保护纸—粘贴底盘的顺序进行更换, 通常剪好的底盘口直径应大于造口0.4cm左右, 上下不超过1cm[5]。由于回肠分泌旺盛, 在更换造口袋过程中运用了大棉签吸收回肠分泌液, 以避免分泌液浸渍造口周围皮肤引起造口袋贴合不牢和造口周围皮肤病, 同时还使用了造口粉和防漏膏。
2.2.3 引流管护理
术中病人安置了盆腔引流管和双J管。盆腔引流管妥善固定, 注意观察是否有打折、滑脱的情况出现;观察并记录盆腔引流液的性质和量, 通常术后3d盆腔引流液基本消失, 如每日仍超过200 mL且色淡黄应考虑尿漏的可能[5]。双J管不仅有引流尿液的作用, 而且起到支架作用, 有利于输尿管回肠吻合口愈合, 术后应避免剧烈活动, 以防止其脱出。
2.2.4 防治并发症
由于病人术前血小板偏低, 术中大量失血, 同时病人进行了广泛膀胱尿道切除术和膀胱再造术 (回肠带膀胱) , 因此术后容易出现出血、感染、肠吻合口瘘、尿漏、造口并发症 (皮炎、凹陷、狭窄、坏死) 等并发症。应密切监测病人生命体征、意识等情况;观察伤口敷料情况;注意病人是否出现剧烈腹痛, 一旦出现怀疑是否发生吻合口瘘并做好再次手术的准备;积极观察是否出现造口并发症, 如造口黏膜肿胀、色泽暗紫提示肠段血液供应障碍, 必要时及时减压。此外, 术后病人由于疼痛或心理因素, 卧床不愿意主动活动, 应鼓励病人适当活动, 循序渐进, 以防止静脉血栓的发生, 必要时给予气压治疗。
2.2.5 体位与活动
病人术后回复苏室, 去枕平卧6h, 待麻醉清醒后改半卧位[6]。半卧位有利于腹腔渗出液引流, 同时减轻伤口疼痛, 鼓励病人尽早进行床上翻身和下肢伸屈活动, 以免下肢静脉血栓形成, 还可以促进胃肠道蠕动, 防止肠粘连及压疮的发生[2]。
2.2.6 饮食护理
一般手术病人术后肛门排气即可进食, 但本例病人由于做了回肠膀胱术, 空肠可出现麻痹现象, 此时不宜恢复进食[7]。所以病人虽然术后4d肛门已排气, 为避免造成肠淤积, 适当延长了禁食时间, 直到术后7d才嘱病人开始适当饮水。
2.2.7 疼痛管理
术后病人安置了镇痛泵, 我们采用视觉模拟评分法 (VAS) 对其进行疼痛评分。手术当天21:00对其评分为7分, 给予病人止痛药口服。除此次疼痛评分较高外, 其余时间疼痛评分在2分~3分, 给予指导正确使用镇痛泵和转移注意力等措施, 术后3d病人疼痛评分为0分。
2.2.8 健康指导
饮食方面:选择高蛋白、高维生素、高热量且易消化的饮食, 避免食用辛辣、刺激和产气的食物;鼓励多饮水, 每日大于2 000mL。活动方面:适当卧床休息, 久站久坐不超过2h, 避免增加腹压;禁同房、盆浴3个月。造口护理方面:教会病人或家属正确的造口护理和造口并发症的观察方法, 让病人或家属能够在护士的指导下完成造口护理1次;嘱病人避免弯腰, 以免双J管滑脱。
3 小结
对于新膀胱 (即代膀胱的肠管) 的护理, 胡玲[8]认为, 新膀胱仍然保留分泌功能, 持续分泌黏液, 而黏液与尿液混合可堵塞引流管, 因此临床上应当常规对其冲洗以免堵塞, 而同样作为冲洗液, 5%碳酸氢钠比生理盐水更能有效防止堵塞的发生。在给本例病人护理过程中没有对引流管进行冲洗, 但病人的新膀胱未发生堵塞。
阴道恶性黑色素瘤是一种极少见的女性生殖道恶性肿瘤, 膀胱再造术 (回肠带膀胱) 则多见于膀胱癌的病人。当阴道恶性黑色素瘤侵及膀胱及尿道时, 病人在进行妇科手术的基础上需联合应用泌尿外科手术。护理的重点包括心理护理、造口护理、引流管护理以及健康指导。尤其要注重心理护理, 因为病人不仅失去了正常的性功能, 而且还面临腹壁造口带来的自我形象紊乱和自理能力下降等护理问题, 因此心理护理应当贯穿于整个护理工作过程中。
参考文献
[1]杨莉, 吴小华, 程玺.原发性阴道恶性黑色素瘤的研究进展[J].中国癌症杂志, 2012, 22 (6) :474-480.
[2]樊霞, 马明娜, 许虹.女性阴道恶性黑色素瘤围手术期的护理[J].河北医药, 2011, 33 (24) :3834.
[3]刘艾华, 陈娟.外阴阴道恶性黑色素瘤的护理[J].黑龙江护理杂志, 2000, 6 (10) :22-23.
[4]王卫红, 费素定, 杨金儿, 等.全程护理干预对膀胱癌尿流改道腹壁造口患者生活质量的影响[J].护士进修杂志, 2011, 26 (15) :1352-1354.
[5]陈敏娜, 陈慧英.腹腔镜膀胱全切回肠膀胱术的护理[J].浙江实用医学, 2012, 17 (4) :307-308.
[6]张焕霞.回肠膀胱重建21例的术后护理[J].中国误诊学杂志, 2011, 11 (21) :5210-5211.
[7]卢焱, 金花, 铁缨.膀胱全切回肠代膀胱术后护理[J].吉林医学, 2007, 28 (18) :1955-1956.
[8]胡玲.5%碳酸氢钠在回肠代膀胱术后膀胱冲洗中的应用[J].齐鲁护理杂志, 2011, 17 (2) :123-124.
肛管直肠恶性黑色素瘤1例 篇2
讨论恶性黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤, 好发于皮肤、视网膜及胃肠道等, 临床上有发病率低、恶性度高、易转移及预后差的特点。肛管直肠恶性黑色素瘤 (anorectal malignant melanoma, AMM) 占原发于结直肠及肛管肿瘤的比例不到1%[1], AMM多见于中老年人, 发病率男女无明显差异[2], 为极少见疾病, 无特异性临床表现, 术前易误诊为痔疮、息肉等, 导致患者就诊时有不同程度的转移, 便血为最常见症状, 还可表现为肛门下坠感、肛门疼痛及排便习惯改变等。AMM好发于直肠肛管交界区, 易发生淋巴结及血行转移。CT上多表现为突向肠腔内生长的息肉状结节或较大蕈伞型肿块[3], 平扫多呈较均匀略低密度影, 增强扫描呈均匀或不均匀强化, 强化程度不一, 肠周可见肿大淋巴结或脂肪浸润, 通常无肠梗阻征象, CT缺乏特异性表现, 虽定性诊断困难, 但能够显示病变的位置、大小、形态、密度、边界及范围等。典型AMM有特征性MRI表现, 黑色素的顺磁性作用缩短T1、T2时间, T1WI上病变呈高信号, T2WI上呈低信号;由于肿瘤本身黑色素含量多少不同及是否伴有出血, 其病变信号表现亦不完全一致;弥散像及抑脂像提高了病灶的检出率[4]。AMM需与直肠癌、直肠间质瘤相鉴别:直肠癌, 有浸润性生长的特点, 边界不清, 部分突向腔内形成肿块, 黏膜层消失中断, 肠腔狭窄常导致肠梗阻, 通常T1WI上病变呈低信号, T2WI上呈高信号;直肠间质瘤, 恶性程度较低, 多膨胀性向腔内外生长, 直肠黏膜层存在, 肿瘤较大可出现坏死, CT/MRI图像上表现为混杂密度/信号的团块, 临近周围组织受压, 很少发生肠周淋巴结转移。病理上细胞胞质内见到黑色素颗粒, 免疫组化指标S-100及HMB-45阳性对本病有确诊意义。外科手术为AMM的主要治疗手段, 对肿瘤病灶进行根治性切除被认为是最可能提高生存率的方法[5,6], 术后可辅以放疗、化疗、生物治疗及免疫治疗等综合治疗方法。
参考文献
[1]Hazzan D, Reissman P, Halak M, et al.Primary rectal malignant melanoma:report of two cases[J].Tech Coloproctol, 2001, 5 (1) :51-54.
[2]Stefanou A, Nalamati SP.Anorectal melanoma[J].Clin Colon Rectal Surg, 2011, 24 (3) :171-176.
[3]李振辉, 张治平, 王关顺, 等.原发肛管直肠恶性黑色素瘤的CT和MRI表现[J].放射学实践, 2014, 29 (8) :957-960.
[4]高军, 戴峥, 熊青荣, 等.恶性黑色素瘤的全身磁共振—弥散成像与CT对比研究[J].医学临床研究, 2013, 30 (12) :2343-2345.
[5]Hodi FS, O'Day SJ, Mc Dermott DF, et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].N Engl J Med, 2010, 363 (8) :711-723.
阴道恶性黑色素瘤 篇3
关键词：恶性黑色素瘤,临床病理特征,免疫组织化学
恶性黑色素瘤是一种恶性程度较高的具有黑色素细胞分化的恶性肿瘤,占所有恶性肿瘤的1%~2%[1,2],大部分发生于皮肤、眼、外阴,其次为直肠、肛门、生殖道、消化道、鼻窦、喉、肺,也可发生于脉络膜及软脑膜等处。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的7%~20%[3],近年来其发生率呈增高趋势。与黑色素瘤发生相关因素有遗传、紫外线、色素痣、外伤等。因其病理组织学及细胞学形态的多样性,部分肿瘤不含黑色素,容易误诊和漏珍,本文复习了29例资料完整的皮肤恶性黑色素瘤患者并结合文献进行讨论。
1 材料与方法
1.1 材料
收集1998至2007年经病理诊断确诊的皮肤恶性黑色素瘤29例,全部病例均为手术切除送检的肿瘤标本,均经10%的中性福尔马林溶液固定,石蜡包埋,常规制片和HE染色。
1.2 免疫组化检测
对全部病例进行免疫组化染色,采用Envision二步法。所用抗体HMB45、S-100蛋白、Vimentin、LCA、CK、EMA、desmin均为Dako公司产品。EMA、LCA细胞膜出现棕黄色颗粒判定为阳性标志,其余细胞质内出现棕黄色颗粒判定为阳性标志。以上免疫组化均严格按操作说明进行。
2 结果
2.1 临床资料
本组29例中,男性17例,女性12例,男女之比为1.42∶1。年龄最大者为78岁,最小者为9岁,平均年龄55.2岁。发生于下肢16例,占55.2%;外阴4例,占13.8%;头面部4例,占13.8%;手指2例,占6.9%;胸壁2例,占6.9%;颈部1例,占3.4%;下肢尤以足底、足跟、足趾为多。皮肤病灶多呈棕褐色无痛性斑块,部分有刺痛感,17例有外伤史,占58.6%,如穿刺伤、钝器伤或其他慢性摩擦刺激。搔抓后易破溃,经久难愈。临床诊断除恶黑4例外,分别为肿块性质待定10例,慢性溃疡6例、色素痣6例、血管瘤2例、鳞癌1例。
2.2 巨检
本组送检标本多为梭形皮肤及皮损,皮损多高于皮肤表面,最大8.5cm×4.5cm×3.5cm,最小0.9cm×0.8cm×0.6cm,多呈灰黑、棕褐色,斑块状、结节状,表面粗糙,呈细颗粒状或片状脱屑,病损边缘不规则,常呈锯齿状,边界不清,质偏硬部分较脆,部分表面伴有糜烂、溃疡及坏死。其中3例有卫星结节。
2.3 镜检
光镜下根据肿瘤细胞的形态特征分为以下几种类型:①上皮样细胞型16例,占55.2%,瘤细胞体积大,呈圆形,边界清楚,核圆形、椭圆形,核仁明显,胞质丰富,瘤细胞排列成巢状、腺泡状或片状结构,见图1。②棱型细胞型5例,占17.2%,瘤细胞异型明显,呈梭型,核呈卵圆形,深染,胞质少淡染,瘤细胞排列成束状、编织状、漩涡状,见图2。③小痣细胞型4例,占13.8%,瘤细胞类似痣细胞,体积小,胞质少,边界尚清楚,核圆形或不规则形,深染,核仁不明显,瘤细胞呈弥漫分布或梁状排列,见图3。④混合细胞型4例,占13.8%,瘤细胞为上皮样细胞、梭型细胞、小痣样细胞、气球样细胞及多核巨细胞等混合,多核巨细胞多为双核,核分裂像多见。瘤细胞排列呈巢状、束状、编织状,见图4。
本组29例光镜下含黑色素18例,占62.1%,不含黑色素11例,占37.9%。
2.4 免疫组化
瘤细胞中S-100蛋白阳性29例(占100%),见图5,HMB45阳性27例(占93%),见图6,Vimentin阳性27例(占93%),N S E阳性3例,L C A、C K、E M A、d e s m i n均阴性。其中1 1例低色素、无色素型恶性黑色素瘤的S-100蛋白、HMB45、Vimentin均阳性。
3 讨论
黑色素细胞起源于外胚层的神经嵴,约在胚胎3个月时分化为黑色素细胞进入表皮基底层,其数目在面部、乳晕、外阴等处较多[4]。本组发生于下肢16例,占55.2%,与文献报道71.3%相近[3]。其次为外阴4例,占13.8%,头面部4例,占13.8%。恶性黑色素瘤与日照及紫外线辐射、种族遗传、色素痣恶变以及创伤和慢性刺激等因素有关。本组病例有17例有外伤史记录,占58.6%。本组发病平均年龄55.2岁,与发病年龄高峰为50~59岁较一致[3]。
恶性黑色素瘤临床表现较复杂,本组仅4例术前确诊,其余患者分别被误诊为慢性溃疡、色素痣、血管瘤及鳞癌,或性质待定,因此临床对经久不愈的慢性溃疡,特别是在足底、足跟、足趾等处,应尽早切除后送病理,以期及时诊断。我们在巨检应重点观察病损不规则,包括颜色、病损轮廓和表面色素的不规则。
典型的恶性黑色素瘤光镜下容易识别,有黑色素,周围组织有深色浸润,细胞异型性明显,核仁大,核分裂像多,部分为不典型性核分裂。但事实上恶性黑色素瘤镜下表现千变万化,尤其是低色素型和无色素型较易误诊。本组根据组织结构和细胞形态大致归纳为上皮样细胞型、梭型细胞型、小痣样细胞型和混合细胞型,但光镜下很难准确划分,我们建议以某种细胞为主要成分,归类以便于病理诊断。
近有叶明福等将皮肤恶黑分为十四类,除上文归纳的上皮样型、梭形细胞型、小痣样细胞型外还有癌肉瘤样型、促结缔组织增生型、血管周细胞样型、假腺样型、浆细胞样型、透明细胞型、横纹肌样型、巨细胞型、印戒细胞型、气球样细胞型及炎性MFH样型,以上十四型大致可代表恶黑的主要形态变化[5,6]。
对于非典型的恶性黑色素瘤诊断就显得极为困难,从镜下见到“似癌非癌”的特点的病变时应对黑色素瘤引起必要的警觉[7,8]。对于小细胞无色素型恶性黑色素瘤光镜下诊断确有困难[9],需与未分化癌、恶性淋巴瘤、神经内分泌肿瘤、低分化肉瘤等鉴别,诊断无色素恶性黑色素瘤应排除其他部位转移和临近器官恶性黑色素瘤的侵犯;瘤旁黏膜交界处变化是证明原发的可靠依据;镜检具有恶性黑色素瘤的形态特征[10]。还可选用H M B 4 5、Vimentin、S-100、LCA、Melan-A等综合判别。对于富于黑色素细胞的痣的鉴别应予以重视。黑色素细胞痣是一种介于畸形和肿瘤之间的病变,特别是细胞型蓝痣,由于其体积大、颜色深临床上常疑为恶性,多见于臀部和骶尾部,较少见部位有头、面、手、足背,镜下细胞极为丰富,常累及皮下,易找见黑色素,但镜下另一个特点为没有交界活性,没有表皮浸润和周边炎性反应,见坏死,边缘呈推进式而非浸润性进展,在深部常可见到束状神经样结构,核仁不明显,异形型和核分裂少等特点,瘤细胞间有丰富间质,切除后多为良性经过,即使切后复发,受累淋巴结一并切除后仍可治愈,如见到坏死则应考虑恶性蓝痣。
阴道恶性黑色素瘤 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取笔者所在医院2014年4月-2015年3月经病理诊断确诊的皮肤恶性黑色素瘤患者5例, 其中男3例, 女例, 男女比例为1.5∶1。年龄7~73岁, 平均49岁, 其中4例患者年龄大于50岁, 仅有1例男性患者为7岁。黑色素瘤有2例分布在上肢, 占总例数的40%;2例分布在足, 占总例数的40%;1例分布在下肢, 占总例数的20%。发病时间1个月~2年。
1.2 方法
手术切除肿瘤送检至病理科。标本经过10%中性甲醛固定, 随后采用石蜡包埋组织, 通过HE染色, 在普通光学显微镜下观察病理组织。全部患者均进行免疫组化染色检查, 均使用福州迈新生物制剂公司抗体试剂, 采用SP法对HMB45、S-100、Melan-A、CK、Ki67进行标记。细胞质内出现棕黄色颗粒即判定为阳性标本。操作方法严格按照免疫组化试剂盒标准化操作步骤进行。
2 结果
2.1 巨检
所有患者皮肤首先经过肉眼观察发现颜色多以棕黑色、黑褐色为主, 一般呈不规则形, 皮损较皮肤表面高, 面积不规则且大小不一, 最大处为5.1 cm×3.2 cm×1.1 cm, 最小处为0.8 cm×0.5 cm×0.3 cm, 结节状较多且表面粗糙, 边界较模糊, 质偏硬且部分较脆, 少数伴有坏死、糜烂及溃疡, 并伴有分泌物。
2.2 镜检
光学显微镜下观察肿瘤细胞的形态特征, 根据已有的分类资料本文患者恶性黑色素瘤共有4种类型: (1) 小细胞性恶性黑色素瘤1例, 占20%, 患者为女性, 病变位于右手食指远端。该型以痣样小细胞成分为主, 瘤细胞体积较小, 胞质较少, 细胞核小且浓染, 可见核分裂象。瘤细胞排列呈巢状、裂隙状、弥漫片状结构, 多数瘤细胞为单一淋巴细胞样小细胞; (2) 表浅扩散型恶性黑色素瘤1例, 占20%, 患者为男性, 病变位于左膝关节皮肤。该型瘤体颜色为黑褐色, 并混合少许白色。皮损稍微隆起, 边缘不规则, 瘤体体积较小, 有较强的侵袭性。 (3) 结节性恶性黑色素瘤2例, 占40%, 患者为一男一女, 病变分别位于右手大鱼际皮肤和左足底皮肤。该型瘤细胞体积较大, 形状极不规则, 核大且呈空泡状, 胞质较丰富, 部分可见瘤巨细胞和病理性核分裂。 (4) 肢端雀斑样恶性黑色素瘤1例, 占20%, 患者为男性, 病变位于左足跟皮肤。该型瘤细胞主要为大的异型性黑色素细胞, 多为梭形细胞, 细胞核大且怪异, 核仁可见, 胞浆内充满黑色素颗粒, 病变细胞主要位于表皮基底层, 可见较复杂的树突状结构。
2.3 免疫组化
经免疫组化检测, S-100在5例患者的恶性黑色素瘤标本中均为阳性, 阳性率100%, 而HMB-45、Melan-A均有4例阳性, 阳性率80%。CK在5例患者均为阴性, Ki67阳性率为5%~35%。
3 讨论
恶性黑色素瘤细胞起源于人体黑色素细胞, 该细胞最初来源于外胚层的神经嵴, 随后进一步分化为黑色素细胞进入表皮基底层[4,5,6]。一般研究认为, 恶性黑色素瘤的产生主要与紫外线照射、遗传因素、环境刺激、色素痣恶变等密切有关, 发病相对较为隐匿, 临床表现也非常复杂, 容易误诊为色素痣、溃疡、血管瘤等其他疾病, 在手足等地方出现一些长期不愈的溃疡患者, 应尽早就诊进行观察, 并且切除后送病理, 及时诊断, 以提高生存周期[7]。
恶性黑色素瘤在病理诊断中主要包括临床资料观察、病理组织切片及免疫组化的结果[8]。首先, 在黑色素瘤的临床表现上, 主要以皮肤上出现无痛性的快速生长的黑色结节为主, 在病理大体检查中, 先观察皮肤肿瘤颜色是否均一、轮廓大小、表面有无破溃、有无上附毛发、边缘是否规则、有无卫星结节, 并进行细致的初步分析。恶性黑色素瘤在光学显微镜下较为典型的指标主要为早期表皮内黑色素细胞Paget样水平及向上生长, 以后向下在真皮内呈不规则片状、巢团状浸润性生长, 瘤细胞大小不均一, 异型性明显, 典型胞核为芽瓣核及八字核, 核仁一般大而呈嗜酸性, 核分裂现象增多、出现病理性核分裂象。恶性黑色素瘤组织排列较为复杂, 大部分可见小块粉末状黑色素颗粒, 而少数部分黑色素瘤体为低色素或无色素, 导致其在临床观察及光镜下较易误诊, 需要进一步免疫组化等确诊。黑色素瘤病理表现复杂, 因此根据瘤细胞核形态不同对其进行分类, 大致分为上皮样、小痣细胞样、梭形和透明气球样等不同细胞类型。同时, 临床组织学分型主要包括4种类型:恶性雀斑痣样黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤/黏膜黑色素瘤和结节性黑色素瘤[9]。本组5例皮肤恶性黑色素瘤已涵盖了不同的组织类型。除光镜对病理组织观察外, 再对瘤组织进行免疫组化的检测将会对恶性黑色素瘤的确诊有帮助。研究显示, S-100蛋白对恶性黑色素瘤敏感性高但特异性差, 本研究5例均为阳性, 阳性率为100%, 而HMB-45和Melan-A敏感性次之但特异性高, 本研究阳性率均为80%, 但两者在促纤维组织增生或神经分化黑色素瘤中表达较低, 另外HMB45可在Pecoma组肿瘤中阳性表达, Melan-A可在卵巢性索肿瘤、肾上腺皮质癌阳性表达, 应予注意。恶性黑色素瘤CK极少阳性, 本研究5例均为阴性。Ki67增值指数低并不能排除恶性可能, 高增值指数考虑恶性, 并提示预后差。
在鉴别诊断上, 对分化差的恶性黑色素瘤及无色素型恶性黑色素瘤, 要与恶性淋巴瘤、各种肉瘤、低分化癌、皮肤麦克尔细胞癌等鉴别;主要通过免疫组化方法, 常用抗体包括CK、EMA、LCA、SMA、Desmin、CD34、CD56、Cg A等。另外, 有时和一些良性黑色素细胞肿瘤鉴别困难, 包括Spitz痣、色素性梭形细胞痣、发育不良痣、表皮剥脱性痣、非典型性痣等。主要鉴别要点为: (1) 良性肿瘤痣细胞可较大、呈上皮样或梭形, 胞浆丰富, 有明显核仁, 但无明显多形性和细胞异形性, 核分裂象较少。 (2) 痣细胞可侵及表皮, 形成圆形、界限清楚、大小对称的痣细胞巢团, 常见和表皮之间有明显裂隙为界, 提示痣细胞团的非浸润性生长方式。 (3) 表皮浅层无单个异形性黑色素细胞浸润。 (4) 真皮内痣细胞呈巢团状、束状生长, 一般形状在水平及垂直方向较一致, 靠近表皮真皮交界处黑色素较多, 越向下黑色素越少以至消失;痣细胞生长有成熟现象, 越在真皮深层痣细胞越成熟, 表现为痣细胞较小呈梭形、核小无核仁、胞浆少、无核分裂象、生长平和。
总之, 近年来发病率逐渐增加的皮肤恶性黑色素瘤, 由于其发展速度快、转移时间早、容易复发、治疗效果不佳等, 逐渐引起人们的重视。此外, 临床上尚无有效的治疗方案, 但早期发现有助于延长患者的存活时间, 因此对恶性黑色素瘤的病理诊断分析显得极为重要, 掌握恶性黑色素瘤病理诊断特点, 有助于临床治疗和患者预后。
摘要：目的:探究皮肤恶性黑色素瘤的病理特点分析及鉴别观察。方法:回顾性观察分析5例皮肤恶性黑色素瘤患者的病理切片, 光学显微镜下观察病理组织特征并进行组织特异性分析, 随后对不同恶性黑色素瘤类型进行分类, 并采用免疫组化法对S-100、HMB-45、Melan-A、CK、Ki67进行分析。结果:5例皮肤恶性黑色素瘤患者共有4种类型, 其中小细胞性恶性黑色素瘤1例, 表浅扩散型恶性黑色素瘤1例, 结节性恶性黑色素瘤2例, 肢端雀斑样恶性黑色素瘤1例。经免疫组化检测, S-100在5例患者的恶性黑色素瘤标本中均为阳性, 阳性率100%, 而HMB-45、Melan-A均有4例阳性, 阳性率80%。CK在5例患者均为阴性, Ki67阳性率为5%35%。结论:临床上恶性黑色素瘤尚无有效的治疗方案, 早期的发现有助于延长患者的存活时间, 掌握典型和非典型的恶性黑色素瘤特点, 有助于临床治疗和患者预后。
关键词：恶性黑色素瘤,病理分析,免疫组化
参考文献
[1]周兵, 王洁, 王晨亮.原发性鼻腔黏膜恶性黑色素瘤6例临床病理分析并文献复习[J].临床与实验病理学杂志, 2015, 31 (5) :587-589.
[2]王亚丽, 石光跃, 龚海燕, 等.333例恶性黑色素瘤患者的预后相关因素分析[J].现代肿瘤医学, 2014, 22 (2) :444-447.
[3]王燕, 薛卫成, 斯璐, 等.皮肤原发恶性黑色素瘤127例细胞增殖活性与生存预后相关性[J].中华病理学杂志, 2013, 42 (3) :178-181.
[4]孙懿莹, 徐小红.外阴阴道恶性黑色素瘤的临床研究[J].中外医学研究, 2015, 13 (6) :106-107.
[5]徐晓红, 陈小祥, 孙懿莹, 等.原发性外阴黑色素瘤诊治与预后的影响因素分析[J].中外医学研究, 2015, 13 (19) :143-144.
[6]张艳丽, 祝顺琴, 刘亚玲, 等.恶性黑色素瘤内科治疗研究进展[J].肿瘤防治研究, 2014, 41 (1) :74-78.
[7]付琪雯, 杨雯娟, 尚志梅, 等.心理干预对恶性黑色素瘤患者心理状态及生活质量的影响研究[J].中国医学创新, 2012, 9 (35) :146-147.
[8]买买提艾力·哈斯木, 吴飞, 艾则孜, 等.37例足部恶性黑色素瘤临床分析[J].中国医学创新, 2012, 9 (6) :18-20.
阴道恶性黑色素瘤 篇5
关键词：肛管直肠恶性黑色素瘤,临床病理,免疫组化
肛管直肠恶性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma,AMM)是一种临床少见且预后差的恶性肿瘤,且易误诊。本文回顾性分析11例AMM的临床病理资料并结合文献对其病理形态特征和有关免疫组化在该瘤诊断中应用价值。
1 材料与方法
收集我院1990~2008年间外科活检及手术切除的肛管直肠恶性黑色素瘤9例及信阳市职业技术学院附属医院病例2例。所有标本经4%甲醛固定,石蜡包埋,常规切片,HE染色,光镜观察并复习有关临床病史。免疫组化采用 EnVision法,HMB45、S-100、CK、vimentin、desmin、NSE、EMA、CD45(LCA)均为DAKO公司试剂。
2 结果
2.1 临床资料
11例AMM中男4例,女7例,年龄34~75岁,平均55.8岁。临床主要症状为便血,大便习惯改变以及局部疼痛。在这11例中,以“痔疮出现”活检的有9例,体检发现1例,无意中发现1例。病程2月~1年,平均半年。肿块位于肛门或肛周7例,肛管齿状线移行区3例,直肠下段1例。肿瘤直径1~7 cm,平均4 cm。肿瘤形态有结节状5例,息肉状3例,溃疡型2例,表浅扩散型1例。本组病例经肛门局部切除1例,腹会阴联合直肠根治性切除10例。术后放疗4例,化疗2例。存活时间<1年3例,1~3年6例,3~5年2例。死亡原因均为局部复发和肝、肺等广泛转移。
2.2 病理检查
2.2.1 巨检
呈息肉样或碎块组织,颜色呈灰黑或暗红色;其中一例为肿瘤单纯性切除标本,息肉状,表面呈灰黑色,切面灰红、灰黑相间,质脆。
2.2.2 镜检
肿瘤以多种组织结构和细胞形态混合存在。有8例主要由大上皮样细胞构成,细胞体积较大,胞质界限较清楚,呈淡嗜酸或嗜双色性,部分胞质较透亮,核大圆形或卵圆形,位于细胞中央或偏一侧,核仁大;瘤细胞成巢状,部分呈假腺泡状排列。3例主要由小的淋巴样细胞构成,细胞分化差,类似痣细胞,瘤细胞胞质少,核浆比增大、核深染,核仁不清或有小核仁;瘤细胞弥漫分部,间质少。8例可见明显黑色素,3例缺乏黑色素。肿瘤间质血管较丰富,有不等量的淋巴细胞、浆细胞及白细胞浸润。
2.2.3 免疫组化
11例中HMB45、S-100、vimentin均(+),3例NSE(+)。CK、desmin、EMA、CD45(LCA)均(-)。
3 讨论
3.1 临床特点
肛管直肠恶性黑色素瘤是一种罕见肿瘤,AMM发生率约为肛管直肠肿瘤的0.25%~2.5%,占总恶黑的0.2%~3%[1]。多发生在齿状线附近,肛门区是继皮肤及眼球之后的最常发生黑色素瘤的部位,也是胃肠道黑色素瘤最好发的部位[2]。
3.2 病理学特点
AMM肉眼表现变异相当大,外形可呈息肉状、结节状,表面形成溃疡。颜色灰黑、暗红色,质脆、易出血。
其组织病理学可分3型:①恶性雀斑(leutigo maligna)此型发展缓慢,局部损害可存在10~15年方发生侵袭性。预后较好;②表浅扩散性黑色素瘤(superficial spreading melanoma)又称派杰样黑色素瘤(pageloid melanoma)。此型最为常见,常在1~2年后发生浸润,预后不良;③结节性恶性黑色素瘤(nodular melanoma)此型恶性程度高,转移早,预后极差。
AMM的临床特点无特异性,常表现为肿块形成及直肠出血,但也可出现里急后重、疼痛及排便习惯改变[3]。少数病例首发临床表现是腹股沟肿大的转移性黑色素瘤,而原发病灶常隐匿。AMM是恶性程度极高,有很强的侵袭性和转移性的恶性肿瘤。早期易发生血道转移,好发的转移部位是肝、肺、脑、骨等处。与肛管直肠恶性肿瘤相同,可早期发生腹股沟、闭孔、髂总动脉旁和腹主动脉旁淋巴结转移。直接浸润较少见,主要侵及盆腔组织。
3.3 诊断与鉴别诊断
诊断AMM时,首先需除外其他部位的肿瘤转移。光镜下诊断恶性黑色素瘤的可靠依据是在肿瘤细胞胞质中见到圆形颗粒状无折光的黄褐色色素颗粒。免疫组化染色对恶性黑色素瘤的诊断十分有用。从本组的免疫组化标记来看,S-100、HMB45、vimentin阳性率100%,其中HMB45对恶性黑色素瘤的诊断具有特异性,S-100可用于肿瘤的筛选,Vim可用于鉴别诊断。
本组11例中临床诊断误诊为痔疮者有9例,误诊为良性肿瘤或息肉2例。肛管及肛周黑色素瘤在组织学上因瘤细胞的双向分化,表现出细胞的多样性[4]。AMM镜下细胞和组织结构复杂多样,有上皮样细胞型、梭形细胞型、巨细胞型、空泡状细胞型和混合细胞型,其组织形态与多种肿瘤相似。大多可找到多少不等的黑色素颗粒。但约有12%~77%为非色素性黑色素瘤。需与未分化癌、恶性淋巴瘤、小细胞癌及横纹肌肉瘤血管肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤等相鉴别。对仅有少量色素或无色素者,需结合临床病史和免疫组化染色。我们的经验是应用一组抗体诊断,包括HMB45、S-100、CK、vimentin、desmin、NSE、EMA、CD45(LCA)。
由于AMM恶性度高、预后差,主要应早发现、早诊断,并进行根治手术切除结合放疗和化疗,可以提高患者的生存率。
参考文献
[1]武忠弼,杨光华.中华外科病理学.人民卫生出版社,2002:776-777.
[2]刘复生,刘彤华.肿瘤病理学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1997:894.
[3]虞积耀等主译.消化系统肿瘤病理学和遗传学.人民卫生出版社,2006:187.
阴道恶性黑色素瘤 篇6
黑色素瘤又称恶性黑色素瘤,是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤,恶性程度极高,占皮肤肿瘤死亡病例的极大部分。每年将近有13000名患者死于黑色素瘤,其中位存活期为8到18个月。恶性黑色素瘤的发病率与种族、地域有关,白种人发病率居高。在美国,是排名第五常见癌症类型[1]。在我国虽然发病率不高,但近年来呈上升趋势,每年恶性黑色素瘤新发病例已超过10000例。临床和流行病数据表明人们长期暴露在日光下容易诱发恶性黑色素瘤。另外有黑色素瘤家族史的人也更容易发展成恶性黑色素瘤的患者[2]。
黑色素瘤的发病机制较为复杂,目前仍处在研究中,但一些导致黑色素瘤发生病变的基因和信号通路已经被阐明。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变化而导致黑色素细胞不断增殖[3]。具体的容易发生病变的基因和信号通路如图1,其中在主要的黑色素瘤类型中MAPK通路发生突变的几率超过80%[4],这些突变几率是通过所有类型的黑色素瘤来统计的,包括皮肤黑色素瘤(50%~60%BRAF,15%NRAS和17%C-kit),粘膜黑色素瘤(11%BRAF,5%NRAS和21%C-kit)和葡萄膜黑色素瘤(50%GNAQ)。[5]
近年来随着对黑色素瘤分子生物学和细胞传导信号的研究深入,为我们从分子上干预黑色素瘤的增殖及突变提供了可能。针对黑色素瘤的不同作用靶点科学家们开发出了一系列的抗肿瘤药物并应用于临床,如BRAF抑制剂Vemurafenib等。尽管这些成就令人鼓舞,但问题仍然存在。许多单药的效果并不理想,例如Vemurafenib的反应时间就相对较短,而易普利姆玛的反应率偏低。本文主要就作用于黑色素瘤的不同信号通路对相关主要分子靶向药物进行了综述,并针对这些药物的局限,对未来治疗黑色素瘤的靶向药物的发展和研究方向提自己的看法和建议。
2 作用于黑色素瘤的主要靶向药物
2.1 BRAF抑制剂
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一。该通路中蛋白的过度表达或者突变会导致肿瘤的发生[6]。最常见的突变发生在Ras的三个亚型中,在20%的肿瘤中都有Ras的突变。而B-Raf的激活突变在8%的各种肿瘤中都有发生[7]。Raf丝氨酸/苏氨酸家族由三个亚型构成:A-Raf,B-Raf和C-Raf(也称Raf-1)。B-Raf是该家族中最容易被Ras激活的蛋白。另外,B-Raf激酶的活性要比C-Raf和A-Raf高很多[8]。因此,这为B-Raf在人类肿瘤中的经常突变激活提供了潜在的理论基础(例如,经常出现的B-RafV600E突变)。由于BRAF突变几率和致癌潜力相对较高,研究者长期致力于开发选择性抑制BRAF的药物。开始尝试使用索拉非尼治疗黑色素瘤患者,由于索拉非尼对靶标BRAF选择性较差而导致对野生型BRAF产生脱靶效应,治疗效果不是很成功[9,10,11]。最近开发出了一些高选择性的药物,只对突变型BRAF产生抑制作用,对野生型BRAF几乎不产生作用。
2.1.1 Sorafenib
Sorafenib(图2)为非选择性BRAF抑制剂的代表,后续报道的抑制剂都与Sorafenib在结构活性关系方面非常相似,很多化合物在结构中保留了脲或者变为脲的生物电子等排体。拜耳和Onyx药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血管提供营养入手,联合研制了Sorafenib。Sorafenib是一种口服的新颖靶向治疗药物,能抑制Raf-1、B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。Sorafenib单药疗效不佳,中位生存期仅为2.8个月。所以开始尝试与其他药的联合治疗方法。
Sorafenib原先与卡波铂和紫衫醇联合使用治疗肺癌。对黑色素瘤的活性治疗现在处于临床一期的研究,并对黑色素瘤的治疗研究正在开发与卡波铂和紫衫醇的联合治疗。由于其临床二期的研究中反应率高于30%,被大规模用于三期临床试验,但最终没有通过二线治疗和一线治疗[12,13]。
2.1.2 RAF 265
RAF265(图3)由诺华公司研发,设计思想是在保留Sorafenib的活性基础上,用苯并咪唑替换脲的结构,进行结构修饰最终得到RAF265,在动物模型中对B-RAF的选择性要优于Sorafenib。RAF265在2006年4月进入二期临床实验,主要针对转移性黑色素瘤,预计到2013年结束二期临床实验。该化合物也于去年7月开始了针对晚期实体瘤的I期临床实验。临床前研究表明,RAF265有效地抑制所有三种亚型的Raf以及突变的B-Raf。在一期临床研究中,71名患者中发现6名有剂量受限的毒副作用。反应率令人失望:突变型BRAF病人反应率是16%而野生型BRAF病人为13%[14]。
2.2 MEK抑制剂
MEK是MAPK信号通路,即Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路中的一个下游靶点,目前有几种用于治疗黑色素瘤的MEK抑制剂药物正在处于研究。然而,大量二期临床试验表明:用MEK抑制剂AZD 6244和替莫唑胺比较,反应率没有提高,对PFS也没有影响。相比较而言,GSK1120212更有前途,反应率约为40%,并且现在正处于和BRAF抑制剂联合用药的临床研究阶段。
2.2.1 AZD6244
AZD6244/Selumetinib(图4)是该类药物中第一个进入临床一期的药物,目前已进入针对多个肿瘤株的临床二期研究。MEK信号分子抑制剂AZD 6244联合化疗在动物模型中已经显示出较强的抗癌活性。AZD 6244的I期临床试验显示: AZD 6244在恶性黑色素瘤治疗中具有较强的抗癌活性和较好的耐受性。但最近一次大规模的二期临床试验关于比较AZD 6244与替莫唑胺,AZD 6244的反应率只有12%,并且在PFS上也没有有任何的优势[15]。
2.2.2 GSK1120212
GSK1120212(JTP-74057)是由葛兰素史克公司研发的,目前正在处于针对实体瘤的一期临床研究,其结构如图5。GSK1120212(JTP-74057)是一种可逆的选择性的MEK1/MEK2激酶抑制剂,IC50分别是0.7 nm和0.9 nm。GSK1120212相比较AZD 6244,它的反应率更高,为40%,并处在与BRAF抑制剂GSK2118436的联合用药阶段,以期达到联合促进作用。
2.3 C-kit抑制剂
C-kit,又被称作CD117,是一种受体络氨酸激酶,在肢端、粘膜和慢性日射性疾病中突变率有将近20%[16]。KIT的配体被称为干细胞因子(SCF),SCF结合到C-kit导致形成二聚体,诱导了下游信号传导通路的激活:PI3K-AKT-mTOR通路和RAS-RAF-MEK-ERK通路,并进一步促进细胞增殖。KIT已经被证实在几种癌症如急性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤(GIST)的发病机理中有关。与GIST中c-kit经常是在外显子11删除或插入的突变机制不同的是,黑色素瘤的突变经常在基因的多个位点,包括阳端基环细胞膜区域的外显子11和13,还有激酶区域的外显子17,并且经常发生与KIT序列号或CD117表达无关的点突变[17]。
尽管黑色素瘤中发生KIT突变的比例并不高,但一些临床试验证明KIT是一个有希望的治疗黑色素瘤的靶标。去年进行的一个二期临床研究表明imatinib的反应率为20%~30%,PFS也有所提高。一个与DTIC比较的临床3期的随机试验最近也在进行。
2.3.1 nilotinib
Nilotinib(图6)是由Novartis公司研发的,目前已经用于治疗药物抵抗性的CML(慢性粒细胞白血病)。AMN-107(Nilotinib)商品名为Tasigna,该化合物是一个选择性的BCr/Abl酪氨酸激酶抑制剂(IC50<50 nM),也抑制C-kit激酶。Nilotinib(图9)是通过对Imatinib(伊马替尼)的结构重组,进行合理药物设计而得出的化合物。抑制BCR-ABL活性比Imatinib要高25~50倍。但其C-kit活性却有所下降(IC50=217 nM)。目前正处于针对C-kit突变的黑色素瘤病人的临床二期研究阶段中。和BRAF抑制剂一样,C-kit抑制剂正处于与其他诸如细胞毒试剂,免疫调节剂和其他靶向治疗方法结合的临床研究过程中。
2.4 抗血管生成及靶向药物
研究表明肿瘤血管生成参与了恶性黑色素瘤的发生。早期的研究显示: PDGF、VEGF、FGF及IL28 等促血管生成因子在黑色素瘤细胞表面高度表达,且恶性黑色素瘤的侵袭转移能力和不良预后与这些血管生长因子的表达密切相关。这些血管生长因子中,VEGFR最为重要,实验表明转移性黑色素瘤中VEGFR高度表达,在黑色素瘤患者血清中血管生长因子的含量要高于正常人。VEGFR的高度表达还与肿瘤的进展和生存率降低相关。所以,抗血管生成药物特别是VEGFR抑制剂有望成为治疗黑色素瘤的新的潜力作用靶点[18]。
2.4.1 Sunitinib(舒尼替尼)
Sunitinib(图7)是由辉瑞公司开发的一种吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用,通过阻断这些信号传导使肿瘤细胞失去继续分裂和生长的能力,其中对于VEGFR-2的IC50为9 nM[19]。在动物试验中Sunitinib显示出广谱的抗肿瘤活性。其苹果酸盐于2006年在美国上市,用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤,也批准用于晚期肾癌患者。另外辉瑞公司还在继续开发该药物对于肝癌,前列腺癌,胃癌,黑色素瘤等肿瘤的治疗。
2.4.2 Axitinib
Axitinib(AG-013736)是一种吲唑类小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,结构式为图8,由辉瑞公司开发,对VEGF和PDGFR有抑制作用,用于治疗乳腺癌、肾癌、胰腺癌和甲状腺癌。研究阿西替尼临床活性和安全性的一期临床试验主要在晚期实体瘤患者中进行。二期临床研究结果显示,阿西替尼对晚期肾癌患者有显著的抗肿瘤活性,该药解救免疫疗法无效的转移性肾透明细胞癌可获得40%的部分缓解率。对甲状腺癌患者的部分缓释率为22%,47%的患者保持病情稳定[20]。
2.5 PI3K抑制剂
随着对与肿瘤相关的信号通路研究的深入,PI3K(磷脂酰肌醇3—激酶)及其下游分子AKT组成的信号通路被证明在肿瘤细胞的生长、增殖、分化、凋亡等过程中起着重要作用。当一些信号因子受体,如络氨酸激酶受体、非络氨酸激酶受体、胰岛素受体刺激等胞外刺激信号刺激细胞膜表面受体时,PI3K经激活后在细胞膜上产生了“第二信使”PIP3,经过一系列过程激活下游蛋白Akt, Akt蛋白激活后从细胞膜脱离,进入细胞核或者细胞浆内,激活或抑制下游蛋白Caspase-9,mTOR,Bad,叉头状转录因子家族等,进一步调控细胞生长、分化、凋亡、血管生成等效应。最近有研究表明,PI3K/Akt 通路由于受到AKT致癌基因和抑癌基因PTEN的调控,会直接影响到肿瘤细胞的黏附、运动能力,对恶性黑色素瘤的浸润转移具有重要意义[21]。
2.5.1 NVP-BEZ235
NVP-BEZ235(图9)是Novartis公司开发的一种PI3K/mTOR双重抑制剂,它是一种咪唑并喹啉的衍生物,有较强的PI3K抑制性。它抑制PI3Kα、β、δ和γ的IC50分别为4、76、5和7 nM。NVP-BEZ235针对前列腺癌、乳腺癌、和脑肿瘤治疗的临床I/II期试验正在进行中。体外NVP-BEZ235强力地抑制肿瘤细胞的增殖,且诱导G1期细胞周期阻滞。口服给药对PC-3M和U-87MG裸鼠移植瘤模型等显示出它具有良好的抗癌作用且没有显著的毒副作用,其耐受性较好,是目前首选的PI3K抑制剂之一[22]。
最近出现了新一代的PI3KP抑制剂,大多进入了临床I期,如NVP-BGT226、GDC-0941、GSK1059615、XL765等,这些化合物大多可以竞争性的与PI3K催化功能区域上的ATP结合口袋结合,对PI3K有较强的抑制作用。
3 结语和展望
由于黑色素瘤对化疗有天然耐受性,化疗药物对转移性黑色素瘤的作用十分有限,单药DTIC的有效率只有10%~25%,中位生存期8个月。近年来随着对细胞分子生物学研究以及各种信号传导通路机制研究的深入,出现了一系列令人振奋的靶向药物,如Vemurafenib,Imatinib等已上市的药物。本文就治疗黑色素瘤的重要靶点BRAF、MEK、C-kit等介绍了最新的一些有潜力的分子靶向药物。
初步的临床研究显示分子靶向药物对恶性黑色素瘤可能有一定疗效,但大部分药物都还处于I/II期临床试验阶段。大量临床研究表明,分子靶向药物结合其他治疗方法,如化疗、免疫疗法治疗等有可能取得比更好的效果。另外,靶向药物与其他药物联合用药产生的协同作用也有可能增强靶向药物的疗效。由于肿瘤的产生是多种基因的突变和多条信号传导通路的激活而引起,单纯针对某一个靶点是难以治愈癌症的。阻断一条或几条通路会引起其他通路的代偿性增强,而且肿瘤中的某一条通路可能在人体其他部位也发挥正常作用,过度抑制也会对人体造成伤害,因此,通过针对多靶点多通路的综合作用设计多靶点药物也是未来治疗黑色素瘤的可行思路。
摘要：黑色素瘤是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见皮肤肿瘤。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变化而导致黑色素细胞不断增殖。近年来随着对黑色素瘤的分子生物学和传导信号的研究深入,大批治疗恶性黑色素瘤的靶向药物进入临床研究阶段。本文针对作用于黑色素瘤的不同靶点,分别对几个主要的作用靶点的机制和相应的代表药物进行了综述。
阴道恶性黑色素瘤 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年1月～2012年1月至我院就诊的Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤患者共72例,其中完整随访60例;所有患者免疫组化HMB45均为阳性,血常规、肝肾功能均在正常范围内。按随机数字表法将该60例患者随机分为化学治疗组、生物治疗组和生物化疗组各20例,其中化学治疗组男12例,女8例,平均年龄为45.9±13.1岁;KPS评分≥80分15例,<80分5例;TNM分期:Ⅲ期6例,Ⅳ期14例;转移部位:肝转移6例,脑转移5例,未转移9例。生物治疗组男11例,女9例,平均年龄为48.0±12.9岁;KPS评分≥80分14例,<80分6例;TNM分期:Ⅲ期7例,Ⅳ期13例;转移部位:肝转移7例,脑转移8例,未转移5例。生物化疗组男10例,女10例,平均年龄为47.4±12.8岁;KPS评分≥80分13例,<80分7例;TNM分期:Ⅲ期8例,Ⅳ期12例;转移部位:肝转移7例,脑转移6例,未转移7例。三组患者性别、年龄、病情等一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法
化学治疗组给予顺铂、达卡巴嗪、福莫司汀和他莫昔芬治疗,根据毒性反应随时调整剂量,顺铂30mg/m2,化疗第1～4天使用;达卡巴嗪200mg/m2,化疗第1～4天使用;福莫司汀100mg/m2,化疗第1、8天使用;他莫昔芬20mg/m2,化疗前第1～7天使用;21天为1个周期,共治疗6个周期。生物治疗组给予干扰素-α(INF-α)、白介素-2(IL-2)和树突状细胞(DC)治疗,INF-α300～600U皮下注射、IL-2 200～400万U静脉滴注,两药隔日交替使用,治疗48周;DC则为2×106～5×106细胞,每2周静滴输注1次,共6次。生物化疗组则联合上述两种治疗,每次化疗后续贯生物治疗方案。
1.3 观察指标[6]
1.3.1 近期疗效
完全缓解(CR):所有症状、体征完全消失至少4周;部分缓解(PR):估计肿瘤大小减少50%或>50%,至少4周;无变化(NC):病情无明显变化至少4周,估计肿瘤大小减少不足50%,增大不到25%;恶化(PD):有新病变出现,或原有病变估计增大25%或以上。总有效率=CR%+PR%。
1.3.2 远期疗效
计算三组患者的中位生存时间(MST)及两年存活率,并进行统计分析。
1.3.3 毒副作用
按WHO抗癌药物毒性分级标准分为0度(无)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(高度)、Ⅳ度(威胁患者生命),观察三组患者>Ⅲ度的毒副作用发生情况。
1.4 统计方法
所有数据均在SPSS 22.0软件上处理,其中计量资料以均值加减标准差()表示,采用单因素方差分析;计数资料以频数(f)和率值或构成比(P)表示,采用χ2检验;采用Kaplan-Meier法计算生存率、log-rank检验进行组间生存率比较。α=0.05。
2 结果
2.1 随访结果
三组患者预计生存时间均在3个月以上,并对其进行随访,每3个月1次,以门诊或电话联系为主,60例完成随访,12例失访,随访完成率为83.3%。
2.2 近期疗效
化学治疗组总有效率为40.0%,生物治疗组总有效率为25.0%,生物化疗组总有效率为66.5%,生物化疗组显著高于化学治疗组和生物治疗组(P<0.01),化学治疗组总有效率亦显著高于生物治疗组(P<0.05)。见表1。
注:与化学治疗组比较,(1)P<0.01;与生物治疗组比较,②P<0.05,(2)P<0.01
2.3 远期疗效
化学治疗组中位生存时间(MST)为14个月,3例患者生存时间超过2年,两年存活率为15.0%;生物治疗组MST为28个月,8例患者生存时间超过2年,两年存活率为40.0%;生物化疗组MST为36个月,10例患者生存超过2年,两年存活率为50.0%;生物治疗组和生物化疗组MST、两年存活率均显著优于化学治疗组(P<0.05),但其两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、图1。
注:与化学治疗组比较,①P<0.05
2.4 毒副作用
三组患者均出现不同程度的血液学毒性,其中化学治疗组中性粒细胞下降率为15.0%、血小板减少为15.0%、贫血为10.0%;生物治疗组分别为5.0%、0%、0%;生物化疗组分别为20.0%、2 5.0%、10.0%。三组患者非血液学毒性均较轻,主要为发热和消化不良。所有毒副作用经对症处理均好转,未影响治疗进程。见表3。
3 讨论
目前临床对恶性黑色素瘤的治疗,早期用手术切除,可取得较满意疗效;中晚期放化疗治疗,放疗对局部病灶有一定杀灭作用,但若为多发转移灶,其作用常局限;化疗常用达卡巴嗪或与其他药物联用,因其破坏人体免疫系统,且存在一定毒副作用,临床总有效率和生存率均尚未令人满意[5]。基于黑色素瘤是一种免疫源性恶性肿瘤,免疫治疗可通过激发机体的免疫系统,增加局部的抗肿瘤免疫力杀伤肿瘤细胞。近几年出现的靶向治疗、与恶性黑色素瘤发生及病变相关的基因治疗、联合治疗包括生物化学治疗等也为其治疗提供了新思路[7]。
化疗的合理搭配对肿瘤细胞在生长、繁殖过程中的各时期均有一定作用,化疗药物主要对肿瘤细胞生长、繁殖的各个阶段发挥抑制作用。本研究化学治疗所采用药物达卡巴嗪是一种非经典的烷化剂,是内科治疗晚期恶性黑色素瘤的“金标准”;其是肝微粒体代谢产物,具有直接的细胞毒作用,主要作用于G2期,抑制嘌呤、RNA和蛋白质合成,从而达到抗肿瘤的目的。关于达卡巴嗪单药的研究,有效率均在10%～25%左右,达卡巴嗪与其他单药或联合化疗方案对比的研究未显示明显优于达卡巴嗪单药的疗效,且达卡巴嗪的耐受性较好,最常见的不良反应为恶心、呕吐,且常较为轻微[8]。福莫司汀脂溶性好,易于穿透细胞和血脑屏障,可用于治疗和预防脑转移恶性黑色素瘤,是NCCN推荐作为转移性恶性黑色素瘤的一线用药[9]。福莫司汀在黑色素瘤中的客观缓解率为12%～47%、中位缓解时间为18～26周,耐受性较好,主要不良反应为白细胞和血小板减少及胃肠道反应。Gonzalez等[10]的研究显示其ORR为17%、OS为6.5个月,表明福莫司汀可临床获益。顺铂用于单独治疗恶性黑色素瘤有效率在15%左右。Cella等[11]用顺铂预处理小鼠B16黑色素瘤,发现能够增加CD3+T淋巴细胞在肿瘤及肿瘤引流淋巴结内的聚集。且顺铂与福莫司汀均为细胞周期非特异性药物[12]。本研究化学治疗组经上述药物联合治疗,近期疗效达40.0%,但远期疗效是三组中两年存活率最低者(P<0.05)。化疗是通过杀灭肿瘤细胞而使肿瘤停止生长,但同时也不可避免地杀死了很多机体正常组织,这也是导致化疗组患者生存时间短的原因之一。经化疗后,一部分患者出现中性粒细胞数、血小板和血红蛋白含量下降,血液学毒性增加,可能与福莫司汀的毒副作用有关。
许多免疫研究表明,免疫药物能使肿瘤发生自行消退,另一方面这些药物通过改善机体免疫系统,还有延长患者寿命的作用[13]。常见的生物治疗药物有干扰素-α(IFN-α)、白介素-2(IL-2)和树突状细胞(DC)等。干扰素有α、β和γ三种,其抗癌作用稍有不同,但均可概括为增强免疫、抗增殖、分化诱导、抑制生长和逆转等;白介素-2(IL-2)能使体内淋巴细胞聚集肿瘤结节内,刺激机体产生强大的免疫反应,直接或间接起到抗肿瘤作用;树突状细胞(DC)是迄今发现的功能最强的专职抗原递呈细胞,能诱发肿瘤宿主对特异性抗原的免疫应答,促进免疫效应细胞的增殖和活化,从而消除肿瘤。熊氏等[14]采用TRAIL联合IFN-β处理恶性黑色素瘤细胞A375,观察A375细胞的增殖率,结果显示与IFN-β联合处理的A375细胞内TRAIL受体表达增高,肿瘤细胞抑制率、凋亡率高于单独处理组;白氏等[15]采用外科治疗联合生物免疫法对6例肛管直肠恶性黑色素瘤进行治疗,注射IL-2液和DC-DIC细胞输注,结果随访12～24个月后6例患者均存活,除1例患者术后第4个月发生肝转移,其余5例均未见复发转移;王氏等[16]对抗原负载的DC-CIK与抗原负载的DC对B16恶性黑色素瘤荷瘤鼠的治疗作用进行对比分析后认为抗原负载的DC-CIK和DC有明显的抗肿瘤作用。本研究中生物治疗组的近期疗效为三组中最低(P<0.05),仅为25.0%;远期疗效方面则与生物化疗组差异无统计学意义(P>0.05)。生物治疗促使机体产生更多的免疫细胞对抗肿瘤,故也是患者生存时间延长的原因;且生物治疗组患者出现的血液毒性反应最少,仅1例患者出现中性粒细胞数目下降。
肿瘤生物化疗是近年来新出现的肿瘤治疗方法,其根据肿瘤的临床分期和患者身体状况将化学药物和生物治疗作用叠加,有明显提高治愈率和延长生存时间的作用[17],并能将不良反应持平。脱氏[18]在其研究中将树突细胞(DC)与杀伤细胞(CIK)共同培养的DC-CIK细胞结合化疗对原发性肝恶性淋巴瘤进行治疗,协同分析证实肝淋巴瘤自体DC-CIK细胞和化疗具有相加作用;在疗效比较上,DC-CIK联合化疗的抑癌效率(84.3%)优于仅DC-CIK疗法的60.6%;张氏等[19]用自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合化疗治疗复发子宫内膜癌,结果显示CIK细胞联合化疗可延长中位PFS和OS,且不良反应较少;叶氏等[20]用抑瘤素M(OSM)联合达卡巴嗪(DTIC)抑制小鼠黑色素瘤细胞B16的增殖,与单纯OSM和DTIC比较,其结果无论是对黑色素瘤B16细胞的增殖抑制率、诱导黑色素瘤B16细胞凋亡率还是细胞核破碎率上,OSM联合DTIC均明显优于单一OSM或DTIC。本研究中,生物化疗组不论在近期疗效还是远期疗效方面,均显著优于其余两组(P<0.01),远期疗效亦显著优于化学治疗(P<0.05),但其血液毒副作用为三组中最高,经一般处理后患者均可耐受,与相关文献报道同[21]。