肠道免疫（精选7篇）
肠道免疫 篇1
据物理学家组织网近日报道, 吃绿色蔬菜也许要比我们之前认为的更为重要, 因为最新研究发现, 对于肠道健康至关重要的免疫细胞群受到饮食中的绿叶蔬菜控制。
在消化系统内壁新发现的这些免疫细胞被称为固有淋巴细胞 (ILC) , 可保护身体免遭肠道内“坏”菌的伤害。其还被认为在控制食物过敏、免疫系统疾病、肥胖乃至防止肠癌形成方面发挥着重要作用。
澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所分子免疫学部门的研究人员发现, T-bet基因对于产生免疫细胞群来说是必不可少的, 该基因可指令前体细胞发育成ILC, ILC对人体所吃食物中的信号及肠道中的细菌作出反应。
绿叶蔬菜 (十字花科) 的蛋白已知可与开启T-bet的细胞表面受体进行交互作用, 并在产生这些重要的免疫细胞方面发挥着重要作用。
ILC对于维持耐受力、免疫力和炎症之间的微妙平衡至关重要。ILC可产生一种称为白细胞介素22 (IL-22) 的激素, 它可保护人体免受入侵细菌伤害。研究发现, 没有T-bet基因, 身体更容易受到进入消化系统的细菌的感染。这表明, 促进肠道内的ILC或有助于治疗此类细菌感染。
研究人员表示, ILC将通过促生“好”细菌和治愈肠道组织中的小创伤和磨损来维持一个健康的肠道环境, 对解决癌前病变也会具有一定的作用。
来源:科技网
动物肠道黏膜免疫系统研究进展 篇2
1 肠道黏膜免疫系统的组成
肠道黏膜免疫系统按照解剖位置和功能分为诱导部位和效应部位。诱导部位主要是指肠淋巴集结(PP),效应部位包括肠黏膜上皮内淋巴细胞(IELs)和固有层淋巴细胞(LPL)[1]。
1.1 诱导部位
肠淋巴集结是分布于肠系膜对侧肠黏膜或黏膜下,由多个淋巴滤泡聚集成的高度器官化的黏膜相关淋巴组织(MALT),具有典型的二级淋巴器官结构,有确定的B淋巴细胞和T淋巴细胞依赖区。滤泡表面覆有一层滤泡相关上皮(FAE),滤泡相关上皮由微皱褶细胞(简称M细胞)、肠上皮细胞及上皮内淋巴细胞等组成[2],M细胞是滤泡相关上皮中一种特有的抗原转运细胞。淋巴集结内含有大量免疫细胞,主要是B、T淋巴细胞,其中B淋巴细胞主要分布在淋巴滤泡区,当淋巴滤泡受到抗原刺激便形成生发中心。T淋巴细胞主要位于滤泡间区,包括CD4+和CD8+T淋巴细胞。抗原递呈细胞(APC)主要是树突状细胞(DC)、B淋巴细胞和巨噬细胞。滤泡间区有高内皮静脉(HEV),是淋巴细胞进入淋巴集结的通道。由于淋巴集结含各种必需的免疫活性细胞,一般认为淋巴集结是黏膜免疫反应的主要诱导部位。孤立淋巴滤泡在肠黏膜免疫反应中的作用目前还未明确,推测其功能可能是作为黏膜免疫反应的诱导部位。
1.2 效应部位
1.2.1 上皮内淋巴细胞
上皮内淋巴细胞是位于基底膜和上皮细胞间隙的淋巴细胞,约占上皮细胞总数的六分之一。当受到抗原刺激时,上皮内淋巴细胞可通过分泌多种细胞因子或产生不同的细胞毒作用,发挥其抗细菌、病毒等作用。其作用可归纳为以下几点:1)产生细胞因子。上皮内淋巴细胞可分泌γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-2(IL-2),它们在抵御肠道病原体入侵方面发挥着重要作用。2)细胞毒作用。上皮内淋巴细胞与细胞毒T淋巴细胞和NK细胞相似,具有相似的胞内颗粒,如粒酶、丝氨酸酯酶和穿孔素,因此上皮内淋巴细胞具有细胞杀伤作用[3]。3)促进上皮细胞更新生长。上皮内淋巴细胞可以表达细胞生长因子的受体。上皮内淋巴细胞在细胞生长因子、IL-7和IL-2的刺激下,可上调IL-7受体[4]。此外,上皮内淋巴细胞还可通过细胞毒活性以及释放肿瘤坏死因子、γ干扰素,抵抗感染和衰老的上皮细胞,从而使上皮细胞迅速更新。4)上皮内淋巴细胞可抑制黏膜的过敏反应。
1.2.2 固有层淋巴细胞
固有层淋巴细胞是位于黏膜固有层内的一群淋巴细胞。主要由B淋巴细胞和T淋巴细胞组成。固有层T、B淋巴细胞数量相当。固有层中的B淋巴细胞转化为浆细胞后可分泌Ig A,后经胞饮作用进入杯状细胞,最后被分泌到肠腔,起着局部黏膜免疫作用。除了有分泌Ig A的B淋巴细胞及浆细胞外,还有分泌Ig M、Ig G和Ig E的B淋巴细胞[5]。固有层淋巴细胞的功能主要有:1)辅助与抑制功能。固有层CD4+T淋巴细胞能促进Ig A的合成,CD8+T淋巴细胞则可抑制免疫球蛋白合成;2)促进细胞因子的合成。经离子霉素和豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA)激活的固有层淋巴细胞可表达高水平的IL-5 mRNA,还可表达高水平的IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子;3)细胞毒T淋巴细胞功能。诱导固有层淋巴细胞的活性,产生细胞毒T淋巴细胞。
2 肠道黏膜免疫系统抗原的摄取、处理和递呈
2.1 M细胞对抗原的转运
2.1.1 M细胞的分布与结构特点
M细胞又称微皱褶细胞或膜上皮细胞,位于黏膜淋巴小结的滤泡上皮中,是滤泡相关上皮中一种特有的抗原转运细胞,是一种特化的扁平上皮细胞。M细胞的发现可追溯到19世纪20年代,K.Kumagai发现了M细胞的存在。19世纪70年代,R.L.Owen等[6]将此类细胞称为微皱褶细胞,并对其结构特征以及其与淋巴集结内淋巴细胞的关系进行了详细描述。M细胞广泛分布于小肠淋巴滤泡圆顶区之上,一般认为,M细胞来源于分化完全的滤泡吸收细胞。M细胞与邻近上皮细胞间可通过桥粒紧密连接,形成上皮屏障,将肠道内抗原物质与上皮下的淋巴组织隔开,其顶部面对黏膜腔,基底膜向顶部呈穹隆状突起,形成口袋,口袋内充满T、B淋巴细胞及少量巨噬细胞。
2.1.2 M细胞对抗原的转运
M细胞的主要功能及特点有以下三点:1)摄取和转运颗粒性抗原,包括蛋白质和颗粒物,如病毒、细菌、小的寄生虫及微球体;当黏膜表面的抗原与M细胞结合后,M细胞可将其吞入,形成吞饮小泡,被转运至上皮下淋巴组织。抗原由抗原递呈细胞呈递给T、B淋巴细胞,产生抗原特异性B淋巴母细胞,其在生发中心增殖后,通过血流迁移到远处的黏膜和腺体组织,分化成熟为浆细胞,浆细胞随即产生分泌型Ig A。因此,跨越M细胞转运抗原是启动肠黏膜免疫应答的最重要的第一步,M细胞起着“第一信息通道”的作用。2)M细胞黏附和吸收肠腔内的抗原具有选择性,这保证了机体对病原体发动黏膜免疫应答,而对食物和正常菌群不产生免疫应答。3)在M细胞“口袋”上方的基顶膜内侧有少量多泡状内体,胞质内缺乏溶酶体,也无含酸性磷酸酶的结构,M细胞弯窿内的淋巴细胞可以和肠腔中的抗原接触,抗原在转运中也不会被降解,因此M细胞黏附的抗原通常能引起较强的分泌型免疫应答。
2.2 抗原递呈细胞对抗原的摄取、处理和递呈
巨噬细胞和树突状细胞是两种专职抗原递呈细胞,可表达MHCⅡ类分子。在黏膜免疫系统中,巨噬细胞分布于整个黏膜相关淋巴组织的黏膜上皮下的浅表层。巨噬细胞可吞噬和杀灭多种病原微生物并处理凋亡损伤的细胞,是机体非特异性免疫的重要组成部分。在免疫应答过程中,巨噬细胞摄取外源性抗原物质进入细胞内后,经酶降解,与MHC-Ⅱ类分子结合形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,在细胞表面供免疫活性细胞识别,因此巨噬细胞是一种重要的抗原递呈细胞。树突状细胞能将活的共生菌从肠腔转运到肠系膜淋巴结,肠道树突状细胞能保持共生菌数天,这使得树突状细胞能选择性诱导Ig A的产生,以帮助黏膜阻止共生菌的入侵。载有共生菌的树突状细胞被肠系膜淋巴结限制在黏膜淋巴组织,这样就可以确保针对共生菌特异的Ig A免疫反应局限在肠黏膜,而不激发系统免疫反应[7]。此外,覆盖在肠道黏膜表面的上皮细胞也作为非专职抗原呈递细胞参与黏膜抗原的摄取、处理、递呈。
3 肠道黏膜免疫的效应因子———SIg A
3.1 SIg A的结构与特点
Ig A有2个相互独立的体系,即血清型Ig A和分泌型Ig A。此外,根据分布和分子形式又可将其分为Ig A1和Ig A2两个亚型,血清型Ig A属于Ig A1类,分泌型Ig A属于Ig A2类。黏膜免疫所产生的Ig A主要为分泌型Ig A(SIg A)。分泌型Ig A由2个Ig A2、J链分子和分泌片段(SC)构成。人SIg A由Ig A与肠上皮细胞分泌的SC结合而成;鼠SIg A由Ig A与肝细胞和胆管上皮细胞合成的SC结合形成。SIg A结构稳定,能够耐受肠道局部p H值、温度等理化环境的变化及蛋白酶的消化。同时,SIg A的合成转运也受抗原和肠固有层Ig A分泌细胞的影响。Ig A分泌细胞在黏膜淋巴滤泡中发育,多沿上皮层分布,弥散分布于黏膜下层。小肠黏膜尤其是十二指肠的Ig A分泌细胞数量最多。Ig A的可结晶片段既不亲细胞,也不通过胎盘,即使在聚合状态下也不与补体片段3b结合,因此与炎性细胞、炎症介质无关,不通过激活补体等途径杀伤抗原,局部肠道黏膜免疫一般不会引起局部损伤,这对于黏膜免疫具有重要意义。
3.2 SIg A的功能
3.2.1 抗感染作用
研究表明,SIg A能够抗病毒、中和毒素及其他生物活性抗原,具有广泛的免疫保护作用,但其最主要的保护作用是阻止细菌对上皮细胞表面的黏附。黏附是病原体入侵机体的第一步,对于病原体致病作用是非常重要的,SIg A可抑制并阻断病原体对黏膜的黏附,如SIg A能阻断禽流感病毒A的黏附[8]。此外,SIg A可有效中和黏膜上皮内毒素、酶等有害物质;SIg A不需要补体就可与呼吸道、消化道等部位黏膜表面的病毒形成免疫复合物排出。SI-g A与病原微生物抗原结合形成复合物后,又可刺激呼吸道、消化道等黏膜中的杯状细胞分泌大量黏液,“冲洗”黏膜上皮细胞,阻止微生物黏附。此外,SIg A与补体、溶菌酶的协同作用还具有杀菌作用。研究发现,二聚/多聚体Ig A与SC结合后可以更有效地保护小鼠免遭呼吸道细菌感染。推测可能是,SC通过糖基将抗体有效地固定于黏膜表面,从而影响细菌定植。
3.2.2 抗肿瘤作用
SIg A不仅能抗细菌、病毒及中和毒素,而且在肿瘤的发生中也起着重要作用。研究表明,肠黏膜中含85%以上的Ig A分泌细胞,而小肠恶性肿瘤组织中Ig A分泌细胞的数量极少。相关资料认为,有些肿瘤细胞能产生某种抑制因子,抑制Ig A分泌细胞进入癌组织。因此,有人提出从组织中分离出Ig A抗体的特异性部分,在体外或体内直接作用于肿瘤细胞,该技术已被应用于肿瘤的治疗[9]。
3.2.3 促进天然抗菌因子的抗菌作用
SIg A可有效增强乳铁传递蛋白及乳过氧化物酶系统对几种黏膜病原体的抗菌作用;可通过黏膜淋巴组织增强抗原依赖性细胞作用,从而提高对病原的直接杀伤能力;SIg A还可以与分泌物中的抗菌物质如乳铁传递蛋白、溶菌酶协同,共同杀灭抗原。
3.2.4 抗过敏和其他作用
SIg A的免疫排斥机制可消除Ig G及Ig E的炎性抗体介导的过敏反应。SI-g A对随食物摄入的抗原及从空气吸入的某些抗原具有封闭作用,使抗原游离于分泌物中,利于排除,或者使抗原物质限制于黏膜表面,不能进入机体,避免某些超敏反应如食物过敏、湿疹及外源性支气管哮喘的发生。
4 黏膜免疫的应用、存在的问题及发展趋势
4.1 黏膜免疫的应用
黏膜免疫因具有简易安全的特点而备受国内外免疫学家的关注,尤其是黏膜免疫不会造成动物明显的应激反应,特别适合大规模动物传染病的预防。因此,近十年来围绕黏膜免疫途径特别是消化道免疫进行了大量研究。与注射免疫相比,黏膜免疫具有自身的优势。第一,口服疫苗可在黏膜局部产生特异性抗体反应,来有效阻止病原微生物的入侵甚至将其杀灭和清除体外。第二,通过口服或滴鼻接种疫苗,可以使机体全部的黏膜获得抵御相应传染病的免疫保护力。如,通过鼻黏膜接种进行黏膜免疫简便易行,疫苗经鼻黏膜部丰富的毛细血管吸收后直接进入体循环,可免受胃肠道酶的破坏和肝脏对疫苗的消除效应,有利于提高生物利用度和血疫苗浓度[10,11,12]。另外,鼻黏膜接种可极大地减少疫苗用量,也使疫苗不良反应的概率大大降低。第三,黏膜免疫也能产生很高的血清抗体效价,甚至能诱导细胞毒T淋巴细胞活性。第四,与传统的注射接种疫苗相比,口服、滴鼻疫苗的接种方法比较方便,对专业人员的监督需求最少,不需要灭菌的注射器和针头就可以完成,而且没有注射器提供和丢弃及费用的问题,免疫的不良反应小,安全性好。
4.2 存在的问题
绝大多数病原体都是通过黏膜途径感染人或动物。因此,黏膜免疫系统是机体抵抗感染的第一道防线。然而,许多经黏膜感染的病原体通过不同的策略来逃避,甚至利用黏膜免疫系统感染机体,同时复制自己。接种疫苗是目前最有效和最经济的预防感染的方法。然而,对于一些经黏膜感染的病原体,如人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒-2(HSV-2),并没有研制出有效的疫苗。由于黏膜免疫系统的复杂性,黏膜疫苗的研发受很多因素的制约,如疫苗抗原难以突破黏膜障碍层、黏膜固有的耐受倾向导致微弱的免疫反应及缺乏安全有效的佐剂。
疫苗经过消化道时易降解,与系统免疫相比需要更多的抗原量。如何使用少量的抗原而有效诱导黏膜免疫,提高黏膜免疫力是目前亟需解决的问题。此外,还有待阐明如下几个方面问题:1)肠相关淋巴组织(GALT)摄取肠腔内抗原的机制;2)GALT趋向耐受或是趋向保护性免疫反应的调节机制;3)DC在肠道黏膜免疫系统中的作用。这些机制的阐明将会为口服黏膜疫苗的开发及过敏性或自身免疫性疾病的治疗提供更多的思路和方法。
4.3 发展趋势
目前,只有少数的黏膜疫苗被应用于临床,如脊髓灰质炎疫苗、轮状病毒疫苗和流感病毒疫苗。这些口服的或滴鼻的疫苗相对于注射疫苗接种方便,非专业人员可自我接种,这一点在大规模接种以应对突发的传染病时有很大的优越性,同时能减少注射针管和针头的使用,最重要的是疫苗免疫反应更接近于真实的感染引起的免疫反应,从而能更有效地预防相应的传染病。
尽管黏膜疫苗的前景被大多数研究者所看好,但现在的黏膜疫苗研究还远滞后于现实的需要,主要的原因在于对黏膜免疫系统的研究和病原与此系统的相互作用的理解并不深入,毫无疑问类似的基础研究将会大大促进黏膜疫苗研发的进展。同时,新型、安全、有效的黏膜免疫佐剂和投递介质的研究也会促进黏膜疫苗研发的进程。
摘要：肠道黏膜免疫系统是机体抵御肠道病原体感染的第一道防线。近年来,关于兔、大鼠、小鼠等实验动物肠道黏膜免疫的研究已比较深入,家畜、家禽,甚至鱼类的肠道黏膜免疫也有许多报道,这说明肠道黏膜免疫越来越受到重视。文章综述了肠道黏膜免疫系统的组成及其抗原的摄取、处理和递呈,SIgA分子的结构与功能,黏膜免疫的应用前景,并对存在的问题进行了探讨。
关键词：肠道,黏膜免疫,组成,SIgA,应用前景,研究进展
参考文献
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肠道免疫 篇3
1 材料和方法
1.1 动物
20只清洁级雄性SD大鼠(购自郑州大学实验动物中心),体重250~300 g,随机分为对照组(n=10)和模型组(n=10)。大鼠在12 h光照/黑暗循环中圈养,自由获得标准鼠的饮食。实验之前,鼠有1周的适应期,自由饮食。模型组按照15μL/h的速率连续在硬膜外腔置导管注射0.5%丁哌卡因24 h,对照组则按照同样速率注射生理盐水。注射完成后,使用超剂量的戊巴比妥钠(100 mg/kg)处死大鼠,迅速分离空肠,一部分进行-80℃下冷冻,另一部分在4%多聚甲醛磷酸盐缓冲溶液(p H7.4)中固定24 h,然后石蜡包埋。
1.2 淋巴细胞转化试验
无菌分离大鼠肠系膜淋巴结,通过200尼龙过滤网获得单细胞悬液,PBS洗涤3次,1 000 r/min离心10 min,弃上清液,最后细胞悬浮在含有10%灭活新生小牛血清的2 m L的RPMI 1640中。用台盼蓝测定细胞活力,当细胞活力大于90%,调节浓度至1×105cells/m L后,将悬浮液加在96孔细胞培养板(每孔100μL)中。丝裂原Con A的亚适和最适浓度为10μg/m L和20μg/m L,LPS亚适和最适浓度为10μg/m L和25μg/m L,分别刺激4 h后,肠系膜淋巴结的增生反应用CCK-8试剂盒测定,光密度(OD)用酶标仪测定,然后计算刺激指数(SI)。
1.3 PCNA阳性细胞的免疫组织化学检测
石蜡包埋的空肠切片厚5μm,将其用多聚赖氨酸粘附在载玻片上并脱蜡,然后用100%~70%的酒精级联脱水。免疫组化检测按SP法进行,首先用煮沸的柠檬酸盐缓冲液(0.01M p H6.0)抗原修复,然后将切片在室温下用3%H2O2孵育10 min,接着PBS清洗3次,将切片用非免疫血清封闭10 min,一抗用鼠抗人PCNA单克隆抗体在4℃下孵育过夜,PBS清洗3次,然后用生物素标记的二抗室温孵育10min,最后用辣根过氧化物酶—链霉素孵育10 min,PBS清洗3次,DAB显色液孵育1 min,苏木精复染,酒精级联脱水,中性树胶封片。阳性细胞在400倍显微镜下计数,视野面积用Scion Image软件测量,最后计算每平方毫米的PCNA阳性细胞数目。
1.4 核蛋白提取和PCNA的western-blotting检测
核蛋白用Nuclear-Cytosol Extraction试剂盒提取。样品煮沸5 min,-80℃保存。印迹时,150μg蛋白质经过12%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,然后转移到PVDF膜,薄膜用封闭缓冲液在室温下封存3 h,用鼠抗人PCNA单克隆抗体或兔抗人组蛋白H2A-1多克隆抗体4℃下孵育过夜,薄膜再用TBST清洗3次(15 min/次),然后用结合HRP的抗鼠或抗兔的二抗孵育,用Invitroge公司的化学荧光试剂盒来进行蛋白印迹分析,带的密度用Quantity One软件测量。
1.4 统计学方法
所有数据采用SPSS 13.0软件包进行分析,计量资料以均数±标准差表示,用单因素方差分析或t检验,P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 肠系膜淋巴结的淋巴细胞转化率
由图1可见,模型组的淋巴细胞转化率比对照组低。当Con A浓度为10μg/m L时,模型组淋巴细胞转化率比对照组降低23.46%(P<0.05),当Con A浓度为20μg/m L时,则比对照组降低31.20%(P<0.01)。当LPS浓度为10μg/m L时,模型组淋巴细胞转化率比对照组降低15.56%(P<0.05),当LPS浓度为25μg/m L时,则比对照组降低40.00%(P<0.01)。
2.2 PCNA阳性细胞的免疫组织化学检测
图2A表明,PCNA阳性细胞表达于肠道上皮细胞的细胞核。图2B表明,PCNA阳性细胞数量在模型组比对照组低,每平方毫米低(1 155±380)个细胞(P<0.01)。
2.3 PCNA蛋白表达的western-blotting检测
图3A显示,组蛋白H2A-1作为内参照,两组经过组蛋白H2A-1校正上样量后,对照组的PCNA带的强度比模型组高。图3B显示,对照组校正后的PCNA/Histone H2A-1的量是模型组的1.23倍(P<0.05),表明PCNA蛋白在交感神经阻断后表达降低。
3 讨论
3.1 交感神经对肠系膜淋巴结的淋巴细胞转化率的影响
哺乳动物的淋巴结是抗原诱导免疫反应的主要场所,所以对维持正常胃肠黏膜的免疫功能也很重要[7],肠系膜淋巴结被认为是淋巴细胞的储存库[8],受儿茶酚胺能神经和肽能神经的调节。神经系统和免疫系统的相互作用维持肠道正常免疫水平,在一定程度上,肠系膜淋巴结T或B淋巴细胞的转化率和局部细胞免疫和体液免疫水平相互对应。
在本研究中,肠系膜淋巴结T或B淋巴细胞的转化分别由丝裂原Con A和LPS诱导,模型组的淋巴细胞转化率比对照组低,表明交感神经阻断可以降低淋巴细胞转化率。曾有类似研究表明小鼠脾脏T和B淋巴细胞转化率在外周交感神经阻断后降低,并认为这可能是去甲肾上腺素(NE)造成的[9]。NE是交感神经系统末梢释放的信号分子,所有的器官系统都有发现,包括主要和次级的淋巴器官。从神经末梢释放后,NE和高亲和力的β2-肾上腺能受体(β2AR)结合,这种受体在各种免疫细胞群都有表达。研究表明B细胞和CD4+Th1细胞的克隆表达β2AR[10,11],Th2细胞的克隆不表达,揭示了一种机制,使NE选择性的调节特定免疫细胞群。例如,和NE完整的SCID小鼠相比,耗尽NE的SCID小鼠,伴随抗原特异性β2AR阴性Th2细胞克隆和β2AR阳性B细胞再生,最终导致抗原特异性Ig M和Ig G1的血清水平降低,以适应免疫反应[12]。因此,NE刺激β2AR在B细胞表达对维持理想的体内Th2细胞依赖的抗原结合反应是不可缺少的,交感神经阻断下调肠系膜淋巴结T和B淋巴细胞的转化率,导致肠道免疫的降低。
3.2 交感神经对肠黏膜PCNA蛋白质表达的影响
PCNA是一种分子量为36 k D的蛋白质,存在于细胞核内,细胞增殖循环中PCNA的变化和DNA复制的阶段一致,高的PCNA表达率反应了高的细胞增殖状态[13]。肠道黏膜上皮细胞是肠道免疫屏障的重要部分,肠道黏膜上皮细胞的生命周期只有12h,它们的增生和凋亡维持肠道免疫屏障的正常功能。本研究中,胸段硬膜外导管连续注射丁哌卡因阻断交感神经,PCNA蛋白质表达和增生阳性细胞降低,可能和交感神经释放的去甲肾上腺素有关[14],去甲肾上腺素被认为有抵御凋亡的作用。KOUMEI[15]研究了四氯化碳造成肝损伤模型,模型使用交感神经处于异常活跃的状态的自发性高血压大鼠、化学切断交感神经的大鼠和正常的大鼠,结果发现化学切断交感神经的小鼠模型凋亡细胞是所有大鼠中最多的,而增生细胞最少,这和本组的实验结果一致。这些数据表明交感神经释放去甲肾上腺素参与PCNA的调节,交感神经切断后,肠黏膜上皮细胞的凋亡增加,增生减少,从而破坏肠黏膜屏障,在一定程度上,肠道免疫力也降低。
派伊尔结在肠道黏膜免疫中的作用 篇4
1 材料和方法
1.1 材料
FITC (异硫氰酸荧光素) 于Amresco采购;OVA (卵清蛋白) 于Hyclone采购;RPMI1640是由GIBCO公司生产的培养基。用于TNF-A, IL-10, IL-12检测的试剂为中国医药上海化学试剂公司产品。实验采用的所有菌株均为本实验室培养。
1.2 方法
(1) 培养乳酸菌
将保存在含甘油15%的细菌培养基中的乳酸菌菌株进行活化 (使用-70e的琼脂培养基) , 之后将其进行单株菌落分离培养在37e的液体培养基内17h, 进行连续2次的转接, 使用4800r/min的离心速度离心10min, 进行菌株的收集。
(2) 荧光标记乳酸菌
把活细菌或处理过的细菌悬浮于100 mg Pm LFITC中 (溶解于PBS, p H7.3) , 37e暗处作用1 h, PBS洗四次, 然后把细菌悬浮于PBS (109CFUPm L) [2]。
(3) 制备体外派伊尔结
参照原雪琦、常桂芳等[3,4]的制备进行方法总结:把6周龄健康KM种小鼠用乙醚麻醉, 脱颈处死, 取出小肠, 用预冷的PBS (磷酸缓冲液) 清洗内容物, 剪下派伊尔结段组织块。
(4) 测定乳酸菌内化黏附于派伊尔结
将被荧光素标记的乳酸菌按照菌株的不同放入96孔板的微孔, 每个微孔内放入4个派伊尔结组织块 (内壁朝上) 。于暗处37e的培养基进行1小时的摇床培养。然后使用PBS进行清洗, 加入消化液, 于70e培养基内17小时, 待组织块耗尽, 以PBS为空白对照, 使用化学发光或荧光分析仪, 分别在530nm发射光以及485nm激光波长的光下对荧光值进行检测。内化黏附性为每克派伊尔结相对的荧光数值。
(5) 测定细胞因子
按照TNF-A, IL-10, IL-12检测试剂的说明书进行检测。每个样品要重复检测。
(6) 小鼠分组处理
实验采用的是6周龄的小鼠 (KM种) , 随机分成6个小组, 每组10只。 (1) 为空白组:不进行OVA致敏处理, 全程使用PBS洗胃。 (2) 为致敏空白组:进行OVA致敏处理, 全程使用PBS洗胃。 (3) 致敏L.rhamnosus GG洗胃组:进行OVA致敏处理, 全程使用菌悬溶液洗胃。第 (4) , (5) , (6) 三组分别为致敏L.acidophilus Fn037 L洗胃组, 致敏plantarum Fn008 L洗胃组, 致敏casei Fn012洗胃组, 其操作方法均与第 (3) 组相同。在实验3周后, 脱臼处死小鼠, 看小鼠粪便形状, 水样球状粪便就成功。
(7) 测定小鼠腹腔巨噬cell的吞噬活性
在实验3周后, 脱臼处死小鼠, 使用PBS溶液取其腹腔渗出液, 经过与荧光标记以及培养基的培养后, 在530nm发射光以及485nm激光波长的光下, 检测荧光值。
(8) 测定小鼠粪便中s Ig A
实验3周后, 对每只小鼠进行粪便的新鲜收集并给予称重, 使用PBS稀释后于温室培养半个小时, 混合离心, 按照测定试剂说明书测定小鼠粪便中的s Ig A。
(9) 统计学方法
所有实验数据均采用统计学软件SPSS19.0进行计算处理, 并使用方差检验。
2 结果
2.1 乳酸菌对派伊尔结的黏附性以及诱导细胞因子的数量比较
L.casei Fn012, L.plantarum Fn008, L.philus Fn037, L.rhamnosus GG对派伊尔结的内化能力依次增强, 但对派伊尔结诱导产生IL-12, TNF-A和IL-10的能力相当。
2.2 对腹腔巨噬cell吞噬活性的影响
从结果来看, 第 (2) 组小鼠腹腔巨噬cell吞噬活性显著增强, p<0.05具有统计学意义, 第 (3) 组进一步显著上升, p<0.05具有统计学意义, 其它菌株组除了第 (6) 组与空白组相比较也均有提升, 且差异明显, p<0.05具有统计学意义, 而第 (6) 组与空白组无明显差异 (p>0.05) 。具体见表1。
标注:a表示与空白组差异显著 (p<0.05) , b表示与致敏组差异显著 (p<0.05) 。
2.3 测定小鼠粪便中s Ig A
致敏可抑制小鼠对s Ig A的分泌, 乳酸菌则可增强小鼠对s Ig A的分泌, 第 (3) , (4) , (5) 三组均可削弱由于致敏导致的s Ig A分泌下降情况, 且效果显著, p<0.05 (具有统计学意义) 。第 (6) 组菌株无明显作用, p>0.05 (不具有统计学意义) 。详细见表2。
标注:a表示与空白组差异显著 (p<0.05) , b表示与致敏组差异显著 (p<0.05)
3 结论
笔者通过此次研究得出, 派伊尔结是通过细菌菌株的内化黏附, 被诱导产生免疫细胞因子从而发挥其在肠道黏膜免疫中的作用, 并且免疫因子分泌的多少与细菌菌株的内化黏附能力成正比。这可为以后工作中对免疫调节性乳酸杆菌以及活菌疫苗载体的筛选提供科学依据。
参考文献
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[3]原雪琦, 孙进, 常桂芳, 乐国伟, 施用晖.10株乳酸菌黏附小鼠派伊尔结及免疫调节作用研究[J].中国微生态学杂志, 2009, 21 (7) :577-580.
肠道免疫 篇5
关键词：肠道病毒71,手足口病,体液免疫
手足口病 (hand-foot-mouth disease, HFMD) 是由多种肠道病毒引起的全球儿童常见的急性传染病[1,2,3]。五岁以下儿童多发[4], 肠道病毒71 (enterovirus 71, EV 71) 属于micro RNA病毒科的肠道病毒属成员, 于1974年在美国被确认为HFMD的主要病原菌, 其发病率呈逐年增加趋势[5]。EV71除能引起HFMD外, 还可引起无菌性脑干脑炎、脑膜炎及脊髓灰质炎样的麻痹等多种和神经系统相关的疾病[6]。HFMD一旦发展至重症, 则能在短期内发展成为循环障碍或肺水肿, 甚至导致患儿死亡。文献[7]报道HFMD的转归与患儿体液免疫状况可能存在一定的关系。为进一步深入研究其机制, 现对浙江省舟山市妇幼保健院 (以下简称“我院”) 收治的50例HFMD患儿血清炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α) 、白细胞介素-6 (interleukin, IL-6) , 免疫球蛋白及补体C3、C4水平进行测定, 以探讨HFMD患儿体液免疫与HFMD的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年6月~2012年12月我院病房住院并确诊为HFMD患儿50例, HFMD病例入选标准:符合2009年原卫生部颁布实施的《手足口病预防控制指南》相应诊断标准, 病程<5 d。并发肿瘤、结核或其他病毒感染性疾病或近期使用免疫增强或抑制剂的患儿未纳入本研究。50例HFMD患儿, 其中男28例, 女22例;年龄7个月~6岁, 平均 (3.1±2.6) 岁。EV71阳性感染组患儿30例, EV71阴性感染组患儿20例。另选取同期在我院体检的健康儿童20例作为对照组。EV71阳性感染组、EV71阴性感染组及对照组儿童的平均年龄、性别等一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) (表1) , 具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准并取得患儿家属的知情同意。
1.2 方法
所有患儿的血清标本均于入院次日空腹抽取静脉血2 m L, 离心 (3000 r/min, 5 min, 离心半径25 cm) 后, 取上层血清置-20℃冰箱中保存并于24 h内统一检测。血清免疫球蛋白如Ig A、Ig G、Ig M和补体C3、C4水平采用放射性免疫扩散法测定, 血清TNF-α、IL-6采用化学发光免疫分析法, 仪器为德国Siemens ADVIA Centaur全自动化学发光分析仪, 试剂购于Siemens公司, 操作严格按照说明书进行。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件包进行数据处理, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 两组组间比较采用t检验, 三组组间比较采用单因素方差分析, 计数资料以率表示, 采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 EV71阳性感染组与阴性感染组患儿血清炎症因子、免疫球蛋白及补体水平比较
EV71阳性感染组血清TNF-α、IL-6、Ig A、Ig G、Ig M和补体C3、C4水平与EV71阴性感染组比较, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。
2.2 EV71阳性感染组与对照组患儿血清炎症因子、免疫球蛋白及补体水平比较
EV71阳性感染组血清TNF-α、IL-6、Ig A、Ig G、Ig M和补体C3、C4水平与对照组比较, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。其中Ig A、Ig G和补体C3、C4水平明显较对照组降低, 而Ig M、TNF-α、IL-6则明显升高。见表3。
3 讨论
HFMD是由肠道病毒急性感染导致的传染性疾病, 以EV71和柯萨奇病毒引起的HFMD最为常见, 两者常难以区别, 但无论是EV71引起还是柯萨奇病毒引起, 大部分患儿都能自然康复[8]。据相关文献[9]报道, 近10年来, 我国山东、安徽以及台湾地区接连爆发大规模的EV71感染型HFMD, 因EV71引起的HFMD容易并发无菌性脑干脑炎、脑膜炎及脊髓灰质炎样的麻痹等多种和神经系统相关的疾病, 部分患儿出现重症HFMD甚至死亡, 尤其是5岁以下患儿的重症发病率及病死率均呈增加趋势, 而相关原因及具体发病机制尚未完全明了[10]。研究表明病因除了EV71之外, 还与HFMD患儿体内的自身免疫状态密切相关[11]。儿童机体免疫系统发育尚未完成, 这就为病毒等病原微生物侵入机体提供了突破口。尤其是婴幼儿生理免疫功能低下, 特异性或非特异性免疫均比成人差, 这也是HFMD患者中儿童重症发病率或病死率高的主要因素[12]。但目前鲜有文献报道EV71感染致HFMD患儿机体免疫应答的研究。
注:IL-6:白细胞介素-6;TNF-α:肿瘤坏死因子-α
注:IL-6:白细胞介素-6;TNF-α:肿瘤坏死因子-α
本研究对HFMD患儿发病后静脉血血清炎症细胞因子、免疫球蛋白及补体水平进行检测, 结果显示:EV71阳性感染导致HFMD患儿血清炎症细胞因子 (TNF-α, IL-6) 、免疫球蛋白 (Ig A, Ig G, Ig M) 及补体C3、C4水平与其他肠道病毒引起HFMD患儿相应指标水平比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 但EV71阳性感染组血清TNF-α、IL-6、Ig A、Ig G、Ig M和补体C3、C4水平与对照组比较, 差异均有统计学意义 (均P<0.05) , 其中Ig A、Ig G和补体C3、C4水平明显较对照组降低, 而Ig M、TNF-α、IL-6则明显升高。说明EV71阳性感染所引起的体液免疫变化与其他病毒感染导致的HFMD患儿体液免疫变化无明显差异。
机体的免疫系统具有防御和监视病毒感染的作用, 是机体特异性免疫的重要构成。儿童肠道病毒感染后, 在体内特异性免疫系统刺激下生成各类具有抗病毒免疫的特异性抗体, 如Ig A、Ig G、Ig M等[13]。同时机体产生的补体与免疫系统也有着密切关系, 能主动参与免疫应答并具有自稳功能。通常情况下, 血清中补体的水平相对稳定, 在病理环境下才会有所波动。EV71阳性感染所致的HFMD患儿血清Ig M水平升高, 是机体免疫应答早期反应, 而Ig M也正是被认为初次体液免疫早期, 通常为感染后的一周内产生的主要免疫球蛋白之一[14];Ig A水平降低, 则说明患儿系统黏膜感染能力下降, 病毒更容易侵入;血清Ig G及补体C3、C4水平的降低, 说明早期病毒免疫应答消耗了患儿体内部分补体和Ig G;血清炎症因子TNF-α、IL-6明显升高, 表明TNF-α、IL-6参与了HFMD的病理过程。IL-6是炎症细胞因子家族的核心成员, 可由多种细胞产生, 具有多方面的生物学功能, 在抗感染发生、肿瘤及免疫系统疾病都发挥着重要的作用[15]。在通常情况下, 健康人群血清IL-6为微量水平, 但有炎症、感染发生时则会有不同程度的提高, 加重组织损害和病情。TNF-α是由单核巨噬细胞分泌的具有多种生物活性的多肽调节因子, 正常情况下, TNF-α体内浓度较低, 具有免疫应答、抗肿瘤、抗感染、促进细胞增殖分化等生理功能, 对机体具有一定的保护作用, 但其浓度在炎症、病毒等刺激下可显著升高, 搞浓度的TNF-α不仅不利于抗感染, 反而成为了炎症递质, 介导多种病理生理过程。
肠道免疫 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院病理科2008年1月—2012年10月收治的36例 GIST 手术切除患者的临床资料, 对其进行回顾性分析, 所有患者GIST经免疫组化染色证实诊断, 组织学形态标准均符合。其中, 15例女性患者, 21例男性患者;年龄17～79岁, 平均49岁。
1.2 方法
全部肿瘤组织标本, 经福尔马林10%固定, 石蜡包埋连续切片, 厚4μm, HE染色, 光镜观察。CD117、CD34、S-100蛋白 (S-100) 、结蛋白 (Desmin) 、平滑肌肌动蛋白 (SMA) 表达情况采用S-P法检测。肿瘤细胞无着色或不到5%为阴性, 在10%～25%为阳性, 相应部位肿瘤细胞浆呈棕黄色为阳性, 膜呈棕黄色为阳性。
1.3 GIST良恶性判断标准
标准采用Lewin、Emory等, 将GIST分为良性GIST、肯定恶性GIST、潜在恶性 (交界性) GIST, 肯定性恶性指标为:肿瘤浸润邻近器官、向远、近脏器的转移;交界性指标:①直径4cm肠间质瘤肿瘤, 核分裂象≥1个/50HPF;直径5.5cm胃间质瘤肿瘤;核分裂象>5个/50HPF;②核异形性明显, 肿瘤出现坏死[2,3]。当肿瘤具备一项恶性标准, 或两项潜在恶性指标时, 则为恶性;仅有一项潜在恶性指标时, 则为潜在恶性;而无上述指标时, 则为良性。
1.4 统计学方法
统计分析采用SPSS 13.0统计软件, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
本组GIST首发症状多为腹部隐痛不适, 一部分为上消化道出血, 其中, 小肠发病率最高, 占47.2% (17/36) , 直肠占13.8% (5/36) ;胃占33.3% (12/18) ;结肠占5.5% (2/18) 。 病理检查最小肿瘤0.6cm×0.4cm×0.5cm, 最大肿瘤24cm×12cm×14cm。组织学特征, 27例以梭形细胞为主, 7例以上皮样细胞为主, 2例是兼有上皮样细胞特征以及梭形特征的混合细胞。本组GIST的CD117阳性率91.6% (33/36) ;CD34阳性率86.1% (31/36) ;SMA灶阳性率19.4% (7/36) ;Desmin、S-100均阴性。36例GIST患者中, 8例恶性, 10例良性, 18例交界性。GIBT的形态学特点见图1。
3 讨论
胃肠道间质瘤 (GIST) 属于消化道间叶源性肿瘤, 是一种常见而又独立的疾病[4]。其形态多变, 由多变的和未分化的梭形细胞以及上皮样细胞构成其主要形态。如图1A所示, 上皮细胞呈现弥漫片状、梭形细胞呈现漩涡状, 研究发现在GIST组织中CD34和CD117广泛表达, 本组GIST的CD117阳性率91.6% (33/36) ;CD34阳性率86.1% (31/36) ;恶性GIST的表达低于良性, CD117和CD34的阳性率是诊断GIST的重要依据, 但在GIST的良恶性问题上, 还是要综合考虑, 应根据肿瘤生物学行为、肿瘤的大小以及组织学形态等进行判定[5]。
参考文献
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肠道免疫 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料:
收集我院2008年10月至2013年10月收治的50例胃肠道间质瘤患者, 所有患者均经病理确诊.本组患者中28例为男性, 22例为女性, 最大年龄为76岁, 最小年龄为24岁, 平均年龄 (52.22±5.24) 岁, 患者入院时均表现出不同程度的腹部不适、腹部疼痛、呕血、黑便、腹部肿块及肠梗阻等临床症状及体征。
1.2 方法:
本组患者均为手术切除标本, 采用10%的中性福尔马林固定, 常规石蜡包埋、切片和HE染色、光镜观察并行CD34、CD117、S100、SMA、DOG-1、desmin等免疫组化染色检查。
本组患者免疫组化采用EDTA抗原水浴法进行。阴性判定标准判定通过PBS替代一抗, 如果仅仅有细胞核着色或者不着色则判定为阴性;阳性判定通过已知阳性片, 如果细胞膜及肿瘤细胞胞质上出现了棕黄色颗粒, 观察细胞结构能够清晰的显示和准确的定位则判定为阳性[1]。1.3数据处理:将本次统计检查的实验数据均录入SPSS17.0软件包进行统计学分析, 计数资料以卡方检验, 以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
本组50例患者中有17例为良性, 20例为恶性, 13例为交界性;通过分析三组患者检验结果发现, 在胃肠道间质瘤中CD3 4和CD117、DOG-1表达水平比较具有明显差异 (P<0.05) 。三组患者CD117、DOG-1在胃肠道间质瘤不同部位的表达水平比较无明显差异 (P>0.05) 。具体情况见表1。本组50例患者中通过免疫组化学检测有47例为CD117阳性, 阳性率为94.0%;DOG-1阳性49例, 阳性率为98.0%;34例为CD34阳性, 阳性率为68%。
3 讨论
胃肠道间质瘤 (GIST) 是突变的c-kit或血小板源性生长因子受体a (PDGFA) 基因驱动的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤, 组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像。据有关临床统计资料表明, 胃肠道间质瘤诊断、鉴别诊断的最重要指标是c-kit蛋白 (CD117) 检测, 具有很高的特异性、敏感性和准确率[2]。本组检验结果经统计学分析表明, 恶性与交界性、良性与恶性组间比较c-kit蛋白表达无明显差异 (P>0.05) , 由此提示胃肠道间质瘤分化程度与c-kit蛋白无明显的关系, 该指标无法作为胃肠道间质瘤良、恶性及分化程度的鉴别指标。胃肠道间质瘤在中老年群体中具有较高的发病率, 且男性发病率高于女性, 与本组资料相符合[3]。发病部位主要是胃, 其次是小肠, 在直肠、结肠以及食管等部位也可发生。由于胃肠道间质瘤是一种非常复杂的疾病, 目前对于该病的诊断还存在一定的难度, 临床上常用的诊断方法是CT、消化道内镜、消化道造影、B超检查等方式, 尤其是消化道造影和内镜检查[4]。但术前诊断率依然比较低, 主要是由于肿物多生长于黏膜下, 如果采用内镜检查, 则很难获取到肿瘤组织, 诊断结果往往显示没有异常, 从而导致漏诊、误诊发生;通过检测CD34和CD117及DOG-1可以提高胃肠道间质瘤诊断和鉴别诊断。应用超声内镜下穿刺活检结合临床病理免疫组化可有效提高确诊率。本文主要采用回顾性的方式, 对我院2008年10月至2013年10月间收治的50例胃肠道间质瘤患者的临床资料及免疫组化进行了研究分析, 通过分析三组患者检验结果发现, 在胃肠道间质瘤中CD34和CD117、DOG-1的表达水平比较具有明显差异 (P<0.05) 。且通过免疫组化检测, DOG-1、CD117的阳性率高于CD34。由此表明, 在胃肠道间质瘤诊断中通过检测CD117及DOG-1具有良好的临床效果, 值得在临床应用上推广。对于组织形态符合胃肠道间质质瘤, 而DOG-1、CD117阴性者需行c-kit或PDGFA基因突变的检测。.
摘要：目的 分析胃肠道间质瘤临床病理及免疫组化的临床应用。方法 收集我院2008年10月至2013年10月收治的50例胃肠道间质瘤患者作为研究对象, 采用回顾性的方式分析患者的临床、病理及免疫组化资料, 所有患者均经病理确诊。结果 本组50例患者中有17例为良性, 20例为恶性, 13例为交界性;通过分析三组患者检验结果发现, 在胃肠道间质瘤中CD34和CD117、DOG-1的表达水平比较具有明显差异 (P<0.05) 。三组患者CD117、DOG-1在胃肠道间质瘤不同部位的表达水平比较无明显差异 (P>0.05) 。本组50例患者中通过免疫组化检测有47例CD117阳性, 阳性率为94.0%;DOG-1阳性49例, 阳性率为98.0%;CD34阳性34例, 阳性率为68%。结论 在胃肠道间质瘤诊断中通过检测CD117及DOG-1具有良好的临床效果, 值得在临床应用上推广。
关键词：胃肠道间质瘤,临床病理免疫组化,应用
参考文献
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