重组人白细胞-11（通用9篇）
重组人白细胞-11 篇1
随着重组人白细胞介素-11的广泛应用, 其药物不良反应 (ADR) 的报道相应增多, 其中多数是常见的ADR, 但有些发生了严重的ADR。因此, 深入研究重组人白细胞介素-11的ADR很有必要。笔者查阅了2001年至今的有关文献资料, 并对其进行整合分析, 以供用药者参考。
1 重组人白细胞介素-11简介
IL-11作为一种多效性细胞因子, 可刺激造血祖细胞 (巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞) 的成熟分化, 还作用于T细胞、上皮细胞, 具有明显的促进造血, 抑制自身免疫, 抗炎 (抑制TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等多种炎症因子) 及保护黏膜上皮等作用[1]。
1.1 对造血系统的作用
在体外培养条件下, IL-l1可直接刺激人骨髓造血祖细胞集落增殖, 包括CFU-MIX (混合细胞集落形成单位) 、CFU-MK (巨核细胞集落形成单位) 、CFU-GM (粒巨噬细胞集落形成单位) 、CFU-E (红系细胞集落形成单位) 、BFU-E (红系爆式集落形成单位) 集落数, 表明IL-l1的存在不仅有利于MK的发育成熟, 而且对粒系、红系及早期造血祖细胞也有调控作用[2]。目前的研究认为, IL-l1和其他细胞因子联合使用对造血系统的作用更明显。
1.2 对细胞免疫的作用
①单核巨噬细胞系统 (MPS) 是人体内具有吞噬功能的各种细胞的总称。它们释放各种炎症介质, 参与体内免疫应答。Trepicchio WL等研究发现, 将IL-11加入巨噬细胞共同培养, TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等炎症因子分泌减少, 故认为IL-11可减轻免疫反应[3];②T淋巴细胞是体内细胞免疫的功能细胞。体内成熟的T淋巴细胞分为CD4+细胞、CD8+细胞和CD4-、CD8-细胞。CD4+细胞和CD8+细胞, 又根据其所分泌因子类型的不同分为Thl、Th2。IL-11能促进CD4+T细胞增生, 并发现IL-11可促进Th细胞向Th2亚群分化, 抑制Thl亚群分化[4];③B淋巴细胞是体液免疫细胞, IL-11对B细胞的刺激作用可能受T细胞的调节, 尤其是通过Th2亚群, Th2亚群细胞分泌Ⅱ型细胞因子 (IL-4, IL-1O等) 辅助B细胞产生特异性抗体.介导体液免疫。
1.3 对上皮细胞的作用
研究发现胃肠道上皮细胞可表达IL-l1和IL-l1R, IL-11可通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性促进细胞的分裂增殖抑制细胞凋亡, 对放化疗引起的胃肠道损伤具有良好的保护作用[5];在某些损伤组织中上皮细胞分泌大量的IL-11, 可能参与了受损组织的炎症反应。IL-l1还可明显降低放化疗相关的口腔黏膜炎症, 降低感染及脓毒败血症的发生率[6]。提示IL-11具有临床应用价值.特别在肿瘤化疗后支持治疗方面。
2 重组人白细胞介素-11不良反应临床表现
白细胞介素-11的使用说明书中写道, 国外临床研究报道:除了化疗本身的不良反应外, 重组人白细胞介素-11的大部分不良反应均为轻至中度, 且停药后均能迅速消退。约有10%的临床患者在观察期间有下列一些不良事件出现, 包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、淤斑、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似, 发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括:全身性:水肿、头痛、发热及中性粒细胞减少性发热。心血管系统:心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑。消化系统:恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。神经系统:眩晕、失眠。呼吸系统:呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加, 咽炎、胸膜液渗出。其他:皮疹、结膜充血、偶见用药后一过性视力模糊。
曹军宁等[7]报道:所有106例患者均计入不良反应评价, 采用NCIC CTG分级, 共有56例患者发生不良反应, 占入组患者总数的52.8%, 未发现Ⅳ度不良反应, 试验期间无患者死亡。发生率大于等于10%的不良反应为:水肿、发热、肌肉关节痛和心悸。除1例患者心悸为Ⅲ度外, 均为Ⅰ～Ⅱ度。发生率小于10%, 大于等于5%的不良反应有:感冒样症状、结膜充血、心律失常、头痛。发生率小于5%, 大于等于1%的不良反应有:失眠、皮疹、注射部位局部反应、体重增加、面部潮红、胸腔积液、胸闷、呕吐。发生率小于1%的不良反应有:寒战、气急、呼吸困难、视物模糊、皮肤充血、低血压。
雷炜等[8]报道:32例患者应用rhlL-11治疗。I度不良反应主要表现为乏力、注射部位疼痛、头痛、关节肌肉酸痛、水肿、心悸、发热等, 发生率3.1%一34.4%。II度不良反应包括乏力、心悸等, 发生率<10%。I、Ⅱ度不良反应无需处理, 均可自行缓解。Ⅲ度不良反应多为乏力、关节肌肉酸痛、头痛, 发生率<5%, 经药物处理后可完全缓解。7例心悸患者行心电图检查, 其中4例出现窦性心动过速和偶发的房性、室性早博。
张振勇等[9]报道:33例使用rhIL-11患者中1例恶心, 1例腹泻, 对症治疗后均痊愈, 不良反应发生率6.06%, 无严重不良反应发生。
刘风玲等[10]报道:24例非小细胞肺癌患者化疗后应用白细胞介素11, 对肝、肾功能及心脏功能无明显影响, 仅出现关节痛、局部反应、水肿、乏力和消化道反应, 且均可耐受。未发现严重不良反应。
梁启廉等[11]报道:治疗组24例患者中, 7例出现疲劳, 其中Ⅰ度4例、Ⅱ度2例、Ⅲ度1例;5例出现注射部位疼痛, 其中Ⅰ度4例、Ⅱ度1例;4例出现水肿, 其中Ⅰ度2例、Ⅱ度1例、Ⅲ度1例;3例出现关节肌肉酸痛, 其中Ⅰ度2例、Ⅱ度1例;2例出现心律失常, 其中Ⅰ度1例、Ⅲ度1例;2例出现头晕, 其中Ⅰ度1例、Ⅱ度1例。
刘颖格等[12]报道:40例使用rhIL-11肺癌患者中, 2例恶心, 1例腹泻, 对症治疗后均痊愈, 不良反应发生率7.50%, 无严重不良反应发生。
吴骏等[13]报道:17例患者注射白细胞介素11, 主要不良反应有:乏力占35%、水肿占20%、关节肌肉疼痛占20%、心律失常及心悸占15%。大部分均限于I-II度。惟其中1例患者出现III度心律失常, 表现为频发房早、短阵房速, 经用药后当天即好转, 后未再复发。对照组仅见乏力和关节肌肉疼痛, 发生率都为14.3%, 并均为I度。两组患者肝肾功能未见异常。
孙晓非等[14]报道:对照研究组和开放研究组可评价不良反应共150例, 主要不良反应为乏力、水肿、注射部位局部疼痛、关节肌肉疼痛、头晕头痛、结膜出血、心悸和心律失常 (3/150) , 包括窦性心动过速、I度传导阻滞、1例房颤) 等。白细胞无明显异常, 血色素轻度下降, 肝肾功能无明显异常。
储大同等[15]报道:试验出现的不良反应为注射部位疼痛、红肿、硬结、结膜充血、水肿、心悸、乏力等, 发生率分别为10.34%, 10.34%, 13.79%, 6.89%, 3.45%, 6.89%, 3.45%, 通常于用药过程中自行缓解或消失。
3 重组人白细胞介素-11常见的ADR表现及防治
3.1 水肿 Kevin H.
Dykstra等[16]研究报道:Neumega rhIL-11生长因子, 是一种重组的细胞因子, 它可以刺激巨核细胞的生成、增加血小板的产出, 同时还具有抗炎及免疫调节活性。其临床研究中最常见的副反应是一过性的轻度贫血, 已证明这种贫血与血液稀释相关。本研究的目的是验证rhIL-11诱导的液体潴留的肾脏机制并提供可能的治疗措施。18名健康志愿者 (9名男性, 9名女性) 在钠 (180mEq/天) 、钾 (120mEq/天) 控制摄入饮食条件下随机分配到3个阶段的交叉设计实验中的6个治疗顺序之一。在7天的交叉设计方案中, 每名受试者接受25 g/kg的IL-11, 皮下注射, 1次/天;25 g/kg的IL-11, 皮下注射, 1次/天+Maxzide25 2次/天或安慰剂。在治疗期间有14天的清洗期。肾脏清除参数显示:与安慰剂组相对照, 给予rhIL-11后的8小时内, 钠的排出明显降低, 在给药后的8-16小时均有统计学意义 (P<0.01) 。每组在7天治疗期的累积钠排出量 (mEq SD) 分别为:rhIL-11=833 154;rhIL-11+Maxzide25 =1114 178;安慰剂组=982 193 (P<0.01) 。血红蛋白浓度及血细胞容积在本研究中作为血液稀释的指标, 与基线值及安慰剂组相比, rhIL-11治疗组这两个指标均有所下降 (P<0.01) 。按每天两次的剂量同时给予Maxzide25 可降低大约50%的rhIL-11相关的血液稀释。Maxzide25 含有25 mg氢氯噻嗪及37.5 mg氨苯蝶啶, 在IL-11的前后8 h给药。选择Maxzide25 是因为25 mg氢氯噻嗪/天的利尿活性及氨苯蝶啶的保钾作用。
Reem Ghalib等人[17]在使用重组人白介素-11改善肝硬化患者血小板减少症中对不良反应的评价是如果治疗期患者体重增加2 kg以上, 可给予安体舒通和速尿治疗。
3.2 血小板计数过高
黎莉等[18]报道:34例患者进行评价。主要不良反应为水肿、乏力、注射部位出现硬结和疼痛、头晕头痛、肌肉关节疼痛, 个别患者出现心慌和心律失常。所有不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度, 无需特殊处理, 多在用药的第1 , 2天表现明显, 此后减轻, 停药后缓解。对4例PLT计数>500 ×109/L的患者, 为预防血栓栓塞并发症, 3例口服肠溶阿司匹林和潘生丁, 每天各50 mg, 服至PLT计数正常;1例口服羟基脲, 0.5 g, 2次/d, 连用6 d, 服至PLT计数<400×109/L为止。全部患者均未出现血栓栓塞并发症。
3.3 发热和肌肉骨骼疼痛
金栗名等[19]报道:治疗组18例, 4例患者出现发热, 2例出现结膜充血, 2例出现头晕, 3例出现乏力, 5例出现肌肉骨骼疼痛。发热与肌肉骨骼疼痛经诺福丁0.1/d口服均能控制, 其余副作用停药后均能逆转。
4 重组人白细胞介素-11罕见的ADR表现及防治
4.1 心率失常 Jiang Xu等[20]研究报道, IL-11会增加中老年患者心室纤维颤动发生的频率。心率失常具有年龄相关性, 通过钠限制饮食可缓解。Laura Sartiani等[21]研究报道, 在电生理上IL-11并不直接造成膜蛋白电位的改变。
4.2 中性粒细胞减少性发热 加拿大学者等进行的一项随机开放标签多中心研究显示, 在对白血病患者因粒细胞减少症引起的发热进行经验性治疗中, 哌拉西林/他唑巴坦单药治疗的成功率和安全性并不劣于头孢吡肟[Clin Infect Dis 2006, 43 (4) :447]。
患者接受哌拉西林/他唑巴坦治疗 (4.5 g, 每6小时1次, 静脉注射) 或头孢吡肟治疗 (2 g, 每8小时1次, 静脉注射) 。结果显示, 在528例接受随访的患者中, 265例接受哌拉西林/他唑巴坦治疗, 263例接受头孢吡肟治疗。治疗72 h后两组有效率分别为57.7%和48.3% (P=0.04) , 治疗结束时分别为39.6%和31.6% (P=0.06) , 判断治愈访视时分别为26.8%和20.5% (P=0.11) 。
多因素分析结果显示, 哌拉西林/他唑巴坦治疗的疗效在各个时间点并不劣于头孢吡肟 (P≤0.0001) 。哌拉西林/他唑巴坦与治疗成功呈独立相关 (比值比为1.65, P=0.035) 。患者对这两种治疗的耐受性均很好。
4.3 毛细血管渗透综合症 目前只能停药, 缓解水肿症状。
5 重组人白细胞介素-11禁忌证
同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此对重组人白细胞介素-11及本品中其它成分过敏者禁用, 对血液制品、大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。
6 分析和建议
6.1 使用及剂量方面
预防用药:有两个用药时间点可以把握, 第一个是在化疗前使用3到5天的IL-11。说明书中适应症有提及, 实体瘤及非髓性白血病患者, 前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症 (即血小板数≤50×109) 者, 下一疗程化疗前使用本品, 以减少患者因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。第二个是化疗结束后24 h就开始使用IL-11。美国国立指南库 (NGC:004665) 化疗引起的血小板减少症的临床指南[Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice]中推荐给药IL-11, 第10点第3小点提示了两个重点:一是老年患者, 尤其有心脏病史的患者不推荐使用IL-11, 二是在化疗后6-24小时就可以给IL-11。这对医生选择病例和预防用药提供了参考。
成人推荐25～50 g/kg/d剂量, 儿童推荐75 g/kg/d剂量。因rhIL-11半衰期短, 为6～7 h, 必要时也可采用每天2次的给药方式以保持血药浓度。
6.2 临床应用方面
rhIL-11应用于实体瘤与非髓性白血病。沈志祥等报道[22]rhIL-11可应用于急性白血病患者 (包含髓性白血病患者) 首次诱导化疗后血小板的恢复, 对于经过1个疗程标准方案化疗未得到缓解的患者, 及时应用IL-11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复, 从而有利于患者及时开始和耐受第2个疗程的化疗。
rhIL-11可应用于ITP、AA、SLE等免疫性疾病。张鹏等[23]报道rhIL-11 (商品名特尔康) 联合激素可有效治疗慢性特发性血小板减少性紫癜。rhIL-11可应用于感染领域。可改善肝硬化患者的血小板减少症;可提高脾功能亢进患者的血小板水平, 近期疗效明显;可治疗慢性丙肝合并ITP患者。rhIL-11可应用于骨髓移植后的造血重建。
rhIL-11可联合G-CSF进行自体移植动员。达万明等[24]及孟凡义等[25]报道, IL-11+G-CSF联合动员能升高外周血WBC、PLT, 同时增加外周血CD34+细胞的比例, 提高粒、红、巨核系造血细胞集落形成单位的数量, 特别是对CFU-MK 作用较强;IL-11与G-CSF联合使用对动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血有明显的协同作用。
6.3 药品生产方面
生产企业应严格按照生产工艺进行生产, 并在此基础上进行可行性的工艺研究, 提高药品质量, 降低毒性成分, 消除过敏物质, 以减少药品不良反应的发生。
根据国家药典委员会关于2010年版《中国药典》编纂工作的整体部署, 生物技术类制品质量标准研讨会于2007年9月20日至21日在北京潇湘大厦召开, 就我国生物技术类制品的质量标准及现状进行了研讨。会议纪要[http://www.chp.org.cn/news/071122/czjszp.htm]如下:一、拟对现行版药典相关内容的增修订和起草分工;二、确定生物技术制品科研课题和承担单位, 其中同质标准品的研究由厦门特宝生物工程股份有限公司及中国药品生物制品检定所共同承担。厦门特宝生物工程股份有限公司为rhIL-11的国家标准品提供原料。
总之, rhIL-11是FDA唯一批准的升血小板的细胞因子药物, 其大部分不良反应均为轻至中度, 且停药后均能迅速消退。风险远低于TPO的血栓栓塞。深刻认识及熟练掌握重组人白细胞介素-11药物ADR的特征, 可确保患者应用该类药物安全、有效、合理。
重组人白细胞-11 篇2
英文名称：Recombinant Human Interleukin-11 for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Baijiesu-11
【成份】重组人白介素-11。巨和粒系将含人白介素-11(IL-11)融合蛋白基因的重组质粒转化大肠杆菌，使其高效表达融合蛋白，经融合蛋白纯化，羟胫切割，高度纯化后冻干制成 辅料名称：甘氨酸、pB缓冲液。
【性状】巨和粒系无菌冻干制剂，白色疏松体，加入灭菌注射用水后能迅速溶解。
【适应症】用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗;实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症(即血小板数不高于50×109/L)者，下一疗程化疗前使用巨和粒，以减少病人因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用重组人粒细胞刺激因子(重组人G-CSF)。
【用法用量】
用法：取巨和粒，加入灭菌注射用水溶解后，皮下注射。
用量：根据巨和粒临床研究结果，推荐巨和粒应用剂量为25-50μg/kg体重，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后皮下注射，每日一次，疗程一般7-14天。血小板计数恢复后应及时停药。
【不良反应】
国外临床研究报道：除了化疗本身的不良反应外，重组人IL-11的大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。
约有10%的临床病人在观察期间有下列一些不良事件出现，包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、淤斑、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似，发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括：
全身性：水肿，头痛，发热及中性粒细胞减少性发热。
心血管系统：心动过速，血管扩张，心悸，晕厥，房颤及房扑。
消化系统：恶心，呕吐，粘膜炎，腹泻，口腔念珠菌感染。
神经系统：眩晕，失眠。
呼吸系统：呼吸困难，鼻炎，咳嗽次数增加，咽炎，胸膜渗出。
其他：皮疹，结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。
此外，弱视、感觉异常、脱水、皮肤褪色、表皮剥脱性皮炎及眼出血等不良反应，治疗组病人中的发生率也高于安慰剂对照组，但统计处理不能确定这些不良反应事件的发生与重组人IL-11的使用有关联性。
除了弱视的发生治疗组[10例(14%)]显著高于对照组[2例(3%)]外，两组间其它一些严重的或危及生命的不良反应事件的发生率大致相当。
两例病人在观察期间发生猝死，研究人员认为病人死亡的原因可能部分与用药有关。这两例病人均使用了大剂量环磷酰胺进行化疗，当时仍每日使用利尿剂，且均伴有严重的低钾血症(小于3.0mEq/L)。因此，发生猝死与重组人IL-11的使用之间的关系仍无法确定。
实验室检查中用药组病人常见的化验指标异常为因血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。血浆容量的扩张还引起白蛋白等其它一些血浆蛋白如转铁蛋白和γ-球蛋白浓度的降低。血钙浓度也出现相应的降低，但无临床表现。
每日皮下注射给药，重组人IL-11可以引起血浆纤维蛋白原浓度升高2倍。其它一些急性期蛋白的血浆浓度也相应升高。
停药后这些指标均可恢复正常。此外，健康受试者中，观察到重组人IL-11可以引起血浆中以正常多聚体形式存在的VonWillebrand因子(vWF)的浓度升高。
【禁忌】同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此对重组人IL-11及巨和粒中其它成分过敏者禁用，对血液制品、大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。
【注意事项】
1.巨和粒应在化疗后24-48小时开始使用，不宜在化疗前或化疗过程中使用。
2.使用巨和粒过程中应定期检查血象(一般隔日一次)，注意血小板数值的变化。在血小板升至100×109/L时应及时停药。
3.器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及房颤、房扑病史的患者慎用。
4.使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测。如体重、浮肿、胸腹腔积液等。
5.该药仅供医嘱或在医生指导下使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对妊娠期妇女目前尚没有临床试验。因此，除非临床意义超过对胎儿的潜在危险，妊娠期一般不宜使用。 尚不能确定重组人白介素-11是否可以从母乳中分泌，因此哺乳期妇女应慎重使用。
【儿童用药】儿童使用巨和粒的疗效及安全性尚未确定。
【老年用药】一般同成人用药量。
【药物相互作用】
未发现使用重组人白介素-11的同时使用G-CSF对两者疗效产生任何不良影响。目前尚未对重组人白介素-11与其它一些药物之间的相互作用进行评价，根据已有的体外和动物试验数据，重组人白介素-11与p450药酶的一些已知底物之间不会有相互作用。
【药物过量】可引起水钠潴留、房颤等毒副反应，应减量使用或停药，并严密观察。
【药理作用】
巨和粒是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改变。
临床前研究表明，体内应用巨和粒后发育成熟的巨核细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。
【毒理研究】
安全性药理：在各种动物模型上，观察到巨和粒的一些非造血系统效用，包括控制肠上皮细胞生长、抑制脂质形成、诱导急性期反应蛋白合成、抑制巨嗜细胞分泌促炎症细胞因子、刺激破骨活动及神经发生等。
重复给药毒性：非人灵长类动物连续给药2～13周，未见关节囊和肌腱纤维化及骨膜增厚现象，但长期用药患者是否会有类似改变目前尚不清楚。
遗传毒性：体外研究显示巨和粒无致突变作用。
生殖毒性：在正常人用剂量的2～20倍时，可见大鼠的发情期延长，但即使剂量高达1000μg/kg/天，对大鼠的生育力也未见影响。
在大鼠生育力及早期胚胎发育研究和大鼠、家兔器官形成期研究中，大鼠用药剂量在人用的2～20倍(不低于100μg/kg/天)，家兔在人用剂量的0.02～2倍(不低于1μg/kg/天)时，可见母体毒性。
大鼠试验中可见母鼠一过性活动减少和呼吸困难、发情期延长、早期胚胎死亡率增加、胎仔存活率降低等。另外，在人用剂量的20倍时，可见大鼠胚胎重量下降和胚胎发育延迟(骨化的骶、尾椎椎骨数量减少)，但未见长期的行为或发育异常。
家兔可见摄食和排泄量减少、体重减轻、流产、胚胎及胎仔死亡率增加等，但未见致畸作用。目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，只有当巨和粒的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才可在孕期使用巨和粒。
尚不清楚巨和粒是否从人乳中分泌，鉴于许多药物都可从人乳中分泌，且巨和粒可能给哺乳期婴儿带来严重的不良反应，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。
致癌性：尚未进行巨和粒潜在致癌性研究。体外研究显示，巨和粒对一系列来源于不同患者的肿瘤细胞尚未表现出生长刺激作用。
【药代动力学】
文献报道：重组人白介素-1150μg/kg单剂量皮下注射给药，血浆药物浓度的峰值(Cmax)为17.4±5.4ng/ml，达峰时为3.2±2.4小时，终末半衰期为6.9±1.7小时。
25μg/kg单剂量皮下注射或静脉注射，结果提示男性和女性健康受试者在药代动力学参数上没有差别，皮下注射生物利用度65%-80%，未观察到药物体内蓄积或清除率降低的现象。
在大鼠模型中，放射标记的重组人白介素-11给药后从血浆中很快被清除并分布到一些血液灌流量大的组织器官，肾脏是主要的药物清除途径。但尿液中以原型排泄的重组人白介素-11量很少，提示药物在排泄前经过代谢处理。
【贮藏】贮藏于2-8℃低温环境中。
【有效期】24个月。
【规格】1.2×10E7AU(1.5mg)。
【执行标准】WS4-(S-007)-2005Z
【批准文号】国药准字S20030016
【生产企业】齐鲁制药有限公司
重组人白细胞-11 篇3
【中图分类号】R722.12
【文献标识码】B
【文章编号】1004-4949（2014）09-0700-01
重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant humangranulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）是一种能调节造血祖细胞增殖分化的细胞因子，主要用于防治恶性肿瘤放疗和化疗所引起的白细胞减少症，已用于临床近许多年，取得了很好的临床效果，但也伴有不少不同程度的不良反应，如发热、寒颤、疼痛、皮疹、胸痛、注射部位硬结等[1]。我院化疗科1例左乳腺癌术后化疗患者使用该药后出现心律失常反应，经积极治疗及护理，患者病情得到缓解，现报道如下。
1 病例简介
患者，女，58岁，右乳腺癌术后5月，化疗5疗程后1月，因再次化疗于2011年12月13日入院。入院时，查体：体温36.8℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压14.6/9.3KP。双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音；心脏无扩大，心率72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛，肝、脾肋下未扪及。无药物过敏史，无高血压、心脏病和糖尿病史。查血常规：白细胞计数2.6×109/L，中性粒细胞记数40%，红细胞计数3.68×1012/L，血小板计数163×109/L。由于白细胞计数和中性粒细胞计数偏低，入院后当日开始给予患者皮下注射重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-GSF，由北京北医联合药业有限公司生产，商品名健白，国药准字S20063097，规格为200μg/支，无菌冻干粉剂，批号20110801） ，一日一次，一次400μg，共7次。首次皮下注射后无任何异常，第三次注射15min后，患者出现轻微的胸部不适、呼吸加快等现象，静坐休息15min后症状完全消失，随后减量为一日一次，一次200μg，用药第5日晨查房时，体格检查发现脉搏75次/分，节律不整齐；心脏听诊：心率75次/分，心律不整齐，频发期前收缩；各瓣膜听诊区未闻及杂音；查心电图示频发房性早搏（二联律），病人诉每次用药后可有短暂性胸闷、头晕、心悸等现象，当即考虑可能为应用重组人粒细胞巨噬细胞集落因子所引起的不良反应，于是立即停药并给予相应抗心律失常处理，升白细胞药物改为口服升白细胞药物（如维生素B4、鲨肝醇、利血生），同时密切观察病人生命体征及病情变化；预防快速性室上性心律失常及心功能衰竭。病人休养1周后体格检查发现脉搏72次/分，律齐；心脏听诊：心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；心电图示恢复窦性正常心律。复查血常规：白细胞记数4.8×109/L，中性粒细胞记数68%，顺利完成此次化疗。
2 讨论
rhGM-GSF作用于造血祖细胞促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒细胞、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，为解决肿瘤化疗后的骨髓抑制这一难题提供了有效手段[3]。rhGM-GSF的安全性与剂量和给药途径有关，其不良反应主要为少数病人有发热、皮疹、骨痛、胸痛、寒战、流涕和腹泻及注射局部反应（如红肿、硬结等）。有报道称此药引起罕见的不良反应有变态反应、支气管痉挛、心力衰竭等。
本例患者无高血压、冠心病、心肌病、风湿性心脏病病史，询问近期内也无感冒、发热、腹泻病史及患急性病毒性心肌炎和应用洋地黄类药物、抗心律失常药物及利尿剂等药物。本例患者给药途径是按照正规给药途径，使用该药物时经多人核对后未发现药物过期，制剂中无杂质，与剂量无关，患者在以前化疗过程中均是采用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）来提升白细胞。综合考虑认为，本例患者在使用rhGM-CSF第五天出现房性早搏应是一例罕见不良反应，但是否与rhGM-CSF引起的变态反应有关，需要做进一步研究。房性早搏的治疗大多不需特殊治疗，只需密切观察病情变化即可，有症状者宜解除顾虑及紧张过度情绪或试用镇静剂和β-受体阻滞剂以减少运动可，快速心室率者可选用抗心律失常药物治疗，房性和房室交接处早搏大多选作用于心房和房室交接处的Ⅰa、Ⅰc、Ⅱ、Ⅳ类药，而室性早搏则多选用作用于心室的Ⅰ类和Ⅲ类药[4]。
综合文献，关于rhGM-CSF导致的不良反应的报道，现总结如下：.肌肉骨骼系统，偶有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛、关节痛；消化系统，偶会出现恶心、呕吐、食欲不振和腹泻的现象，或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高、偶见血清白蛋白水平低下；神经系统，偶有头疼、精神失常、脑血管疾病、惊厥甚至癫痫；其他，部分患者出现发热、寒战、流涕、心悸、胸闷、乏力及皮疹，血清尿酸、乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶增高升高；罕见的反应有变态反应、呼吸困难、肺水肿、晕厥、间质性肺炎和幼稚细胞增加等。严重者可见支气管痉挛、成人呼吸窘迫综合征、室上性心律失常、心力衰竭、休克、心包炎、血栓形成[5]。
参考文献
[1] 梅其炳，蒋永培.临床新药手册[M].北京：清华大学出版社，2006：496.
[2] 李焕德，赵绪元，张超.临床实用新药[M].北京人民卫生出版社，2007：389-399.
[3] 董梅、冯奉仪，综述，肿瘤化疗辅助药研究进展. 国外医学，肿瘤学分册，2002， 29（1）： 22.
[4] 叶任高主编，《内科学》第五版，人民卫生出版社，2002，156—158.
重组人白细胞-11 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
自2014年10月~2016年1月期间来武汉大学人民医院就诊的恶性肿瘤患者120例;经组织病理学和影像学确诊需要化疗的中晚期肿瘤;采用自身对照,入院后化疗引起PLT减少不采用药物改善的治疗周期为对照组,同一患者在距上一次化疗间隔4周以上或者上周期的化疗毒性完全消失,化疗引起PLT减少后给予rh IL-11皮下注射为试验组;对照组的化疗方案、护肝、止吐等用药均与试验组相同;年龄18~75岁;身体状况尚可,体力KPS评分≥70分;化疗前血常规、肝肾功能、凝血功能正常;无严重的心脑疾病,无造血系统疾病;无大肠杆菌类制剂过敏史;对照组化疗后PLT<100×109/L,不给予任何改善PLT降低的药物(允许PLT<25×109/L,白细胞下降时给予成分血输注或者相应的药物治疗)且能依从研究方案继续随访;所有患者签署知情同意书。
1.2 排除标准
既往有血液系统的肿瘤、有出血史或出血倾向、有栓塞病史者;器质性心脏病患者;传染性疾病、感染性疾病急性期者等;长期服用非甾体类抗炎药或者激素等影响PLT药物的患者;研究期间接受放射治疗者;依从性差、预测生存期不足半年者;孕妇和小于18岁患者。
1.3 研究方法
本临床研究为单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究。对照组不予以改善PLT的药物,试验组患者化疗后3 d发生PLT减少症给予rh IL-11(齐鲁天和惠世制药,商品名:巨和粒,S20030017)皮下注射,每日一次,推荐用量为50μg/kg,连续用药4~10 d或PLT恢复后及时停药,动态观察28 d。
1.4 观察项目
观察期间隔两日复查一次血常规。化疗开始前3 d,化疗结束后3 d及每个周期结束后均应进行以下检查:肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图检查。记录治疗期间出现的不良反应:发热寒战、皮疹、水肿、头痛、心悸、血压降低、乏力,感觉异常。
1.5 评价指标
①比较不同的恶性肿瘤试验组和对照组的疗效;②比较不同肿瘤试验组PLT<100×109/L(Ⅰ度骨髓抑制),PLT<75×109/L(Ⅱ度骨髓抑制),PLT<50×109/L(Ⅲ度骨髓抑制),PLT<25×109/L(Ⅳ度骨髓抑制)的PLT恢复时间;③比较试验组肝肾功能和凝血功能及其他不良反应事件。
1.6 统计学方法
采用IBM SPSS 20.0软件进行统计处理,统计学数据采用均数±标准差(±s)表示。试验组组间分析采用单因素方差分析,试验组与对照组疗效比较采用t检验,不同肿瘤的骨髓抑制病例分布评价采用KruskalWaillis H检验,不良反应以发生率表示,α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义,
2 结果
2.1 一般资料
共120例,其中男72例,女48例,年龄(56.17±5.26)岁,TNM分期均为为Ⅱ~Ⅳ期。其中10名男性患者和11名女性患者未坚持自动退出。治疗过程中有3例患者由于PLT<25×109/L行输血治疗。完成试验治疗患者的详细资料见表1。
2.2 疗效评价
2.2.1 来源不同的恶性肿瘤的疗效
可评价疗效的患者共99名,病理分类主要有肺癌、宫颈癌、胃癌等。为研究rh IL-11治疗不同肿瘤化疗后引起PLT减少的疗效,分别比较了试验组和对照组PLT恢复正常所需时间。见图1。其中肺癌对照组所用时间为(7.28±1.43)d,试验组为(4.88±0.96)d,t检验(P<0.01,n=26)有统计学意义;宫颈癌对照组所用时间为(7.94±1.93)d,试验组为(6.13±1.49)d,检验(P<0.01,n=17);胃癌对照组所用时间(8.81±1.92)d,试验组(6.19±1.34)d(P<0.01,n=21);其他肿瘤对照组为(9.16±1.55)d,试验组为(6.22±1.05)d,经分析有统计学意义(P<0.01,n=35)。见表1。
与对照组比较*P<0.05;#P<0.01
不同肿瘤骨髓抑制的例数分布评价采用KruskalWaillis H检验分析(Hc=0.95,v=3,P>0.05),故认为组间构成具有同质性、可比性。肺癌、宫颈癌、胃癌及其他肿瘤化疗后第3天开始皮下注射巨和粒,PLT I度和Ⅲ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析有统计学意义(P<0.01),且Ⅱ度和Ⅳ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析无统计学意义(P>0.05),按照纳入的病例分析rh IL-11治疗肺癌化疗引起的轻重度骨髓抑制疗效优于其他肿瘤。见表2。
2.2.2 试验组和对照组PLT计数的比较
纳入研究的患者化疗后3 d复查血常规均有不同程度的降低。见图2。试验组在化疗第3天开始运用rh IL-11治疗,用药1周以后PLT明显升高,用药第11天(图2,Day14)后PLT恢复的速率较对照组显著,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。
与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
2.3 安全性分析
2.3.1 临床不良反应
观察并记录了试验组高于对照组的不良反应事件,其中发生率大于10%的如下:16例发热,体温高于38.5℃仅有3例;感冒样症状有14例;乏力有10例。不良事件发生率在5%~10%之间的病例有9例心悸,8例恶心呕吐,6例皮疹,5例头痛失眠。不良事件发生率小于5%的有3例患者出现轻度水肿,2例患者出现感觉异常。
2.3.2 辅助检查
其中有8例(8%)患者心电图有异常。对照组化疗后白细胞最低均值(5.41±0.54)×109/L,血红蛋白最低均值(107.21±10.77)g/L,试验组白细胞最低均值(4.14±0.42)×109/L,血红蛋白最低均值(100.22±10.72)g/L。肝肾及凝血功能均在正常范围内。
3 讨论
晚期恶性肿瘤最主要的治疗手段是化疗[8,9],也是引起骨髓抑制的主要原因[10]。其中PLT减少在骨髓抑制中最难恢复,其预防措施是减低化疗剂量或推迟化疗时间,这常导致无病生存和总生存时间缩短[11,12]。以往输注PLT治疗纠正PLT减少,有传播传染性疾病、发生输血反应的危险,且PLT寿命短暂,反复输注又会产生PLT抗体降低疗效。Usuki等[13]的多中心、随机、双盲试验中,73例急性髓细胞白血病患者化疗后联合rh IL-11治疗与安慰剂对比虽然没有减少PLT的输注,但感染事件和口腔炎显著减少。目前,rh IL-11、重组人巨核细胞生长发育因子等药物成为临床上治疗化疗相关PLT减少的主要药物[14],其中rh IL-11是通过刺激骨髓干细胞及巨核细胞增殖、分化,提高外周PLT数量的一种多效细胞因子[15,16]。国外报道rh IL-11预防或治疗恶性肿瘤化疗后引起的PLT减少效果佳,并可以减少血制品的输注,降低了输血的不良反应[17,18,19,20]。
本研究主要比较不同恶性肿瘤PLT恢复所需时间,试验组不同肿瘤骨髓抑制恢复正常所需的时间,试验组和对照组PLT的计数和不良反应。本研究表明,使用rh IL-11能有效提高PLT修复的效率,缩短PLT减少症的患病时间;纳入的病例中,该药治疗肺癌引起的PLT减少症的效果明显优于其他肿瘤,但纳入的样本量少,未深入讨论用药时间的长短和剂量的大小的关系;试验组患者PLT含量明显增加,较对照组计数值增长了1.6倍左右。PLT平均值动态变化分析结果显示,试验组PLT平均值明显高于对照组,两曲线在用药1周以后明显分离,说明rh IL-11在用药1周后开始明显起效,显著疗效维持时间为1周左右,与国内外有关IL-11疗效的报道一致。
此次研究发现rh IL-11的常见不良反应有发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹等,程度Ⅰ~Ⅱ度,停药后很快消失。少部分患者出现头痛失眠、轻度水肿、感觉异常、心电异常,尚可忍受。对WBC、Hb有轻中度影响,可能与化疗有关,未发现严重的肝肾及凝血功能异常。
综上所述,rh IL-11具有明显促进PLT生成的作用,可显著缩短PLT减少症的持续时间,值得临床推广。
摘要：目的研究重组人白细胞介素11(rh IL-11)治疗不同恶性肿瘤化疗后导致的血小板减少的效果和不良反应。方法 采用单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究,选取120例自2014年10月2016年1月入院,化疗致血小板减少的恶性肿瘤患者为研究对象。入院后化疗引起血小板减少不采用药物改善的治疗周期为对照组,同一患者在下一周期化疗引起血小板减少后给予rh IL-11 50μg/(kg·d)皮下注射为试验组,比较试验组与对照组的疗效,试验组中不同肿瘤的疗效及不良反应。数据采用t检验、单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验。结果Kruskal-Waillis H检验分析(Hc=0.95,v=3,P>0.05)提示不同肿瘤的组间构成无差异。试验组中肺癌血小板恢复的效果优于对照组及其他恶性肿瘤(P<0.05),试验组用药11 d后血小板上升的幅度明显高于对照组(P<0.05),主要不良反应为发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹、头痛等。结论 rh IL-11对化疗引起的血小板减少症疗效显著,临床不良反应可耐受,未发生严重不良事件。
重组人白细胞-11 篇5
1 对象与方法
1.1 病例选择
所有病例均为2005年1月至2010年10月在朝阳市第二医院住院治疗的急性白血病初发者48例, 年龄17～68岁, 诊断标准符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》:肝、肾功能正常, 无严重的心肺功能障碍;无血栓病史;对生物制剂无严重过敏史。化疗前查血常规, 血小板均>50×109/L。诱导方案包括DA、HA或VDA等, 化疗后BPC≤30×109/L。接受重组人白细胞介素11治疗的26例为治疗组;未接受重组人白细胞介素11和其他血小板生成因子治疗的22例为对照组。
1.2 治疗方法
治疗组和对照组均为接受第一疗程化疗, 化疗前行血常规、尿常规、粪常规、凝血功能、肝肾功能、胸部影像、心电图等常规检查;化疗中和化疗后隔日查血常规, 当BPC≤30×109/L时改为每日查血常规;每日记录患者用药后的症状和体征, 辅以相关检查。治疗组于化疗后72h开始接受rhIL-11皮下注射, 剂量50μg/kg, 每日1次, 10d为1个疗程;如BPC≥50×109/L持续2d或BPC≥100×109/L, 即可停止给药。无论治疗组和对照组, 当BPC≤20×109/L时, 均予以单采血小板输注。
1.3 观察指标
化疗后第4、8、12、16、20和24d血小板计数, 血小板的最低值, BPC≤30×109/L、BPC≤50×109/L的持续时间, 观察用药的不良反应, 统计两组患者的单采血小板的输注量。
1.4 统计学处理
运用SPSS软件进行统计学分析, 计量资料组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 血小板计数的最低值
治疗组血小板最低值为 (11.62±2.89) ×109/L, 对照组 (9.83±4.12) ×109/L, 两组间差异无统计学意义 (P>0.05) 。
2.2 血小板的动态变化
化疗后第4天, 两组患者的血小板的差异无统计学意义;化疗后第8、12、16天, 治疗组的血小板计数均高于对照组, 两组间的差异有统计学意义;化疗后第20、24天, 两组患者的血小板均恢复, 差异无统计学意义。化疗后治疗组BPC≤30×109/L的平均时间较对照组缩短3d, BPC≤50×109/L平均时间缩短3d。两组间的差异有统计学意义。
2.3 rhIL-11的不良反应
治疗组26例患者3例出现不良反应, 有1例出现急性肺水肿症状, 即予停药, 经抗心衰治疗后好转。1例发热, 1例乏力, rhIL-11的大部分不良反应均为轻至中度, 且停药后均能迅速消退, 未发现有肝、肾功能的异常。
2.4 单采血小板的输注量
治疗组26例患者化疗后输注的血小板数量为 (2.1±1.9) U, 对照组22例患者化疗后输注的血小板数量为 (2.4±1.6) U, 两组间的差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表1。
(×109/L)
3 讨论
急性白血病化疗后骨髓抑制期间, 常有明显的血小板减少, 易导致出血, 是急性白血病化疗后早期死亡的主要原因之一。血小板的输注是治疗化疗后严重血小板减少症的常规治疗方法, 由于血小板保存时间短, 来源紧张, 并且可能发生输血反应、感染、诱发自身抗血小板抗体等, 限制了血小板的临床的引用。
rhIL-11一种促血小板生长因子, 可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖, 诱导巨核细胞的成熟分化, 增加体内血小板的生成, 从而提高血液血小板计数, 而血小板功能无明显改变。我们观察了26例急性白血病患者化疗后血小板减少症用rhIL-11的临床效果, 结果表明两组血小板最低值无明显差异;与对照组比, 治疗组血小板恢复快, 缩短化疗后血小板减少的时间;治疗组BPC≤30×109/L的平均时间较对照组缩短3d, BPC≤50×109/L平均时间缩短3d;血小板的动态变化方面:化疗后第4天, 两组患者的血小板计数无明显差异。化疗后第8、12、16天, 治疗组的血小板计数均高于对照组, 表明rhIL-11起效需要时间是在5d左右。血小板的输注大多在此期间, 直到化疗后第20、24天, 两组患者的血小板均恢复。26例急性白血病患者3例出现不良反应, 有1例出现急性肺水肿症状, 即予停药, 经抗心衰治疗后好转。1例发热, 1例乏力。未发现有肝、肾功能的异常。
重组人白细胞-11 篇6
1 临床资料
1.1 一般资料
所有24例患者均为我院血液科2007年3月至2010年4月收治住院患者,其中ITP14例、CAA5例,急性白血病5例。其中男性13例女性11例,自发病至到我院就诊间隔时间最短11d,最长7年。所有病例诊断均符合张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。
1.2 临床表现及实验资料
所有患者均有不同成度的皮肤、黏膜出血,其中5例生育期女性伴有经期月经量明显增多,口服宫血宁、肌注丙睾后月经量明显减少。1例ITP患者合并尿路出血治疗前予以输注1单位机采血小板对症处理后尿路出血明显减轻,其余资料,见表1。
1.3 疗效判断标准
完全治疗反映Plt≥100×109/L,部分治疗反映Plt 50~100×109/L,无效Plt<50×109/L。
2 结果
2.1 治疗方案及疗效
14例ITP患者均正归使用皮质激素均>4周,长春新碱>4周,口服CSA>12周。CAA患者停用小剂量皮质激素后继续口服CSA、雄性激素,并间断注射EPO、G-c SF。急性白血病患者在化疗第5天开始予以注射白介素-11、G-c SF。所有患者白介素-11给药计量按0.05mg/Kg/d×5d,皮下注射治疗,有治疗反应的16例,患者统计资料见表2。
2.2 药物副作用
14例ITP患者中有2例出现全身肌肉、关节疼痛,1例出现低热,体温37.9℃,5例化疗后骨髓抑制患者中有1例出现关节疼痛,经对症处理后症状消失,未出现严重不良反应。CAA患者中无上述不良反应患者。
2.3 有效患者出院后情况
有效的9例ITP患者中有7例分别在治疗有效后第21~62天反复给原方案继续治疗有效后予以口服小剂量皮质激素0.5mg/Kg/d巩固,病情稳定,血小板稳定在50×109/L以上。有效的5例急性白血病患者在病情完全CR后血象持续正常,其中1例成人B细胞ALL-L2在CR后,6个月因无钱治疗复发死亡。2例有效CAA患者中,部分有效1例的血小板在14d后降至30×109/L以下,再次原方案治疗基本无效,完全有效1例在停药22d血小板开始下降,再次原方案治疗有效。
2.4 无效转归
无效的5例ITP患者中有2例在病程第11个月、及2年6个月发展为再生障碍性贫血,1例病程5年6个月、年龄67岁的CAA患者上属治疗无效出院后7个月转为MDS-RAS,无效的2例ITP患者及1例CAA患者失访。
3 讨论
I T P是一种免疫性疾病,由于外周血液中存在抗血小板抗体,同时伴有巨核细胞生长、发育、成熟障碍,从而导致外周血小板减少,严重者可引起出血死亡。目前治疗仍以糖皮质激素作为首选药物,90%患者治疗有效,但仍有10%患者因骨髓中巨核细胞增生低下,对常规治疗药物:糖皮质激素、丙种球蛋白、长春新碱、CSA、硫唑嘌呤治疗效果不佳,亦有报道使用甲氨碟呤治疗难治或复发性患者有较好效果[3]。r Hu IL-11在1997年11月被美国FDA批准用于化疗、骨髓衰竭性疾病及骨髓移植后血小板减少性疾病的治疗。r Hu IL-11是骨髓基质细胞分泌的一种多功能造血调控因子,对骨髓巨核细胞有重要调控作用。体外实验证实能刺激人幼稚巨核细胞的增殖[2]。我们选择临床上少见、难治的低巨核细胞性ITP患者14例,用上述常规药物正规治疗效果不佳,Pit<35×109/L。另外5例CAA患者,正规使用CSA、雄性激素、G-c SF、EPO等无效,Pit<30×109/L患者,使用r Hu IL-11皮下注射治疗有效率分别达到64.3%和40%。但血小板维持时间短,如加服小剂量强的松0.5mg/Kg/d联和治疗能巩固疗效。在治疗无效的5例ITP患者中有2例发展为再生障碍性贫血。1例无效CAA转化为MDS-RAS。上述提示低巨核细胞性血小板减少症是骨髓巨核系造血衰竭性疾病,有报道可进展为MDS、CAA或白血病[4]。转化为再障可能是多种原因引起的多能干细胞损伤,导致多能干细胞增殖、分化缺陷[6]。对于年青或病情严重患者常规治疗无效,下一步合理治疗应选择异基因骨髓移植[4]。化疗是目前治疗急性白血病的主要手段,而化疗后骨髓抑制可导致血小板进一步下降,使出血风险增加。我们用r Hu IL-11治疗5例急性白血病化疗后骨髓抑制患者,有效率100%,且血小板回升较快,减轻了患者输注血小板的高昂费用,减少了因出血导致死亡风险。目前r Hu IL-11已经用于临床预防和治疗恶性肿瘤患者化疗后骨髓抑制而发生的严重血小板减少。
重组人白介素-11(r Hu IL-11)常见不良反应有:头痛、头昏、骨骼肌肉疼痛、乏力、发热等,亦有报道使用后发生毛细血管渗漏综合症[5]。本实验组24例,患者中有3例患者出现肌肉关节疼痛,1例患者出现低热,经对症处理后完全好转,未见严重不良反应。本实验组所观察病例数有限,部份病例不能长期随访复诊,更客观的评价有待大宗病例数统记进一步观查。
摘要：目的 低巨核细胞性血小板减少症是临床上难治、易见的血小板减少性疾病,对大剂量丙种球蛋白、皮质激素、免疫抑制剂治疗效果不佳。方法 我们对2007年至2010年在我科住院的24例患者用重组人白介素-11治疗,以探讨该类疾病更好的治疗方法。结果 接受治疗的24例患者中,14例ITP患者治疗后达完全治疗反映4例,部份治疗反映5例,无效5例。CAA患者5例,治疗后达完全治疗反映1例,部份治疗反映1例,无效3例。急性白血病化疗后骨髓抑制5例,治疗后均达完全治疗反映。无效的5例ITP患者中有2例分别在病程第11个月、及2年6个月发展为再生障碍性贫血。结论 (1)对化疗药物引起的骨髓抑制使用白介素-11治疗可快速提升血小板,减轻化疗后骨髓不应期带来的出血。(2)对低巨核细胞性ITP有效率亦能达到64%,对该类患者如果常规治疗药物效果不佳,使用白介素-11治疗不失为一种不错的治疗手段。(3)对CAA的治疗有效率为40%,相对较差。
关键词：低巨核细胞性,血小板减少症,重组人白介素-11
参考文献
[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京:科学出版社,1998:111～115.
[2]张华等.重组人白介素-11联合肾上腺皮质激素治疗特发性血小板减少性紫癜的临床观察[J].临床血液学杂志,2005,18(3):138～139.
[3]郭成山,南士英.甲氨碟呤治疗难治或复发性特发性血小板减少性紫癜的临床研究[J].临床血液学杂志,2007,98(4):239～241.
[4]王开泰,陆红娟.重组人白介素-11对血液肿瘤化疗后血小板减少恢复效果[J].临床血液学杂志,2007,100(6):332～333.
[5]吴涛等.重组人白介素-11致毛细血管渗漏综合征一例[J].临床血液学杂志,2007,99(5):307.
重组人白细胞-11 篇7
关键词：重组人角质细胞生长因子,突变体
角质细胞生长因子（Keratinocyte Growth Factor）是成纤维细胞生长因子家族的一员，它通过与受体（KGFR）的结合，特异性地刺激上皮细胞的增殖，对皮肤、胃、肠、肾、膀胱、肺等上皮的损伤有修复作用，能减少放化疗所带来的副作用。KGF能特异性作用于上皮细胞，而不作用于成纤维细胞和内皮细胞。试验表明，KGF能加速伤口的重新上皮化[1]、促进角膜上皮损伤修复[2,3,4,5,6]细胞的损伤[7]，且在烧伤、溃疡以及切割伤的修复和再生方面有显著作用[8,9]。而N端前23位氨基酸残基缺失后的截短型KGF (KGFdes1-23）具有更高的稳定性和活性。KGF是成纤维细胞生长因子-7的肝素结合性家族的一员[10]。
本试验中重组人角质细胞生长因子（rhKGF），是一种通过DNA重组技术在大肠杆菌生产的重组人源蛋白。为了增加蛋白质的稳定性，在去除了内源性角质细胞生长因子N-端的前23个氨基酸，但不影响KGF对上皮细胞的促有丝分裂活性基础上，对40位游离的半胱氨酸进行丝氨酸突变，以期获得稳定性更好，表达量更高的40位丝氨酸突变截短型角质细胞生长因子[Ser40]rhKGFdest-23突变体蛋白。
1 材料与方法
1.1 材料
限制性内切酶，DNA连接试剂盒，质粒小提试剂盒，DNA凝胶回收试剂盒，DNA Marker均购自Takara公司；Yeast Extract, Typton均购自OXOID;Pyrobest DNA聚合酶，Taq DNA聚合酶，限制性内切酶NdeⅠ、BamHⅠ，T4DNA连接酶，Agarose购自宝生物工程（大连）有限公司；PCR引物由上海生物工程有限公司合成；表达载体pET-22b, hKGF由暨南大学医药生物技术研究开发中心提供。
1.2 方法
1.2.1 rhKGF1dest23基因片段的合成
设计[Ser40]rh KGF1dest23的两端物，上游引物：5’-GGAATTCCATA TGAGCTATGATTAT-3’（划线部分为NdeⅠ酶切位点）；下游引物：5’-CGGGGATCCTTATCACGTAATGGCC-3’（划线部分为BamHⅠ酶切位点）。以pET22b-[Ser40]rhKGF1为模板扩增[Ser40]rhKGF1dest-23，经94℃变性3min进入循环，然后72℃延伸5min，反应产物经1%的琼脂糖凝胶进行电泳分析。把回收产物命名为[Ser40]rhKGFdest-23。它的5’端有N d eⅠ酶切位点，3’端有B a m HⅠ酶切位点。
1.2.2 重组表达制粒p ET22b-[Ser40]rhKGFdest-23的构建
重组表达质粒pET22b-[Ser40]rhKGF1dest-23用NdeⅠ和BamHⅠ37℃双酶切4h，切胶回收后，在SolutionⅠ连接酶的作用下，16℃连接3h后转入感受态DH5α细胞中，转化菌涂布在含100mg/L Amp平板上，菌落PCR为阳性的克隆菌，测序。
1.2.3 阳性菌落的鉴定
酶切完毕后，用PCR Product Purification Kit V3.0进行回收。挑选几个经菌落PCR鉴定呈阳性的转化子，接种到5mL含100µg/mL的氨苄青霉素的LB培养基中，37℃、220rpm过夜培养，50%甘油保种。取适量甘油菌测序，序列测定由上海生物工程有限公司完成。
2 结果
2.1[Ser40]hKGF1dest23 DNA片段的合成，PCR产物经1%琼脂糖凝胶电泳分析，可见约为440 bp的DNA片段 (图1) ，与预期DNA片段大小一致，表明已经成功获得[Ser40]rhKGF1dest23基因。
2.2 转化子的阳性鉴定
通过42℃热激法将pET22b-[Ser40]rhKGFdest-23重组质粒的构建和序列分析，连接产物转入感受态DH5α中，进行菌落PCR鉴定，1%琼脂糖凝胶电泳检测，在约440 bp见[Ser40]rhKGF1dest23目地条带，与理论预期值大小基本一致（图2），表明已成功构建重组表达载体，重组表达质粒经北京三博远志生物工程有限公司测序，DNA序列分析确证已成功引入突变，结果与预期相符（图3）。
3 讨论
FGF家族对内皮细胞，成纤维细胞与上皮细胞具有促细胞增殖与分化的功能，而KGF专一性的与上皮细胞的FGFRIIIb型受体特异结合，所以安全性较好。根据《Protein Science》上的基因结构分析，知h-KGF的40位Cys暴露在分子的表面，易氧化，从而引起h-KGF蛋白质结构的不稳定。本实验通过将重组角质细胞生长因子-1暴露在分子表面，易引起蛋白不稳定的第40位半胱氨酸突变为丝氨酸，使其蛋白结构稳定。为下一步的突变体蛋白的稳定性研究奠定基础。
参考文献
[1]Pierce GF, Yanagihara D, Klopchin K, et al.Stimulation of all epithelial elements during skin regeneration by keratinocyte growth factor[J].Exp Med, 1994, 179 (3) :831-840.
[2]钱中武, 龚向明.角质细胞生长因子促进角膜上皮损伤修复的研究[J].中华眼科杂志, 1998, 34 (1) :15-18.
[3]Jiro I, Kenji K.Growth factor:important in wound healing and maintenance of transparency of the cornea[J].Prog Retinal EyeRes, 2000, 19 (1) :113-129.
[4]黄新强, 宋思扬.角质细胞生长因子研究进展[J].生物化学与生物物理进展, 2001, 28 (4) :459-462.
[5]Housley RM, Morris CF, Boyle W, et al.Keratinocyte growth factor induced proliferation of hepatocytes and epithelial cells throughout the rat gastrointestinal tract[J].Clin Invest, 1994, 94 (2) :764-777.
[6]Mart I, Makar Y, Ferguso N, et al.Transfection with keratinocyte growth factor1cDNA with electroporation improves wound healing in an aged mouse model[J].J Surg Res, 2004, 21 (2) :320-321.
[7]王小华, 周舟, 朱光旭等.角质细胞生长因子对肠上皮细胞辐射损伤的防护作用[J].第三军医大学学报, 2000, 22 (8) :713-716.
[8]Xia YP, Zhao Y, Marcus J, et al.Effects of keratinocyte growth factor on wound healing in an ischaemia-impairedrabbits ear model and scar formation[J].Pathol, 1999, 18 (4) :431-438.
[9]Smith PD, Polo M, Soler PM, et al.Efficacy of growth factors in the accelerated closure of interstices in explanted meshed human skin grafts[J].J Burn Care Rehabil, 2000, 21 (1) :5-9.
重组人白细胞-11 篇8
关键词：恩度,血管内皮细胞,凋亡,Bcl-2
重组人血管内皮抑制素注射液(Endostar,恩度)是一种新型的多靶点的血管内皮生长抑制剂,能有效的抑制肿瘤血管的生成,临床用于多种肿瘤的治疗[1]。研究显示,恩度能特异性的作用于肿瘤微血管内皮细胞,抑制血管生成,抑制肿瘤的生长、侵袭、迁移。随着环境污染的加重(如PM2.5、PM10.0)、吸烟等因素的影响[2]。肺癌已占据肿瘤患者的发生率和病死率的首位。在临床治疗中,恩度常用于肺癌的治疗。目前文献报道多集中对恩度调控血管内皮生长因子(VEGF)、促血管生成素1、2(Ang1、2)、成纤维细胞生长因子(FGF)等表达的影响[3]。但对血管内皮细胞凋亡的研究较少。因此,在本研究中,将建立非小细胞肺癌细胞A549细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)体外共培养体系,探讨恩度对内皮细胞凋亡的影响及可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 材料
人非小细胞肺癌A549细胞株、人脐静脉内皮细胞HUVECs(中国科学院上海细胞库);超净工作台(ESCO公司,新加坡);二氧化碳培养箱(长沙长锦科技有限公司,湖南);RPMI1640和DMEM培养基(GIBCO)、胎牛血清(杭州四季青公司,批号:110213)、重组人血管内皮抑制素(恩度):烟台麦得津生物工程有限公司;3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)(美国,Sigma公司);Transwll迁移小室(直径6mm,孔径5μm,Corning);Bax,Bcl-2抗体(武汉博士德生物工程有限公司)。O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470,日本Osaka Takeda公司产品)。AnnexinV2FITC凋亡检测试剂盒(南京凯基生物公司)。链霉亲和生物素酶复合物(SABC)试剂盒购自武汉博士得。酶联分析仪为SPECTRAmax190(Moleculor Devices,USA);荧光显微镜(Olympus IX71倒置荧光显微镜奥林巴斯BX51,日本)。其余试剂为商业来源的分析纯试剂。
1.2 方法
1.2.1 A549细胞和HUVECs细胞共培养体系的建立
取对数生长期的A549和HUVECs细胞,分别以0.2 5%胰酶-0.01%EDTA消化,加入RPMI-1640培养基分别制备成2×104细胞/mL的A549单细胞悬液和1×105细胞/mL的HUVECs单细胞悬液,将6孔板Transwell小室的下室接种上HUVECs,上室接种上A549细胞,加入含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基(100 U/mL青霉素和100 U/mL链霉素培养),以保证上室的细胞培养在培养基中。将Transwell板置于37℃5%CO2培养箱中培养。
1.2.2 恩度共培养体系中对HUVECs生长抑制作用
待下室HUVECs长至75%~85%融合度时,将细胞以含药培养基处理。恩度的浓度分别为10、20、40、80、100μg/mL,空白对照组加100μL培养基代替,阳性对照组以TNP-470(终浓度25μg/mL),另设本底对照孔(等体积含相应浓度药物的无细胞培养液),每组设3个平行孔。待孵育48h后,弃去每孔的含药血清,重新加入1mL不含血清的培养基,另加入MTT液(5 mg/mL)20μL,培养箱中孵育4h,弃去液体,每孔加入二甲基亚砜(DMSO)100μL,于震荡器中振荡10min,酶联免疫检测仪580nm波长测定OD值。生长抑制率按以下公式计算。实验重复3次。
细胞生长抑制率=(对照组OD值—实验组OD值)/对照组OD值×100%
1.2.3 流式细胞术测定HUVECs凋亡
按1.2.2项下接种细胞,并给予药物。药物处理并培养48h后,根据下述步骤采用Annexin V-FITC试剂盒测定细胞凋亡:将下室HUVECs细胞以胰酶-EDTA消化,收集细胞,以培养基终止消化。每个样本至少计数1×104细胞。将收集的细胞以冷的PBS润洗2遍,以500μL结合缓冲液悬浮细胞,加入5μLAnnexin V-FITC,轻微混匀;测定前加入5μLPI并置于暗处避光反应15min。上机测定。每组平行2个样本。
1.2.4 免疫细胞化学检测恩度对HUVECs中Bcl-2和Bax凋亡蛋白的影响
以链霉亲和生物素酶复合物(SABC)方法评价恩度对共培养体系中HUVECs的Bax和Bcl-2蛋白表达的影响。HUVECs接种在玻片上。恩度的浓度为10、20和40μg/mL。其他细胞接种和给药同1.2.2项下操作。待培养48 h后,细胞用PBS洗3次,每次1min;4%多聚甲醛室温下固定90min,PBS清洗标本3次,每次2 min;0.5%Triton X-100孵育20min,PBS洗涤3次,每次2min;以H2O2处理30min;PBS洗涤3次,每次2min;然后以10%封闭血清孵育37℃20min。加入Bcl-2(1∶200)和Bax(1∶200)抗体37℃下孵育;120min后,加入二抗,孵育20min;PBS洗涤,以SABC溶液处理样本。最后,以3,3'-二氨基联苯胺(DAB,0.3mg/mL)处理,镜下控制反应时间,苏木素轻度复染,PBS洗涤,中性树胶封片。镜下Image-ProPlus图像分析软件拍片。阴性对照组以PBS替代一抗。
1.2.5 Western blotting检测Bcl-2和Bax蛋白
细胞接种和给药同1.2.4项下操作。以胰酶-EDTA消化并收集细胞,加入冰冷PBS润洗3次,然后加入400μL裂解液,置于冰上裂解细胞30min。于4℃离心机中14000rpm离心5min,提取上清液,测定蛋白质浓度后,进行SDS-PAGE转膜。以含5%牛血清白蛋白(BSA)的TBST室温下封闭1h,加入Bcl-2与Bax抗体,4℃摇床过夜。加入HRP-IgG二抗(1∶1000)杂交,洗膜后显色。置于凝胶成像系统中分析Bax和Bcl-2蛋白的相对表达量。
1.2.6 统计学处理
采用SPSS 16.0统计软件统计分析。所有数据均以均数±标准差。以One-way ANOVA方差分析对各组数据进行组间差异比较。P<0.05被认为有统计学意义。
2 结果
2.1 恩度抑制内皮细胞增殖
恩度对HUVECs生长抑制率随着浓度的升高逐渐升高,10μg/mL恩度的生长抑制率为(8.19±2.04)%,100μg/mL恩度的生长抑制率为(65.13±3.78)%。阳性对照25μg/mLTNP-470对HUVECs的生长抑制率为37.56±7.22%(表1)。结果表明,恩度具有较强的抑制HUVECs细胞增殖活性。
2.2 恩度诱导内皮细胞凋亡
恩度处理48h后,10、20、40、80、100μg/mL浓度的恩度的凋亡率分别为(5.29±1.21)%、(8.33±0.62)%、(14.81±0.77)%、(21.87±0.96)%、(26.15±1.06)%(表2)。研究结果表明,在A549与HUVECs共培养体系中,恩度对HUVECs细胞具有诱导凋亡作用。
(n=3)
*P<0.05,**P<0.01,恩度vs.正常组;##P<0.01,TNP-470 vs.正常组
2.3 免疫细胞化学测定恩度调节凋亡蛋白表达
在给予10、20、40μg/mL恩度48h后,促凋亡蛋白Bad蛋白表达分别为(5.57±1.74)%、(6.26±2.34)%和(8.16±1.58)%;抑凋亡蛋白Bcl-2蛋白表达分别为(12.33±2.18)%、(8.67±1.55)%和(6.39±2.14)%(表3)。结果表明,在共培养体系中,恩度上调促凋亡蛋白Bax的表达,而降低抑凋亡蛋白Bcl-2的表达。
(n=3)
*P<0.05,**P<0.01,恩度vs.空白组;#P<0.05,##P<0.01,TNP-470vs.空白组
2.4 凋亡蛋白的Western blotting测定
Western blotting检测结果表明,10、20、40μg/mL恩度对抑凋亡蛋白Bcl-2相对表达量分别为(0.46±0.06)%、(0.34±0.07)%、(0.27±0.05)%;对促凋亡蛋白Bax相对表达量分别为(0.25±0.09)%、(0.36±0.12)%、(0.48±0.11)%(表4)。实验组与空白组相比有统计学差异(P<0.05)。
*P<0.05,恩度vs.空白组;#P<0.05,TNP-470 vs空白组
3 讨论
据世界卫生组织统计数据显示,随着环境污染的逐渐严重以及吸烟等因素的影响,肺癌的发生率和病死率已经占据肿瘤的首位,严重威胁人类健康和生存质量。在临床中,肺癌常发生转移引发其他肿瘤。而在肺癌的发展与转移等生物学行为都依赖新血管的生成。研究显示,当瘤块及其转移灶生长至1~2mm以上时,需要进一步生长和转移,需要新生毛细血管提供氧和营养[4]。因此,通过抑制肺癌的血管生成成为抑制肺癌转移、抑制癌组织生长的有效措施。
近些年来,被称为“肿瘤饥饿疗法”的抗肿瘤血管生成成为抑制肺癌瘤块生长、转移的有效途径。恩度是国内首例重组人血管内皮抑制素,是通过抑制血管内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管形成。目前,研究最多的是抑制血管内皮的生长因子如VEGF等的表达以及抑制内皮细胞的迁移。众多研究表明,诱导内皮细胞凋亡也是抑制血管生成的一个重要机制[5,6]。在本研究中,建立人非小细胞肺癌A549细胞与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共培养体系,探讨恩度诱导HUVECs凋亡的作用及机制。本研究的结果显示,在共培养体系中,恩度能显著抑制HUVECs的增殖,并促进HUVECs的凋亡。
Bcl-2家族蛋白在血管内皮的凋亡中扮演着重要的作用。Bcl-2家族包括抑凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax、Bad等。在正常细胞内,抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白体系处于相对平衡状态;但当在处于因素的刺激下,这种平衡被打破,抑凋亡处于下调状态,而促凋亡蛋白处于上升状态[6]。本研究显示,当给予血管内皮抑制剂恩度48h后,抑凋亡蛋白Bcl-2被显著下调,而促凋亡蛋白Bax被显著上调。结果表明,在共培养体系中,恩度能通过调节凋亡因子促进血管内皮凋亡而抑制血管内皮的生长。
总之,我们的研究探讨了恩度抑制血管内皮生长的凋亡机制。这为恩度在临床上的进一步使用提供实验依据。
参考文献
[1]李忠义,刘江秋,徐璐,等.重组人血管内皮抑制素对小鼠Lewis肺癌肿瘤抑制作用[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2003,10(4):274-276.
[2]王玉彬,李迪诺,岳莉.重组人血管内皮抑制素对人胃癌MGC-803细胞株VEGF表达的影响[J].江苏医药,2011,37(13):1504-1506.
[3]殷宗宝,王洪武,邓超,等.重组人血管内皮抑制素注射液对低O2高CO2肺动脉高压大鼠IL-6,eNOS,VEGF的影响[J].实用医学杂志,2010,26(18):3311-3313.
[4]Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications[J].NEngl J Med,1971,285(21):1182-1186.
[5]许成云,倪庆桂,樊馨,等.重组人血管内皮抑制素对肺微血管内皮细胞增殖及其周期分布的影响[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(5):410-413.
重组人白细胞-11 篇9
1 临床资料
本组14例病人均为女性, 年龄26岁～75岁, 平均46岁;均为乳腺癌根治术后化疗病人, 均有病理诊断, 其中浸润导管癌6例, 浸润小细胞癌4例, 髓样癌4例;临床分期均为Ⅳ期, 其中皮肤浸润3例, 胸壁转移结节2例, 腋窝淋巴结转移7例, 锁骨上淋巴结转移2例;均无血液系统疾病, 无严重心、肝、肾等疾病;骨ECT扫描无骨转移。全部采用长春瑞滨、顺铂 (NP) 方案化疗, 初次化疗3例, 第2次化疗5例, 第3次化疗6例。骨髓抑制期判断根据世界卫生组织 (WHO) 诊断标准, 即骨髓象增生减低, 外周血象白细胞计数<4.0×109/L。每天皮下注射国产rhG-CSF (上海三维生物技术有限公司生产) 75 μg～150 μg, 直至外周血白细胞逐步升高, 连续2次计数在4.0×109/L以上时停药。每2天检查外周血白细胞总数、中性粒细胞值、血红蛋白和血小板1次。出现骨痛时间:注射rhG-CSF后24 h 1例, 48 h 3例, 72 h～96 h 6例, 7 d后4例。骨痛部位:髋部9例, 肩胛痛2例, 胸骨痛2例, 腰痛1例。骨痛性质:骨痛部位固定, 持续胀痛、隐痛、酸痛, 有按压痛、叩击痛, 晚间疼痛加剧。疼痛分级:1级或2级。
2 护理
2.1 心理护理
乳腺癌病人是一个特殊的社会群体, 病人由于疾病本身的折磨、化疗的毒副反应及对疾病预后的担忧, 非常关注自己的检验结果, 当白细胞上升缓慢时, 出现焦虑、失望、烦躁、情绪低落, 心理十分脆弱。出现骨痛时更焦虑、消极、恐惧, 应多与其沟通, 主动倾听病人的感受, 及时了解病人的兴趣爱好和身心需求, 鼓励病人叙述自身的感受, 将焦虑情绪宣泄出来;加强健康教育, 向其说明骨髓抑制的原理, 骨髓抑制后可能出现的并发症和所要采取的治疗护理措施, 耐心解释骨痛的原因, 骨痛是rhG-CSF不良反应, 是由于骨髓腔内大量白细胞增生, 压迫骨膜、骨皮质和关节所致。停药和/或对症治疗后均能控制, 以取得病人的正确理解和积极配合。向病人介绍成功病例, 帮助病人稳定情绪, 树立战胜疾病的信心。及时向病人反馈血常规检验结果, 当病人白细胞上升缓慢时, 注意帮助病人消除失望、烦躁心理, 给予鼓励, 告知病人治疗需要过程, 需耐心等待。避免因惧怕出现疼痛而拒绝接受下次化疗。心理性应激反应如过度的紧张、恐惧可致迷走神经兴奋, 疼痛感增强[1]。
2.2 疼痛评估
疼痛评估包括疼痛部位、强度、性质、持续时间、加重和缓解因素。骨痛部位固定, 多发生于扁骨、长骨, 如髋部、肩胛区、胸骨、腰部酸痛或隐痛。以自发性疼痛为主, 有局限性压痛、叩击痛, 局部无红、肿、热表现, 个别病人有短暂性闪电样剧痛发作。成人长骨中多为脂肪, 只有在扁骨中红骨髓较丰富[2]。骨髓为主要造血器官, 白细胞增生活跃时往往造成髓腔内压力增高压迫附近骨皮质所致。rhG-CSF升高白细胞和中性粒细胞的作用呈双峰型曲线, 第1峰多出现在用药后2 d～3 d, 此后渐降, 至第5天～第6天达低谷, 于第8天～第9天形成第2峰, 并持续保持在正常值以上[3]。因此rhG-CSF所致的骨痛, 多出现在皮下注射rhG-CSF后48 h～96 h及1周。
2.3 舒适护理
骨痛可致病人主观感受乏力, 日常生活需要他人协助, 主动询问病人需求, 加强生活细微处护理, 动作缓慢勿碰撞, 防止病人下床活动出现意外, 如晕厥、跌倒等。协助病人床上大小便、卧床更衣, 尽量减少病人由于骨痛致生活上的不如意而影响治疗信心。为病人创造一个安静、整洁、舒适、空气清新的环境。医护人员夜间治疗护理中要做到说话轻、走路轻、操作轻、关门轻, 创造有利于睡眠的环境。病人因疼痛影响睡眠质量时, 及时通知医生, 应用镇痛药。
3 小结
积极的护理干预措施可分散病人的注意力, 减轻应激反应的强度, 减轻疼痛带来的心理伤害, 提高病人对疼痛的耐受力和治疗依从性。
参考文献
[1]梅艳, 刘芹.护理干预对体外震波碎石疗效的影响[J].护理学杂志, 2003, 18 (1) :15.
[2]董勤.急性白血病的特殊临床表现及误诊分析[J].科技通报, 1997, 13 (3) :197-199.