颗粒剂制备方法研究（共9篇）
颗粒剂制备方法研究 篇1
摘要：介绍了颗粒剂的分类, 并对颗粒剂的制备方法进行了综述, 分类分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾颗粒剂, 探讨了湿法制粒、干法制粒、沸腾制粒的制备方法。
关键词：颗粒剂,颗粒剂分类,制备方法
颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状的制剂。颗粒剂可分散或溶解在水或其他适宜的液体中服用, 也可直接吞服[1]。颗粒剂具有分散性、附着性、聚集性、分离性、吸湿性等均较小, 有利于分剂量和含量准确的特点;必要时可以包衣, 使颗粒具有防潮、缓释、肠溶等性质, 改变药物的释放速度和药物的吸收位置;颗粒剂性质稳定, 运输、携带、贮存方便;生产工艺简单, 容易实现机械化生产;但颗粒剂分剂量时不易准确, 且混合功能较差。近年来, 随着医药科学的发展, 颗粒剂的制备方法也不断的提高, 颗粒剂也得到了迅速的发展。颗粒剂已成为医药中的一种重要的剂型。对近年来国内颗粒剂的制备方法进行了综述。
1 颗粒剂的分类
颗粒剂按其溶解性能和溶解状态可分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾颗粒剂。
1.1 可溶性颗粒剂
可溶性颗粒剂是指将西药、或中药材经过提取、精制等工艺过程制成清膏或以喷雾干燥制成干膏粉, 再加入糊精、蔗糖等水溶性辅料制成的一类固体制剂。制备后的颗粒剂经热水溶化并在短时间内迅速形成均匀一致的溶液型药液。如银翘解毒颗粒剂、胃舒颗粒剂、板蓝根颗粒剂均为中药可溶性颗粒剂。左旋咪唑颗粒剂、头孢羟氨苄颗粒剂均为西药可溶性颗粒剂。
1.2 混悬性颗粒剂
混悬性颗粒剂是指将处方中部分药材提取制成调膏, 另部分药材粉碎成极细粉加入制成的颗粒剂, 或是药材提取物加入不溶性赋形剂制成的, 或是西药制成的颗粒剂, 用水冲后不能全部溶解, 而成混悬性液体。这种颗粒剂应用较少, 只有当处方中含挥发性或热敏性成分药物量较多, 且是主要药物, 将这部分药物粉碎成极细粉加入, 既是药物起治疗作用, 又是赋形剂, 节省其他的赋形剂, 降低成本。如复方丹参混悬型无糖颗粒剂、桂枝茯苓混悬型无糖颗粒剂均为中药混悬性颗粒剂。罗红霉素颗粒剂、阿奇霉素混悬颗粒剂、头孢颗粒剂均为西药混悬性颗粒剂。
1.3 泡腾颗粒剂
泡腾颗粒剂, 因加有适量泡腾崩解剂 (如枸橼酸或酒石酸与适量的碳酸氢钠) , 冲服时遇水产生大量的二氧化碳气体, 促使颗粒快速崩散溶解。泡腾颗粒剂具有吸收快、生物利用度高, 便于贮存、运输、携带, 并口感好、患者易于接受等特点。如山楂泡腾颗粒剂、对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂、阿司匹林泡腾颗粒剂。
2 颗粒剂制备方法
2.1 湿法制备颗粒剂
湿法制粒是在药物粉料中加入黏合剂或润湿剂, 靠液体的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制粒的机理首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿, 使粉粒间产生粘着力, 然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒, 经干燥后最终以固体桥的形式固结[2]。由于湿法制成的颗粒经过表面湿润, 其表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点, 在医药工业中应用最为广泛。湿法制粒的制备过程为制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等。其中制软材为制粒的关键, 制得的软材“手握成团, 轻按即散”为宜。湿法制粒常用的设备有摇摆式制粒机、快速混合制粒机等。杨雪[3]等, 对甜菜碱粉剂的制粒、抛圆、烘干处理, 筛选出其湿法制粒的最佳工艺参数, 即在加水量为20%, 赋形剂含量为15%, 筛网为16目时, 湿法制粒的成品率最高。
2.2 干法制备颗粒剂
干法制粒是将药物粉末 (必要时加入稀释剂等) 混匀后, 用适宜的设备直接压成块, 再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物, 方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。干法制粒有滚压法和重压法两种。所谓滚压法将药物与辅料混合均匀后, 先用压块设备挤压成一定形状、硬度适宜的块状物, 然后用颗粒剂碎解成一定粒径的颗粒。重压法又称大片法, 是将药物和辅料均匀混合后, 先用较强压力的压片机压成直径一般为20mm左右的片坯, 最后再粉碎成所需粒度的颗粒。干法制粒常用的设备有干法制粒机。魏筱华[4]等, 在双黄连泡腾片的制剂过程中考察了工艺因素 (轧轮压力、轧轮转速、浸膏含水量) 对干法制粒的影响, 确定了最佳工艺参数为轧轮压力2.0MPa、轧轮转速9r/min、浸膏含水量1.5%。
2.3 沸腾干燥制备颗粒剂
沸腾干燥制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器雾化后喷于干燥室内的热气流中, 使水分迅速蒸发, 直接制成球状干燥细颗粒的方法, 也称流化床制粒。沸腾干燥制粒常用的设备是沸腾制粒机, 也称为一步制粒机。沸腾制粒机主要由空气预热器、压缩机、鼓风机、流化室、袋滤器等组成。物料粉末粒子在流化室中呈环形流化状态, 受到经过净化后的加热空气预热和混合, 将黏合剂溶液雾化喷入, 使若干粒子聚集成含有黏合剂的团粒, 由于热空气对物料的不断干燥, 使团粒中水分蒸发, 黏合剂凝固, 此过程不断重复进行, 形成多微孔球状颗粒。在制粒机中完成了混合、制粒、干燥工序, 在同一装置一次完成, 故称为一步制粒。该制粒技术不仅可以进行连续生产, 而且成粒快, 得到的颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、可压性好, 强度高, 还可大大减少辅料量, 生产效率高, 便于自动控制;同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成, 产品不易被污染, 质量能得到更好的保障[5]。姬涛[6]等, 对葶苈颗粒沸腾制粒工艺进行研究, 通过正交试验设计, 将不同比例辅料、进风温度、进液速度、干燥温度作为考察因素, 以成品率为考察指标, 对辅料和工艺参数进行优选。结果为选用20%糊精浆进行制粒, 进出风温度85℃, 进液速度20m L/min。
3 结论
颗粒剂为固体剂型, 主要的制备方法有湿法制粒、干法制粒和沸腾制粒, 在生产中应根据所需颗粒的特性选择适宜的制粒方法。颗粒剂具有前体剂型的优点, 服用方便、口感好、质量稳定, 吸收快、显效迅速, 同时也克服前体剂型的不足。其前体剂型:汤剂、糖浆剂、药酒。此外, 制备后的颗粒剂可作为中间剂型, 进一步制得胶囊剂和片剂。尤其制备片剂过程中, 制粒是主要的一道工序, 直接影响片剂的质量。故颗粒剂有很广阔的应用和发展前景。
参考文献
[1]徐文强.工业药剂学[M].北京:科学出版社, 206-208.
[2]侯素云, 冯莎, 王岳等.降糖颗粒湿法制粒工艺优化[J].中国现代药物应用, 2012, 6 (22) :130-131.
[3]杨雪, 王洪荣, 邹益东等.甜菜碱湿法制粒工艺参数研究[J].中国饲料, 2013, (21) :27-28.
[4]魏筱华, 赖伊姗, 黄恺等.双黄连泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国实验方剂学杂志2010, 16 (11) :1-5.
[5]张猛, 范晓东, 高志亮等.沸腾制粒技术及其应用[J].化工机械, 2010, 37 (1) :131-134.
[6]姬涛, 管鸽, 赵熙婷.葶苈颗粒沸腾制粒工艺研究[J].医学信息, 2010, (12) :3803-3804.
颗粒剂制备方法研究 篇2
制备导电聚合物-半导体纳米颗粒自组装膜
Using layer-by-layer self-assembly technique,we have successfully constructed nanostructured composite films of conjugated polymer (sulfonic acid ring substituted polyaniline, SPAn)/ semiconductor nanoparticles(Q-CdS).The processes synthesis have been studied by UV-Vis, contact angle measurement, XPS and AFM techniques.The results indicated that the self-assembly processes were dependent on the pH of the solution of each component and the doping time.It has been found that the roughness of the assembled nano-composite films increases as the layer number increases.The main reason can be attributed to the generation of adsorption defects from partially adsorbed film surface in film fabrication processes.
作 者：李东升 吕功煊 Li Dong-Sheng LU Gong-xuan 作者单位：中国科学院兰州化学物理研究所 刊 名：物理化学学报 ISTIC SCI PKU英文刊名：ACTA PHYSICO-CHIMICA SINICA 年，卷(期)： 17(3) 分类号：O64 关键词：逐层自组装 纳米结构复合膜 制备仿石瓷质砖包裹颗粒的制备新工艺 篇3
关键词仿石瓷质砖，包裹颗粒
1前言
随着人们生活水平和文化品位的提高，具有天然仿石效果的瓷质砖成为人们的消费主流。特别是彩色、复色、包色大颗粒瓷质砖，结合渗花工艺可以达到与高档花岗岩石材相媲美的美学效果，产品的附加值高，市场前景广阔。
2包裹工艺的改进
造粒是大颗粒瓷质砖生产的关键技术。根据造粒方式的不同，分为干法造粒和湿法造粒两种。干法造粒获得的颗粒边界棱角相对分明、颜色单一；湿式造粒获得的颗粒多以球状或椭球状为主，且在径向上可获得多个色层、颜色变化丰富。干法造粒与湿法相比，具有设备简单、自动化程度较高、产量大的特点，但存在颗粒成形性能不如湿法好、花色变化小、颗粒过于均一、产品的颗粒边界容易出现裂纹等缺点。
目前常用的包裹粒主要采用干、湿法复合造粒。其工艺流程是：将适当粒径的通过干法造粒制得的颗粒平铺于由筛网制得的托盘上（尽量使颗粒在筛网上单层分布），将调配好的色浆通过釉线上的甩釉柜淋下（控制适当的流量），当装有颗粒的托盘经过时，颗粒表面便包裹上具有一定厚度的色层，随后烘干备用。但此法生产效率不高。
图颗粒包裹系统示意图
新工艺采用自制的全新喷浆系统（见上图），自动化程度高、产量大、生产效率高。具体做法是：将干法造粒制得的颗粒从顶部由传输带自动输入，压力系统将色浆通过扁平鸭嘴状喷头呈幕状从左至右喷出，与落下来的颗粒相遇，在空中完成包裹过程。这种工艺要求控制颗粒从顶部进入时的含水率为6%～7%，色浆含水率为33％，颗粒目数为4～8目。这样只要控制好浆幕，颗粒落到下面传送带时基本已干，不会粘接在一起。如有需要，也可在传送带上安装红外干燥器来控制颗粒水分。通过此工艺，还可以较容易地达到多层包裹的效果；多余的色浆流入收集箱循环使用，包裹好的颗粒由输送带送入储料仓陈腐备用。
此新工艺的控制重点在于：
（1） 控制好压力泵的压力以稳定浆料幕。如果压力太大，颗粒会随浆料一起冲入余浆回收箱；压力太小，又形成不了浆幕；
（2） 颗粒落入点与浆幕的距离要适当。距离太小，颗粒也容易被浆幕冲进余浆回收箱。
3 混料与成形工艺
通过电子配料系统，将制备好的大颗粒料在混料机中与基料以一定配比混合搅拌。传输系统将混合料送至压机料仓供压机压制成600mm×600mm的砖坯，压制压强为36～38MPa，砖坯厚10.5～11mm。
由于大颗粒在转移过程中易向上移动，故在压机布料过程中，应调整模具位置使面模在上，底模在下。大颗粒料生产要经过造粒、混合等一系列工序的处理，造粒效率较低、成本较高，所以国内有些厂家采用二次布料技术，即先向模腔中加入相当于坯体总厚度2／3的与坯体基料成分相同的粉料作为基础层，然后再喂入基料和颗粒料的混合料。如果此时能通过布料格栅适当运动，使颗粒呈一定的有序排列，效果将更佳。
4 结果与分析
按新工艺方法生产的大颗粒仿石瓷质抛光砖，其表观光亮如镜，纹理图案由不同颜色、不同形态及大小的颗粒随机组合；含有基料颜色的混合颗粒在边界取得较好的过渡效果。如果引入目前流行的透明颗粒及透明料，结合渗花装饰，仿石效果将更佳。
4.1干法造粒工艺参数的确定
由于本包裹粒用的是干法造粒获得的大颗粒，它的性能好坏直接影响包裹颗粒的质量。造粒工艺参数主要包括粉料水分和造粒压力等。造粒粉料水分的多少对大颗粒的强度、砖坯的强度、压机的压制次数、砖坯的粘模、鼓泡、夹层等缺陷都有直接影响，必须慎重对待。一般来说，造粒粉料的水分足够，所造得的大颗粒料可塑性强、强度也较大，不易出现颗粒裂纹缺陷；但若水分过大，却会造成砖坯压制时粘模、鼓泡、夹层、压机压制次数减少等问题。造粒粉料水分一般控制在7%～9%。
造粒压力与造粒设备的效率及大颗粒料的密度、强度及颗粒间的结合等性能紧密相关：造粒压力大时，大颗粒料密度高、强度大、不易碎裂、造粒效率较高，但易出现制成的颗粒与坯体结合不好的情况或形成颗粒裂纹缺陷。所以造粒压力的选取原则是：在保证大颗粒传输过程不易碎裂成粉的前提下，用尽可能小的压力造粒。通过试验，大颗粒造粒压力可控制在2～4MPa。
4.2 大颗粒仿石瓷质砖主要性能指标
（1） 吸水率＜0.2%；
（2） 莫氏硬度≥6；
（3） 抗折强度≥45MPa；
（4） 耐急冷急热性：10次急冷急热循环不出现炸裂或裂纹；
（5） 抛后光泽度≥60度；
（6） 耐酸碱性：A级。
5 结语
（1） 本包裹工艺所需设备简单、生产自动化程度高、产量大；与现有流行工艺相比，既提高了包裹效率，又节省了大量人力物力。
（2） 通过本工艺制得的大颗粒瓷质砖，不仅色彩韵味与天然石材相当，还比天然石材强度高，且无放射性。结合渗花工艺，色彩更加丰富自然，是替代天然石材的理想产品，具有广阔的发展前景。
参考文献
1 邓建国.利用当地原料试制彩色大颗粒抛光砖[J].陶瓷，2002, 6:46～48
2 杨增玲，丁文生.浅谈大颗粒瓷质砖的生产工艺[J].江苏陶瓷，1999,32(1)：24～26
3 张勤善，毋彩虹.全大颗粒伟晶花岗石瓷质砖的工艺研究[J]. 焦作大学学报，2000,3:45～47
4 孔海发.大颗粒瓷质砖颗粒开裂的分析[J].佛山陶瓷，2002,12(1):14～18
Enwrapped Granules New Technology of the Imitation Rock Porcelain Tiles
Wang Qinggang Zhang Songzhu
(Technic Research Center of MONALISA CeramicsFoshan Guangdong528211)
Abstract： Based on the limitation of enwrapped granules technology of the imitation rock porcelain tiles, a new way which can not only improve the enwrapping efficiency but also save a lot of manpower and material resources was introduced in this paper.Better effect of imitation rock was got by this technology.
颗粒剂制备方法研究 篇4
1 资料与方法
1.1 仪器与材料
1.1.1 仪器。
硅胶G板, 紫外分析仪, 索氏提取液, 电热恒温水浴器。1.1.2材料。中药材黄芪, 蔗糖粉, 糊精, 黄芪甲苷对照品, 其他分析纯化学试剂。
1.2 方法
1.2.1 处方设计。
黄芪60克, 蔗糖粉适量, 糊精适量。1.2.2制备工艺。取中药黄芪60克, 加水进行煎煮两次, 第一次用10倍量的水进行煎煮1小时, 第二次用8倍量的水进行煎煮半小时, 将两次的煎煮液进行混合, 过滤后进行浓缩, 浓缩到药材和浓缩液的比例为3:1, 在浓缩液中加入适量的蔗糖粉和糊精[2], 再用适量的乙醇溶液制成黄芪颗粒软材, 软材挤压过筛制成颗粒, 在50摄氏度下进行干燥, 整粒后烘干即得, 最后进行分装装袋。1.2.3质量控制检查。 (1) 粒度检查。取按照该工艺制备的黄芪颗粒5袋, 放置到药筛中, 过筛进行粒度检查, 要求不能通过一号筛及能通过四号筛颗粒、粉末的总量不能超过总过筛检查药量的8%。 (2) 溶化性检查。取按照该工艺制备的黄芪颗粒10克, 加入200毫升热水, 再搅拌5分钟, 应在5分钟内全部溶化, 容许存在轻微的浑浊, 但不容许存在较多量的明显不溶性沉淀。 (3) 水分检查。取按照该工艺制备的黄芪颗粒10克, 使用烘干法进行测定, 含水量不容许超过6%。 (4) 薄层色谱定性检查。 (1) 供试品溶液制备。取按照本制备工艺制备的黄芪颗粒15克, 加水到75毫克进行溶解, 加入醇沉淀后滤过, 滤液放置到水浴中进行蒸干, 在残渣中加入25毫升水进行溶解, 使用氯仿-正丁醇 (2:1) 进行三次提取, 每次提取时间位5毫升, 合并三次提取液, 使用浓度为1%的磷酸二氢钾溶液进行洗涤, 每次使用洗涤液为25毫升, 共进行三次洗涤, 再进行两次水洗, 将有机层进行水浴蒸干, 在残渣中加入1毫升甲醇溶液进行溶解, 即制成供试品溶液。 (2) 对照品溶液制备。取3克中药黄芪粉末, 使用水进行半小时浸泡, 再用直火煮沸半小时, 滤过后, 在滤液中加入25毫升氯仿-正丁醇 (2:1) 溶液, 反复提取三次, 合并提取液后, 使用25毫升1%浓度的磷酸二氢钾溶液进行洗涤, 反复洗涤三次, 再用水进行清洗两次, 将有机层进行水浴蒸干, 在残渣中加入1毫升甲醇溶液进行溶解, 即制成对照品溶液。 (3) 定性检查。在同一硅胶G板上分别点样供试品溶液和对照品溶液, 使用氯仿:甲醇:水 (13:7:2) 制成展开剂, 使用下层液进行色谱展开, 展开后将色谱取出, 晾干, 在色谱上喷洒浓度为10%的硫酸乙醇溶液进行显色, 放在105摄氏度的风机下进行加热, 直至斑点显色清晰, 观察色谱显示斑点情况。 (5) 薄层扫描含量测定。将使用本工艺制备的黄芪颗粒用甲醇水溶进行回流提取2小时, 水溶性成分用水饱和正丁醇进行纯化萃取, 将纯化水溶液用大孔吸附树脂吸附, 洗脱后收集70%浓度的乙醇洗脱液, 用水浴蒸干后, 使用甲醇进行定容制成供试品液, 同时将样品供试品在硅胶G板进行点样, 使用氯仿:甲醇:水制成 (13:6:2) 展开剂, 在10摄氏度下放置24小时后使用下层液进行展开, 设定检测波长λs为530nm, 设定扫描速度为20mm/s[3], 进行反射线性扫描, 使用外标两点法线性回归方法对黄芪甲苷的斑点峰面积进行计算, 并对线性关系, 最低检出率, 加样回收率情况进行分析。
2 结果
2.1 粒度检查
不能通过一号筛及能通过四号筛颗粒、粉末的总量为总过筛量的2.34%, 说明粒度检查合格。
2.2 溶化性检查
所取黄芪颗粒在5分钟内全部溶化, 仅存在轻微的浑浊, 没有较多量明显不溶性沉淀存在, 说明溶化性检查合格。
2.3 水分检查
烘干法测定发现, 含水量为4.54%, 说明水分检查合格。
2.4 薄层色谱定性检查
经薄层色谱定性检查发现, 在对照品溶液色谱斑点的相同位置上, 供试品色谱也存在日光下可观察到的棕褐色斑点。
2.5 薄层色谱扫描含量测定
经薄层扫描法测定, 黄芪甲苷在1.02μg-5.18μg的范围, 具有良好的线性关系, 测得回归方程是Y=47.452+759.374X (r=0.9999) , 最低检出限是0.53μg, 加样回收率是98.32%, RSD=2.12%, 说明使用该工艺制得的黄芪颗粒, 使用薄层扫描法可以很好的对黄芪甲苷含量进行质量控制, 测量结果准确、稳定。
3 讨论
黄芪颗粒为一种临床应用比较广泛的中成药制剂, 其显著改善了传统黄芪汤剂的缺点, 提高了口感, 更加方面了临床治疗使用。在质量控制中我们发现, 在粒度检查时要注意筛药保持水平状态, 进行左右的轻轻往返筛动, 注意力度不要过大, 筛动3分钟后再检查过筛情况。经本文研究发现, 粒度检查发现, 不能通过一号筛及能通过四号筛颗粒、粉末的总量为总过筛量的2.34%;溶化性检查发现, 所取黄芪颗粒在5分钟内全部溶化, 仅存在轻微的浑浊, 没有较多量明显不溶性沉淀存在;水分检查发现, 本品含水量为4.54%;经薄层色谱定性检查发现, 在对照品溶液色谱斑点的相同位置上, 供试品色谱也存在日光下可观察到的棕褐色斑点。综上所述, 使用该制备工艺生产的中药黄芪颗粒符合各项质量控制要求, 适合大规模临床生产, 使用薄层扫描法可以很好的对黄芪甲苷含量进行质量控制, 测量结果准确、稳定。
摘要：目的:探讨中药黄芪颗粒剂的制备工艺以及质量研究情况。方法:对中药黄芪颗粒剂的制备工艺进行研究, 并制定薄层色谱的质量控制方法。结果:粒度检查发现, 不能通过一号筛及能通过四号筛颗粒、粉末的总量为总过筛量的2.34%;溶化性检查发现, 所取黄芪颗粒在5分钟内全部溶化, 仅存在轻微的浑浊, 没有较多量明显不溶性沉淀存在;水分检查发现, 本品含水量为4.54%;经薄层色谱定性检查发现, 在对照品溶液色谱斑点的相同位置上, 供试品色谱也存在日光下可观察到的棕褐色斑点。经薄层扫描法测定, 黄芪甲苷在1.02μg-5.18μg的范围, 具有良好的线性关系, 测得回归方程是Y=47.452+759.374X (r=0.9999) , 最低检出限是0.53μg, 加样回收率是98.32%, RSD=2.12%。使用该工艺制得的黄芪颗粒, 使用薄层扫描法可以很好的对黄芪甲苷含量进行质量控制, 测量结果准确、稳定。结论:使用该制备工艺生产的中药黄芪颗粒符合各项质量控制要求, 适合大规模临床生产, 使用薄层扫描法可以很好的对黄芪甲苷含量进行质量控制, 测量结果准确、稳定。
关键词：中药黄芪颗粒剂,制备工艺,质量控制
参考文献
[1]叶梦屏, 陈丹.黄芪颗粒剂的制备工艺及质量研究[J].福建分析测试, 2003, 12 (2) :1769-1770.[1]叶梦屏, 陈丹.黄芪颗粒剂的制备工艺及质量研究[J].福建分析测试, 2003, 12 (2) :1769-1770.
[2]刘幸平, 程康华, 毕肖林等.HPLC法测定防己黄芪颗粒剂中防己诺林碱、粉防己碱的含量[J].南京中医药大学学报, 2001, 17 (4) :230-231.[2]刘幸平, 程康华, 毕肖林等.HPLC法测定防己黄芪颗粒剂中防己诺林碱、粉防己碱的含量[J].南京中医药大学学报, 2001, 17 (4) :230-231.
扶正解毒颗粒制备工艺研究 篇5
人参为本方君药,主要含有人参皂苷、人参多糖,均具能显著提高虚证患者的免疫功能及显著的抗肿瘤作用。人参皂苷含量测定方法较为成熟、可靠,故本工艺以人参皂苷为优选指标进行工艺筛选较好。本文采用正交设计试验以人参皂苷为含量控制指标,优选本制剂最佳制备工艺。
1 仪器与试药
1.1 仪器
FA1104W电子天平,AS701KDT Ultrasonic Cleaner,SHZ-95A型循环水式多用真空泵,RE-52B型旋转薄膜蒸发器,UV-9200型紫外可见光分光光度计,SSI高效液相色谱仪(美国科学系统公司),YWG-C18键合硅胶柱(4 mm×150 mm,5μm)。
1.2 试药
红参、黄芪、北沙参、玄参、天花粉、生地黄、鳖甲、紫草、丹皮、蒲公英、紫花地丁、金银花、川赤芍等(泸州市荷花中药有限公司);人参皂苷Re(供含量测定用,约20 mg,中国药品生物制品检定所,批号为110753-200013);人参三九配方颗粒(三九集团制药公司,批号为20070211);甲醇(分析纯);多效蒸馏水(泸州医学院附属医院制剂室提供)。
2 方法与结果
2.1 人参皂苷Re色谱条件
色谱柱为YWG-C18(4 mm×150 mm,5μm);流动相为甲醇-水(72∶28);流速为0.8 ml/min;柱温为47℃;检测波长为203 nm。
2.2 人参皂苷Re标准曲线的绘制
精密称取人参皂苷Re对照品10 mg,用甲醇溶解并定容至10 ml,即得1.0 mg/ml的对照品溶液。精密吸取对照品溶液0.70、1.50、1.75、2.10、3.50 ml,置10 ml容量瓶中,分别用甲醇溶液定容,取不同浓度溶液分别进样,以进样量M为横坐标,峰面积A为纵坐标绘制标准曲线,人参皂苷Re在0.242 5~9.414 0μg范围内,峰面积A与进样量M呈现非常良好的线性关系,回归方程为A=3 922.7+699 292M,R2=0.997,n=6。
2.3 人参皂苷Re样品溶液的配制
按照考察因素表(表1)和正交设计表(表2)安排加水煎煮正交提取试验:精密称取红参等药材,共9份,按表1和表2安排加水煎煮正交试验,合并滤液,60℃减压浓缩为相对密度为1.30(25℃测定)的稠浸膏,50℃减压烘干为干浸膏,储存备用。精密称取该干浸膏4 000 mg,加入200 ml甲醇溶液回流提取3 h,滤液4 000 r/min离心10 min,取上清液置于250 ml容量瓶中,用甲醇溶液稀释至刻度。取10 ml溶液置于25 ml容量瓶中,用甲醇溶液稀释至刻度,即得供试品溶液。
2.4 样品中人参皂苷Re含量测定
依照“2.3”配制的人参皂苷Re样品溶液次序,按照“2.1”项人参皂苷Re-HPLC色谱条件进行测定,测定结果见表2。
2.5 正交试验优选提取工艺
2.5.1 正交试验方案设计
根据人参中人参皂苷Re、黄芪中的黄芪甲苷与黄芪多糖、北沙参中的沙参多糖、玄参中的环烯醚萜苷、生地黄中的环烯醚萜苷、阿胶中的高分子蛋白溶于水的性质,以及蒲公英、紫花地丁、天花粉常规采用加水煎煮提取方法较多,故这些药材以及上述乙醇超声提取后的药渣一并采用加水煎煮的方法提取有效基础物质[1,2,3]。以人参皂苷Re收率为指标(考虑到人参皂苷Re高效液相色谱含量测定方法成熟可靠,人参在本方里是君药,是抗肿瘤的主要药物),考虑加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数4个主要因素、3个水平,选用L9(34)正交表安排试验,因素水平安排见表1。
2.5.2 加水煎煮正交试验结果分析
精密称取红参等药材,共9份,按表1安排加水煎煮正交试验,结果见表2。由表2可知,对加水煎煮提取人参皂苷Re收率影响因素由大到小顺序为A>D>B>C,最佳工艺为A3B3C3D2。验证试验按照A3B3C3D2安排,加水煎煮提取人参皂苷Re的收率为(0.607 50±0.018 40)(mg/mg×100%)(n=6)。加水量为药材量的15倍,浸泡3 h,每次煎煮4 h,煎煮2次可使人参皂苷Re收率达到最高[4]。
2.5.3 流化喷雾制粒工艺优选
按上述乙醇超声提取、加水煎煮提取工艺条件制备药物稠浸膏,以合格颗粒(用20目和40目筛筛选)收率为指标,优选流化喷雾制粒工艺条件,见表3、4。
影响流化喷雾制粒因素由大到小顺序排列为A>D>C>B。直观分析可知,扶正解毒颗粒流化喷雾制粒最佳工艺为A3B3C2D2。验证实验按A3B3C2D2安排制粒,合格颗粒收率为(73.580±1.442)%(n=3),表明扶正解毒颗粒流化喷雾制粒工艺可行,即流化喷雾制粒膏粉比为2∶1,稠浸膏相对密度为1.30(25℃测定),喷液电压为120 V,每批料抖袋65个周期(每个抖袋周期来回抖袋2次)。
2.5.4 中试
2.5.4. 1 处方
红参0.6 kg、黄芪3.0 kg、北沙参3.0 kg、玄参1.5 kg、天花粉3.0 kg、生地黄3.0 kg、鳖甲3.0 kg、紫草3.0 kg、丹皮1.5 kg、蒲公英3.0 kg、紫花地丁3.0 kg、金银花1.5 kg、川赤芍1.5 kg等。
2.5.4. 2 工艺路线
上述药材川赤芍、丹皮、紫草、金银花、鳖甲(醋制)等粉碎为粗粉(过2号筛),加入15倍无水乙醇,45℃超声提取3次,每次40 min,合并提取液,减压回收乙醇,收集药液备用。红参(最好单独煎煮)、黄芪、北沙参、玄参、生地黄、阿胶(最好单独烊化后加入)、蒲公英、紫花地丁、天花粉及上述乙醇超声提取后的药渣,加水共煎。加水量为药材量的15倍,浸泡3 h,每次煎煮4 h,煎煮2次,合并滤液,并与上述乙醇超声提取药液合并,静置过夜,取上清液,减压浓缩成相对密度为1.30(25℃测定)稠浸膏,进行流化喷雾制粒。膏粉比为2∶1,稠浸膏相对密度为1.30(25℃测定),喷液电压为120 V,每批料抖袋65个周期(每个抖袋周期来回抖袋2次)。用20目和40目筛筛选合格颗粒,合格颗粒收率为72.33%,整粒,分装于铝塑薄膜包装袋中(规格:10 g),得扶正解毒颗粒约300袋[5,6]。
3 讨论
3.1 红参加水煎煮古今考证
中医药经典古籍记载:红参等滋补药材应水宽、小火慢煨、久煨、勤换水才能保证疗效。试验结果表明,红参煎煮时,加水量为药材量的15倍(加水量充足),浸泡3 h(药材充分浸透),每次煎煮4 h(煎煮时间长),煎煮2次(保持较高浓度差),可使人参皂苷Re收率达到最高。该结论与中医药经典古籍记载内容一致,同时该结论为中医药经典古籍记载内容提供了科学依据。
3.2 超声提取溶剂的选择
芍药苷为氧苷,易溶于水及含水醇中,在常用溶媒水、甲醇及乙醇中均有较好的溶解度。但考虑到水的极性较醇大,且水或乙醇提取物不能直接用于液相进样,一般要将水或乙醇挥干后用甲醇溶解才能进样,因此小试时可以直接用甲醇提取更为方便。但是考虑到甲醇的毒性和环境保护要求,中试和大生产中不能用甲醇提取,最好用乙醇提取。
3.3 提取温度的选择
考虑到超声波清洗仪在一定频率下所能达到的最低温度为45℃,甲醇的沸点虽为64.5℃,但在提取时不到60℃甲醇即会气化冲开瓶塞,在此温度之间选择等差的温度,45、50、55℃较为理想。
3.4 浸提方法的选择
超声波在媒质中传播可使媒质质点在其传播空间内进入振动状态,强化溶质扩散、传质,且超声波在传播过程中其能量不断被媒质质点吸收变成热能,导致媒质质点温度升高,同时,当大量的超声波作用于提取介质,在振动处于稀疏状态时,介质被撕裂成许多小空穴,这些小空穴瞬间即闭合,闭合时产生高达几千大气压的瞬时压力。正是由于超声波具有以上的机械作用机制、热学作用机制以及空化作用机制,它在提取时具有节约时间、不须加热、节能、提取效率高、溶剂用量少、提取有效成分含量高等诸多优点。结合人参皂苷的具体理化性质,选择超声波提取法较为经济合理[7,8]。
摘要：目的:优选扶正解毒颗粒的制备工艺。方法:以人参皂苷Re收率为指标,应用正交设计试验优选扶正解毒颗粒的提取工艺。结果:影响人参皂苷Re水提的主次因素由大到小排列依次是A>D>B>C(A为加水量、B为浸泡时间、C为煎煮时间、D为煎煮次数),优选的提取工艺为加水量为药材量的15倍,浸泡3h,每次煎煮4h,煎煮2次;优选的流化喷雾制粒工艺条件为流化喷雾制粒膏粉比为2∶1,稠浸膏相对密度为1.30(25℃测定),喷液电压为120V,每批料抖袋65个周期(每个抖袋周期来回抖袋2次)。结论:优选的制备工艺稳定、可行。
关键词：扶正解毒颗粒,正交设计试验,工艺研究
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妇科保胎颗粒的制备工艺研究 篇6
关键词：保胎无忧散,颗粒剂,制备工艺
妇科保胎颗粒源于保产无忧散, 最早见于《傅青主女科》[1]。此方又名保产无忧方、神验保生无忧散, 俗称十二太保[2]。现代临床主要应用本方治疗先兆流产, 中医称之为“胎漏、胎动不安”。中医药治疗先兆流产有较好的疗效, 此方在临床上应用较多。此方由12味药材组成, 药效相辅相成。方中当归、川芎、白芍养血活血[3,4,5];黄芪、甘草补气;羌活、荆芥穗有助于升举胎元;艾叶暖宫;菟丝子益精固胎[6];川贝运胎顺产;枳壳、厚朴宽胸理气。综观全方, 具有健脾补肾、养血安胎的功效。根据现代药理学研究, 菟丝子、白芍等均有抑制子宫平滑肌收缩, 促黄体、子宫发育的作用;当归能兴奋网状内皮系统, 能促进沉积的抗原抗体复合物的吸收和消除, 对自身免疫性流产有良好效果。
1 材料与试剂
1.1 材料
当归、川芎、白芍、黄芪、甘草、羌活、荆芥穗、艾叶、菟丝子、川贝、枳壳、厚朴。
1.2 试剂
微晶纤维素 (天津市光复精细化工研究所) 、羧甲基纤维素钠 (天津市福晨化学试剂厂) 、糊精 (天津市福晨化学试剂厂) 、乙醇 (分析纯) 。
2 试验方法
2.1 粉碎
将古方中的12味中药药材饮片放入烘干箱中恒温在60℃下进行烘干, 烘后分别剪碎成小于1cm的药材碎块, 将剪碎后药材碎块放入超微粉碎机中进行粉碎, 将粉碎后的药材留做备用。
2.2 软材的制备
将经过超微粉碎机粉碎后的药粉按照1:1的比例加入辅料制成软材, 以手握成团, 手指轻按分散为宜[7,8,9]。
2.3 制粒干燥与整粒
将制备好的复方药粉软材放入摇摆式颗粒机中进行造粒, 并且过12~14目筛, 使较大的颗粒磨碎, 再通过60目的筛网除去细小颗粒和未成颗粒的细粉[9]。筛过后留下的细小颗粒和细粉可以留着下次制备颗粒时再重新使用, 以免浪费。当少量生产制备颗粒时可以人工用手将软材轻握成团块, 用手掌轻轻挤压后通过筛网即可。湿颗粒制备成型后, 马上放置于温度为60℃干燥箱中进行烘干干燥, 以免湿颗粒结块或着发生挤压变形等情况, 影响实验效果, 干燥终点以颗粒中水分含量降至3%左右为宜。
2.4 辅料的筛选
选取三份粉碎后的药物细粉10g, 分别与三种辅料微晶纤维素钠, 羧甲基纤维素钠和糊精各15g混合均匀, 用浓度为70%的乙醇20m L润湿制软材以轻握成团, 轻压即散为宜, 将制备好的软材通过16目筛网, 以60℃干燥1h后用16目筛网整理, 得供试品[9]。
2.4.1 辅料配比的筛选
先固定辅料用量是15g, 固定干燥温度为60℃, 固定乙醇用量为70%20m L, 考察辅料的不同配比对颗粒合格率的影响。
颗粒合格率 (%) =能通过一号筛且不能通过五号筛的重量/总重量×100%
2.4.2 辅料用量的筛选
先固定辅料的比例1:2, 固定干燥温度为60℃, 固定乙醇用量为70%20m L, 考察辅料的不同用量对颗粒合格率的影响[14]。
2.4.3 干燥温度的筛选
先固定辅料用量是15g, 固定辅料的配比1:2, 固定乙醇用量为70%20m L, 考察不同的干燥温度对颗粒合格率的影响。
2.4.4 乙醇用量的筛选
先固定辅料用量是15g, 固定辅料的配比1:2, 固定干燥颗粒的温度为60℃, 考察乙醇的不同用量对颗粒合格率的影响。
2.5 正交试验
根据单因素的试验结果, 选择辅料的配比、辅料的用量、干燥的温度和乙醇的用量为考察因素, 择优选择三个水平, 以颗粒合格率为考察指标, 进行L9 (34) 正交试验, 选择最佳成型工艺。
2.6 验证性鉴定
2.6.1 合格率检查
按最优处方以及制备工艺制备三批颗粒剂, 测得三批颗粒剂的成型率并计算出平均值, 检查是否符合《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关成型稳定性的规定要求。
2.6.2 颗粒堆密度
堆密度法是采用奚念生量筒法进行测量。取颗粒5g, 精确称定, 置量筒中, 手持量筒于5cm的高度落在实验台上。反复5次振动后, 测定药粉的容积, 共测5次, 计算堆密度。堆密度越大, 颗粒的均匀性越好。堆密度ρb (g/m L) =药粉重量 (g) /容积 (m L) 。
2.6.3 流动性
流动性又称休止角, 是采用奚念生固定漏斗法进行测量。将漏斗固定于水平放置的坐标纸上1cm处, 小心将合格颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗口中, 直到坐标纸上形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗底端为止, 由坐标纸测出圆锥体底部的半径 (反复测定5次) , 计算休止角。休止角越小, 流动性越好。一般15°~30°为宜。tanα=H (药粉的高度) /R (圆锥体底部半径) 。
3 结果分析
3.1 辅料优选
由表1可知, 羧甲基纤维素钠是可溶性颗粒的较好辅料, 具有一定的粘合作用, 但容易吸湿, 然而糊精作为辅料, 在相同条件下其吸湿性相对较小, 但流动性要稍差些, 但如果两者合用, 既能降低辅料的吸湿性, 又能提高颗粒的流动性, 因此初歩选择淀粉和糊精的混合物作为辅料。
3.2 单因素试验
3.2.1 保胎颗粒干燥温度对颗粒合格率的影响
取4份药物细粉和淀粉各15g混合, 分别用70%乙醇20m L润湿制软材 (轻握成团, 轻压即散) , 软材过16目筛, 50℃、60℃、70℃、80℃干燥1h, 16目筛整理, 得供试品, 见表2。
由图1由数据可以看出来合格率最高时在60℃, 50℃~60℃的增长率为5.88%, 60℃~70℃的增长率为-17.65%, 70℃~80℃的增长率的-5.71%, 从60℃往后合格率在不断下降且低于50℃的合格率, 因此选择干燥温度为50℃、60℃、70℃作为正交试验三个水平。
3.2.2 乙醇用量对颗粒合格率的影响
取四份药物细粉和淀粉各15g混合, 分别用70%乙醇10m L、15m L、20m L、25m L润湿制软材, 轻握成团, 轻压即散为宜, 软材过16目筛网, 以60℃干燥1h, 干燥后过16目筛整理, 得妇科保胎颗粒见表3。
由图2由数据可以发现10-20m L之间合格率在不断上升, 从20m L开始合格率开始下降, 但25m L却高于10m L和15m L的合格率, 因此选择乙醇用量为15m L、20m L、25m L作为颗粒正交试验三个水平。
3.2.3 辅料的配比对颗粒合格率的影响
取四份药物细粉各10g, 分别用15g的辅料进行混合, 其中羧甲基纤维素钠与糊精分别按一定的配比1:1、1:2、2:1、3:2用70%乙醇20m L润湿制软材轻握成团, 轻压即散为宜, 软材过16目筛网, 用烘箱60℃干燥1h后过16目筛网进行整理, 得妇科保胎颗粒, 见表4。
由图3所示数据可发现1:1-1:2的增长率为5.00%, 1:2-2:1的增长率为0.00%, 处于稳定不变且合格率最高, 而2:1-3:2的增长率为-7.50%, 也就是说所辅料配比的增加不利于颗粒的合格率, 故选择辅料配比1:1, 1:2, 2:1, 作为正交试验三个水平。
3.2.4 辅料用量对颗粒合格率的影响
取四份药物细粉各10g, 分别用辅料5g、10g、15g、20g进行混合, 用70%乙醇20m L进行润湿并制软材且轻握成团, 轻压即散, 将软材过16目筛网, 以60℃干燥1h, 最后过16目筛网进行整理, 得妇科保胎颗粒, 见表5。
如图4可知5g~10g增长率为31.82%, 10g~15g的增长率为-9.09%, 15g~20g的增长率为-12.5%但是由10g~20g之间虽然处于增长率下降趋势, 但是10g~20g的下降率依旧没有超过5g~10g的增长率, 证明合格率趋于稳定下降状态, 合格率最高时处于10g, 且15g, 20g的合格率更加稳定, 所以选择辅料用量10g、15g、20g作为颗粒正交试验的三个水平。
3.3 正交试验
在单因素实验考察的基础上, 以干燥温度、乙醇用量、辅料配比、辅料用量对颗粒剂进行合格率为指标的检查, 做成四因素三水平的正交试验。选择正交表L9 (34) 做因素-水平优化性试验, 见表6, 7。
由表6中的正交实验数据可知, 极差值所反映的因素影响顺序为:B>A>C>D, 可以看得出最佳制备工艺条件为A2B2C2D2, 即羧甲基纤维素钠:糊精为1:2, 辅料用量为15g, 干燥温度为60℃, 乙醇用量为20m L。
为了进一步分析实验因素的可信度, 对结果进行了方差分析。从表8的结果可知:因素A即辅料配比和因素B即辅料用量在试验中对颗粒成型影响显著, 为显著因素, 优先考虑。因素C和因素D即对颗粒成型的影响不显著, 这样的结果数据与极差分析结果相吻合。
3.4 验证性鉴定结果
3.4.1 成型率检查
按最优制备工艺制备三批颗粒, 测得三批颗粒成型率分别为85.30%、82.62%、80.20%, 其平均的成型率为82.71%, 结果表明成型稳定, 符合《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关规定[10]。
3.4.2 堆密度检查
堆密度ρb (g/m L) =药粉重量 (g) /容积 (m L) 见表9。
经过5次的反复振动后, 测定容积, 得出结果。5次测量的平均值为0.55g/m L。结果表明颗粒剂的松紧适中, 堆密度相对较好。
3.4.3 流动性检查
tanα=H (药粉的高度) /R (圆锥体底半径) , 见表10。
经过5次反复测量得到五次测量的平均值为其27.14°。其平均值在15°~30°范围内, 符合《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关规定要求。
5 结论
通过本次试验发现对复方药剂的剂型改变不仅可以很好的克服传统药剂在储存, 携带, 吸收等方面的缺点还能很大程度上的保留药液中的主要有效成分。而中药颗粒剂还结合了汤剂、酒剂和糖浆剂的特点即吸收快、显效迅速且具备了易溶解、易吸收, 生物利用度、制备工艺又比片剂、针剂简单的特点, 所以颗粒剂是发展快, 深受临床和患者欢迎的一类新剂型。本实验以古方为基础, 通过考察颗粒的合格率指标, 筛选出最优辅料配比、辅料用量、干燥温度、乙醇用量, 确立了最优成型工艺即A2B2C2D2:羧甲基纤维素钠:糊精为1:2, 辅料用量15g, 用20m L70%乙醇为湿润剂, 混合后均匀过16目筛, 60℃干燥1h。中药颗粒剂是在中药古方中药饮片以及中药材的基础上进行特殊教工而得到的一种新兴的广为临床患者所喜欢接受的一种新剂型, 不论在储存, 服用, 携带以及吸收方面都占据着很大的优势, 有着很好的发展前景。
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消炎颗粒的制备与质量标准研究 篇7
消炎颗粒是原天津长征医院创始人、我国中西医结合皮肤病专家边天羽院长的自拟方,取得医院制剂生产文号,消炎颗粒剂是由金银花、连翘、野菊花等7味中药材经水提取、减压浓缩至适量,与适量淀粉、糊精等辅料混合,经喷雾干燥,一步造粒制成棕黄色颗粒。具有补气养血、清热解毒之功效。可用于治疗慢性疖肿、慢性毛囊炎、囊肿性痤疮、脓肿、慢性丹毒等病症。有文献报道[3]采用薄层色谱法作为定量指标对消炎颗粒剂质量标准进行了初步建立,而金银花中有药理作用的绿原酸是颗粒剂中主要的有效成分,因此,我们建立了该复方制剂中绿原酸的HPLC检测方法,具有准确、快速、灵敏度高的特点,可以作为该颗粒剂的有效质量控制方法。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Met-tler AE163千万分之一电子天平(梅特勒),Sartorius BP-221S电子天平。日本岛津LC-2010A高压液相色谱仪,LC-solution色谱工作站,SPD-20A紫外检测器。超声提取器(CQ-250,天津)。
1.2试药消炎颗粒剂由天津市长征医院制剂室研制生产(批号151012,151013,151014)。绿原酸对照品由中国食品药品检定研究院提供(批号:130642-201615),乙腈为色谱纯级,磷酸为分析纯级,实验用水为超纯水。
2 处方及制备方法
2.1 处方连翘15 g、当归15 g、黄芪(炙)15 g、金银花15 g、野菊花10 g、蒲公英10 g、苦地丁10 g。
2.2 制备方法
以上7味,加水煎煮2次,第1次2 h,第2次1h,滤过,滤液合并,减压浓缩至相对密度为1.18~1.22(80℃)的清膏,以淀粉(13%~16%)、二氧化硅(0.5%~1.5%)适量为辅料,喷雾干燥,制成颗粒。
3 质量控制
3.1 性状本品为黄色至棕黄色颗粒;或棕色至棕褐色颗粒。
3.2 鉴别
取本品4袋的内容物,研细后加入甲醇40 ml,加热回流、水饱和正丁醇处理残渣,提取2次,将正丁醇合并,再用氨试液洗涤2次,20 ml/次,弃去。取正丁醇蒸干后残渣加1 ml甲醇溶解,作供试品液。另将黄芪甲苷对照品,加入甲醇制成1 mg/ml溶液,作为对照品液。参照文献方法[4],各吸取上述2种溶液10μl,点于同一硅胶板上,展开剂为三氯甲烷-甲醇-水(13:7:2),喷10%硫酸乙醇溶液显色,并加热至显色清晰斑点。与对照品色谱的相应位置,供试品色谱显相同颜色斑点。
参照薄层色谱法(《中国药典》2015年版一部附录ⅥB)试验,将连翘苷对照品,加入甲醇制成1 mg/ml溶液,作为对照品液。分别吸取鉴别(1)项下供试品溶液及对照品溶液各10μl,点于同一硅胶板上,展开剂甲苯-丙酮-乙酸乙酯-甲酸-水(20:25:30:3:3)展开后取出晾干,显色剂为5%香草醛硫酸液,并加热至显色清晰斑点。在与对照品色谱相应位置,供试品色谱显相同颜色的斑点。
3.3 微生物限度
取本品依法检查(《中国药典》2015年版一部附录ⅩⅢC),供试液按常规法制备,细菌、霉菌和酵母菌计数采用平皿法,控制菌以常规法检查。每1 g供试品中,细菌数不得过1 000个,霉菌和酵母菌数不得过100个,不得检出大肠埃希菌。结果显示,细菌、霉菌数均符合规定,未检出大肠埃希菌。
3.4 含量测定
3.4.1 色谱条件
色谱柱:Kroasil 0DS柱(4.6 mm×250 mm);柱温:30℃;流动相:乙腈-0.4%磷酸(11:89);流速:1.0 ml/min;检测波长:327 nm;进样量10μl:流动相经0.45μm微孔滤膜过滤,理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于2 000。本实验条件下,所得到绿原酸的色谱峰分离较好,见图1。
3.4.2 对照品溶液配制
取适量绿原酸对照品,精密称定,置于棕色量瓶,加入50%甲醇溶液使溶解,摇匀,配制成每1 ml含121μg溶液,即得(在10℃以下保存)。
3.4.3 检测波长确定
在250~400 nm波长下紫外扫描对照品溶液,选择其中最大的吸收波长327 nm为检测波长。
3.4.4 标准曲线的建立
精密量取前面绿原酸对照品溶液1,2,4,10,16μl,并按照3.4.1色谱条件进行分析,测定峰面积,横坐标为绿原酸进样量X(μg),纵坐标为峰面积Y,进行回归分析后得回归方程:Y=3 508 146X+9 973.3,r=0.999 3。结果表明进样量在0.12~1.93μg内具有良好的线性关系,见图2。
3.4.5 供试品溶液的制备
取样品研细,精密称取本品适量(0.5g),加50%甲醇溶解,放至室温,置25 ml量瓶中定容,过0.45μm滤膜;再精密量取5 ml,置10 ml棕色容量瓶中,加50%甲醇至刻度摇匀,即得。
3.4.6 阴性对照溶液的制备
按处方比例称取除金银花以外的饮片,按照制备工艺得到阴性样品,按供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。
3.4.7 加样回收率试验
精密称取已知绿原酸含量的消炎颗粒0.5 g,共6份,精确加入绿原酸对照品,按照样品测定项下方法操作,结果见表1。
3.4.8 精密度的试验
取对照品溶液各10μl,重复进样5次,计算出平均峰面积A=436 426 9,RSD=1.21%。
3.4.9 稳定性试验
将对照品溶液、样品溶液在室温下分别放0、2、4、6、8 h后测定,计算样品含量,RSD分别为0.92%和1.06%。
3.4.1 0 重现性试验
取同一批号样品5份(批号151012),精密称定,测定样品中绿原酸含量,RSD=0.93%。
3.4.1 1 绿原酸含量测定
将3批消炎颗粒剂制成供试品溶液,照上述色谱条件测定,并根据回归方程求得绿原酸含量,结果见表2。
4 讨论
本试验参考《中国药典》[4]的流动相:乙腈-0.4%磷酸溶液(13:87),但分离效果不佳,我们经反复调整流动相配比,得出当乙腈与0.4%磷酸溶液比例为11:89时,分离效果较好,故确定流动相为乙腈-0.4%磷酸溶液(11:89)。通过比较和考察,确定了绿原酸的色谱条件和方法,可使消炎颗粒剂中绿原酸达到基线分离,效果较好。
本文建立的方法简便,具有回收率好,精密度、重现性高,样品处理简便,分析快速的优点,可用于该制剂的质量控制和分析。
参考文献
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[2]郑黎明,林燕.中药汤剂与中药颗粒剂的对比分析[J].海峡药学,2015,27(6):240-241.
[3]王雷,朱晨,徐永庆.消炎颗粒的质量标准研究[J].天津药学,2005,17(5):10-12.
溃结灌肠颗粒制备工艺优选研究 篇8
关键词：溃结灌肠颗粒,制备工艺,临界相对湿度
溃结灌肠颗粒处方原为南京市中医院临床使用的医院制剂方, 由银花、地榆、白芨、珠黄散组成, 功能清热化湿、护膜生肌、消肿止痛, 临床常用于治疗溃疡性结肠炎。原方以灌肠液运用多年, 疗效显著, 但由于其存在久置易发霉、携带不便等缺点, 将其制成颗粒剂, 可有效克服上述灌肠液的缺陷, 从而增加产品的稳定性, 提高疗效, 为其临床应用开辟更为广阔的前景。
1 仪器与试药
1.1 仪器
LSZ-280型多功能冲剂颗粒机 (浙江省瑞安市天翔机械厂) ;FA1104电子分析天平 (上海良平仪器仪表有限公司) ;DHF9240电热恒温鼓风干燥箱 (上海恒科技有限公司) ;1612-1离心机 (上海医疗器械有限公司) ;KQ-300DE型数控超声波清洗器 (昆山市超声仪器有限公司) ;HP-01循环水式真空泵 (天津兴万有限公司) 。
1.2 试药
银花、地榆提取物浸膏, 珠黄散 (由南京市中医院中药制剂室制备) , 糊精 (安徽山河药用辅料股份有限公司) , 其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 白芨粉制备
取白芨粗末加适量水, 浸泡30min, 煎煮2次, 每次沸后30min, 第一次加水量为300mL, 第二次为200mL。合并煎液, 用双层纱布滤过, 浓缩, 干燥, 粉碎, 过80目筛, 备用。
2.2 银花、地榆提取物浸膏制备
中药按比例加入煎煮提取锅中, 加适量水浸泡30min, 煎煮2次, 第一次加10倍量水, 第二次加8倍量水, 各煎45min。合并煎液, 滤过, 浓缩成浸膏, 备用。
2.3 辅料选择
颗粒剂常用赋形剂有糊精和淀粉[1], 故考察糊精和淀粉与白芨粉、珠黄散组成赋形剂后, 对颗粒成型性的影响。按2010年版《中国药典》一部附录IC中颗粒剂粒度的考察方法进行成型性评价[2], 不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过15%, 考察制粒的难易程度将软材通过14目筛湿法制粒, 得到的合格颗粒>90%为成型性好;得率在80%~90%为成型性一般;收率≤80%为成型性差。结果见表1。
结果显示, 以糊精和白芨粉、珠黄散组成的赋形剂质粒后, 所得颗粒成型性、溶化性较好, 故选用糊精、白芨粉、珠黄散作为溃结灌肠颗粒的赋形剂。
2.4 润湿剂浓度选择
将赋形剂与流浸膏按比例称取3份, 混合均匀, 喷入等量不同浓度的乙醇制粒, 干燥后分别测定成型率, 结果见表2。
结果显示, 当乙醇浓度为75%时, 颗粒成型率较高, 故选用75%的乙醇作为润湿剂。
2.5 润湿剂用量选择
以75%的乙醇为润湿剂, 分别加入不同量的乙醇制粒, 考察成型率, 方法同“2.4”项, 结果见表3。
结果显示, 当75%的乙醇用量为15%时, 颗粒成型率较高, 故选用75%的乙醇进行润湿。
2.6 休止角测定[3]
按照优选的成型工艺, 制备3批溃结灌肠颗粒, 进行休止角测定。采用固定漏斗法:即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处, 使漏斗下口距坐标纸的距离为H, 小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中, 直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止, 此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径R, 计算出休止角 (tgα=2H/R) 。测定结果分别为36.8°, 37.3°, 36.5°, 颗粒休止角均小于40°, 表明本品流动性好, 易于分装, 不需要加助流剂, 可满足分装要求。
2.7 临界相对湿度 (CRH) 测定[4]
配制44%硫酸溶液、48%硫酸溶液、54%硫酸溶液、氯化钠饱和溶液、溴化钠饱和溶液、硝酸钾饱和溶液、氯化钾饱和溶液, 分别置于干燥器中, 室温放置48h使其达到平衡, 其相对湿度为75%, 称取7份约1g的样品颗粒, 平铺于恒重后的称量瓶中, 将称量瓶盖子打开放入干燥器中, 于20℃恒温保持5天, 达到吸湿平衡后, 精密称重, 计算吸湿率。以相对湿度为横坐标、平均吸湿率为纵坐标绘制曲线, 作曲线两端切线, 两切线相交处向横轴作垂线, 所对应横坐标的值即为该颗粒的临界相对湿度。
结果显示, 在20℃时, 颗粒的临界相对湿度为65%。故在本剂生产、包装、储藏时, 环境湿度应控制在65%以下, 以减少水分对药物性质及稳定性的影响。
3 讨论
溃结灌肠颗粒处方由银花、地榆、白芨、珠黄散组成, 方中银花清热解毒、疏散风热;地榆凉血止血、清热解毒、消肿敛疮;白芨收敛止血、消肿生肌;珠黄散祛腐生新、活血止痛、解毒敛疮, 四者合用, 可清热化湿、护膜生肌、消肿止痛。
现代药理研究表明, 金银花含有机酸、挥发油和黄酮类物质, 具有抗菌、抗病毒、抗内毒素、解热抗炎、免疫调节、止血和抗过敏等作用[5];地榆主要含皂苷、鞣质和黄酮类物质, 具有止血、抗菌、增强免疫、镇吐、止泻、抗肿瘤和抗溃疡等作用[6];白芨主要含多糖、联苄类、菲类及其衍生物、酚类、少量挥发油及黏液质等, 具有止血、抗菌、组织愈合保护、抗溃疡和抗肿瘤等作用[7];珠黄散具有清除坏死组织、消炎抗菌止痛、活血化瘀、增强局部新陈代谢、促使溃疡面尽快愈合的作用。
乙醇浓度和用量的选择对制粒过程至关重要, 直接影响到颗粒成品质量的好坏, 浓度过高则制粒过程乙醇挥发快, 所制的颗粒质地松散, 细粉多, 成型率低, 且在包装贮藏过程中容易破碎成粉末;浓度低则制粒过程中浸膏粉容易结成团块, 粘在筛网上, 制得的颗粒质地偏硬, 有硬心, 在水中不易溶解[8]。本实验经过考察, 最终确定乙醇浓度为75%, 用量为15%, 所得的颗粒成型率较高。
参考文献
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葛龙舒络颗粒的制备工艺研究 篇9
关键词：葛龙舒络颗粒,正交设计,制备工艺
腰椎间盘突出症[1]是临床常见病,是引起腰腿疼痛的主要疾病之一,属于中医“腰痛”、“痹症”范畴。本病主要是由于肾虚、寒凝、湿滞、瘀血而致腰府筋脉痹阻,不通则痛。治疗方法以补肾、散寒除湿、活血化瘀为主。
葛龙舒络颗粒来源于临床经验方,原方由葛根、地龙、川芎和独活等药物组成,具有消肿止痛、活血通络之功效,临床以汤剂治疗腰椎间盘突出和骨质增生疗效显著。为将本方开发成中药成方制剂,本研究以中医药理论为指导,根据现代中药化学、现代药理研究成果及临床使用特点,利用现代制剂技术对葛龙颗粒的提取、浓缩、干燥和成型工艺进行了研究,确定了葛龙舒络颗粒的制备方法。现将研究报道如下:
1 仪器与试药
DZF-6050真空干燥箱(上海一恒科技有限公司);MET-TLER XS205DU电子分析天平(METTLER XS205DU,瑞士);TC-15套式恒温器(海宁市新华医疗器械厂);RE5298A旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂);Agilent 1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司);DC-1500喷雾干燥机(上海达程公司);GK-70型干式造粒机制粒(江苏瑰宝制药机械厂)。
葛根、地龙、川芎、独活等药材均购于湖北省药材公司中药饮片厂,经荆州市中心医院中药师郑迎辉鉴定符合《中国药典》2005版药材质量标准;葛根素对照品(中国药品生物制品检定所,批号752-200108);糊精、淀粉均为药用规格;甲醇、正丁醇为色谱纯试剂,水为超纯水,其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 提取工艺的研究
根据前期药理试验结果,将本方川芎和独活等药材先行提取挥发油,葛根等其他药材水提,水提液与川芎、独活等提取挥发油后的水溶液合并,浓缩干燥后,加入挥发油制成颗粒,初步药效作用显示优于诸药合煎。故本颗粒采取分开提取的工艺路线。
2.1.1 挥发油提取工艺的筛选
根据文献资料[2,3],川芎、独活等药材含有较多的挥发油,且挥发性成分具有良好的活血、抗炎等药理作用,故应进行挥发油的提取。根据预试验结果,本方中挥发油可用水蒸气蒸馏法合并提取。水蒸气蒸馏法提取挥发油的主要影响因素为蒸馏时间,可按照《中国药典》2005版一部附录X D挥发油测定方法进行蒸馏提取。
2.1.2 吸水率的考察
按比例称取5倍处方量的药材3份,分别加20倍量的水浸泡,每隔1 h测量一次药材吸水量,直至药材几乎不再明显吸水为止,滤过,量取滤液体积,计算药材吸水率,求得药材吸水率为200%。
2.1.3 加水量的考察
按比例称取5倍处方量的药材5份,以收油量为考察指标,加不同量的水浸泡2 h,水蒸气蒸馏提取挥发油8 h,结果见表1。
由表1可见,加水量为8倍时,提取的挥发油最多。
2.1.4 提油时间的考察
按比例称取5倍处方量的药材5份,加入8倍量的水,浸泡2 h,提取挥发油,记录不同时间的挥发油收油量,结果见表2。
从试验结果可知,当提取时间达到6 h时,收油量达到总收油量的87%以上,为了节省能源,确定挥发油的提取时间为6 h。
2.1.5 挥发油提取验证实验
根据因素筛选试验中确定的各条件验证3批,结果见表3。
由表3结果可知,验证结果与实验结果相近,说明该工艺基本稳定可靠。
2.2 水提工艺研究
根据预实验结果,选取浸泡时间(A),加水倍量(B),提取时间(C),作为考察因素,各取3个水平,进行L9(34)正交试验,筛选最佳工艺条件。以葛根素的提取率和干膏得率为考察指标,进行综合评价,筛选最佳工艺。因素水平见表4,实验方案见表5。
2.2.1 正交试验样品制备
按处方量的比例称取葛根、地龙等药材共9份,分别按照表5的正交试验安排进行水煎煮提取,提取液滤过、浓缩、放冷,置100 ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得。
2.2.2 总固体物的测定
精密吸取各样品浓缩液10 ml,至已恒重的蒸发皿中,水浴蒸干,照干燥失重法(《中国药典》2005年版一部附录ⅨG)测定,计算干膏得率,公式如下:
2.2.3 葛根素含量测定[4]
2.2.3. 1 色谱条件
色谱柱为Phenomenex C18柱(250 mm×4.6 mm,
5μm);流动相:甲醇-水(25∶75);检测波长:250 nm;流速:1 ml/min;柱温:30℃。
2.2.3. 2 对照品溶液的制备
精密称取葛根素对照品10 mg置50 ml容量瓶中,加30%乙醇使溶解并稀释至刻度,精密吸取5 ml,置25 ml量瓶中,加30%乙醇至刻度,摇匀,即得(每1 ml含葛根素43μg)。
2.2.3. 3 供试品溶液的制备
精密吸取样品溶液5 ml,置中性氧化铝-D101大孔吸附树脂柱(内直10 mm,树脂高12 cm,上加中性氧化铝2.0 g)上,用50 ml水洗脱除杂,再用50%的乙醇250 ml洗脱,收集洗脱液,定容至250 ml,摇匀,过0.45μm的微孔滤膜,取续滤液,备用。
*综合评分=(50/最大葛根素含量)×葛根素含量+(50/最大得膏率)×得膏率
2.2.3. 4 标准曲线的绘制
精密量取葛根素对照品溶液(43μg/ml)2、4、8、12、16、20μl进样,记录色谱图,测定其峰面积,并以峰面积(Y)对进样量(X)进行回归,得回归方程:Y=57 817.9X-136.48,r=0.999 8。结果表明:在0.128~1.280μg范围内,葛根素峰面积与进样量呈良好的线性关系。
2.2.3. 5 样品含量测定
精密吸取各正交试验供试品溶液各
10μl进样,记录色谱图,根据供试品吸收度积分值与对照品积分值,外标两点法计算,即得。
2.2.4 提取工艺优化
葛根作为方中君药,葛根素为其有效成分之一,且其含量测定方法成熟,可以用HPLC法测定提取物中葛根素的含量,以此来评价工艺的优劣,选择其作为评价指标之一,权重系数定为0.5。而作为有效成分煎出间接控制的一个指标,药效物质提取的多少可以从得膏率的大小来判断,权重系数定为0.5。利用SPSS12.0统计软件对评分结果进行数据处理,由直观分析和方差分析判断各因素对提取效果的影响程度,筛选出在该试验条件下的优化提取参数。正交试验结果和方差分析见表5、表6.
由直观分析可知,影响提取效果的因素顺序为:加水量>提取时间>浸润时间,由此得出的最佳工艺组合为A2B3C3。经过方差分析,加水量和提取时间对提取结果具有显著性影响,而浸泡时间对实验结果均无显著性影响。综合考虑到缩短生产周期,降低生产成本等综合因素,选择A2B3C3作为水提取工艺参数,即浸泡1.0 h,提取2次,加水量为12倍,提取时间第一次为2.0 h,第二次为1.5 h。
2.2.5 验证实验
为确定该工艺的优劣和稳定性,据所筛选的最佳条件,验证三批,结果见表7。由表7可知,验证试验结果与正交试验优选结果吻合,说明正交试验选出的工艺条件合理,工艺条件稳定可行。
2.3 浓缩干燥工艺的考察
中药提取液在浓缩操作中通常要求高浓缩比,高浓缩效率,又不能损失有效成分。普通常压浓缩加热时间长,耗能大,现多不采用此法。本工艺结合现有设备条件,对提取液采用减压浓缩。试验结果表明,真空度控制在-0.05~-0.07 MPa之间,可达良好的浓缩效果。
喷雾干燥技术是流化技术用于液体物料干燥的良好方法,由于其干燥效率高,对有效成分破坏少,辅料用量少,浸膏损失少,污染源少,浸膏粉可用于多种制剂的生产,提高了成品质量,有利于规模化、规范化生产,符合GMP要求等特点,近年来已经广泛的应用于中药的生产中。本实验在固定出风温度为85℃的前提下,对影响喷雾干燥的主要因素料液相对密度、进风温度和进料速度进行了考察。以粉末含水量和粉末性状作为评价喷雾干燥效果指标,利用单因素试验法选择喷雾干燥工艺参数,试验方案和结果见表8。
由实验结果并综合考虑喷干效率和节约工时,以料液相对密度1.10,进风温度185℃,出风温度85℃,进料速度350 r/min为宜。
2.4 成型工艺研究
2.4.1 辅料选择
由于原处方临床使用剂量较大,为了使制备的颗粒剂具备适宜服用体积,故不宜于加入过多辅料。干法制粒技术可以大大减少颗粒制备的辅料用量,成型率高,制备工艺简单,因此成型工艺采用干法制粒。本文选用价廉易得的糊精和淀粉作为辅料,以干膏粉第一次通过干法制粒机所得合格颗粒的一次成型率为指标,对辅料的配比进行优选,结果见表9。
结果显示,加入5%和10%的糊精颗粒的一次成型率较高,分别达到31.2%和35.1%,为了减少辅料的用量,故选择糊精用量为5%为宜。
2.4.2 颗粒制备
按上述优选的结果,取喷干粉与5%糊精混合均匀,采用干压颗粒机制粒,工艺参数为:室温25℃,相对湿度为56%,转速15 r/min,干压送样频率为25 r/min,20目搓粒,主压为4.0 MPa。干颗粒喷加川芎、独活等药材的挥发油,混匀,分装,即得。
2.4.3 休止角的测定
为保证颗粒剂量装量准确,要求填充药粉有良好的流动性。试验中采用测定休止角的方法来考察药粉的流动性。取适量药粉,用固定漏斗法测定休止角,结果见表10。由表可知,葛龙舒络颗粒休止角小于40°,流动性可以满足颗粒分装的要求。
2.4.4 临界相对湿度的测定
将上述颗粒干燥至恒重后,在已恒重的称量瓶底部放入约2 mm的颗粒,准确称量后置于所列的分别盛有7种不同湿度的干燥器,打开称量瓶盖,于25℃恒温培养箱中保持96 h达到吸湿平衡后,精密称重,计算吸湿百分率。以吸湿百分率数据为纵坐标,相对湿度数据为横坐标作图,绘出颗粒吸湿平衡曲线,通过作图法求得临界相对湿度,结果见表11和图1。
临界相对湿度是药物吸湿与否的临界值,根据它确定生产时的环境湿度,由实验结果可知,制成颗粒的临界相对湿度为60%,故在生产本制剂时,车间环境的相对湿度应控制在60%以下。
3 讨论
葛根素是本方君药葛根的主要有效成分,含量较高,且检测方法简便快速,故选其作为提取工艺考察的指标进行评价[5]。
摇摆制粒、离心造粒和干压制粒都是本工艺可以选择的造粒方法,但是由于本方属于中药制剂,具有服用剂量大,易吸潮和黏性强等特点,采用干法造粒可以减少辅料用量,提高颗粒收率,节约能源等优点,确立本工艺采用干法制粒。
干法制粒时由于中药浸膏粉末黏性大,易吸潮,导致流动性差。故在本处方的浸膏粉末中加入5%的糊精作为稀释剂,增加粉末的流动性,减少吸潮[6]。同时在生产过程中应严格控制生产车间湿度,并提高颗粒包装的密封性来增加药物在储存过程中的稳定性。中药复方颗粒剂近年来发展很快,笔者参考文献资料,在试验基础上综合研究,科学地探讨了处方组成,并全面研究了葛龙舒络颗粒剂有关制剂学参数的意义与测定,成粒工艺的设备与条件,在此基础上确定了最佳处方组成及制备工艺,具有很好的开发前景。
参考文献
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