头孢合成废水（共7篇）
头孢合成废水 篇1
制药废水成分复杂、毒性大、色度高、难生物降解, 是一种高浓度、难处理的工业废水, 对排放水体构成严重威胁[1,2]。制药废水的处理方法有吸附[3]、电化学氧化[4]、臭氧氧化[5]、光催化氧化[6]和生物处理[7,8]等。其中, 电化学氧化法因具有操作简单、无二次污染、占地面积小等优点, 广泛应用于印染[9]、纺织[10,11]等废水的处理。
电化学氧化包括直接电化学氧化和间接电化学氧化, 通过制备新型催化电极作为阴极、促进阴极间接氧化是目前的研究热点。许多研究学者采用吸附、掺杂、共价键吸附、聚合等方法将醌类物质或醌类衍生物修饰到电极表面[12,13,14,15], 通过促进O2还原为H2O2或HO2-等氧化物质来提高阴极间接氧化效率。
本工作以石墨毡为载体制备了蒽醌修饰石墨毡电极, 运用循环伏安法对其进行了表征;采用该蒽醌修饰石墨毡电极预处理头孢合成废水, 优化了电解条件, 并对电化学体系的动力学和稳定性进行了分析, 以期为同类废水的处理提供技术支持。
1 实验部分
1.1 试剂、材料和仪器
蒽醌:上海市四赫维化工有限公司, 纯度不小于98.5%;无水乙醇、Na2SO4:分析纯;蒸馏水。
石墨毡:上海新兴碳素有限公司, 6.0 mm厚。
废水:河北某制药厂头孢合成废水, p H=4.3~4.8, C O D=25 000~30 000 m g/L, ρ (NH3-N) =850~1 300 mg/L, 色度为2 300~2 680度, BOD5=7 100~7 950 mg/L。
钛涂钌 (Ru O2/Ti) 电极:50.0 m m×70.0mm×1.5 mm, 宝鸡隆盛金属有限公司;铂金电极 (10.0 mm×10.0 mm) 、饱和Ag/Ag Cl参比电极:天津艾达恒晟科技发展有限公司;WYJ型直流稳压电源:上海全力电器有限公司, 输出电压0~30 V、输出电流0~15 A;电解槽:80.0 mm×60.0 mm×65.0mm, 深圳市欧克有机玻璃制品有限公司;M263A型电化学工作站:美国Ametek公司。
1.2 蒽醌修饰石墨毡电极的制备
采取浸渍法制备蒽醌修饰石墨毡电极。蒽醌具有不溶于水、溶于乙醇的性质。将经过前处理的石墨毡浸渍于蒽醌的乙醇过饱和溶液中24 h, 用无水乙醇和蒸馏水分别进行淋洗后自然晾干, 按实验要求切割成不同尺寸的电极备用。
1.3 电解实验
以Ru O2/Ti电极为阳极, 石墨毡或蒽醌修饰石墨毡电极 (50.0 mm×70.0 mm×6.0 mm) 为阴极。取275 m L废水置于电解槽内, 调节电解时间、电流密度、电解质Na2SO4浓度、极板间距和初始废水p H等参数后开始电解, 每隔一段时间取样测定。
1.4 分析方法
p H测定采用玻璃电极法[16];色度测定采用铬钴比色法[16];COD测定采用重铬酸钾法[16];ρ (NH3-N) 测定采用纳氏试剂光度法[16];BOD5测定采用稀释接种法[16]。
采用电化学工作站对石墨毡和蒽醌修饰石墨毡电极进行循环伏安扫描:石墨毡电极或蒽醌修饰石墨毡电极为工作电极 (10.0 mm×10.0 mm×2.0mm) , 铂金电极为辅助电极, 饱和Ag/Ag Cl电极为参比电极, 0.1 mol/L Na2SO4电解液, 扫描电压-1.4~0 V、扫描速率20 m V/s, 扫描过程中电解液充氧。
2 结果与讨论
2.1 循环伏安曲线
循环伏安法常被用来表征单分子或多分子修饰层中氧化还原物质的电活性。不同电极的循环伏安曲线见图1。由图1可见, 与未经修饰的石墨毡电极的循环伏安曲线相比, 蒽醌修饰石墨毡电极除在-0.48 V和-1.10 V处出现由石墨毡催化产生的O的还原峰外, 在-0.60 V和-0.70 V处出现了两个新峰。经分析这两个新峰应为蒽醌催化O所产生的一对氧化还原峰, 对应的反应见式 (1) 和式 (2) [17,18]。因此, 蒽醌的存在可加速石墨毡上O的还原或增大O还原所产生的H2O2的量, 从而促进阴极间接催化氧化降解有机污染物。
2.2 蒽醌对废水处理效果的影响
在电解时间50 min、电流密度0.14 A/cm2、Na2SO4浓度0.1 mol/L、极板间距2 cm、初始废水p H为7.0的条件下, 不同阴极对废水的处理效果见表1。由表1可见, 蒽醌修饰石墨毡为阴极时, 其COD、色度、NH3-N的去除率分别较石墨毡提高了37.7%, 19.3%, 124.0%。其原因可能是:蒽醌修饰石墨毡因蒽醌的存在, 可促进O2在阴极还原, 产生较多的H2O2或HO2-等氧化物质, 电解过程中H2O2可转变为·OH, 从而加强氧化去除污染物的作用, 改善处理效果;由于废水所含的有机物和显色物质的结构复杂、浓度高, 难以氧化降解, 故COD和色度的去除率的提高幅度有限, 而NH3-N较易与氧化物质进行反应, 故NH3-N去除率可大幅提高。
2.3 蒽醌修饰石墨毡电极电解条件的优化
2.3.1 电解时间
电解时间的长短, 决定着废水氧化降解的程度。在电流密度0.14 A/cm2、未加Na2SO4、极板间距2 cm、不调节废水p H的条件下, 电解时间对废水处理效果的影响见图2。由图2可见:随电解时间的延长, 废水的色度去除率持续增大, 而COD和NH3-N的去除率先减小后增大, 电解初期COD和NH3-N的去除率均为负值;电解时间在10~50min时COD、色度和NH3-N的去除率几乎呈线性增长, 而电解时间超过50 min时去除率的增幅均很小。这可能是因为:电解初期, 废水中原本难被重铬酸钾氧化的物质转化为易被重铬酸钾氧化的物质, 废水中的有机氮转化为NH3-N, 导致COD和NH3-N的去除率为负值;电解10~50 min时, 废水的COD、色度和ρ (NH3-N) 较高, 电化学氧化效果显著, 去除率随时间的延长迅速增大;电解时间超过50 min时, COD、色度和ρ (NH3-N) 均已下降到较低水平, 体系趋于平衡, 导致去除率变化趋缓。因此, 确定电解时间为50 min较适宜。
2.3.2 电流密度
电流密度的大小直接影响着废水的处理效果。在电解时间50 min、未加Na2SO4、极板间距2 cm、不调节废水p H的条件下, 电流密度对废水处理效果的影响见图3。由图3可见:随电流密度的增大, 废水的COD、色度和NH3-N的去除率均呈上升趋势;当电流密度小于0.06 A/cm2时, 色度去除率为负值;当电流密度超过0.14 A/cm2时, COD和NH3-N的去除率的增幅趋缓, 而色度去除率持续增加。这是因为:随电流密度的增大, 电子数量增加, 电子转移速率加快, 蒽醌修饰石墨毡促进产生的H2O2或HO2-等氧化物质增加, 直接电化学氧化和间接电化学氧化作用均增强, 故COD、色度和NH3-N的去除率均增大;当电流密度小于0.06A/cm2时, 废水中某些难降解的无色有机物污染物转化为易降解的有色中间物质, 造成溶液颜色变深, 色度去除率呈现负值;当电流密度超过0.14A/cm2时, 由于电流密度过大, 阴、阳极表面发生析氢、析氧现象, 导致COD和NH3-N的去除率增幅趋缓。电流密度为0.14 A/cm2时, 色度去除率可达40%。综合考虑, 确定电流密度为0.14 A/cm2较适宜。
2.3.3 电解质浓度
电解质的浓度直接影响电解过程中溶液的导电性和电子的转移速率, 从而影响电化学氧化的降解效果。在电解时间50 min、电流密度0.14 A/cm2、极板间距2 cm、不调节废水p H的条件下, Na2SO4浓度对废水处理效果的影响见图4。由图4可见:当Na2SO4浓度小于0.1 mol/L时, 随Na2SO4浓度的增加, 溶液的导电性增强, 极板间电阻减小, 废水的COD、色度和NH3-N的去除率均增大;而当Na2SO4浓度大于0.1 mol/L时, 溶液中过多的正、负离子吸附在阴、阳极表面, 造成极板的有效面积减小, 导致色度和NH3-N的去除率出现下降。综合考虑, 确定Na2SO4浓度为0.1 mol/L较适宜。
2.3.4 极板间距
电化学过程的传质主要表现为电迁移传质和扩散传质, 而传质速率与极板间距的大小有着密切的关系。在电解时间50 min、电流密度0.14 A/cm2、Na2SO4浓度0.1 mol/L、不调节废水p H的条件下, 极板间距对废水处理效果的影响见图5。由图5可见, 随极板间距的增大, 废水的COD、色度和NH3-N的去除率均持续降低。这是因为, 极板间距增大, 两极板间场强变小, 导致传质速率减慢, 使处理效果变差。但当极板间距过小时, 极板易钝化, 寿命变短。综合考虑, 确定极板间距为2 cm较适宜。
2.3.5 初始废水p H
在电解时间50 min、电流密度0.14 A/cm2、Na2SO4浓度0.1 mol/L、极板间距2 cm的条件下, 初始废水p H对废水处理效果的影响见图6, 电解前后的废水p H见表2。由图6可见, 随初始废水p H的增大, 废水的COD、色度和NH3-N的去除率均先增大后减小, 在中性条件下处理效果较好。由表2可见, 经电化学氧化降解后, 废水p H降低, 其原因可能是在电解过程中, 产生酸性中间物质, 且该酸性物质易累加。综合考虑, 确定初始废水p H为7.0较适宜。
2.4 废水的可生化性
在优化条件下, 电解过程中BOD5/COD的变化见图7。由图7可见:随电解时间的延长, 由于BOD5与COD的降解趋势及程度不同, BOD5/COD呈先减小后增大的趋势;当电解时间为50 min时, 废水的BOD5/COD从0.27增至0.40, 大于0.3。这表明, 经电解预处理后, 废水的可生化性得到了改善, 为后续的生化及深度处理创造了良好条件。
2.5 电化学氧化动力学
在优化条件下, 电化学氧化的动力学曲线见图8。图8中:t为电解时间, min;C0和Ct分别为初始和t时刻的COD (mg/L) 、色度 (度) 、ρ (NH3-N) (mg/L) 。由图8可见, COD、色度、NH3-N的电化学氧化降解过程均近似符合一级动力学方程, 分别为ln (C0/Ct) =0.012 3t+0.032 2, ln (C0/Ct) =0.021 5t-0.048 6, ln (C0/Ct) =0.009 7t+0.026 5, 对应的决定系数分别为0.990 9, 0.992 9, 0.989 6。
2.6 电化学体系的应用稳定性
在优化条件下, 进行电极的重复使用实验, 考察电化学体系的稳定性, 重复使用实验结果见图9。由图9可见, 废水的COD、色度、NH3-N的平均去除率分别在40%, 65%, 33%左右波动, 去除率的波动范围较窄, 表明该电化学体系的应用稳定性良好。
3 结论
a) 蒽醌的存在可改善石墨毡电极处理头孢合成废水的效果。
b) 以Ru O2/Ti电极为阳极、自制蒽醌修饰石墨毡电极为阴极, 在电解时间50 min、电流密度0.14A/cm2、Na2SO4浓度0.1 mol/L、极板间距2 cm、初始废水p H为7.0的优化条件下, 废水的COD、色度、NH3-N的去除率分别可达45.3%, 66.9%, 33.6%;BOD5/COD由处理前的0.27增至0.40, 可生化性得到改善。
c) COD、色度、NH3-N的电化学氧化降解过程均近似符合一级动力学方程。
d) 重复使用实验结果表明, 废水的COD、色度、NH3-N的去除率分别在40%, 65%, 33%左右波动, 表明该电化学体系的应用稳定性良好。
头孢硫脒合成工艺改进 篇2
1 实验材料
1.1 仪器:
LC-310 PLUS智能全控液相色谱系统 (江苏天瑞仪器股份有限公司) ;ABS 220-4分析天平 (德祥科技有限公司) ;UV-9200紫外分光光度计 (北京瑞环分析仪器公司) ;HS-1超声波清洗器 (天津市恒奥科技发展有限公司) 、p HS-2C型精密酸度计 (上海精科雷磁厂) 。傅立叶变换红外光谱仪 (天津港东科技发展股份有限公司) ;质谱仪 (ZAB.HS, 英国VG公司) ;pico Spin核磁共振波谱仪 (北京中科科尔仪器有限公司) ;R-220SE大型旋转蒸发仪 (瑞士步琦有限公司) ;DOA-P504-BN隔膜式真空泵 (北京成萌伟业科技有限公司) ;F12-ED标准型加热制冷循环器 (优莱博技术 (北京) 有限公司) 。
1.2 色谱柱:TSK-GEL G4000SWXL色谱柱 (8μm, 7.8×300mm) 。
1.3 药品:
溴乙酰溴 (济南皓天化工有限公司) 、碳酸氢钠 (金华上市化工有限公司) 、二氯甲烷 (济南皓天化工有限公司) 、丙酮 (济南皓天化工有限公司) 、二异丙基硫脲 (上海市欣诚化工有限公司) 、磷酸氢二钠 (济南皓天化工有限公司) 、THF (济南皓天化工有限公司) 、枸橼酸 (上海市欣诚化工有限公司) 、乙醇 (上海市欣诚化工有限公司) 乙腈 (济南皓天化工有限公司) 、三乙胺 (金华上市化工有限公司) 。
1.4 色谱条件
1.4.1 流动相的选择
根据参考文献, 分别考察0.01mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈 (93:7) , 0.01mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈 (95:5) , 甲醇-水-磷酸 (47∶43∶0.1) 不同比例的流动相, 结果以0.01mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈 (93:7) 为流动相, 供试品各峰分离效果最好, 故选用0.01mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈 (93:7) 为流动相。
1.4.2 检测波长的选择
制备头孢硫脒对照品稀释液照紫外-可见分光光度法 (中国药典2010版一部附录ⅤA) , 于190~900nm波长范围内进行全波长光谱扫描, 记录吸收光谱。在254nm处有最大吸收峰, 故选用254nm为检测波长。
色谱柱为TSK-GEL G4000SWXL色谱柱 (8μm, 7.8×300mm) ;0.01mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈 (93:7) 为流动相;检测波长为254nm;流速1.0m L·min-1;柱温:30℃。理论板数按头孢硫脒峰计算应不得低于2000。
1.4.3 标准曲线的制备
将浓度为300μg·m L-1的对照品溶液分别稀释为1、2、3、4、5倍, 分别精密吸取10μL注入HPLC, 记录色谱图。以峰面积积分值A (μg) 为横坐标, 进样量为纵坐标, 绘制标准曲线, 计算回归方程。试验表明, 头孢硫脒在300~60μg·m L-1范围内线性关系良好。
1.5 鉴别
1.5.1 供试品溶液制备:取样品适量, 加水消融并制成每1ml中约含20mg的溶液。
1.5.2 对照品溶液制备:取头孢硫脒对照品适量, 加水消融并制成每1ml中约含20mg的溶液。
1.5.3 混杂溶液制备:取对照品溶液和供试品溶液等量混合。
1.5.4 薄层色谱法鉴别:
取上述三种溶液各1μl, 分辨点于统一硅胶G薄层板[取硅胶G2.5g, 加含1%羧甲基纤维素钠的磷酸盐缓冲液 (p H5.8) 适量, 调浆制板, 经105℃活化1小时, 放入干燥器中备用上, 以新颖配制的甲醇-异丙醇-磷酸盐缓冲液 (p H5.8) (7:2:1) 为睁开剂, 睁开后, 晾干, 于100℃加热30分钟, 置碘蒸气中显色检视。供试品溶液所显主黑点的色彩与地位应与对比品溶液的主黑点雷同, 混杂溶液应显一个黑点。
1.5.5 红外鉴别:样品的红外光接收图谱应与对比品的图谱一致 (中国药典2000年版二部附录ⅣC) 。
2 方法
2.1 工艺合成设计
头孢硫脒主要有2条合成路线:第1条是以7-ACA (7.aminoce-phalosporanicacid, 2) 在低温、碱性条件下制备1;第2条是由N, Nr.二异丙基脲基一2.硫代乙酸盐酸盐制备头孢硫脒。第1条路线收率低, 操作简单;第2条路线成本高, 收率高[1,2,3,4,5,6]。本实验对第一条路线进行改进。
2.2 氨基酰化的头孢酸中间体
在五百毫升三口瓶中分别加入7-ACA (7.aminoce-phalosporanic Acid) 、一百九十毫升水、一百九十毫升丙酮, 搅拌下加入零点四摩尔碳酸氢钠, 反应半小时。在零度以下滴加零点一摩尔溴乙酰溴, 滴加完毕搅拌半小时, 再在20℃下搅拌一小时。过滤, 10℃以下减压回收丙酮。将残液通过以处理好的大孔树脂, 用PH为8的碱水洗脱。滤液用盐酸调至PH值为1.8, 高速离心五分钟, 过滤, 滤渣用水洗两次, 减压真空干燥, 得氨基酰化的头孢酸中间体。
2.3 头孢硫脒的制备
将氨基酰化的头孢酸中间体与五十毫升二氯甲烷加入到五百毫升三口瓶中, 搅拌下加入0.02ml三乙胺, 反应40分钟后, 再加入零点零二摩尔二异丙基硫脲, 18℃反应两小时, 滴加五十毫升丙酮, 滴完后搅拌三十分钟, 加活性炭脱色0.5h, 过滤, 滤液中滴加THF300ml析出晶体, 降温至0℃, 搅拌1h, 过滤, 用丙酮40ml洗两次, 抽干、干燥, 得头孢硫脒精制品。
3 结果与讨论
现有β-内酰胺类抗生素的精制方法很多, 如将头孢硫脒粗品用溶剂处理、经成核作用、控制过饱和浓度的结晶方法[7]。采用酸、碱调等电点的方法, 产品含量降低, 对产品稳定性造成影响。采用溶析法, 成本较高, 溶剂使用量大、质量难以保证。本文对三乙胺的使用量进行了研究, 降低了三乙胺使用量。本文采用THF分离晶体, 纯度高, 其杂质少, 稳定性提高。本文采用的方法具有操作简便、使用溶剂量少等优点, 得到高纯度产品, 提高了产品的稳定性。
摘要：本实验对头孢硫脒合成工艺改进进行研究。方法:采用TSK-GEL G4000SWXL色谱柱 (8μm, 7.8×300mm) , 0.01mo.lL-1醋酸铵溶液-乙腈 (93:7) , 检测波长为254nm, 流速为1.0ml/min, 柱温为30℃。该工艺路线操作简便, 纯度高, 适合于工业化生产。
关键词：头孢硫脒,工艺,研究
参考文献
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头孢菌素类抗菌药物合成进展 篇3
关键词：头孢菌素类药物,抗菌药物,合成进展
头孢菌素类药物是半合成β-内酰胺类抗菌药物的总称;目前, 临床中主要把头孢菌素类的药物划分成四代, 且每代药物在临床中的适应症及其特点均不相同。但是, 伴随头孢菌素类药物在临床治疗中普遍运用, 使细菌耐药的相关问题也随着不断产生。因此, 在使用头孢菌素类药物的过程中必须引起足够的重视, 科学合理对抗菌药物进行使用, 进而才能减少用药不良反应产生的几率。本文主要就头孢菌素类抗菌药物的合成进展做简要的综述。
1 头孢菌素类抗菌药物硫酸头孢匹罗的合成进展研究
临床中所运用最多的孢菌素类抗菌药物主要是硫酸头孢匹罗, 此类药物最早是由德国Hoechst所研制成功的, 1992年在瑞典、墨西哥上市, Cefrom是硫酸头孢匹罗的商品名。头孢匹罗是头孢菌素抗菌药物中的第四代药物, 其与第三代相比能够发挥更强的抗菌作用, 且抗菌谱也更加广泛, 还能够随血药的浓度进行长时间维持, 是已知的头孢菌素抗菌药物中抑制革兰阳性细菌活性最强的一种抗生素。目前, 对于硫酸头孢匹罗合成路线的研究在国外已有一些相关的报道, 其合成线路总的共有两条。一条是采用7一氨基头孢烷酸作为主要的原料, 然后经过经2, 3一环戊烯并吡啶对其进行相应的取代, 并与AE活性酯共同缩合成为头孢匹罗;而另一条合成路线的原料则是头孢噻肟酸, 通常是直接利用2, 3一环戊烯并吡啶来取代, 进而得到头孢匹罗药物[1]。
近几年, 国内对硫酸头孢匹罗合成线路的报道也逐渐产生, 有的文献中根据第一条合成线路, 使其在具有三甲基碘硅烷的条件下发生取代反应, 并在碱性条件之下与化合物3进行缩合, 这样的做法可以使收率提升, 但是操作相对较为复杂。部分研究人员采用第二条线路对其进行相应的研究后发现, 在TMSI的作用下让2, 3一环戊烯与头孢噻肟进行反应后, 可以吡啶缩合获取头孢匹罗氢碘酸盐, 然后再经过离子对树脂中和氢碘酸进行交换之后与硫酸成盐反应得到硫酸头孢匹罗[2]。
2 头孢菌素类抗菌药物盐酸头孢吡肟的合成进展研究
头孢吡肟是第四代头孢菌素类抗菌药物中最经典的一种, 其最早是Bristol Myers Squibb公司所研制的, 1993年上市于瑞典, 该药的结构非常独特, 且还具有低毒、高效等优点, 最主要的一点是其能够可以有效抑制革兰阴性菌、阳性菌。同时, 头孢吡肟的药代动力学性质非常好, 临床中通过将其运用在脑膜炎、呼吸道感染、外科感染、脑膜炎等脓毒症细菌感染的疾病治疗中, 且取得较好的效果。
2.1 盐酸头孢吡肟合成方法研究
在1983年9月, 相关文献中首次对头孢吡肟的合成方法进行了报道, 其合成方法主要是将7一苯乙酰氨基头孢菌素当作起始原料来进行相应的制备, 进而得到头孢吡肟。在此文献报道中对头孢吡肟的两条合成、制备途径进行了详细的分析。在第一条合成、制备途径中, 首先是将7位侧链上好然后对3位进行活化, 最后在将3位侧链接上。而第二条制备途径则是先对3位进行活化, 然后是上侧链, 最后是变7位侧链。另外, 两者的产物及反应物都需对其进行相应的保护和脱保, 而在两条制备途径中, 第一条属于首选的反应, 其产物需要利用过柱纯化对△2、△3异构体进行分离, 因而产物的存在形式通常是以高温和室温中的不稳定两性离子而存在[3]。
2.2 头孢吡肟合成方法改进的研究
大量研究资料证明, 对于温度更加稳定的药物结晶性头孢吡肟盐效果往往优于两性离子形式, 但是二者均有一定的缺陷存在。有些文献中对头孢吡肟合成方法的研究所述步骤比较繁多, 而有的报道中的合成方法所使用的溶剂与环保要求不相符, 有的则是反应条件较为苛刻, 比如无水、时间长、低温等条件达不到合成方法所用的要求。对头孢吡肟的合成工艺进行探索的过程中, 应该采用具有较好活性C-3功能的、新型的头孢菌素中间体7-苯乙酰氨基一3一氯甲基一头孢烷酸对甲氧基苄酯来作原料, 进而对头孢吡肟合成进行试制。试制过程中首先应对碘化物做进一步的3位活化, 然后将N一甲基吡咯烷加入其中, 并让其发生3位亲核取代反应, 再采用一锅法对7一位和2一位保护基进行脱保, 从而制备得到7一氨基一3一甲基一头孢烷酸盐酸盐。利用活性酯法实施相应的7位缩合, 最终合成头孢吡肟。头孢吡肟的质量比较好, 且副反应也非常少, 因此运用在临床抗菌中的效果非常显著[4]。
近些年, 头孢菌素类抗菌药物的发展速度较快, 国内头孢菌素的上市品种比较多, 许多临床医生在这方面的认知也并不全面, 容易出现此类药物滥用的情况, 进而会使耐药性增长、药物的毒副作用不断增加, 加重患者的负担, 导致临床治疗难度持续上升, 使医疗效率逐渐降低。因此, 临床中应该合理的对抗菌药物进行使用, 从而使患者的负担得以减轻、节约社会医疗资源。
参考文献
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盐酸头孢吡肟合成路线图解 篇4
1 合成路线图解
1.1 以3-氯代甲基头孢菌素为起始原料的合成路线
1.1.1 化合物5[2,3]与3-氯代甲基头孢菌素(6)缩合得7[4],7与NaI发生置换反应得8,8与NMP烷基化后得9[5],9去保护、成盐后得1[5](图1)。9也可由8与吡咯烷反应得10,10与碘甲烷络合得9[5];或8经与m-CPBA反应得11,11与NMP烷基化得12,12与碘化钾在酰氯下络合得9。
1.1.2 保护了羧基的3-氯代甲基头孢菌素(13)用苯甲醛保护胺基得14,14与NaI发生置换反应得15,15与NMP经烷基化反应后得16[5]或14直接与NMP缩合得16,16经甲酸水解、去保护得到2[6],2与活性酯反应得1,共有3种路线(图2):(1)2与苯并三唑活性酯11缩合、成盐得1[5];(2)2与已有工业产品的MAEM(12)经缩合、成盐得1[7];(3)2与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-乙酸二乙基磷酰活性酯13缩合,成盐得1[8]。
1.2 以7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-A-CA)为起始原料的合成路线
1.2.1 化合物7-ACA用三甲基碘硅烷(TMSI)或六甲基二硅胺(HMDS)做硅烷化试剂在不同的溶剂中保护羧基和氨基,引入碘后得到17,17与NMP烷基反应得到21,21经甲醇水解、去保护得2[7,9,10],同“1.1.2”法得1(图2)。以上不同溶剂为,(1)使用三氟三氯甲烷作为溶剂[8];(2)使用氟利昴类溶剂[10];(3)使用环烷烃作为溶剂[10];(4)使用二氯甲烷作为溶剂[12]。
1.2.2 化合物7-ACA用BSTFA/MSTFA或TMS/HMDS保护羧基和氨基,引入碘后和NMP经烷基化反应得22,22与23发生缩合、去保护、成盐后得1[12];或22与24缩合、水解得1(图3)。
1.2.3 保护了羧基和氨基的7-ACA在PCl5中氯化得25,25与NaI经置换反应后得26,26与NMP经烷基化反应后得27,27脱酰得2,2与活性酯5缩合得29,29经去保护、成盐后得1[4](图3)。
2 讨论
头孢吡肟中间体合成工艺优化 篇5
作为新一代的半合成头孢菌素类药物-头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程, 对于最终得到的化合物来说, 最为关键的步骤便是其中间体的合成。
1 实验部分
7-ACA由河北中润有限公司生产;其余药品和试剂均为化学纯以上标准;纯度检测采用岛津SPD-10A型高效液相色谱仪。
1.1 实验方法
7-ACA (50g, 0.18mo1) 溶于CF3CC13 (350ml) , 氮气保护下搅拌加入HMDS (46.4ml, 0.22mo1) 和TMSI (0.8ml, 5.5mmo1) , 加热回流反应一定时间 (a) 。反应完全后冷至室温, 20min内滴加TMSI (b) , 滴毕同温继续搅拌反应0.5h。冷至5～10℃后滴加N-甲基吡咯烷 (c) , 约15min加毕, 补加同温CF3CC13 (100ml) 后于0～5℃反应30min。15min内加入甲醇 (25ml) , 加毕同温继续搅拌15min。移去冰浴, 滴加3mol/L盐酸 (125ml) 后升至室温搅拌反应15min。有机相用水萃取 (50ml×3) , 合并水相, 用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入甲醇 (350ml) , 逐渐析出结晶, 室温静置0.5h。搅拌下1h内继续加入甲醇 (850ml) , 加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤, 滤饼依次用冷甲醇一水 (9∶1) (200ml×2) 和丙酮 (100ml) 洗涤, 40℃减压干燥2h后得类白色粉末, 计算收率。
1.2 正交实验设计
为提高头孢吡肟中间体的收率, 采用正交实验对反应条件进优化。主要对反应时间 (a) 、反应中TMSI用量 (b) 及N-甲基吡咯烷用量 (c) 进行考察, 正交表如下所示:
2 实验结果
将表1按L9 (34) 正交表所列条件平行实验3次, 收率取平均值。
2.1 反应时间的影响
从图中可以看出, 反应时间为10h时, 收率最高。如果缩短反应时间, 则反应不完全, 若延长反应时间, 则副产物增多。
2.2 TMSI用量的影响
TMSI用量对产品收率影响最为显著, 随着TMSI用量的增加, 收率先增后减, 用量为45ml时, 收率最高。
2.3 N-甲基吡咯烷用量的影响
随着N-甲基吡咯烷的用量的增加, 产品收率呈逐渐增高趋势, 当用量为20g时, 收率最高。故对此进行延伸实验, 实验结果如下:
由图4可以看出, 继续增加用量, 产品收率变化不大, 考虑产品成本, 故确定最终N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。
综上所述, 通过适宜工艺条件为:反应时间10h, TMSI用量为45ml/50g7-ACA, N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。重复实验3次, 平均收率81%。
摘要：目的:以7-ACA为起始原料合成头孢吡肟中间体, 提高收率。方法:经六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得 (6R, 7R) -7-氨基-3-[ (1-甲基-1-吡咯烷) 甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐, 同时采用正交实验设计方法考察时间、温度、剂量对中间体收率的影响。结果:中间体收率81%。结论:该方法使得中间体的合成易控, 并降低了成本。
关键词：头孢吡肟,中间体,工艺优化
参考文献
[1]张鹏.头孢吡肟-新的光谱头孢菌素[J].新药与临床, 1995, 14 (3) :164-167.
头孢克肟侧链活性酯的合成 篇6
1 仪器与试剂
1.1 仪器:
Waters510高效液相色谱仪;N2000色谱工作站;B03001-004在线脱气机 (上海笛柏实验设备有限公司) ;Waters2487可变波长检测器;瑞士梅特勒-托利多MS精密天平 (梅特勒-托利多中国公司) ;梅特勒-托利多熔点仪 (梅特勒-托利多中国公司) ;ELGA超纯水器 (上海澜锐仪器科技有限公司) ;能量色散型X射线荧光元素分析仪SEA1000A (精工盈司电子科技 (上海) 有限公司) ;梅特勒FE20K酸度计 (北京联合科仪科技有限公司) ;DOA-P504-BN无油隔膜真空泵 (上海洽姆仪器科技有限公司) ;JΜLABO TW系列通用水浴槽 (优莱博技术 (北京) 有限公司) ;HX-06超声波清洗器 (武汉恒信世纪科技有限公司) ;TΜ-1901双光束紫外可见分光光度计 (北京普析通用仪器有限责任公司) ;SYB06-100高压输液泵 (天津市科器高新技术有限公司) ;M202紫外检测器 (天津市科器高新技术有限公司) ;六通进样阀 (天津市科器高新技术有限公司) ;BPZ-6500LC真空干燥箱 (上海一恒科学仪器有限公司) 。
1.2 色谱柱:奥泰公司C18色谱柱 (250 mm×4.6mm, 5μm) ;硅胶H, Φ22×250, 20μm (天津市科器高新技术有限公司) 。
1.3 试药:
碘乙酸叔丁酯 (含量≥95%, 制备液相) , 氯乙酸叔丁酯 (浙江衢州明锋化工有限公司) , 溴乙酸叔丁酯 (浙江衢州明锋化工有限公司) , 促进剂DM (常州佳通化学有限公司) , 三苯基磷 (济南铭威化工有限公司) 、三乙胺 (松阳县清泉化工有限公司) 、二甲亚砜 (济南铭威化工有限公司) 、二氯甲烷 (松阳县清泉化工有限公司) 、K2CO3 (松阳县清泉化工有限公司) 、盐酸 (济南铭威化工有限公司) 、乙腈 (松阳县清泉化工有限公司) 、二氯甲烷 (济南铭威化工有限公司) 。
2 色谱条件
依据查阅文献及考查的结果, 确定色谱条件如下。色谱柱为安捷伦Cl8规格为 (4.6 mm×250 mm, 5um) ;四丁基氢氧化铵溶液 (取10%四丁基氢氧化铵溶液25ml, 加水1000ml, 摇匀, 用1.5mol/L磷酸溶液调节p H值至7.0) -乙腈 (72:28) 为流动相;检测波长为254nm;流速1.0m L·min-1;柱温:30℃。理论板数按头孢克肟峰计算应不得低于2000。
3 工艺设计
本文参照文献[1-4]对工艺进行了改进, 采用用碘乙酸叔丁酯对去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化, 缩短了反应时间, 水解时不用蒸出甲醇和有机溶剂萃取, 可直接析出产物, 与促进剂DM缩合时以二氯甲烷作溶剂, 在有机碱三乙胺存在下进行反应得到产品。现有合成头孢克肟侧链活性硫酯工艺为, 去甲基氨噻肟酸乙酯与溴乙酸叔丁酯醚化得中间体醚化产物, 然后在碱性甲醇中水解, 蒸出甲醇, 乙酸乙酯萃取, 酸化水层得到头孢克肟侧链酸头孢克肟侧链酸, 再与促进剂双二巯基苯并噻唑 (DM) 在乙腈中有Ⅳ一甲基吗啉存在下进行缩合得到头孢克肟侧链酸活性酯头孢克肟侧链活性硫酯[5,6,7,8]。
4 醚化产物
将去甲基氨噻肟酸乙酯和无水K2CO3粉末状加入二甲亚砜中, 搅拌30min。将碘乙酸叔丁酯滴加到淡黄色悬浮液中, 滴加完毕后室温搅拌8h。反应完成后将反应液倒入水中, 加入硫代硫酸钠, 搅拌1 h后置于0℃12小时, 过滤, 滤饼先用水洗涤一次, 50%甲醇洗涤2次, 低温真空干燥, 得淡黄色固体 (醚化产物) 。
5 头孢克肟侧链酸
将醚化产物加入到Na OH甲醇溶液中, 在50℃搅拌8 h, 反应结束后降至室温, 0.1mol盐酸调节p H=6.4, 加入少许活性炭在脱色2h, 过滤, 滤液用0.1mol稀盐酸调节p H=2.0, 置于0℃12小时, 过滤。将滤饼分成三份用水洗涤后分别加入乙腈、氯仿、二氯甲烷中, 室温搅拌1.5 h, 过滤, 滤饼低温真空干燥, 得近白色固体 (头孢克肟侧链酸) , 计算收率, 以乙腈最高, 所以选择乙腈。
6 头孢克肟侧链活性硫酯
将促进剂DM、三苯基磷和三乙胺加入到二氯甲烷中, 室温下搅拌2 h。慢慢 (约需要2 h加完) 分批加入头孢克肟侧链酸, 加完后继续室温搅拌6 h。反应完成后将反应液置于冰箱中 (0℃) 12小时, 再将反应混合物置于冰柜中 (-15℃) 静置4 h, 趁冷过滤, 滤饼用少许冷二氯甲烷和冷乙醚洗涤, 低于50℃真空干燥, 得头孢克肟侧链活性硫酯。
7 讨论
分别采用促进剂DM、促进剂NS、促进剂CZ进行实验。采用促进剂DM头孢克肟侧链活性硫酯收率为68.3%, 含量大于98%;采用促进剂NS头孢克肟侧链活性硫酯收率为52.3%, 含量小于98%;采用促进剂CZ头孢克肟侧链活性硫酯收率为50.3%, 含量小于98%;结果表明采用促进剂DM收率最高, 所以选择促进剂DM为反应催进剂。头孢克肟侧链活性硫酯合成冰柜冷藏时间考察, 分别在冰柜冷藏2、4、6、8小时, 实验结果表明, 4小时反应已经结束, 所以选择反应时间4小时。本工艺具有反应时间短, 成本低, 等特点。
摘要：本文对头孢克肟侧链活性酯的合成进行研究。本工艺反应时间短, 成本低, 适合工业生产。
关键词：头孢克肟,合成,研究
参考文献
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头孢合成废水 篇7
1 合成方法
(F)的合成路线不多,国内也有文献报道,本文参考文献[1,2,3],以脱氢醋酸为原料,如图1所示路线合成(F),合成原料酯(D)用的是氯化氢的乙醇溶液,此溶液夏季储存比较困难,容易出现安全问题;操作在分离Ⅶ时出现操作问题,物料粘稠,难于过滤,低沸点溶剂二氯甲烷损耗严重,并污染环境,因此对相应工艺过程进行了优化,合成(D)采用氯化亚砜滴加到乙醇中反应产生酸替代氯化氢乙醇溶液,此工艺不受季节限制;从(C)合成(F)的反应由文献的分离出(E)再合成(F)到(E)不分离直接合成(F),减少了最难操作的步骤,大大降低了溶剂的损耗,改善了操作环境,并且使反应收率提高10%以上,合成路线如图1所示。
2 实验部分
2.1 仪器设备及试剂
采用XT4A型显微熔点测定仪,温度未校正;德国Bruker Avance500型核磁共振仪。
2.2 实验过程
2.2.1 4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(A)
500 mL三口瓶中加50 g脱氢醋酸和100 g 98%的硫酸,搅拌升温至95～100 ℃保温,30 min后滴加1 mL水,继续95～100 ℃保温,40 min后再滴加1 mL水,95～100 ℃再保温搅拌1.5 h,降温至20 ℃,控制温度在20～50 ℃加入175 mL水,有大量固体析出,然后降温至5～10 ℃搅拌30 min,抽滤,70 mL 冰水洗涤至洗液为中性,固体50 ℃烘干得28 g类白色固体。收率:74.7%,mp:187～189 ℃(文献:收率72.5%。mp:187～189 ℃)。
2.2.2 N-(6-甲基-3-吡喃-2,4-二酮)亚甲基脲(B)
250 mL 三口瓶中加入28 g A,加入尿素13.5g,原甲酸三乙酯44.8 mL,无水乙醇135 mL,室温搅拌30 min,然后缓慢升温至回流并回流2 h后,冷却至5℃析晶2 h,抽滤,50 mL冷乙醇洗涤,烘干得43 g淡黄色固体。收率:98.7% mp:213～216 ℃(文献:收率92.5%,mp:214～218 ℃)。
2.2.3 4-羟基-6-甲基-3-吡啶甲酸(C)
500 mL三口瓶中加入43g B,20 mL氨水(28%),140 mL水,搅拌控制温度为30～35℃,保温30 min后,缓慢加入90 mL 二甲胺,30～35 ℃搅拌反应2 h,冷却至5～10 ℃,用浓盐酸调pH为1.0,保温30 min,抽滤,30 mL冰水洗涤,滤饼60 ℃烘干,得淡黄色固体20.1 g, mp:263～266 ℃(文献:熔点263～265 ℃)。H-NMR(CD3OD):δ2.45(s,3H),6.70(s,1H),8.50(s,1H)。
2.2.4 D-α-P-羟基苯基乙酸乙酯(D)
250 mL三口瓶中加入100 mL无水乙醇,30 ℃下滴加氯化亚砜15 mL,降温至5 ℃以下,加入30 g对羟基苯甘氨酸,搅拌反应30 min,升温至55～60 ℃保温搅拌1 h,减压蒸馏至剩余约15 mL液体后,加50 mL丙酮,搅拌降温至5 ℃以下保温结晶2 h,抽滤,20 mL冷丙酮洗涤,抽干,55 ℃干燥的35 g白色固体。mp:187～189 ℃(文献:mp:186～188 ℃)。H-NMR(D2O):δ1.25(t,3H,J=7.1 Hz),4.30(m,2H),5.25(s,1H),7.00(d,2H,J=8.60 Hz),7.40(d,2H,J=8.50 Hz)。
2.2.5 D-α-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸乙酯(E)
500 mL干净干燥的四口瓶中,加入14.5 g C,14.5 mL三乙胺及220 mL二氯甲烷,搅拌冷却至-35 ℃,滴加混合溶液(36 mL二氯甲烷,7.3 mL氯化亚砜),控制温度在-30～-35 ℃,滴加完后保温搅拌45 min,快速加入17.6 g D,滴加三乙胺36.8 mL,控制温度在0 ℃以下,滴加完后升温至20～25 ℃保温搅拌4 h,然后将其加至5 ℃的90 mL水中搅拌20 min,备用。
2.2.6 D-α-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸(F)
将氢氧化钠溶液(20 g NaOH,40 g水)加至Ⅶ的溶液中,搅拌加热升温,蒸馏回收二氯甲烷后,继续升温至60 ℃,保温反应1 h,降温至10 ℃以下,用盐酸调pH为2.0,抽滤将大部分水除去后,滤饼投于250 mL烧杯中,加水150 mL,搅拌加热升温至60 ℃,结晶30 min,降温至5 ℃,保温1 h,抽滤,10 mL 水洗,滤饼60 ℃烘干,得16.0 g类白色固体。[α]:-125°～-130°;mp:248～250 ℃。1H-NMR(CD3OD):δ2.35(s,3H),5.45(s,1H),6.40(s,1H),6.75(d,2H,J=8.60 Hz)7.25(d,2H,J=8.60 Hz),8.40(s,1H)。
3 结果与讨论
由于此合成路线中的反应条件比较温和,只有酰胺化反应温度要求较高,所以对不同的反应温度进行了实验,结果滴加氯化亚砜温度在-30 ℃左右产品收率较高,滴加三乙胺的温度在0 ℃以下产品质量没问题,具体如下:
3.1 氯化亚砜滴加温度的选择
表1为固定物料配比n(C):n(三乙胺):n(氯化亚砜)=1:1.11:1.06,滴加氯化亚砜时,不同的反应温度对产品Ⅶ(过滤分离出)颜色及收率的影响。
由表1可看出,在物料配比相同的情况下,当滴加温度为-20 ℃时,产品颜色及收率要差些,难以达到质量要求;而-30～-50 ℃产物质量变化细微,且符合质量要求,所以选择滴加温度在-30 ℃以下即可;产品颜色及收率稳定。
3.2 三乙胺滴加反应温度的选择
表2为固定物料配比n(C):n(三乙胺):n(对羟基苯甘氨酸乙酯盐酸盐)=1:2.8:0.8,滴加三乙胺时,不同的反应温度对产品Ⅶ(过滤分离出)比旋度的影响。
由表1可看出,在物料配比相同的情况下,当滴加温度为10 ℃时,反应完成所需时间的减少明显,但产物比旋度很差,达不到质量要求;而0～-50 ℃产物质量变化细微,且符合质量要求,所以选择滴加温度在0 ℃以下即可;产品收率无影响。
4 结 论
本研究以脱氢醋酸为起始原料通过5步反应合成了D-α-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-对羟基苯基乙酸,对各步反应进行了工艺优化,改进后的工艺路线具有以下优点:
(1)从C合成F的反应采用“一锅法”, 减少了操作工序,大大降低了溶剂二氯甲烷的损耗,更有利于生产操作环境的改善,而且产品收率提高了10%以上。
(2)F的结晶处理使产品颗粒增大,使之更容易分离干燥。
(3)各步反应原料易得,操作简便,适合于工业化生产。
摘要：以脱氢醋酸及对羟基苯甘氨酸为主原料,经过脱酸、缩合、开环重排、酯化、酰胺化、水解等6步反应制备头孢匹胺的关键中间体,其中酯化采用氯化亚砜替代难于运输及储存的氯化氢乙醇溶液方便工业化大生产;酰胺化及水解采用“一锅法”则大大降低溶剂二氯甲烷的损耗,减少了工序,提高了设备的使用效率,且使收率提高10%以上,产品质量也合格;产品结晶采用加热重结晶方法可大大缩短干燥时间,提高生产效率。
关键词：脱氢醋酸,头孢匹胺,对羟基苯甘氨酸,合成
参考文献
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