重组人白介素

重组人白介素（共7篇）

重组人白介素 篇1

白介素-11 (Interleukin-11) 于1990年被Paul SR发现, 并于1997年由GI公司在美国利用基因重组技术转入大肠杆菌成功表达, 目前被广泛应用于治疗血小板减少。我国将氨基酸的部分序列加以改进, 成功的研制出可在临床上用于治疗恶性肿瘤化疗Ⅲ、Ⅳ度血小板减少, 此种重组人白介素-11 (Ⅰ) 已经过我国国家食品药品监督管理局的批准。根据临床结果表明, 重组人白介素-11 (Ⅰ) 药效作用快, 安全性较高, 其低廉的价格也占据一定的优势。为进一步观察、总结重组人白介素-11 (Ⅰ) 对因放、化疗而导致血小板减少的恶性肿瘤患者的治疗效果及副作用, 选取我院54例恶性肿瘤患者的用药情况, 现结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次试验选取54例恶性肿瘤患者, 其中男26例, 女28例;年龄30~76岁, 均龄55.9岁。54例患者均无血液系统疾病, 心、肝、肺、肾等主要脏器无明显功能障碍, 一般状态KPS评分均在60~90分, 生存期均在3个月以上。54例恶性肿瘤患者经病理确诊, 其中非霍奇金淋巴瘤9例, 肺癌8例, 乙状结肠癌7例, 胃癌3例, 乳腺癌8例, 卵巢癌5例, 鼻咽癌3例, 淋巴肉瘤4例, 膀胱癌2例, 脑胶质瘤5例。其中, 化疗39例, 放疗15例。

1.2 治疗方法

通过治疗前、后自身对比试验, 对54例因采用放、化疗法治疗恶性肿瘤而导致血小板减少患者, 进行重组人白介素-11 (Ⅰ) 疗效试验。药品采用冻干品针剂, 每支1.5mg。皮下注射25µg·kg-1·d-1重组人白介素-11 (Ⅰ) 10天, 或血小板指标>300×109·L-1连续两次以上方可停药, 并于次日观察患者血象指标, 尤其是血小板指标<50×109·L-1时, 需每日检查。此外, 对用药后的血糖、心电、电解质、肝、肾功能和尿、大便常规的项目进行观察, 并与用药前进行对比。患者体征变化也需每日观察, 如是否有头痛、发热、疲乏、心慌、胸闷、气短、失眠、视物模糊、恶心等症状, 以及水肿、皮疹、过敏、鼻炎等体征表现, 观察注射局部是否出现不良反应, 并判断以上不良反应是否与重组人白介素-11 (Ⅰ) 的应用是否有关。

1.3 评价标准

通过用药前、后对比观察, 分析评价重组人白介素-11 (Ⅰ) 对恶性肿瘤患者接受放、化疗后导致血小板减少病症的有效性, 并按照世界卫生组织抗癌药物急性、亚急性不良反应标准对重组人白介素-11 (Ⅰ) 对患者的毒性反应进行评价。

1.4 统计学方法

试验数据用 (±s) 表示, 并采用非参数秩、检验对相关资料进行统计分析。

2 结果

2.1 疗效统计

经过放、化疗后对比数据显示, 治疗后患者血小板最低平均值为 (128.43±56.28) ×109·L-1, 比治疗前的最低平均值 (59.43±26.31) ×109·L-1增加一倍 (P<0.05) , 且差异有统计学意义。

2.2不良体征

在治疗过程中发现有部分患者产生了不良反应, 如头痛、发热、体乏、肌肉疼痛、恶心等不良反应, 丙氨酸氨基转移酶和尿素氮指标会有轻度升高等。其中包括体乏10例, 占18.5%;头痛9例, 占16.7%;肌肉关节痛12例, 占22.2%;发热12例, 占22.2%。

3 讨论

重组人白介素从发现到发展经历了几十年的发展历程, 直至新一代产品, 重组人白介素-11的衍生物——重组人白介素-11 (Ⅰ) 的研究发现[1], 使得恶性肿瘤患者放、化疗后血小板症状得到进一步控制。其作用机理是通过对造血干细胞和巨细胞增殖的刺激, 来促进细胞的成熟分化, 从而提高血小板生成及血小板指标, 对恶性肿瘤患者因接受放、化疗导致血小板减少而引发的全身性出血有很好的治疗及预防作用。经全国多加医院长达4年的临床试验证明[2,3], 重组人白介素-11 (Ⅰ) 疗效显著, 患者在治疗短期内均可见到效果, 且不良反应发生率低, 一般3~10天血小板就可恢复正常指标。因此, 重组人白介素-11 (Ⅰ) 采用25µg·kg-1·d-1剂量治疗, 效果良好, 且相对安全, 适合广泛推广应用。

摘要：目的 通过对因放、化疗而导致血小板减少的恶性肿瘤患者的临床分析, 总结重组人白介素-11 (Ⅰ) 对此病症的治疗效果及副作用。方法 选取54例恶性肿瘤患者, 针对患者放、化疗后导致血小板减少的现象, 使用rhIL-11 (Ⅰ) 治疗进行自身对比试验, 皮下注射25μg·kg-1·d-1 10天, 血小板数量连续2次>300×109·L-1后停药。结果 患者采用rhIL-11 (Ⅰ) 治疗前后对比数据显示, 治疗后患者血小板最低平均值为 (128.43±56.28) ×109·L-1, 比治疗前的最低平均值 (59.43±26.31) ×109·L-1增加一倍 (P<0.05) 。试验过程中, 患者可出现头痛、发热、体乏、肌肉疼痛、恶心等不良反应, 丙氨酸氨基转移酶和尿素氮指标会有轻度升高。结论 试验分析后发现, 采用rhIL-11 (Ⅰ) 治疗放、化疗导致的血小板减少有一定效果, 且不良反应在患者承受能力范围内。

关键词：重组人白介素-11 (Ⅰ) ,放、化疗,血小板减少,对比试验

参考文献

[1]王兴元, 冯奉仪, 汤志强, 等.国产重组人白介素-11衍生物Ⅰ期耐受性及临床疗效观察[J].中国肿瘤临床, 2002, 29 (11) :102.

[2]王兴元, 冯奉仪, 宋三泰, 等.国产重组人白介素-11衍生物治疗化疗所致血小板降低的多中心临床研究[J].中华肿瘤杂志, 2005, 27 (6) :373.

[3]汤致强, 王丽焱, 张川, 等.重组人白介素-11衍生物人体药代动力学研究[J].中国新药杂志, 2002, 11 (3) :224.

重组人白介素 篇2

1 资料和方法

1.1 一般资料

2008年7月～2010年3月在我院血液科初次诊断的重症ITP患者共61例, 均符合1986年中华血液学会及全国血栓与止血学术会议制定的ITP诊断标准[1]。所有病例治疗前PLT<20×109/L, 且有明显的出血症状, 其中消化道出血34例, 泌尿生殖道出血28例, 呼吸道出血19例, 均有皮下出血, 无1例发生颅内出血。63例患者骨髓检查均有巨核系列血小板生成不良表现。重组人白介素-11联合糖皮质激素治疗者31例, 为治疗组, 男9例, 女22例, 年龄14～80岁, 平均年龄38.45±16.34岁, 治疗前血小板均值8.48 (±5.22) ×109L。单纯糖皮质激素治疗者30例, 为对照组, 男5例, 女25例, 年龄14～73岁, 平均年龄36.23±13.30岁, 治疗前血小板均值8.23 (±5.08) ×109/L。两组基线比较, 差别无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予地塞米松磷酸钠注射液10～15mg/天静脉滴注, 7天后改为醋酸泼尼松片1 mg/ (kg·d) 口服, 以后逐渐减量维持, 同时予止血、抑酸、保护胃黏膜、对症支持等治疗, 治疗组在对照组的基础上联合注射用重组人白介素-11 (齐鲁制药有限公司1.5mg/d皮下注射治疗。对照组12例患者输注浓缩血小板共16个治疗量, 治疗组13例患者输注浓缩血小板共17个治疗量, 无一例患者使用丙种球蛋白治疗。治疗前常规检查血常规、血小板计数、肝肾功能、骨髓象和免疫检查, 治疗期间定期监测血常规, 同时观察临床症状、体征及药物副作用, 当血小板值恢复至100×109/L时停止重组人白介素-11治疗。

1.3 疗效判断

完全反应:血小板>100×109/L, 出血症状停止;部分反应:血小板50～100×109/L或较前升高30×109/L以上, 出血症状改善;无反应:血小板及出血症状无变化。有效率计算:完全反应加部分反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0统计软件进行统计处理, 计数资料采用χ2检验, 计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示, 采用t检验。

2 结果

临床观察显示, 重组人白介素-11联合糖皮质激素治疗组3d有效率67.74%, 5d有效率90.32%, 单纯糖皮质激素治疗组3天有效率33.33%, 5d有效率73.33%, 组间比较差别有统计学意义 (P<0.05) , 但治疗第7d两组的有效率分别为93.55%和93.33%, 差别无统计学意义 (P>0.05) 。重组人白介素-11联合糖皮质激素治疗患者的血小板计数升高较单纯糖皮质激素治疗患者显著, 差别有统计学意义 (P<0.05) 。两组患者均未发现明显的不良反应。

3 讨论

白介素-11是FDA批准的第一个血小板生长因子。白介素-11通过直接促进造血干细胞、多能祖细胞和巨核细胞祖细胞增生、分化, 促进巨核细胞的成熟, 从而使血小板数目增加。临床前及临床研究表明其有明显的升血小板作用, 能降低因化疗所致的输注血小板的需要。重组人白介素-11治疗化疗所致的血小板减少, 疗效好, 不良反应较轻, 已被成功地应用于恶性肿瘤化/放疗所致的血小板减少症的治疗和预防[2]。

本组资料显示, 重组人白介素-11联合糖皮质激素治疗初治重症ITP起效快, 3天有效率67.74%, 5天有效率90.32%, 能快速有效地升高患者血小板计数, 减轻出血情况、改善临床症状, 同时避免了大剂量激素冲击所致不良反应, 又比静脉免疫球蛋白治疗经济。随着治疗时间的延长, 两组有效率逐渐接近, 均达93%以上, 差别无统计学意义 (P>0.05) 。考虑经济等原因, 对照组治疗起效后常短期内出院, 失访病例多, 治疗后期的统计结果有待进一步验证。短期内观察, 重组人白介素-11联合糖皮质激素治疗患者的血小板计数升高较单纯糖皮质激素治疗患者显著, 对患者的长期预后是否有影响尚需进一步观察。

综上所述, 对初治重症ITP患者在传统常规剂量糖皮质激素治疗的同时, 给予重组人白介素-11能快速有效地升高患者外周血血小板计数, 短期内达到部分反应或完全反应, 减轻出血情况, 改善临床症状, 使患者尽快度过出血危险期。

参考文献

[1]张之南, 主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版北京:科学出版社, 1998:279-285.

重组人白介素 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年7月至2011年7月收治的32例白血病患者 (不包括M3) , 均为初治, 急性白血病诊断均符合张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。32例患者随机分为两组, 对照组18例, 治疗组14例。对照组18例, 男9例, 女9例, 平均年龄52岁, 急性非淋巴细胞白血病12例, M12例, M25例, M44例, M51例, 急性淋巴细胞白血病6例。治疗组, 男8例, 女6例, 平均年龄50岁, 急性非淋巴细胞白血病10例, 其中M25例, M43例, M52例, 急性淋巴细胞白血病4例。临床资料具有可比性。

1.2 方法

化疗方案:急性淋巴细胞白血病采用VDCP (长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松) 28d或VDLP (长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松) 28d化疗方案, 急性非淋巴细胞白血病采用TA (吡喃阿霉素、阿糖胞苷) , DA (柔红霉素、阿糖胞苷) , HA (高三尖杉酯碱、阿糖胞苷) 3+7标准化疗方案, 化疗中予以止呕及护肝及护心治疗。化疗结束后24h开始皮下注射rh IL-11 (巨和粒, 山东齐鲁制药有限公司) 1.5mg/d, 连续应用14d。对照组不给予rh IL-11治疗。两组患者均给予止血药物, 如有严重出血或血小板<20×109/L, 予以输注血小板悬液。感染时予以抗生素治疗, 同时予以血培养, 粒细胞减少予以重组粒细胞集落刺激因子, 如血红蛋白低于60g/L者, 输注红细胞悬液。

1.3 观察指标

化疗完成后每2d进行PLT计数复查, 直至PLT基本恢复正常水平。观察血小板恢复到>50×109/L和正常水平所需时间。观察各组患者的出血情况及输注血小板情况。

1.4 统计学处理

计量资料比较采用t检验, 计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 血小板下降持续时间和PLT悬液输注量比较

治疗组PLT下降时间持续 (7.1±3.7) d即可达50×109/L, 对照组约需 (12.7±5.3) d。治疗组恢复正常时间 (15.1±6.4) d, 对照组为 (19.4±8.4) d, 两组比较差异有显著性 (P<0.05) 。治疗组与对照组所有患者都需要输注浓缩或单采血小板, 但治疗组输注次数较对照组减少。见表1。

2.2 各组患者出血情况

治疗组出血4例 (28.6%) , 3例有口腔和皮肤出血, 1例皮肤和泌尿道出血。对照组出血13例 (72.2%) , 13例均有皮肤出血, 其中6例分别有口腔、2例泌尿道、1例消化道出血。两组比较差异有显著性 (P<0.05) 。两组治疗中无死亡现象发生 (表1) 。

2.3 不良反应

14例患者注射rhIL-11出现轻度头痛乏力1例, 低热骨痛1例, 均无需处理, 不良反应发生率为14.3%。肝肾功能、心电图无明显变化。

3 讨论

化疗是治疗急性白血病的主要手段之一, 骨髓抑制是影响治疗结果的一个关键因素, 严重威胁患者的生命安全。急性白血病化疗后血小板明显减少, 容易引起患者出血, 严重的如颅内出血, 可危及患者生命。对于血小板减少, 血小板输注可减少出血的危险, 但有容易引起血源性感染, 易引起过敏反应等不良反应, 且多次输注血小板后, 易导致血小板无效输注, 同时血小板输注受血液制品供应等影响。重组白介素-11是由基质细胞产生, 可刺激多能造血干细胞及巨核前体细胞增殖分化, 诱导巨核细胞成熟, 白介素-11具有促进血小板生成的效应[2,3]。研究发现, IL-11对正常及造血功能低下患者骨髓巨核系、粒系和红系造血祖细胞具有明显剌激作用[4]。IL-11与重组粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素有协同作用, 可缩短细胞周期G期, 刺激造血干细胞增殖[5], L-11对于白血病化疗引起的血小板低下患者有治疗作用[6]。

我们对急性白血病化疗后随机设计两组, 治疗组应用重组人白介素-11皮下注射, 治疗组血小板恢复到PLT>50×109L和正常水平所需时间与对照组比较, 差异有显著性 (P<0.05) , 发生出血并发症两组比较差异有显著性 (P<0.05) , 血小板悬液输注次数较对照组减少。因此, 急性白血病化疗后加用IL-11治疗能促进血小板生成, 缩短骨髓抑制期血小板过低时间, 减少患者出血机会, 减少血小板悬液的输注量, 从而改善治疗结果, 具有较好的疗效。

治疗组应用重组人白介素-11皮下注射, 不良反应发生低。但有文献报道应用重组人白介素-11不良反应发生高, 不良反应发生率为67.6%[7], 可能由于与本研究病例数少, 其临床疗效及不良反应有待进一步观察。

摘要：目的 观察重组人白细胞介素11防治白血病化疗后血小板减少症的疗效和不良反应。方法 32例患者分为两组, 治疗组14例应用重组人白介素-11, 1.5mg/d, 连用14d, 对照组18例未应用重组人白介素-11。结果 两组血小板数量恢复到>50×109/L和正常水平所需时间比较差异均有显著性 (P<0.05) , 各组患者的出血情况比较差异有显著性 (P<0.05) 。结论 重组人白介素-11对预防急性白血病化疗后血小板下降有明显的提升作用, 不良反应轻微。

关键词：血小板减少,重组人白介素-11,白血病

参考文献

[1]张之南, 沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京:科学出版社, 1998:168-178.

[2]Bhatia M, Davenport V, Cairo MS.The role of interleukin-11 toprevent chemotherapy induced thrombocytopenia in patients withsolid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemiaand bone mar-rowfailure syndromes[J].LeukLymphoma, 2007, 48 (1) :9-15.

[3]Saioh M, Taguchi K, Momose K, et al.Kinetic analysis of megakaryopoiesis induced by recombinant human interleukin 11 inmyelosuppressedmice[J].Cytokine, 2001, 13 (5) :287.

[4]Grosfeld JL, Du X, Williams DA.Interleukin11;its biology andprospects for clinical use[J].JPEN, 1999, 23 (Suppl5) :s67.

[5]Aoyama K, Uchida T, Takanuki F, et al.Pharmacokinetics ofrecombinant human interleukin-11 in healthy man subjects[J].Br JClin Pharmacol, 1997, 43 (6) :571-578.

[6]王爱华, 陈瑜, 陈颖, 等.重组人白介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响[J].中华血液杂志, 2006, 27 (3) :190-192.

重组人白介素 篇4

1 重组人白细胞介素-11简介

IL-11作为一种多效性细胞因子, 可刺激造血祖细胞 (巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞) 的成熟分化, 还作用于T细胞、上皮细胞, 具有明显的促进造血, 抑制自身免疫, 抗炎 (抑制TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等多种炎症因子) 及保护黏膜上皮等作用[1]。

1.1 对造血系统的作用

在体外培养条件下, IL-l1可直接刺激人骨髓造血祖细胞集落增殖, 包括CFU-MIX (混合细胞集落形成单位) 、CFU-MK (巨核细胞集落形成单位) 、CFU-GM (粒巨噬细胞集落形成单位) 、CFU-E (红系细胞集落形成单位) 、BFU-E (红系爆式集落形成单位) 集落数, 表明IL-l1的存在不仅有利于MK的发育成熟, 而且对粒系、红系及早期造血祖细胞也有调控作用[2]。目前的研究认为, IL-l1和其他细胞因子联合使用对造血系统的作用更明显。

1.2 对细胞免疫的作用

①单核巨噬细胞系统 (MPS) 是人体内具有吞噬功能的各种细胞的总称。它们释放各种炎症介质, 参与体内免疫应答。Trepicchio WL等研究发现, 将IL-11加入巨噬细胞共同培养, TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等炎症因子分泌减少, 故认为IL-11可减轻免疫反应[3];②T淋巴细胞是体内细胞免疫的功能细胞。体内成熟的T淋巴细胞分为CD4+细胞、CD8+细胞和CD4-、CD8-细胞。CD4+细胞和CD8+细胞, 又根据其所分泌因子类型的不同分为Thl、Th2。IL-11能促进CD4+T细胞增生, 并发现IL-11可促进Th细胞向Th2亚群分化, 抑制Thl亚群分化[4];③B淋巴细胞是体液免疫细胞, IL-11对B细胞的刺激作用可能受T细胞的调节, 尤其是通过Th2亚群, Th2亚群细胞分泌Ⅱ型细胞因子 (IL-4, IL-1O等) 辅助B细胞产生特异性抗体.介导体液免疫。

1.3 对上皮细胞的作用

研究发现胃肠道上皮细胞可表达IL-l1和IL-l1R, IL-11可通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性促进细胞的分裂增殖抑制细胞凋亡, 对放化疗引起的胃肠道损伤具有良好的保护作用[5];在某些损伤组织中上皮细胞分泌大量的IL-11, 可能参与了受损组织的炎症反应。IL-l1还可明显降低放化疗相关的口腔黏膜炎症, 降低感染及脓毒败血症的发生率[6]。提示IL-11具有临床应用价值.特别在肿瘤化疗后支持治疗方面。

2 重组人白细胞介素-11不良反应临床表现

白细胞介素-11的使用说明书中写道, 国外临床研究报道:除了化疗本身的不良反应外, 重组人白细胞介素-11的大部分不良反应均为轻至中度, 且停药后均能迅速消退。约有10%的临床患者在观察期间有下列一些不良事件出现, 包括乏力、疼痛、寒颤、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、淤斑、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等。其中大部分事件的发生率与安慰剂对照组相似, 发生率高于安慰剂对照组的临床不良反应包括:全身性:水肿、头痛、发热及中性粒细胞减少性发热。心血管系统:心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑。消化系统:恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。神经系统:眩晕、失眠。呼吸系统:呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加, 咽炎、胸膜液渗出。其他:皮疹、结膜充血、偶见用药后一过性视力模糊。

曹军宁等[7]报道:所有106例患者均计入不良反应评价, 采用NCIC CTG分级, 共有56例患者发生不良反应, 占入组患者总数的52.8%, 未发现Ⅳ度不良反应, 试验期间无患者死亡。发生率大于等于10%的不良反应为:水肿、发热、肌肉关节痛和心悸。除1例患者心悸为Ⅲ度外, 均为Ⅰ～Ⅱ度。发生率小于10%, 大于等于5%的不良反应有:感冒样症状、结膜充血、心律失常、头痛。发生率小于5%, 大于等于1%的不良反应有:失眠、皮疹、注射部位局部反应、体重增加、面部潮红、胸腔积液、胸闷、呕吐。发生率小于1%的不良反应有:寒战、气急、呼吸困难、视物模糊、皮肤充血、低血压。

雷炜等[8]报道:32例患者应用rhlL-11治疗。I度不良反应主要表现为乏力、注射部位疼痛、头痛、关节肌肉酸痛、水肿、心悸、发热等, 发生率3.1%一34.4%。II度不良反应包括乏力、心悸等, 发生率<10%。I、Ⅱ度不良反应无需处理, 均可自行缓解。Ⅲ度不良反应多为乏力、关节肌肉酸痛、头痛, 发生率<5%, 经药物处理后可完全缓解。7例心悸患者行心电图检查, 其中4例出现窦性心动过速和偶发的房性、室性早博。

张振勇等[9]报道:33例使用rhIL-11患者中1例恶心, 1例腹泻, 对症治疗后均痊愈, 不良反应发生率6.06%, 无严重不良反应发生。

刘风玲等[10]报道:24例非小细胞肺癌患者化疗后应用白细胞介素11, 对肝、肾功能及心脏功能无明显影响, 仅出现关节痛、局部反应、水肿、乏力和消化道反应, 且均可耐受。未发现严重不良反应。

梁启廉等[11]报道:治疗组24例患者中, 7例出现疲劳, 其中Ⅰ度4例、Ⅱ度2例、Ⅲ度1例;5例出现注射部位疼痛, 其中Ⅰ度4例、Ⅱ度1例;4例出现水肿, 其中Ⅰ度2例、Ⅱ度1例、Ⅲ度1例;3例出现关节肌肉酸痛, 其中Ⅰ度2例、Ⅱ度1例;2例出现心律失常, 其中Ⅰ度1例、Ⅲ度1例;2例出现头晕, 其中Ⅰ度1例、Ⅱ度1例。

刘颖格等[12]报道:40例使用rhIL-11肺癌患者中, 2例恶心, 1例腹泻, 对症治疗后均痊愈, 不良反应发生率7.50%, 无严重不良反应发生。

吴骏等[13]报道:17例患者注射白细胞介素11, 主要不良反应有:乏力占35%、水肿占20%、关节肌肉疼痛占20%、心律失常及心悸占15%。大部分均限于I-II度。惟其中1例患者出现III度心律失常, 表现为频发房早、短阵房速, 经用药后当天即好转, 后未再复发。对照组仅见乏力和关节肌肉疼痛, 发生率都为14.3%, 并均为I度。两组患者肝肾功能未见异常。

孙晓非等[14]报道:对照研究组和开放研究组可评价不良反应共150例, 主要不良反应为乏力、水肿、注射部位局部疼痛、关节肌肉疼痛、头晕头痛、结膜出血、心悸和心律失常 (3/150) , 包括窦性心动过速、I度传导阻滞、1例房颤) 等。白细胞无明显异常, 血色素轻度下降, 肝肾功能无明显异常。

储大同等[15]报道:试验出现的不良反应为注射部位疼痛、红肿、硬结、结膜充血、水肿、心悸、乏力等, 发生率分别为10.34%, 10.34%, 13.79%, 6.89%, 3.45%, 6.89%, 3.45%, 通常于用药过程中自行缓解或消失。

3 重组人白细胞介素-11常见的ADR表现及防治

3.1 水肿 Kevin H.

Dykstra等[16]研究报道:Neumega rhIL-11生长因子, 是一种重组的细胞因子, 它可以刺激巨核细胞的生成、增加血小板的产出, 同时还具有抗炎及免疫调节活性。其临床研究中最常见的副反应是一过性的轻度贫血, 已证明这种贫血与血液稀释相关。本研究的目的是验证rhIL-11诱导的液体潴留的肾脏机制并提供可能的治疗措施。18名健康志愿者 (9名男性, 9名女性) 在钠 (180mEq/天) 、钾 (120mEq/天) 控制摄入饮食条件下随机分配到3个阶段的交叉设计实验中的6个治疗顺序之一。在7天的交叉设计方案中, 每名受试者接受25 g/kg的IL-11, 皮下注射, 1次/天;25 g/kg的IL-11, 皮下注射, 1次/天+Maxzide25 2次/天或安慰剂。在治疗期间有14天的清洗期。肾脏清除参数显示:与安慰剂组相对照, 给予rhIL-11后的8小时内, 钠的排出明显降低, 在给药后的8-16小时均有统计学意义 (P<0.01) 。每组在7天治疗期的累积钠排出量 (mEq SD) 分别为:rhIL-11=833 154;rhIL-11+Maxzide25 =1114 178;安慰剂组=982 193 (P<0.01) 。血红蛋白浓度及血细胞容积在本研究中作为血液稀释的指标, 与基线值及安慰剂组相比, rhIL-11治疗组这两个指标均有所下降 (P<0.01) 。按每天两次的剂量同时给予Maxzide25 可降低大约50%的rhIL-11相关的血液稀释。Maxzide25 含有25 mg氢氯噻嗪及37.5 mg氨苯蝶啶, 在IL-11的前后8 h给药。选择Maxzide25 是因为25 mg氢氯噻嗪/天的利尿活性及氨苯蝶啶的保钾作用。

Reem Ghalib等人[17]在使用重组人白介素-11改善肝硬化患者血小板减少症中对不良反应的评价是如果治疗期患者体重增加2 kg以上, 可给予安体舒通和速尿治疗。

3.2 血小板计数过高

黎莉等[18]报道:34例患者进行评价。主要不良反应为水肿、乏力、注射部位出现硬结和疼痛、头晕头痛、肌肉关节疼痛, 个别患者出现心慌和心律失常。所有不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度, 无需特殊处理, 多在用药的第1 , 2天表现明显, 此后减轻, 停药后缓解。对4例PLT计数>500 ×109/L的患者, 为预防血栓栓塞并发症, 3例口服肠溶阿司匹林和潘生丁, 每天各50 mg, 服至PLT计数正常;1例口服羟基脲, 0.5 g, 2次/d, 连用6 d, 服至PLT计数<400×109/L为止。全部患者均未出现血栓栓塞并发症。

3.3 发热和肌肉骨骼疼痛

金栗名等[19]报道:治疗组18例, 4例患者出现发热, 2例出现结膜充血, 2例出现头晕, 3例出现乏力, 5例出现肌肉骨骼疼痛。发热与肌肉骨骼疼痛经诺福丁0.1/d口服均能控制, 其余副作用停药后均能逆转。

4 重组人白细胞介素-11罕见的ADR表现及防治

4.1 心率失常 Jiang Xu等[20]研究报道, IL-11会增加中老年患者心室纤维颤动发生的频率。心率失常具有年龄相关性, 通过钠限制饮食可缓解。Laura Sartiani等[21]研究报道, 在电生理上IL-11并不直接造成膜蛋白电位的改变。

4.2 中性粒细胞减少性发热 加拿大学者等进行的一项随机开放标签多中心研究显示, 在对白血病患者因粒细胞减少症引起的发热进行经验性治疗中, 哌拉西林/他唑巴坦单药治疗的成功率和安全性并不劣于头孢吡肟[Clin Infect Dis 2006, 43 (4) :447]。

患者接受哌拉西林/他唑巴坦治疗 (4.5 g, 每6小时1次, 静脉注射) 或头孢吡肟治疗 (2 g, 每8小时1次, 静脉注射) 。结果显示, 在528例接受随访的患者中, 265例接受哌拉西林/他唑巴坦治疗, 263例接受头孢吡肟治疗。治疗72 h后两组有效率分别为57.7%和48.3% (P=0.04) , 治疗结束时分别为39.6%和31.6% (P=0.06) , 判断治愈访视时分别为26.8%和20.5% (P=0.11) 。

多因素分析结果显示, 哌拉西林/他唑巴坦治疗的疗效在各个时间点并不劣于头孢吡肟 (P≤0.0001) 。哌拉西林/他唑巴坦与治疗成功呈独立相关 (比值比为1.65, P=0.035) 。患者对这两种治疗的耐受性均很好。

4.3 毛细血管渗透综合症 目前只能停药, 缓解水肿症状。

5 重组人白细胞介素-11禁忌证

同类产品国外曾发生严重过敏反应。因此对重组人白细胞介素-11及本品中其它成分过敏者禁用, 对血液制品、大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。

6 分析和建议

6.1 使用及剂量方面

预防用药:有两个用药时间点可以把握, 第一个是在化疗前使用3到5天的IL-11。说明书中适应症有提及, 实体瘤及非髓性白血病患者, 前一疗程化疗后发生Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症 (即血小板数≤50×109) 者, 下一疗程化疗前使用本品, 以减少患者因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。第二个是化疗结束后24 h就开始使用IL-11。美国国立指南库 (NGC:004665) 化疗引起的血小板减少症的临床指南[Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice]中推荐给药IL-11, 第10点第3小点提示了两个重点:一是老年患者, 尤其有心脏病史的患者不推荐使用IL-11, 二是在化疗后6-24小时就可以给IL-11。这对医生选择病例和预防用药提供了参考。

成人推荐25～50 g/kg/d剂量, 儿童推荐75 g/kg/d剂量。因rhIL-11半衰期短, 为6～7 h, 必要时也可采用每天2次的给药方式以保持血药浓度。

6.2 临床应用方面

rhIL-11应用于实体瘤与非髓性白血病。沈志祥等报道[22]rhIL-11可应用于急性白血病患者 (包含髓性白血病患者) 首次诱导化疗后血小板的恢复, 对于经过1个疗程标准方案化疗未得到缓解的患者, 及时应用IL-11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复, 从而有利于患者及时开始和耐受第2个疗程的化疗。

rhIL-11可应用于ITP、AA、SLE等免疫性疾病。张鹏等[23]报道rhIL-11 (商品名特尔康) 联合激素可有效治疗慢性特发性血小板减少性紫癜。rhIL-11可应用于感染领域。可改善肝硬化患者的血小板减少症;可提高脾功能亢进患者的血小板水平, 近期疗效明显;可治疗慢性丙肝合并ITP患者。rhIL-11可应用于骨髓移植后的造血重建。

rhIL-11可联合G-CSF进行自体移植动员。达万明等[24]及孟凡义等[25]报道, IL-11+G-CSF联合动员能升高外周血WBC、PLT, 同时增加外周血CD34+细胞的比例, 提高粒、红、巨核系造血细胞集落形成单位的数量, 特别是对CFU-MK 作用较强;IL-11与G-CSF联合使用对动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血有明显的协同作用。

6.3 药品生产方面

生产企业应严格按照生产工艺进行生产, 并在此基础上进行可行性的工艺研究, 提高药品质量, 降低毒性成分, 消除过敏物质, 以减少药品不良反应的发生。

根据国家药典委员会关于2010年版《中国药典》编纂工作的整体部署, 生物技术类制品质量标准研讨会于2007年9月20日至21日在北京潇湘大厦召开, 就我国生物技术类制品的质量标准及现状进行了研讨。会议纪要[http://www.chp.org.cn/news/071122/czjszp.htm]如下:一、拟对现行版药典相关内容的增修订和起草分工;二、确定生物技术制品科研课题和承担单位, 其中同质标准品的研究由厦门特宝生物工程股份有限公司及中国药品生物制品检定所共同承担。厦门特宝生物工程股份有限公司为rhIL-11的国家标准品提供原料。

重组人白介素 篇5

关键词：ITP难治性,环孢霉素A,白介素-11

难治性ITP指激素无效或需较高剂量的泼尼松[0.5~1.0 mg/ (kg·d) ]才能维持安全的血小板水平 (激素依赖) , 且脾切除无效患者, 约占ITP患者的11%~35%, 其治疗非常棘手, 临床上需予二线药物, 治疗宜个体化[1]。近几年来, 本科采用环孢霉素A联合白介素-11治疗37例该类患者, 取得较好疗效, 不良反应少, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月~2012年12月在本院住院治疗的难治性ITP患者37例, 其中男17例, 女20例, 年龄18~67岁、病程1 d~12个月;治疗前血小板水平均<30×109/L, 其中<10×109/L者13例, (10~30) ×109/L者24例。37例患者诊断均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》, 所有患者初始治疗均予标准剂量的糖皮质激素治疗[强的松1 mg/ (kg·d) , 或等效地塞米松、甲强龙]1月无效或依赖, 且拒绝脾切除或有脾切除禁忌, 其中7例患者激素治疗无效后予达那唑治疗也无效。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组

37例患者分为观察组与对照组。观察组:注射用重组人白介素-11 (巨和粒, 齐鲁制药厂) 30μg/ (kg·d) , 疗程14 d;环孢霉素A 5 mg/ (kg·d) ;对照组用环孢霉素A 5 mg/ (kg·d) 。两组患者均根据临床出血情况及血小板水平, 决定是否予丙种球蛋白冲击及血小板输注, 定期检测血常规、肝肾功能, 观察时间6月。

1.2.2 临床疗效

疗效判断标准依据张之南《血液病诊断与疗效标准》。显效:血小板恢复正常, 无出血症状, 持续3个月以上;良效:血小板升至50×109/L或较原水平上升>30×109/L, 无或基本无出血症状, 持续2个月以上;进步:血小板有所上升, 出血症状改善, 持续2周以上;无效:血小板计数及出血症状无改善或恶化。以显效+良效+进步计算有效率。

1.2.3 统计学方法

计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用卡方检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果

观察组21例, 有效19例, 有效率为91%;对照组16例, 有效10例, 有效率63%。两组有效率对比差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

2.2 不良反应

皮肤色素沉着13例 (35%) , 毛发增生11例 (30%) , 牙龈增生7例 (19%) , 轻度肾功能损害5例 (13%) , 轻度肝功能损害3例 (8%) 。

注:两组比较aP<0.05

3 讨论

特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病, 传统观点认为ITP的发病制以体液免疫异常为主, 长期以来, 糖皮质激素是治疗ITP的首选药物, 虽然总有效率约60%~80%, 但临床仍有部分患者对激素治疗无效或依赖, 属于难治性ITP。目前T淋巴细胞异常在ITP发病中的作用得到证实, 主要表现在Th1/Th2细胞亚群平衡失调;细胞毒T细胞 (CTL) 介导的血小板破坏;调节性T细胞 (CD4+CD25+Treg) 减少[2]等。Cs A是一种新型免疫抑制剂, 能选择性地抑制辅助性 (Th) 及细胞毒T细胞 (Tc) 活性;另外还可在mRNA水平抑制活化的T细胞合成和释放细胞因子, 如白细胞介素 (IL) -2、IL-3、IL-4、干扰素 (IFN) -γ等, 从而进一步抑制Th功能, 失去T淋巴细胞的辅助则B淋巴细胞抗体的产生亦受抑制, 使血小板破坏减少, 目前环Cs A成为已经治疗难治性ITP的一种手段, 总有效率约40%~55%。D.R.Choudhary等报告25例难治性ITP给予环孢霉素A[5 mg/ (kg·d) ]治疗, 总有效率44%, 其中完全反应率为36%, 部分反应率为8%[3];Kapp等[4]应用CSA[5 mg/ (kg·d) ]治疗50例难治性ITP, 完全反应率为55%。国内朱旭报告36例难治性ITP患者应用环孢霉素A治疗, 总有效率达85%[5]。本科采用环孢霉素A[5 mg/ (kg·d) ]治疗16例, 有效率为63%, 高于国外文献报告, 考虑与国外对难治性ITP病例入组更严格有关, 国外要求入组难治性ITP患者, 必须是经脾切除无效者, 除非有脾切除禁忌;而国内, 由于存在的手术风险或患者拒绝, 临床上真正行脾切除者较少, 一般只要经正规激素治疗无效或依赖的病例, 基本上就归为难治性ITP。

ITP患者血清促血小板生成素 (TPO) 水平呈现出相对性不足, 这种认识引导人们从刺激血小板生成的途径治疗ITP[6]。重组人白介素-11是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子, 可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖, 诱导巨核细胞的成熟分化, 增加体内血小板生成, 从而提高血液血小板计数[7]。国内刘县民等报告应用巨和粒联合长春新碱治疗难治性ITP疗效达90%, 高于长春新碱组的60%[8]。本科采用环孢霉素A联合重组白介素-11 (巨和粒) 治疗该类患者21例, 有效率为91%, 明显高于单用环孢霉素组 (63%) 。

目前复发、难治性ITP的治疗选择较多, 但各治疗方案均有其临床适应证及不足之处;脾脏切除术存在患者不能耐受手术或不愿手术的情况;近年有研究应用利妥昔单抗治疗难治性ITP, 取得了令人满意的疗效, 但其远期疗效仍待进一步研究, 且治疗费用昂贵, 也限制了其在国内, 特别基层医院的应用推广[9]。本研究采用环孢霉素A联合重组白介素-11治疗成人难治性ITP, 有效率高, 且经济、方便、远期副作用小, 值得临床推广应用。

参考文献

[1]侯明成人特发性血小板减少性紫癜的规范化诊断与治疗.临床血液学杂志, 2008, 21 (1) :3-4.

[2]侯明, 张峰.T细胞异常与特发性血小板减少性紫癜.中华血液学杂志, 2005, 26 (03) :188-190.

[3]Choudhary D.R.Efficacy of cyclosporine as a single agent therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica, 2008, 93:e61.doi:10.3324/haematol.13371.

[4]Kappers-Klunne MC, Van’t Veer MB.Cyclosporin A for the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura refractory to corticosteroids or splenectomy.Br.J Haemato1.2001, 114 (1) :121-125.

[5]朱旭.环孢霉素A治疗难治性血小板减少性紫癜疗效观察.现代中西医结合杂志, 2008, 17 (24) :3790-3791.

[6]廖小梅, 王迎, 邓承祺, 等.血小板生成素与慢性特发性血小板减少性紫癜的相关研究.中华血液学杂志, 2001, 22:473.

[7]赖伏英, 方芳, 孙黎, 等.重组人白细胞介索-l1对人骨髓细胞生长的影响.中国新药杂志, 2001, 10 (7) :510-512.

[8]刘现民.重组人白介素-11联合长春新碱治疗难治性慢性特发性血小板减少性紫癜疗效观察.医学信息, 2011, 24 (09) :4760.

重组人白介素 篇6

关键词：自发性气胸,胸腔闭式引流,胸膜粘连固定,复发,住院时间,医疗费用

自发性气胸是胸部常见病, 也是常见的急症之一。随着环境污染的加重, 吸烟者增多和人口寿命的增加, 其发病率亦呈上升趋势[1]。特别是对自发性气胸的复发问题, 更是苦无良策。传统方法的穿刺抽气和胸腔闭式引流, 住院时间长, 复发率高达45%以上, 严重将降低了患者的生活质量并加重患者的经济负担。本研究通过与传统治疗方法比较, 简单、易行、费用低、住院时间短、复发率仅为6%。减轻了患者痛苦, 提高了生活质量, 现分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2002年1月-2012年2月入本科的自发性气胸患者共60例, 所有患者都经胸片或胸部CT确诊。60例患者肺压缩都在50%以上, 放置胸腔闭式引流管, 经复查胸片或CT肺已基本复张后, 随机分为治疗组30例, 对照组30例, 治疗组年龄 (52±19.3) 岁;男26例, 女4例;对照组年龄 (50±20.2) 岁;男27例, 女3例;两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。1.2治疗方法治疗组先用2%利多卡因10 ml通过胸腔闭式引流管注入胸膜腔, 继而将50%高渗糖150 ml、重组人白介素-2 (10支200万U) 注入胸腔, 然后夹闭胸管, 嘱患者去枕平卧, 及左右侧卧变换体位, 使药物在胸膜腔内散布均匀。但应严密观察, 夹管期间若患者气急加重, 则随时使患者取半卧位, 开放胸管, 待气体排出, 症状缓解后再夹闭胸管。夹闭胸管10~12 h后将胸管开放, 继续观察, 若水封瓶逐步停止排气, 呼吸音正常, 则可夹管观察48 h, 经胸部X线检查证实肺复张良好后拔管。否则继续引流直至排气停止, 必要时再次注入药物。对照组除不经胸管注入药物外, 余治疗同治疗组。

1.3 统计学处理

使用PEMS 3.1统计学软件进行分析, 计数资料采用字2检验, 计量资料以 () 表示, 采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组患者胸腔内注入药物后, 无明显胸膜反应及胸疼表现, 胸水100 ml以下, 一般3 d后, 水封瓶排气明显减少而逐步停止。治愈28例, 复发2例, 总有效率95%, 复发率6%, 住院天数平均 (10±1) d, 住院费用 (4000±316) 元。对照组患者治愈16例, 14例复发, 总有效率53%, 复发率为46%, 住院平均天数为 (18±2) d, 费用 (8000±615) 元。两组比较, 有效率、复发率、住院天数及住院费用均差异有统计学意义 (P<0.01) 。

3 讨论

自发性气胸是临床常见急症之一, 其处理原则是排出胸腔内气体, 促进肺脏层胸膜裂口愈合预防复发[2]。治疗不及时或处理不当, 可危及患者生命。我国成年男子的发病率为18~28/10万人, 女性为1.2~6/10万人。根据有无原发病因, 自发性气胸分为原发性气胸和继发性气胸。原发性气胸发生在无明显基础肺疾病的健康人, 但胸膜下肺大泡破裂可能是气胸发生的主要机制, 而吸烟是健康人肺大泡发生的原因之一, 通常发生在年青、身体瘦高的患者。继发性主要发生在有肺部基础疾病患者, 如慢支、肺气肿等, 多见于老年人。自发性气胸极易复发, 文献报道其复发特点是第一次发生率为45%, 第二次发生率为75%, 第三次发生率为100%。5年内复发率, 原发性自发性气胸为28%, 继发性气胸为48%。治疗的目的是尽快排气, 使肺复张。传统的治疗方法是胸腔穿刺抽气及胸腔闭式引流, 虽然能缓解症状及治愈少数患者, 但一半左右的患者常反复发作, 已成为临床医生治疗本病的棘手问题之一。笔者采用胸腔闭式引流加利多卡因、高渗糖、重组人白介素-2联合胸腔内注入, 使胸膜粘连固定治疗及预防自发性气胸的复发, 效果好, 副作用少, 对比证明明显优于其他方法。

胸膜固定术是将药物注入胸膜腔诱发胸膜产生无菌性炎症, 形成胸膜粘连最终闭合胸膜腔。1935年De C ampos JR等[3]首次介绍将碘化滑石粉喷入胸腔诱使胸膜粘连获得成功。此后各国学者通过胸腔穿刺、胸腔引流、胸腔镜或剖胸手术将滑石粉导入胸膜腔达到胸膜固定的作用。Light[4]报道未进行预防复发处理的原发性自发性和继发性自发性气胸, 在5年内的一次复发率分别为28%和43%, 指出自发性气胸治疗的复发问题是其治疗方式选择的重要因素。Schramel等[5]的研究发现自发性气胸治疗的复发率与治疗方法的创伤呈反比, 治疗方法的创伤越大, 复发就越少。以往采用的滑石粉、四环素、卡介苗虽然了效确切, 但由于不良反应甚多, 胸疼剧烈, 胸水产生较多而患者难以接受[6]。胸腔镜治疗自发性气胸虽然具有许多优点, 但费用高昂, 无法完全取代胸膜粘连[7]。本组研究表明60例病人胸腔内注入设定药物后, 利多卡因能有效缓解胸膜刺激反应, 减轻胸疼;高渗糖能使胸膜产生化学性反应, 引起胸膜脏层与壁层之间的粘连[8]。同时葡萄糖能为肺破口周围细胞再生提供能量, 加速它的修复速度;重组人白介素-2能够诱导和增强淋巴细胞活性, 促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素, 提高机体免疫力, 还可刺激纤维蛋白渗出, 促进胸膜纤维化而粘连, 进而抑制胸水的产生[9]。本研究证实, 胸腔内联合注入利多卡因、高渗糖、重组人白介素-2药物是治疗自发性气胸反复发作的一种安全、有效、廉价、操作简单、副作用少的好方法。可望减少患者痛苦, 提高生活质量, 降低死亡率, 减轻患者经济负担, 值得临床推广应用。

参考文献

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[2]Henry M, Amold T, Harevy J.BTS guidelines for management of spontaneous pneumothorax[J].Thorax, 2003, 58 (Suppl2) :ii39-52.

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[5]Schramel F M, Postmus P E, Vanderschueren R G.Current aspects of spontaneous pneumothorax[J].Eur Respir J, 1997, 10 (6) :1372-1379.

[6]Baumnn M H.Pneumothoyax[J].Semin Respir Crit Car Med, 2001, 22 (6) :674-656.

[7]翟方志.日本治疗自发性气胸的进展[J].中华结核和呼吸杂志, 1992, 15 (2) :14-15.

[8]周志名, 赵铮铮, 刘永欣, 等.腋下小切口电视胸腔镜手术治疗自发性气胸82例[J].中国胸心血管外科杂志, 2006, 13 (3) :426.

重组人白介素 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2014年10月~2016年1月期间来武汉大学人民医院就诊的恶性肿瘤患者120例;经组织病理学和影像学确诊需要化疗的中晚期肿瘤;采用自身对照,入院后化疗引起PLT减少不采用药物改善的治疗周期为对照组,同一患者在距上一次化疗间隔4周以上或者上周期的化疗毒性完全消失,化疗引起PLT减少后给予rh IL-11皮下注射为试验组;对照组的化疗方案、护肝、止吐等用药均与试验组相同;年龄18~75岁;身体状况尚可,体力KPS评分≥70分;化疗前血常规、肝肾功能、凝血功能正常;无严重的心脑疾病,无造血系统疾病;无大肠杆菌类制剂过敏史;对照组化疗后PLT<100×109/L,不给予任何改善PLT降低的药物(允许PLT<25×109/L,白细胞下降时给予成分血输注或者相应的药物治疗)且能依从研究方案继续随访;所有患者签署知情同意书。

1.2 排除标准

既往有血液系统的肿瘤、有出血史或出血倾向、有栓塞病史者;器质性心脏病患者;传染性疾病、感染性疾病急性期者等;长期服用非甾体类抗炎药或者激素等影响PLT药物的患者;研究期间接受放射治疗者;依从性差、预测生存期不足半年者;孕妇和小于18岁患者。

1.3 研究方法

本临床研究为单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究。对照组不予以改善PLT的药物,试验组患者化疗后3 d发生PLT减少症给予rh IL-11(齐鲁天和惠世制药,商品名:巨和粒,S20030017)皮下注射,每日一次,推荐用量为50μg/kg,连续用药4~10 d或PLT恢复后及时停药,动态观察28 d。

1.4 观察项目

观察期间隔两日复查一次血常规。化疗开始前3 d,化疗结束后3 d及每个周期结束后均应进行以下检查:肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图检查。记录治疗期间出现的不良反应:发热寒战、皮疹、水肿、头痛、心悸、血压降低、乏力,感觉异常。

1.5 评价指标

①比较不同的恶性肿瘤试验组和对照组的疗效;②比较不同肿瘤试验组PLT<100×109/L(Ⅰ度骨髓抑制),PLT<75×109/L(Ⅱ度骨髓抑制),PLT<50×109/L(Ⅲ度骨髓抑制),PLT<25×109/L(Ⅳ度骨髓抑制)的PLT恢复时间;③比较试验组肝肾功能和凝血功能及其他不良反应事件。

1.6 统计学方法

采用IBM SPSS 20.0软件进行统计处理,统计学数据采用均数±标准差(±s)表示。试验组组间分析采用单因素方差分析,试验组与对照组疗效比较采用t检验,不同肿瘤的骨髓抑制病例分布评价采用KruskalWaillis H检验,不良反应以发生率表示,α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义,

2 结果

2.1 一般资料

共120例,其中男72例,女48例,年龄(56.17±5.26)岁,TNM分期均为为Ⅱ~Ⅳ期。其中10名男性患者和11名女性患者未坚持自动退出。治疗过程中有3例患者由于PLT<25×109/L行输血治疗。完成试验治疗患者的详细资料见表1。

2.2 疗效评价

2.2.1 来源不同的恶性肿瘤的疗效

可评价疗效的患者共99名,病理分类主要有肺癌、宫颈癌、胃癌等。为研究rh IL-11治疗不同肿瘤化疗后引起PLT减少的疗效,分别比较了试验组和对照组PLT恢复正常所需时间。见图1。其中肺癌对照组所用时间为(7.28±1.43)d,试验组为(4.88±0.96)d,t检验(P<0.01,n=26)有统计学意义;宫颈癌对照组所用时间为(7.94±1.93)d,试验组为(6.13±1.49)d,检验(P<0.01,n=17);胃癌对照组所用时间(8.81±1.92)d,试验组(6.19±1.34)d(P<0.01,n=21);其他肿瘤对照组为(9.16±1.55)d,试验组为(6.22±1.05)d,经分析有统计学意义(P<0.01,n=35)。见表1。

与对照组比较*P<0.05;#P<0.01

不同肿瘤骨髓抑制的例数分布评价采用KruskalWaillis H检验分析(Hc=0.95,v=3,P>0.05),故认为组间构成具有同质性、可比性。肺癌、宫颈癌、胃癌及其他肿瘤化疗后第3天开始皮下注射巨和粒,PLT I度和Ⅲ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析有统计学意义(P<0.01),且Ⅱ度和Ⅳ度骨髓抑制恢复正常所用的时间采用单因素方差分析无统计学意义(P>0.05),按照纳入的病例分析rh IL-11治疗肺癌化疗引起的轻重度骨髓抑制疗效优于其他肿瘤。见表2。

2.2.2 试验组和对照组PLT计数的比较

纳入研究的患者化疗后3 d复查血常规均有不同程度的降低。见图2。试验组在化疗第3天开始运用rh IL-11治疗,用药1周以后PLT明显升高,用药第11天(图2,Day14)后PLT恢复的速率较对照组显著,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。

与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01

2.3 安全性分析

2.3.1 临床不良反应

观察并记录了试验组高于对照组的不良反应事件,其中发生率大于10%的如下:16例发热,体温高于38.5℃仅有3例;感冒样症状有14例;乏力有10例。不良事件发生率在5%~10%之间的病例有9例心悸,8例恶心呕吐,6例皮疹,5例头痛失眠。不良事件发生率小于5%的有3例患者出现轻度水肿,2例患者出现感觉异常。

2.3.2 辅助检查

其中有8例(8%)患者心电图有异常。对照组化疗后白细胞最低均值(5.41±0.54)×109/L,血红蛋白最低均值(107.21±10.77)g/L,试验组白细胞最低均值(4.14±0.42)×109/L,血红蛋白最低均值(100.22±10.72)g/L。肝肾及凝血功能均在正常范围内。

3 讨论

晚期恶性肿瘤最主要的治疗手段是化疗[8,9],也是引起骨髓抑制的主要原因[10]。其中PLT减少在骨髓抑制中最难恢复,其预防措施是减低化疗剂量或推迟化疗时间,这常导致无病生存和总生存时间缩短[11,12]。以往输注PLT治疗纠正PLT减少,有传播传染性疾病、发生输血反应的危险,且PLT寿命短暂,反复输注又会产生PLT抗体降低疗效。Usuki等[13]的多中心、随机、双盲试验中,73例急性髓细胞白血病患者化疗后联合rh IL-11治疗与安慰剂对比虽然没有减少PLT的输注,但感染事件和口腔炎显著减少。目前,rh IL-11、重组人巨核细胞生长发育因子等药物成为临床上治疗化疗相关PLT减少的主要药物[14],其中rh IL-11是通过刺激骨髓干细胞及巨核细胞增殖、分化,提高外周PLT数量的一种多效细胞因子[15,16]。国外报道rh IL-11预防或治疗恶性肿瘤化疗后引起的PLT减少效果佳,并可以减少血制品的输注,降低了输血的不良反应[17,18,19,20]。

本研究主要比较不同恶性肿瘤PLT恢复所需时间,试验组不同肿瘤骨髓抑制恢复正常所需的时间,试验组和对照组PLT的计数和不良反应。本研究表明,使用rh IL-11能有效提高PLT修复的效率,缩短PLT减少症的患病时间;纳入的病例中,该药治疗肺癌引起的PLT减少症的效果明显优于其他肿瘤,但纳入的样本量少,未深入讨论用药时间的长短和剂量的大小的关系;试验组患者PLT含量明显增加,较对照组计数值增长了1.6倍左右。PLT平均值动态变化分析结果显示,试验组PLT平均值明显高于对照组,两曲线在用药1周以后明显分离,说明rh IL-11在用药1周后开始明显起效,显著疗效维持时间为1周左右,与国内外有关IL-11疗效的报道一致。

此次研究发现rh IL-11的常见不良反应有发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹等,程度Ⅰ~Ⅱ度,停药后很快消失。少部分患者出现头痛失眠、轻度水肿、感觉异常、心电异常,尚可忍受。对WBC、Hb有轻中度影响,可能与化疗有关,未发现严重的肝肾及凝血功能异常。

综上所述,rh IL-11具有明显促进PLT生成的作用,可显著缩短PLT减少症的持续时间,值得临床推广。

摘要：目的研究重组人白细胞介素11(rh IL-11)治疗不同恶性肿瘤化疗后导致的血小板减少的效果和不良反应。方法 采用单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究,选取120例自2014年10月2016年1月入院,化疗致血小板减少的恶性肿瘤患者为研究对象。入院后化疗引起血小板减少不采用药物改善的治疗周期为对照组,同一患者在下一周期化疗引起血小板减少后给予rh IL-11 50μg/(kg·d)皮下注射为试验组,比较试验组与对照组的疗效,试验组中不同肿瘤的疗效及不良反应。数据采用t检验、单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验。结果Kruskal-Waillis H检验分析(Hc=0.95,v=3,P>0.05)提示不同肿瘤的组间构成无差异。试验组中肺癌血小板恢复的效果优于对照组及其他恶性肿瘤(P<0.05),试验组用药11 d后血小板上升的幅度明显高于对照组(P<0.05),主要不良反应为发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹、头痛等。结论 rh IL-11对化疗引起的血小板减少症疗效显著,临床不良反应可耐受,未发生严重不良事件。