白细胞介素18（精选7篇）
白细胞介素18 篇1
由于白细胞介素18 (interleukin-18, IL-18) 诱生IFN-γ及Fasl表达, 增强IL-2和GM-CSF的活性, 可与许多细胞因子相互作用, 参与自身免疫性疾病、变态反应性疾病的发生, 在许多疾病的基础性研究和临床应用中有重要前景。近年来, 随着分子生物学和免疫学研究的进展, IL-18作为疫苗高效分子佐剂已成为疫苗免疫佐剂研究的热点。现就IL-18的研究现状及在动物疫苗研究中的应用等方面进行论述。
1 IL-18的发现与分布
IL-18是于1995年由Okamura等[1]从中毒性休克小鼠的干细胞中分离并克隆出来的。由于这种细胞同样具有强烈的IFN-γ诱生能力, 因此最初被命名为IFN-γ诱生因子 (IFN-γinducingfactor, IGIF) 。1996年, Ushio等[2]以鼠IGIF (m IGIF) 为探针克隆了人类IGIF (h IGIF) 的c DNA, 并在大肠杆菌 (E.coli) 中表达, 鉴于IGIF的氨基酸序列与已知数据库中的任何蛋白均不相同, 并且它还有多种生物学活性, 因此重新命名为白细胞介素18。IL-18主要由巨噬细胞产生, 如单核巨噬细胞、肝脏Kupffer细胞等。同时在神经垂体亦可检测到IL-18 mRNA, 提示IL-18可能作为1种神经免疫调节剂起作用。
2 IL-18的分子特性
鼠IL-18 (m IL-18) 前体蛋白由192个氨基酸组成分子量23.8 ku, N末端有一结构特殊的35个氨基酸组成的信号序列, 无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点, 成熟m IL-18由157个氨基酸组成, 分子量18.2 ku。IL-18前体没有生物学活性。人白介素18 (h IL-18) 基因编码193个氨基酸前体蛋白, 与m IL-18有65%同源性, N端也有类似的信号序列, 亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点[3]。
3 IL-18的生物学作用
Okamura等[1]表达纯化了小鼠IL-18并研究了其生物学活性, 发现IL-18能刺激IFN-γ的产生并且与IL-12有协同作用。它还能刺激T细胞的增殖、增强脾细胞对YAC-1细胞的杀伤作用。随着研究的深入, 对IL-18的生物学作用有了进一步的认识。
3.1 刺激T细胞增殖
重组人IL-18 (rh IIr18) 对T细胞具有促增殖作用[4]。在经CD3单克隆抗体刺激的富集T细胞中加h IL-18, T细胞增殖作用显著增强, 且呈剂量依赖性。若rh IL-18浓度较低时, 这种促增殖作用可被抗IL-2抗体所抑制, IL-18能促进CD3刺激的T细胞分泌IL-2。IL-18能增强T细胞分泌IFN-γ, 具有抗微生物感染的作用[5]。
3.2 IL-18对NK细胞作用
3.2.1 IL-18对NK细胞分泌IFN-r的调节:
To-mura等[6]研究了IL-18对NK细胞体外作用的特点, IL-18单独与NK细胞孵育, 只能诱生少量的IFN-γ;有IL-12或IL-2存在时, 可以诱导NK细胞分泌大量的IFN-γ, 活性远高于IL-12+IL-2或IL-12+IL-lβ。这提示IL-18并不是IL-12诱生IFN-γ的辅助因子, 而单独具有诱导NK细胞分泌IFN-γ的功能。
3.2.2 IL-18对NK细胞增殖及活化的调节:
相关实验表明, IL-18能刺激NK细胞增殖、活化, 但需要与其它细胞因子组成才能发挥较强的促增殖作用。研究发现, IL-18单独对小鼠脾脏NK细胞的促增殖作用并不强, 但与IL-2或IL-12组合可以刺激NK细胞向淋巴母细胞转化, 并较强地促进NK细胞增殖、活化。由此可知, IL-18可以活化、增殖NK细胞的某些亚群, 且与不同细胞因子组合诱导得到不同的细胞群。
3.2.3 IL-18对NK细胞激活杀伤活性的调节:
IL-18选择性地扩增Thl克隆Fas L介导的细胞毒作用, 而对Tho及Th2细胞不起作用。IL-12可以和IL-18起协同作用, IL-18刺激T细胞的产物IFN-γ可以增加Fas L表达, 因此IL-18在免疫系统和某些疾病状态的自身调节中起到重要作用[7]。当IL-18作用于NK细胞时, NK细胞也可上调Fas L表达, 并对Fas L阳性靶细胞表现出更强的杀伤作用[8]。在IL-18敲除的小鼠中, NK细胞活性和Thl反应都大为下降, IL-12敲除的小鼠也有类似结果[9]。
3.3 促进细胞因子的分泌
IL-18可以诱导Th1细胞和NK细胞产生IFN-γ, 这是它最主要的1个生物学功能[6]。在抗CD3单抗存在下, IL-18显著刺激鼠Thl细胞产生IFN-γ, 其量比IL-12诱导产生的要高许多。IL-18与IL-12对IFN-γ的诱导有协同作用。加入鼠中和性抗IL-12抗体于培养液中, 不抑制IL-18诱导Thl细胞产生IFN-γ。同样, 加入抗IL-18抗体也不抑制IL-12诱导产生IFN-γ。当IL-12的作用达到饱和时, IL-18的加入依然可以发挥作用, 说明这2种细胞因子通过不同的信号传导途径, 独自起作用。应用富集的人T细胞, 经抗CD3单抗刺激, 加入rh IL-18, 48 h后, IFN-γ和GM-CSF的产生显著增加, 并呈剂量依赖性, IL-4的产生无变化, IL-10的产生则因人而异, IL-18可增加IL-2的产生, 而IL-12则不能, IL-12也不能增加GM-CSF的产生。尽管rh IL-l P与rh IL-18在结构上有相似性, 但Con A刺激的人外周血单核细胞中, rh IL-1不能诱导IFN-γ和GM-CSP的产生, 由于IL-18增加IFN-γ和GM-CSF的产生, 此二因子与Thl型免疫反应相关或主要由Thl细胞产生, 并且IL-18可激活鼠Thl克隆, 提示IL-18在Thl型免疫反应中起重要作用[9]。
4 IL-18在兽用疫苗研究中的应用
4.1 在口蹄疫疫苗研究中的应用
张洪勇等[10]用p IL-18作为免疫佐剂与FMDV P1-2A基因构建的重组核酸疫苗质粒免疫小鼠, 结果所诱导的细胞免疫和体液免疫均比未有白细胞介素18参与的免疫组明显增强, 证明了白细胞介素18基因的表达产物具有一定的免疫增强作用。2007年, 史喜菊等[11]将Bo IL-18基因与口蹄疫的VP1基因进行融合, 在毕赤酵母中进行表达, 并将表达产物应用于小鼠, 结果证明, 表达产物能大大提高口蹄疫疫苗的免疫效果, 由此作者推论, 该表达产物能增强口蹄疫疫苗预防效果。邢秀娟等[12]研究表明, 各组小白鼠脾淋巴细胞对Con A都有反应, 但用牛IL-18真核表达质粒分子佐剂免疫小白鼠后, 能明显提高其淋巴细胞对Con A的反应性 (P<0.05) , 说明牛IL-18分子佐剂诱发了机体细胞免疫应答反应,
4.2 在猪蓝耳病疫苗研究中的应用
沈国顺等[13]将IL-18与PRRSV GP5和GP3基因共表达, 小鼠免疫实验结果表明, p VIR-IL-18-ORF5-ORF3组CD8T淋巴细胞亚类数量显著高于p VIR-ORF5-ORF3组和灭活疫苗组。推测出IL-18能促进CD8+T淋巴细胞增殖, 从而增强CTL细胞杀伤活性。金宁一等[14]用PRRSV GP5/GP3和猪IL-18基因共表达重组禽痘病毒免疫接种猪表明, 与wt F-PV接种组比较, 能显著增强CD4+和CD8+T淋巴细胞反应。本试验结果表明, 编码IL-18-GP5蛋白的DNA疫苗与单独表达GP5蛋白的DNA疫苗相比, 能诱导免疫接种猪产生抗体反应, 特别是中和抗体, 在加强免疫后也能增强细胞介导的免疫反应。
4.3在其它动物疾病研究中的应用
葛金玲等[17]利用pc DNA3载体分别构建HSV-1g B和IL-18的真核表达质粒pg B和p IL-18, 分成pc DNA3、pg B和pg B+p IL-183组, 肌肉注射免疫接种BALB/c小鼠, 发现与g B单独免疫组相比, p IL-18的协同免疫可以显著增强特异性抗体滴度、T细胞增殖反应和DTH反应。IL-18 c DNA的协同免疫可以显著提高pg B DNA疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫水平, 增强核酸疫苗对机体的免疫保护作用。Kohno[18]发现IL-18能够提高被I型单纯疤疹病毒感染小鼠的成活率, 在HSV感染前2天开始注射IL-18能够使小鼠有效抵抗HSV-1的感染, 90%以上的小鼠14天后仍存活, 而对照组则全部死亡。李训良等[19]将p IL-12基因、p IL-18基因与TGEv S基因质粒联合免疫小鼠, 实验结果表明, p IL-12基因以及p IL-12基因和p IL-18基因联合作为TGEv S抗原基因的分子佐剂, 不但能促进机体的细胞免疫应答, 而且能够提高机体体液免疫应答, 进而提高了机体的免疫反应, 为进一步研究细胞因子作为免疫佐剂的作用提供了依据, 为新型核酸疫苗的研究奠定了理论基础。刘金朋等构建了能分别或同时表达ILTV g B和IL-18基因的重组质粒p IRES-g B、p IRES-IL-18、p IRES-g B/IL18, 将重组质粒通过腿部肌肉多点注射免疫21日龄雏鸡, 35日龄加强免疫1次, 二免后2周用ILTV HN1株进行攻毒, 结果显示, p IRES-g B/IL18和p IRES-g B+p IRES-IL-18免疫雏鸡后均能促进外周血T淋巴细胞亚群数量和血清中特异性抗体水平的增加, 能明显增强ILTV DNA疫苗对强毒的攻击保护, 结果表明, 鸡IL-18能明显增强ILTV DNA疫苗的免疫原性[20]。
5 小结
综上所述, IL-18作为疫苗佐剂, 可以提高疫苗的免疫效果, 它的免疫增强作用不同于以往化学及微生物源佐剂, 能特异高效地调节动物对疫苗的反应, 包括免疫细胞向接种部位移动、抗原提呈、促进前T细胞的产生、T细胞及B细胞的增殖、分化成熟与激活, 并可激活包括NK细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和肥大细胞在内的非特异性免疫细胞[21]。因此, IL-18作为1种安全、高效、经济的新型免疫佐剂, 在畜禽养殖业中有较好的应用前景。另外, IL-18作为1种新发现的细胞因子, 在抗肿瘤方面的作用也已受到人们的极大关注, 具有重要的潜在应用价值。
总之, IL-18是具有多种功能的细胞因子, 在抗感染、抗肿瘤及免疫调节中具有重要作用。随着对其结构及作用机制了解的深入, IL-18可在生物制剂应用方面有美好的前景。
摘要：白细胞介素18 (IL-18) 作为疫苗的高效免疫增强剂, 能大幅度提高疫苗的免疫保护率和机体的免疫水平, 成为近年来DNA疫苗研究领域的热点之一。文章概述了IL-18的发现与分布、分子特性、生物学作用以及在兽用疫苗中的应用等方面的研究进展。
关键词：IL-18,免疫佐剂,兽用疫苗
白细胞介素18 篇2
1 材料与方法
1.1 一般资料
收集我院2013 年1 月至2014 年6 月确诊为急性肾损伤的住院患者作为观察组, 共58 例, 其中男32 例, 女26 例。同时选取健康对照组30 例, 均为健康体检者, 经实验室检查除外肾脏疾病。两组患者在性别, 年龄方面比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
急性肾损伤患者于入院第2 天及出院前1 天清晨空腹抽取静脉血5 ml, 健康对照组也清晨空腹抽取静脉血, -80 ℃保存待测。IL-18 测定采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) , 严格按照试剂盒说明书操作。同时常规实验室检查检测患者血清尿素氮 (BUN) 和肌酐 (SCr) 值。
1.3 统计学处理
应用SPASS17.0 统计软件进行分析。计量资料以±s表示, 两组间比较采用配对t检验, 以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
研究结果表明, 与对照组相比较, 入院时及出院时急性肾损伤患者的IL-18 表达水平均明显升高, 三者间比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。观察组治疗前后的IL-18 值比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
注:*与对照组比较, P<0.05, #与入院时比较, P<0.05
3 讨论
急性肾损伤是由于各种原因引起的肾脏功能在短时间内急剧下降而引起的一系列临床综合征。目前尚缺乏敏感而特异的指标对早期肾损伤进行检测, 从而错过了对肾脏干预的最佳时机, 使急性肾损伤患者死亡率居高不下[2]。Parikh等[3]关于IL-18 的研究表明, 急性肾损伤患者尿IL-18 的表达水平较对照组显著增高, 且升高的时间于急性肾损伤血肌酐变化前1~2 d。
本研究也得到类似的结果, 与对照组相比较, 入院及出院时急性肾损伤患者的IL-18 表达水平均明显升高, 三者比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。治疗后随着肾功能改善, IL-18 的表达水平也显著下降, 治疗前后的IL-18 的表达水平比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
总之, IL-18 作为一种无创的检测指标, 在急性肾损伤的诊断中具有一定的临床意义, 可以用于急性肾损伤的临床诊断。
参考文献
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白细胞介素18 篇3
1资料与方法
1.1 一般资料
冠心病组为2003年7月至2007年6月在我院就诊的冠状动脉造影阳性的冠心病患者共80例,男46例,女34例,年龄39～71岁,依据临床特征分为急性心肌梗死(AMI)17例,男10例,女7例;不稳定型心绞痛(UAP)31例,男19例,女12例;稳定型心绞痛组(SAP)32例,男18例,女14例。对照组:从同期健康体检者中选取年龄、体质量指数(BMI)与患者想匹配的志愿者80例,男48例,女32例,年龄41～78(63.3±7.1)岁,均无急慢性肝炎、高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等疾病。
1.2 方法
所有入选患者均于冠状动脉造影前采血10 ml,注入肝素抗凝离心管,摇均,3 500 r/min离心5 min,取上清液置-70℃冷冻待测。采用双抗体夹心ELISA法检测IL-18,用全自动酶标分析仪读取450 nm A值,并根据标准曲线计算IL-18浓度(pg/ml),具体步骤按说明书严格操作。采用改良的 Gensini评分系统对冠心病患者的冠状动脉病变程度进行定量评定,选择主要的8个血管段进行评分,每个血管段狭窄程度根据如下标准评定:狭窄1%～49%为1分,50%～74%为2分,75%～99%为3分,100%为4分,冠状动脉病变程度的最终积分为8个血管段评分之和,最高为32分[2]。
1.3 统计学方法
所有资料均采用SPSS 10.0软件包进行分析,主要统计指标均进行正态性检验,正态分布的各统计指标以均数±标准差表示,均数之间比较采用方差分析及t检验。
2结果
2.1 两组血清IL-18水平比较
冠心病组血清IL-18水平(269.15±134.11)pg/ml; 对照组血清IL-18水平(41.19±13.50) pg/ml,对照组血清IL-18水平显著低于冠心病组,两组比较差异有统计学意义, P<0.01。
2.2 冠心病组中血清IL-18与冠脉病变程度的关系
根据Gensini评分冠心病组中积分为2分的共29例,IL-18(229.05±57.12) pg/ml;积分为5分的38例,IL-18(289.11±55.96) pg/ml;积分为10分的共13例,IL-18(333.05±59.85) pg/ml.
3讨论
冠状动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病,急性冠状动脉综合征包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和猝死在内的一组临床综合征,目前认为其主要的发病机制是冠状动脉粥样斑块的破裂导致冠状动脉内血栓形成,引起冠状动脉不完全或完全闭塞。近年来越来越多的研究结果表明,炎症反应几乎贯穿整个冠状动脉粥样硬化发生、发展乃至破裂的全过程,炎症与免疫在易损斑块的发生、演变及破裂过程中起着重要作用,近年来对参与炎症反应的细胞因子的研究及功能评价越来越受到重视.IL-18作为细胞因子中最为重要的前炎症因子,参与了AS斑炔发生、发展及破裂的整个过程.有学者通过聚合酶联免疫反应和免疫组化技术,检测通过动脉内膜切除术获得的人颈动脉粥样斑块中的IL-18 mRNA的存在,与正常人动脉内膜相比,IL-18 mRNA在AS斑块中高度表达。动物实验证明,IL-18可促进AS斑块增大及炎症细胞含量增加、加快AS性狭窄的发展速度,IL-18水平的测定是未来致死性心血管事件发生的强力的独立预测因子[3]。本研究采用人群对照研究的方法,研究不同血清IL-18水平与AS病变的关系,结果显示冠心病组血清IL-18水平显著高于对照组(P<0.01)与上述结论一致。Gensini积分为5的患者与积分为2的患者之间血清IL-18水平差异有统计学意义(P<0.05),积分为10的患者与积分为2的患者之间血清IL-18水平差异有统计学意义(P<0.01),这一结果提示IL-18不仅与冠心病的发病有关,而且与冠心病的进展有关,冠状动脉病变程度越重,血清IL-18越高,提示血清IL-18测定可以作为临床上判断冠状动脉病变范围程度的一个参考指标,对评估冠心病患者的预后和临床疗效有价值[4]。
参考文献
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白细胞介素18 篇4
1 资料和方法
1.1 研究对象
选取2006年06月～2009年12月在我院诊断的颈内动脉系统急性脑梗死病人,根据第4次全国脑血管病会议的修订标准[3],结合CT和临床表现对ACI病人进行确诊,发病时间短CT尚未出现改变者,24～48 h内复查CT。所有入选患者均未合并糖尿病、高血压、冠心病、肥胖症、各种炎症、肿瘤以及免疫性疾病。将所有病人随机分为ACI对照组(37例)和ACI治疗组(31例);两组间性别、年龄、临床症状及伴随病无明显差异。两组病人均给予常规药物(包括胞二磷胆碱、阿斯匹林、脱水剂及对症处理)治疗2周;ACI治疗组在常规治疗的基础上同时服用厄贝沙坦(片剂,每粒150 mg,法国赛诺菲公司)150 mg,每日1次,口服,治疗2周。
1.2 观察项目
所有患者在治疗前后均常规测量血压,检查前禁食12 h,于次日清晨空腹采静脉血测定高敏C-反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-18。
1.3 血清白细胞介素-18水平测定
病人入院后未接受治疗前,抽取空腹静脉血4 m L,注入不含有抗凝剂的玻璃试管中混匀,及时离心分离血清,保存在-40℃的冰箱中以备作IL-18测定。用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测急性脑梗死患者IL-18含量。采用胶乳增强免疫透射比浊法检测血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)含量,试剂盒为美国LIFEKEY Bio Meditech出品。采用美国AM雅陪全自动分析系统测定。所有样本的检测均同一批次完成。
1.4 神经功能缺损程度(NDS)评分
采用改良爱丁堡-斯勘的那维亚卒中量表对入选的急性脑梗死患者进行治疗前后的NDS评定。
1.5 统计学处理
所有的资料采用SPSS 13.0数据包分析处理。计量资料数据以均数±标准差表示,组间比较采用校正年龄、性别的协方差分析,组间差异用t检验,量表评分差异用秩和检验;计数资料的显著性采用χ2检验,参数间的关系采用Pearson偏相关分析。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
ACI对照组和治疗组病人治疗后的hs-CRP和IL-18均较治疗前明显下降(P<0.05),但是ACI治疗组的下降更为显著(P<0.05)。见表1。ACI对照组和ACI治疗组治疗后的NDS均较治疗前下降,但是ACI治疗组NDS的下降较对照组更为显著(P<0.05)。见表2。两组病人治疗前的NDS与血清IL-18、hs-CRP均呈正相关(分别为r=0.41和r=0.48,P均<0.05)。
注:两组治疗前后比较,经t检验,1)P<0.05;2)P<0.01;3)两组间比较,经t检验,P<0.05
注:两组治疗前后比较,经秩和检验,1)P<0.05;2)P<0.01;3)两组间比较,经秩和检验,P<0.05
3 讨论
急性脑梗死是以动脉粥样硬化为基础病因的临床疾病,越来越成为严重影响人类健康的临床常见病。近年来的研究认为,炎症与脑梗死密切相关。在白细胞和炎性介质作用下,动脉血管会发生粥样硬化的病理改变,粥样斑块表面的稳定性减弱,容易破裂、脱落,导致脑血管的栓塞而发生ACI[4]。另外,炎症反应可以使血小板激活或功能亢进、纤溶因子含量下降或功能减弱、血液黏滞性增高,从而促发脑梗死[5]。因此,炎症在ACI的发病中起重要作用。本试验中,NDS与血清hs-CRP呈正相关,也提示炎症参与ACI的发病,与病情的严重程度、神经功能的损伤有密切关联。
IL-18是一种新的促炎症因子,在炎症反应中起着重要作用[6]。本研究结果显示,血清IL-18水平与NDS亦呈正相关,提示IL-18作为炎症介质,参与了ACI的发病,与hs-CRP一样可以作为ACI的预测因子。以往的临床研究已经证明[7],血清基础IL-18水平增高可预测未来冠状动脉事件的发生,且其预测价值独立于经典的危险因子和其他炎性因子之外,动物实验也证实,IL-18可促进动脉粥样硬化斑块增大及炎症细胞含量增加,加快动脉粥样硬化性狭窄程度[8]。IL-18表达量也随着动脉粥样硬化斑块的进展而增多[9]。IL-18通过调控炎症因子和生物活性物质促发动脉粥样硬化而参与ACI的发病,可以成为ACI严重程度的有价值的预测指标。
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)主要通过直接拮抗血管紧张素II来发挥作用,在高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗中起重要作用。而目前的研究发现,血管紧张素II还参与了动脉粥样硬化的形成,这与其具有致炎作用,促进免疫损伤反应的发生等[2]相关。因此可以推测,ARB有减轻炎症、抑制免疫损伤反应的作用。在本试验中,ACI对照组和ACI治疗组治疗后的hs-CRP、IL-18和NDS均较治疗前下降,但是治疗组hs-CRP、IL-18和NDS的下降较对照组更为显著。以上结果说明,在常规治疗的基础上加用ARB类药物厄贝沙坦能进一步改善ACI病人的神经功能,而这种脑神经功的改善,与hs-CRP和IL-18的进一步降低,炎症反应减轻密切相关。
摘要：目的 观察厄贝沙坦对急性脑梗死(ACI)患者血清白细胞介素-18水平的影响及临床意义。方法 选择ACI患者68例,随机分为ACI对照组(37例)和ACI治疗组(31例)。ACI对照组患者给予常规药物治疗2周;ACI治疗组患者在常规治疗的基础上加用厄贝沙坦150 mg,每日1次,口服,治疗2周。所有研究对象均测定治疗前后的血压、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-18,并评定神经功能缺损程度(NDS)评分。结果 ①ACI对照组和治疗组病人治疗后的hs-CRP和IL-18均较治疗前明显下降(P<0.05),但是ACI治疗组的下降更为显著(P<0.05);②ACI对照组和ACI治疗组治疗后的NDS均较治疗前下降,但是ACI治疗组NDS的下降较对照组更为显著(P<0.05)。③两组病人治疗前的NDS与血清IL-18、hs-CRP均呈正相关(分别为r=0.41和r=0.48,P均<0.05)。结论 厄贝沙坦能减轻ACI患者的炎症反应,降低白细胞介素-18水平,促进脑神经功能的恢复。
关键词：急性脑梗死,白细胞介素-18,厄贝沙坦,神经功能
参考文献
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白细胞介素18 篇5
关键词：白细胞介素18,白细胞介素18抗体,原发性肾病综合征,干扰素γ,肿瘤坏死因子α
原发性肾病综合征 (primary nephrotic syndrome, PNS) 的发病机制尚未明确且无特殊有效的治疗方法。免疫炎性反应可能为发病的中心环节, 近年大量的研究发现多种细胞因子参与本病的发生和发展。白细胞介素18 (interleukin-18, IL-18) 是新发现的一种主要由活化的单核-巨噬细胞分泌的多功能细胞因子, 其在PNS的生理和病理过程中可能充当重要的一员。我们现就其与PNS的关系及IL-18Ab的相关治疗作一综述。
1 IL-18的概述
IL-18是1995年首先由日本学者Okamura等从感染疮疱棒状杆菌 (P.acnes) 的小鼠肝脏中分离并克隆, 由于它能诱导Th1等细胞产生干扰素γ (interferon-γ, IFN-γ) , 最初被命名为IFN-γ诱导因子 (IGIF) [1]。Ushio等1996年克隆了人类IGIF的c DNA, 并在大肠埃希菌 (E.Coli) 中表达, 鉴于IGIF的氨基酸序列与已知数据库中的任何蛋白质均不相同[2], 又因其与IL-1β有相似的结构, 并共用部分受体途经[3], 与IL-12有相似的功能[4], 属于IL家族, 故命名为IL-18。
IL-18受体由α链和β链构成, 其中α链 (IL-1受体相关蛋白1) 为受体的亲和亚基, 而β链 (IL-1受体附加蛋白类似物) 为信息传导亚基[5], IL-1Rα链, IL-18Rβ链均属于IL-1家族, 在IL-1家族中IL-1受体附加蛋白类似物 (IL-18β链) 于IL-18是高度特异的, 对于IL-18结合是必需的, 它和IL-18Rα链共同表达于Th1细胞[6,7,8]。
*通讯作者:E-mail:jcmei2008@163.com
前体IL-18转化为活性IL-18表达于单核-巨嗜细胞、T细胞、B细胞等, 需继发于细胞调亡蛋白酶 (caspase-1) 的作用[9]。PNS患者启动子区-656-607-137位基因分别是GT、AC和GG时, IL-18 m RNA表达显著升高, 可能由于这些位点核苷酸的改变导致IL-18的转录活性的增强[10,11]。PNS患者外周血IL-18升高基因水平的增高程度不如蛋白水平, 因而推测翻译水平上调也参与该反应过程[12]。
2 IL-18在PNS的作用机制
2.1 PNS患者肾小球的内皮细胞、壁层上皮细胞和系膜区细胞 (系膜
细胞和浸润的炎性细胞) , 肾小管上皮细胞和肾间质细胞均见相对强而广泛的IL-18蛋白表达, 这说明PNS患者肾小球局部过度分泌的IL-18可能参与肾小球滤过膜的损害以及尿蛋白的形成[13]。基于不同病理类型PNS肾小球的病理特征和程度各不相同, 肾小球区IL-18表达不同, 膜增殖性肾小球肾炎 (MPGN) 表达量最高、系膜增殖性肾小球肾炎 (Ms PGN) 次之, 而微小病变性肾病 (MCD) 表达量最低[14,15,16], 并且多家研究表明IL-18不参与PNS早期的炎症过程[6,7,8,17,18]。
2.2 增强Th1免疫应答的调节作用
2.2.1 IL-18是单核-巨噬的一种自分泌调节因子, 正反馈通路刺激
Th1细胞产生IFN-γ, 肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) , 造成细胞免疫介导的组织炎性损伤, 并使其IL-18R上调, 因而在免疫炎症过程中可能起正反馈的调节作用[10]。
2.2.2 IL-18是强烈的IFN-γ诱生因子, 在IFN-γ作用下单核一巨噬细胞活化, 通过释放溶酶体酶等炎性介质引起组织损伤[4]。
2.2.3 IL-18能促进炎性因子TNF-α、IL-1β、一氧化氮 (NO) 及趋
化因子 (MCP) 、巨噬细胞炎症蛋白1 (MIP-l) 、巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 、IL-8等的产生, 这些细胞因子 (CK) 参与和促进免疫性肾损伤[19,20]。TNF-α可引起肾脏固有细胞的增殖, 刺激其表达黏附分子和过多的细胞外基质和其他炎性介质直接导致对肾脏系膜细胞 (MC) 的损伤。TNF-α加强吞噬作用, 引起大量迅速释放超氧化物。TNF-α可促进sis基因转录, 刺激内皮细胞产生凝血的组织因子, 减少内皮细胞的血栓调节蛋白, 从而降低蛋白C的活化, 破坏血凝-抗血凝平衡, 促进血栓形成, 进而促使肾炎病情进展[21]。
2.3 IL-18与血管通透因子 (VPF)
2000年日本学者Matsumoto等发现, IL-18能使体外培养的正常人和肾病综合征患者的外周血单个核细胞对VPF分泌量增多, 且与蛋白尿程度呈正相关, 在随访中发现尿IL-18水平在疾病活动期间上升, 缓解期下降[22,23]。IL-18可上调刀豆蛋白A (PHA) 刺激的MCNS患者外周血T细胞VPF的表达。
VPF是一种由T细胞产生的细胞因子, 它能使受试动物产生蛋白尿, 电镜观察可见肾小球上皮细胞溶解, 认为是微小病变型肾病综合征 (MCNS) 发病中的一种主要的细胞因子。早在2000年Matsumoto已发现IL-18与IL-12有协同作用, 在MCNS的发病中通过VPF起到间接作用, 并且得到国内多家证实[24]。
2.4 IL-18与Th1/Th2的比例失调
1986年Mosmann等首先将调节淋巴细胞免疫应答的细胞因子分为促炎类因子和抗炎类因子。1991年Romagnanni等发现人类存在Th1和Th2两人亚群, 而且这两个亚群免疫机制存在密切关联。Th1表达的细胞因子有INF-γ、IL-2等, 以INF-γ为代表;Th2表达的细胞因子有IL-4、-5、-6、-9、-10、-15等, 以IL-4为代表。二者还有一些共同细胞因子, 如IL-3、GM-CSF等。Th亚群的生物学功能基本由这些细胞因子功能集合而成Th1的主要生物学功能: (1) 直接杀伤抗原细胞; (2) 活化杀伤性细胞; (3) 辅助B细胞; (4) 对单核巨噬细胞作用, 使单核细胞向巨噬细胞转化。Th2的主要生物学功能: (1) 诱导单核细胞向巨噬细胞转化和MHC-Ⅱ表达; (2) 对细胞毒性T淋细胞 (CTL) 和NK负调节; (3) 辅助B细胞; (4) IL-4和IL-5、IL-13协同促嗜酸粒细胞、嗜碱性粒细胞 (Ba S) 和肥大细胞 (Ma S) 前体细胞分化, FcεR1交联的Ma S和f MLP、Cas刺激的Ba S反过来也会分泌IL-4。
IL-18对IL-10的产生则有抑制作用, 而IL-10作为一种抗炎细胞因子, 具有抑制巨噬细胞的抗原提呈、抑制多种促炎因子的产生、抑制Th1细胞应答等作用。IL-13是由Th2细胞活化的单核细胞产生的抗炎因子, 促进IL-1ra以及IL-1Ⅱ型受体的表达[25,26]。PNS患者外周血及肾组织IL-18/IL-13比率进行分析显著较正常对照组增高, 提示在肾组织局部免疫炎性反应可能以Th1占优势, IL-18可刺激Th1细胞应答, 而Th2细胞对IL-18无反应, 导致在功能上Th1/Th2的比例失调, 是目前较公认的PNS发病的主要原因之一[10,27]。
3 IL-18Ab的治疗作用
2001年Plater-Zyberk等在抗IL-18Ab治疗风湿性关节炎的研究中发现, 抗IL-18Ab可中和内源性IL-18, 2007年王彩霞等实验发现抗IL-18Ab对阿霉素肾病小鼠的治疗作用可能是中和内源性异常增高的IL-18活性的结果[28]。有研究结果显示, ADR组IL-18、IFN-γ及TNF-α血清水平明显高于对照组, 应用抗IL-18Ab后血清IL-18及其下游的细胞因子IFN-γ及TNF-α水平显著下降, 提示其抑制了内源性IL-18的作用, 减少IFN-γ、TNF-α的产生, 从而减轻对肾脏的毒性作用, 研究中应用抗IL-18Ab后IL-4水平未见明显变化, IL-4是Th2细胞分泌的细胞因子, IL-4对Th2分化最为关键, 可单独维持Th2增殖。IL-4可与IL-13、-14构成共同信号传导链, 通过STAT-6途经促Th2增殖, IL-6能诱导内源IL-4表达, 综上提示对失衡的Th1型为主的免疫反应调节是其治疗的重要机制之一[13]。
白细胞介素18 篇6
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2006年1月～2009年12月在该院诊断为CHF的住院患者76例,年龄38～71岁(平均61.72岁)。其中冠心病37例,高血压性心脏病22例,扩张型心脏病4例,风湿性心脏病13例。所有CHF患者随机分为CHF对照组(39例)和CHF治疗组(37例),两组之间在年龄、性别和疾病构成上无差异。CHF患者诊断均符合中华医学会心血管病学分会制定的“慢性收缩性心力衰竭治疗建议”的标准[5]。另外,选取我院健康体检者28名作为正常对照组,年龄40～71岁(平均60.38岁)。所有入选者均排除严重肝肾功能不全、严重内分泌疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病、急性脑血管病和严重感染或代谢紊乱的患者。CHF对照组给予地高辛、利尿剂等药物常规治疗,CHF治疗组除常规治疗外还给予氯沙坦片口服6个月(50 mg/d)。
1.2 方法
CHF对照组和CHF治疗组的所有研究对象,入选后在治疗前均行心脏彩色超声测定左室舒张末内径(LVEDD)和射血分数(LVEF)。禁食8 h后于次日清晨空腹采肘静脉血8 m L,置于含有1.8 mg/m L EDTA-Na的抗凝试管中,室温静置30 min后3 000r/min离心15 min(离心半径100 mm),分离血清,保存在-40℃的冰箱中以备做高敏C-反应蛋白(hs-CRP)和IL-18水平测定。采用ELISA法测定血清hs-CRP和IL-18浓度。所有研究对象均在观察6个月后复查LVEF、hs-CRP和IL-18浓度等指标。
1.3 统计学处理
计量资料数据以表示,偏态分布的变量以10为底的对数转换后分析。组间比较采用校正年龄、性别的协方差分析,两组间差异用t检验,参数间的关系采用Pearson偏相关分析。所有的资料采用SPSS 13.0数据包分析处理。
2 结果
CHF对照组和CHF治疗组患者治疗前的LVEDD、hs-CRP和IL-18均较正常对照组明显增加(P<0.01),而LVEF明显降低(P<0.05),且LVEF与IL-18水平成负相关(r=-0.41,P<0.05)。见附表。
CHF对照组和CHF治疗组的患者经过6个月的治疗后,与治疗前对比LVEDD均无明显改变(P>0.05),但是治疗后两组患者的LVEF有明显改善(P<0.05),血清hs-CRP和IL-18水平均有降低(P<0.05)。见附表。
注:1)与正常对照组治疗前比较,P<0.05;2)与正常对照组治疗前比较,P<0.01;3)与CHF对照组治疗前比较,P>0.05;4)与本组治疗前比较,P<0.05;5)与本组治疗前比较,P<0.01;6)与本组治疗前比较,P>0.05;7)与CHF对照组治疗后比较,P<0.05
与CHF对照组比较,治疗6个月后CHF治疗组LVEF的改善更为明显,hs-CRP和IL-18水平的下降更加显著(P<0.05)。见附表。
3 讨论
心力衰竭是各种心血管疾病进展的终末阶段,近年来随着许多心血管疾病发病率的逐年增加,CHF已成为严重危害人类健康的心血管疾病。CHF在病理上不但表现为心肌细胞数量的减少、细胞凋亡和心室重构,同时还伴有多种炎症细胞因子的生成,发生非特异性炎症反应[6]。这些细胞因子在心力衰竭的病理生理过程中发挥重要作用。炎症细胞因子可以导致心肌变性、坏死或细胞凋亡、心肌细胞数量减少,使心腔逐渐扩大、心室重构,从而导致心肌收缩力下降,发生心力衰竭[7]。本文结果也显示,CHF对照组和CHF治疗组患者治疗前的LVEDD、hs-CRP均较正常对照组明显增加,而LVEF明显降低,提示hs-CRP等炎症因子参与了CHF的心室重构。
IL-18是近年新发现的一种具有多向性效应的促炎症因子,具有多种生物学活性,在免疫调节、抗感染及慢性炎症性疾病发病过程中起着重要作用[8]。本试验中,CHF对照组和CHF治疗组患者治疗前的IL-18均较正常对照组明显增加,且LVEF与IL-18水平成负相关,说明IL-18参与了CHF的发病,是心功能减退的重要因素。YNDESTAD等[9]的研究证明,心力衰竭时T淋巴细胞过度表达,产生大量的IL-18,而IL-18又能诱导产生大量的IFN-γ,直接影响心肌收缩力,使左室射血分数下降,导致心功能不全。在本试验中,CHF患者经过6个月的积极治疗后LVEF明显增加,而两组患者的血清hs-CRP和IL-18水平均降低,提示经过常规治疗后,患者心肌的炎症反应减轻,心功能得到改善。
CHF患者往往存在明显的肾素-血管紧张素(RAS)系统激活,进一步抑制心功能,激发心肌细胞肥厚、心室重构及纤维化。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合,使RAS系统及交感神经的活性降低,减轻机体内的水钠潴留,扩张阻力血管,减轻心脏前后负荷,抑制心室重构,从而延缓了CHF的发展[10]。氯沙坦是ARB中的一种,具有高选择性阻断血管紧张素Ⅱ的作用。本文结果显示,在服用氯沙坦治疗6个月后,治疗组患者的LVEF更为改善,血清hs-CRP和IL-18较CHF对照组进一步下降,提示氯沙坦还可以促使hs-CRP和IL-18的生成减少,减轻CHF患者的心肌炎症反应,进一步改善CHF的心功能[11]。
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白细胞介素18 篇7
1 材料与方法
1.1 实验动物
SPF级雌性SD大鼠45只, 体重 (230±20) g, 由中国医学科学院实验动物研究所提供 (许可证编号:SCXK (京) 2009-0004) 。
1.2 主要试剂与仪器
IL-18 ELISA检测试剂盒, 由武汉博士德生物工程有限公司提供。ELISA酶标仪, 芬兰雷勃 (Labsystems) Multiskan MK3全自动酶标仪。气浴恒温振荡器, 江苏金坛市金城国胜实验仪器厂。G16型医用高速离心机, 安新县白洋离心机厂。低温冰箱, 伊莱克斯BCD-281E。
1.3 实验方法
1.3.1 动物模型建立
对45只SD大鼠每天定时进行阴道涂片检查, 选择动情周期4～5d, 并连续有两个正常动情周期的大鼠, 在第三个动情期分别造模, 术前6h禁食不禁水。在造模前, 随机抽取9只大鼠作为假手术组, 其余大鼠均造模。假手术组的大鼠开腹后只用镊子牵拉子宫, 其余处理同手术造模组。手术在无菌环境下进行, 乙醚麻醉满意后, 将大鼠固定于手术板上, 腹部剪毛, 常规碘伏消毒, 铺无菌巾, 于尿道口上约1cm处做2～3cm纵形切口进腹。生理盐水2～3mL冲洗腹腔, 收集腹腔液, 置于肝素化无菌离心管中, 以3000r/min离心20 min, 收集上清液待测。找到左侧子宫, 离卵巢约1cm处分离子宫, 结扎子宫系膜上的血管, 再结扎需要切除的子宫的两端, 切取1.5cm长的一段子宫组织;将切下的子宫组织迅速放入装有PBS溶液的玻璃皿中, 再将其纵向剖开;切成1～2mm的小片, 分别种植于右侧卵巢周围的脂肪组织中、肠系膜、两侧盆壁及皮下, 剩余组织进行组织学检查, 以证实移植物为子宫组织。检查腹腔内无出血, 关腹前以0.9%生理盐水冲洗腹腔, 并注射青霉素16万u/kg, 全层缝合皮肤和腹壁。碘伏消毒腹部伤口后, 并用苦味酸涂抹伤口, 防止大鼠将伤口咬开。术后第一天开始肌肉注射16万u/kg青霉素, 1次/d, 连续5d, 常规饲养。建模后4周, 再次开腹观察异位内膜生长情况。建模成功标志:移植物体积增大, 出现液体聚集, 并被结缔组织或大网膜覆盖, 移植物局部积液高度≥2mm, 并有血管形成的透明小囊泡。建模成功者以生理盐水2～3mL冲洗腹腔, 收集腹腔液, 置于肝素化无菌离心管中, 以3000 r/min离心20min, 收集上清液待测。
1.3.2 分组及给药方法
将造模成功者随机分为3组:模型组10只、顺铂组9只、生理盐水组11只。三组均予手术切除一定量的异位内膜组织后, 顺铂组给予顺铂注射液20mg/kg腹腔灌洗, 生理盐水组用生理盐水10mL灌洗腹腔, 模型组不给予特殊处理。四周后, 模型组、顺铂组、生理盐水组以及假手术组4组大鼠均再次开腹, 观察异位内膜生长情况, 并以生理盐水2～3mL冲洗腹腔, 收集腹腔液, 置于肝素化无菌离心管中, 以3000r/min离心20min, 收集上清液待测。
1.3.3 观察指标
采用双抗体夹心ELISA法检测大鼠腹腔液中IL-18含量。
1.4 统计学处理
各组实验数据采用均数±标准差表示, 用SPSS13.0统计软件处理, 采用单因素方差分析。
2 实验结果
2.1 大体标本
建模后4周, 开腹观察异位内膜生长情况, 与假手术组相比, 造模后有30只大鼠出现移植物体积增大, 液体聚集, 并被结缔组织或大网膜覆盖, 移植物局部积液高度≥2mm, 并有血管形成的透明小囊泡, 经病理证实, 证明造模成功。分组及给药后4周, 4组大鼠均再次开腹, 观察异位内膜生长情况, 生理盐水及模型对照组残余病灶较前体积增大, 而顺铂治疗组较前体积缩小。
2.2 各组IL-18含量
由表1可知, 与假手术组比较, 生理盐水组和模型组IL-18水平升高, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;与模型组比较, 顺铂组IL-18水平明显降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
与模型对照组比较, *P<0.05, 与假手术组比较, △P<0.05。
单因素方差分析, 组间两两比较采用SNK-q检验, F=12.834, P<0.001。
3 讨论
近年来, 越来越多的证据表明免疫调节异常在内异症的发生、发展各环节起重要作用。即认为子宫内膜异位症是腹腔微环境内细胞免疫功能失常而引发的盆腔局部免疫-炎症反应[1]。IL-18作为一种近年来新发现的细胞因子, 在肿瘤、感染、自身免疫和炎症性疾病中起了重要的调节作用, IL-18可以使巨噬细胞产生COX-2, 从而产生前列腺素, 导致一系列生物学反应的发生[2]。Arici等[3]研究发现内异症患者腹腔液IL-18水平明显高于对照组。Oku等[4]研究也发现内异症患者腹腔液IL-18浓度明显高于非内异症患者。腹腔液中升高的IL-18通过其调节血管生成作用, 诱导黏附分子和基质金属蛋白酶的表达, 并促进炎症因子IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1, TNF-a等的产生而形成细胞因子网络, 促进腹腔内无菌性炎症形成而有利于异位内膜的种植生长。手术治疗已成为目前治疗内异症的主要手段之一, 但手术治疗仍有不足之处:一方面, 难治性、复杂性内异症术中常能见到其病灶弥漫, 与周围组织粘连紧密, 手术不易切除。另一方面, 非根治性手术, 尤其是保留生育功能手术, 由于保留卵巢, 其术后复发率高达40%, 因此, 药物治疗仍具有不可替代的地位。治疗性药物包括从20世纪60年的避孕药, 70年代的达那唑或睾酮衍生物, 到80年代后期的促性腺激素释放素类似物 (GnRHa) [5]。虽然子宫内膜异位症药物治疗方法很多, 但缺乏根治此病的方法, 而且每种方法都存在一些缺陷[6]。顺铂是目前癌症治疗的常用化学药物, 具有较高疗效, 其细胞毒性与经典的烷化剂相似, 属细胞周期非特异性药物, 具有细胞毒性, 对于人体增生性组织有明显的抑制作用, 具有极强的穿透能力, 可以渗透到异位囊肿的内膜细胞内, 可抑制癌细胞的DNA复制过程, 并损伤其细胞膜结构, 进入肿瘤细胞后水解为双羟双氨铂, 与DNA交叉联结, 干扰DNA的合成, 抑制内膜的增生, 促进其凋亡[7]。目前, 化疗药物用于卵巢囊肿的囊内治疗国外已有报道[8], 囊内注射顺铂治疗子宫内膜异位囊肿效果显著, 无明显毒副作用。国内裴志群等[9]研究进一步证实, 内异症术后预防性腹腔灌注顺铂化疗能明显改善内异症症状, 降低复发率, 其疗效与手术后口服孕三烯酮疗效无显著性差异, 且潮热、阴道淋漓出血、体重增加等副反应明显低于孕三烯酮组, 短期随访未见复发。本研究结果表明, 成模后模型组大鼠腹腔液中IL-18的含量明显升高, 与文献结果一致, 进一步证实了IL-18在促进异位内膜的种植、存活和转移中的重要作用。而顺铂腹腔灌注化疗治疗组中IL-18的含量与模型组比较明显降低, 差异有统计学意义, 表明顺铂腹腔灌洗能明显降低大鼠腹腔液中IL-18的含量, 通过降低IL-18的浓度, 改善腹腔微环境来进一步抑制异位子宫内膜的种植、生长、转移和复发。
关键词：顺铂,子宫内膜异位症,IL-18,大鼠
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