合理药物设计（共10篇）
合理药物设计 篇1
随着药物化学的产生与发展, 药物设计这一学科也应运而生。早在1 9 1 9年, langmuir[1]就提出了电子等排体的概念;1925年Grimm[2]将电子等排体概念广义化;1932年Erlenmeyer[3]将有机化学的电子等排原理和环等当体概念用于药物设计, 首次提出了具有理论性的药物分子结构修饰;1964年, Hansch[4,5]提出了线性自由能模型, 即Hansch方程, 使得药物设计由定性进入定量研究阶段。为在三维空间探讨药物结构与生物活性之间量变关系, 19世纪80年代前后逐渐出现了三维定量构效关系研究方法。例如, 1979年Crippen[6]提出“距离几何学方法”;1980年Hopfinger[7]等人提出“分子形状分析方法 (MSA) ”;1988年Cramer[8]等人提出了“比较分子场分析方法 (Co MFA) ”;1994年Klebe[9]在Co MFA基础上又提出“比较分子相似性指数分析方法 (Co MSIA) ”。三维定量构效关系的出现给药物设计注入了新的活力, 让药物设计更趋于合理, 也是目前应用最为广泛的药物设计方法之一。
20世纪70年代之后, 随着分子生物学的进展与人类基因组计划的顺利完成, 对酶与受体的认识更趋深入, 更多酶的性质、反应历程、药物-酶复合物的结构得以阐明, 使得药物设计更为合理。同时, 计算机图形学、分子生物学、计算机科学等学科的发展与交叉应用, 不仅为新药设计带来了更多的机遇, 同时也让药物研究面临更多了挑战。显然, 药物设计方法在药物化学中的地位也越发显得重要。目前, 药物设计开始综合运用药物化学、生物化学、分子生物学、量子化学、药理学、计算机科学、信息学等学科的研究内容, 使得药物设计受到药学研究人员的广泛重视, 已成为药物研究中的基本工具与必备手段。
药物化学是药学学科的专业基础课, 本身所涉及的药学研究内容较多, 对教师的理论教学提出了较高要求。然而, 药物设计因属于多学科交叉前沿研究领域, 涉及多个学科的研究内容, 对学生的理论基础知识提出更高的要求。此外, 在传统的药物化学教学中并未将药物设计的概念、研究方法、研究手段单独提出, 这就让学生对药物设计产生神秘感, 增加了药物设计的教学难度。因此, 如何将药物设计的理念、研究方法、研究手段有机融入到药物化学的理论与实践教学中, 需要长时间深入的研究与探讨。该文将介绍药物化学理论教学中常见的几种药物设计方法, 将药物设计理念融入到药物化学的教学内容中, 为培养创新型药学人才奠定基础。
1药物化学教学中的药物设计方法
1.1基于性质的药物设计
基于性质的药物设计针对药物或先导物结构进行药物性质设计与优化, 以改善药物或先导物的吸收、分布、代谢、毒副作用为目的。在药物化学理论教学中, 药物设计案例随处可见, 诸如软药设计、硬药设计、孪药设计、生物电子等排等, 在先导化合物的优化中得到广泛应用。药物分子通过简单的设计或改造, 可以改善其某些物理化学性质或不良效应, 提高药物的选择性、稳定性、溶解性、作用时间、生物利用度、增强药效与降低毒副作用等。例如由乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚拼合而成贝诺酯, 不仅可以解决水杨酸对胃的酸性刺激, 而且因协同作用而增强的药效。再如治疗前列腺疾病的已烯雌酚会产生雌激素副作用, 将其设计成已烯雌酚二磷酸酯, 因前列腺肿瘤组织中磷酸酯酶含量高于正常组织, 可以在癌组织中酶解出高浓度的已烯雌酚, 从而增强了对前列腺肿瘤组织的选择性。
1.2基于配体的药物设计
基于配体的药物设计是根据现有药物分子结构, 分析结构与生物活性的之间量变关系, 据此设计新的化合物以提高其的生物活性。定量构效关系研究在基于配体的药物设计中应用最为广泛, 可分为二维、三维定量构效关系研究方法。定量构效关系研究可以追溯到1868年提出的CrumBrown[10,11]方程, 该方程认为化合物生理活性可用化学结构的函数式表示, 但是并未建立明确的数学模型。直到1 9 6 4年Ha ns c h提出线性自由能模型, 使得构效关系研究进入定量研究阶段。20世纪80年代, 三维定量构效关系研究方法的出现使得构效关系研究更为直观, 也大大提高了药物设计的效率。例如环丙沙星的发现就是基于系列喹诺酮类药物的Hansch方程, 方程显示喹林羧酸的1位取代基的最佳长度是0.417 nm, 因此1位取代基为环丙基 (0.414 nm) 比乙基 (0.411 nm的生物活性更优, 结果表明环丙沙星的抗菌效果优于诺氟沙星。
1.3基于受体的药物设计
基于受体的药物设计是指基于X射线衍射、核磁共振或同源建模等提供的受体三维结构信息, 筛选或设计能够与其发生相互作用并能调节其功能的小分子化合物。随着人类基因组计划的完成, 大量与疾病相关的基因被发现, 且越来越多药物受体的三维结构被测定, 尽管有些具有重要药理作用药物靶点地三维结构还未测定, 但可以通过同源模建或从头计算方法获得相关信息, 为创新药物设计奠定了基础。基于受体的药物设计包括如下步骤: (1) 确定药物作用的是受体分子; (2) 确定受体分子的三维结构以及结合位点; (3) 基于受体与结合位点信息, 设计或筛选小分子化合物, 并模拟出最佳复合物的结构模型; (4) 合成模拟得到的最佳化合物, 进行活性测试; (5重复上述过程直到满意为止。在药物化学的理论教学中, 卡托普利是基于受体药物设计的典型案例。对血管紧张素转化酶的结构分析发现, 该酶中有一个锌离子, 对受体与配体的结合具有重要作用;此外, 受体分子的精氨酸残基带有阳离子, 可与带负电荷的基团形成离子键。卡托普利的巯基与羧基能够很好的满足与受体结合的要求, 具有良好的酶抑制活性, 因此卡托普利也是第一个上市的血管紧张素转化酶抑制剂。
1.4基于机理的药物设计
基于机理的药物设计是指基于疾病发生的全过程, 根据药物靶点的结构、功能与药物的作用方式以及产生生理活性的机理, 通过抑制某些与疾病相关的生理、生化过程以阻断疾病的发生, 从而达到疾病治疗的目的。基于机理的药物设计技术建立对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识的基础之上。在过去, 对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现, 而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。基于机理的药物设计是药物设计发展的重要方向, 相比基于结构的药物设计更为合理。例如在精神病药物的开发中, 经典的多巴胺受体 (DA2) 拮抗剂容易产生锥体外系副作用, 而5-HT2受体与情绪、抑郁等密切相关, 当其拮抗时可使黑质-纹状体通路的多巴胺释放, 使多巴胺神经节调节运动的功能恢复。基于该机理设计的利培酮可同时拮抗5-HT2和多巴胺DA2受体, 具有很好的抗精神病作用而锥体外系的副作用很小。
2展望
合理药物设计在药物的研究中具有举足轻重的作用, 在药物研究中使用好药物设计这一有利工具, 将有效提高药物研发的效率与成功率。因此, 在药物化学中介绍药物设计方法, 让学生掌握药物设计的基本概念、原理、方法与技术, 对培养学生的创新能力具有重要意义。尽管在药物化学的理论教学中让学生掌握药物设计的全部理论并不现实, 但让学生了解相关的概念是可行的;此外, 如能在药物化学实验中引入药物设计的相关实验内容, 例如喹诺酮药物的二维定量构效关系研究、二氢叶酸钙离子通道阻滞剂的三维定量构效关系研究等等, 可以让学生掌握基本的药物设计方法, 提升其药物研发的创新能力。总之, 让学生在学习药物化学的同时, 了解药物设计的基本概念、理解药物设计的基本原理、掌握药物设计的基本技能, 对培养具有创新能力的药学人才具有重要作用, 也能促进其在药学领域中快速成长?。
参考文献
[1]Langmuir I.Isomorphism, Isosterism and Covalence[J].J Am Chem Soc, 1919 (41) :1543-1559.
[2]Grimm HG.Structure and Size of the Non-metallic Hydrides[J].Z Electrochem, 1925 (31) :474-480.
[3]Erlenmeyer H, Leo M.On Pseudoatoms.Isosteres are those atoms, ions, and molecules with identical peripheral layer of electrons[J].Helv Chim Acta, 1932 (15) :1171-1186
[4]Hansch C, Fujita T.ρ-σ-πAnalysis:A Method tor the Correlation of Biologicial Activity and Chemical Structure[J].J Am Chem Soc, 1964 (86) :1616.
[5]Hansch C, Steward AR.The Use of Substituent Constants in the Analysis of the Structure-Activity Relationship in Penicillin Derivatives[J].J Med Chem, 1964 (7) :691-4.
[6]Crippen GM.Distance geometry approach to rationalizing binding data[J].J Med Chem, 1979, 22 (8) :988-97.
[7]Hopfinger AJ.A QSAR investigation of dihydrofolate reductase inhibition by Baker triazines based upon molecular shape analysis[J].J Am Chem Soc, 1980, 102 (24) :7196-7206.
[8]Cramer III RD, Patterson DE, Bunce JD.Comparative Molecular Field Analysis (Co MFA) .1.Effect of Shape on Binding of Steroid to Carrier Proteins[J].J Am Chem Soc, 1988 (110) :5959-5967.
[9]Klebe G, Abraham U, Mietzner T.Molecular Similarity Indices in a Comparative Analysis (Co MSIA) of Drug Molecules to Correlate and Predict their Biological Activity[J].J Med Chem, 1994 (37) :4130-4146.
[10]Crum Brown A, Fraser TR.On the Connection between Chemical Constitution and Physiological Action.Part I.-On the Physiological Action of the Salts of the Ammonium Bases, derived from Strychnia, Brucia, Thebaia, Codeia, Morphia, and Nicotia[J].Trans Roy Soc Edinburgh, 1869 (25) :151-203.
[11]Crum Brown A, Fraser TR.On the Connection between Chemical Constitution and Physiological Action.Part II.-On the Physiological Action of the Ammonium Bases derived from Atropia and Conia[J].Trans Roy Soc Edinburgh, 1869 (25) :693-739.
合理药物设计 篇2
一是11月16日下午举办xx省人民医院抗菌药物合理使用宣传周学术研讨会暨20xx年第四季度AmS协作组工作会议。医务处段降龙副处长强调了抗菌药物合理使用的重要性和迫切性，要求大家加强抗菌药物相关知识的学习和积累，并注意密切关注抗菌药物领域的新进展，加强AmS体系下各科室之间的合作。会议由医务处刘鹏处长助理主持。药学部、xx科、检验科三位专家分别进行了精彩纷呈的学术报告。二是举办抗菌药物合理使用义诊宣传活动。11月15日上午，药学部联合xx科在我院门诊大厅进行了火热的义诊宣传活动。药学部提前张贴了多张宣传彩页以配合此次活动。义诊咨询宣传活动持续2个多小时，前来咨询的病人和家属络绎不绝，xx科还为大家发放了自行印制的精美的宣传材料，大家争相领取。通过专家的讲解和宣传材料的浏览，大家认识到了谨慎对待抗菌药物的重要性。
三是举办社区科普宣传活动。11月15日下午，xx科张鸿主任在中海华庭国际幼儿园为大约100余名幼儿家长及园长、园医进行了科普讲座，强调了抗菌药物不能治疗感冒和流感等病毒性疾病，告知大家抗菌药物不是越高档、越贵越好，并指导大家遵守我国抗菌药物管理的规定，不自行购买、使用抗菌药物。四是建立“xx省人民医院抗菌药物合理使用联盟”公众号。我院有关部门及科室深知抗菌药物合理使用还有很多工作需要做，仅凭一时、一周的几次活动很难起到长久作用，为把抗菌药物合理使用工作常态化，由医务处牵头、xx科具体负责，建立了我院“抗菌药物合理使用联盟”公众号，拟将抗菌药物的相关课件、视频、科普知识进行推送，满足因繁忙的临床工作不能在上班时间参加院内相关培训的工作人员的`要求，以期提高广大医师抗菌药物使用能力，并使患者及家属提高配合医师合理使用抗菌药物的自觉性。
溶栓药物的合理应用 篇3
病例简介
患者，男，75岁，体重60 kg，就诊前2.5小时突发言语不清伴右侧肢体无力，右上肢尚可抬起，可行走，病情逐渐进展，1小时前完全不能言语。
患者既往高血压病史3年，不规律服降压0号，平时血压140～175/70～100 mm Hg。糖尿病1年，未规律服药。近期无手术及出血性疾病病史。
查体：Bp 180/110 mm Hg，神清，完全运动性失语，右中枢性面舌瘫，右上肢肌力Ⅲ级，右下肢肌力Ⅳ级，右Chaddock征（＋）。NIHSS评分为11分。头颅CT未见异常。血常规，肝、肾功能，电解质，凝血功能等大致正常。快速血糖9.8 mmol/L。即刻给予卡托普利舌下含服，复测血压165/90 mm Hg。患者家属知情同意后，于发病3.5小时开始静脉溶栓治疗。
具体方案如下：rt-PA 0.9 mg/kg，总量54 mg，5.4 mg于1～2分钟内静脉推注，其余部分于1小时内静脉泵入。
溶栓过程中，每15～20分钟查看患者，其言语能力未逐渐好转，右侧肢体无力较前恢复。监测血压155～170/75～95 mm Hg。溶栓开始半小时后，患者出现牙龈出血，予对症处理后未再出血。
溶栓结束时查体：神清，言语稍欠清，表达可，右中枢性面舌瘫，右上肢肌力Ⅳ－级，右下肢肌力Ⅴ－级，右Chaddock征（＋）。
溶栓结束后1小时查体：言语基本清楚，右鼻唇沟稍浅，伸舌居中，右侧肢体Ⅴ－级，右Chaddock征（＋）。NIHSS评分为2分。
溶栓后24小时患者体征无明显变化，复查头颅CT未见出血，开始给予阿司匹林抗血小板治疗。完善头颅MRI+DMRI示左顶叶及颞叶片状DWI高信号。
该病例为大脑中动脉皮层支供血区脑梗死，发病时NIHSS评分为11分，在溶栓时间窗内来诊，头颅CT未见出血及责任病灶，符合溶栓适应证。患者来诊时血压过高，但给予降压治疗后达到溶栓要求，血常规、凝血功能无异常，无近期手术及出血病史等溶栓禁忌证。及时给予rt-PA静脉溶栓治疗，改善了患者的预后。
从此病例可以看到，安全、有效的实施静脉溶栓治疗，合理应用溶栓药物建立在对卒中的正确诊断、禁忌证和适应证的严格把握、对溶栓后出血风险的预测、对溶栓过程的密切监护等基础之上。
缺血性卒中的正确诊断
合理的溶栓治疗始于正确的诊断。典型缺血性卒中的诊断比较简单，但对于不典型卒中、假卒中而言，特别要避免溶栓时间窗的误诊，否则会造成严重后果。可能呈卒中样发病而被误诊的疾病或情况包括：严重感染，癫痫发作后状态，代谢性疾患如低血糖、代谢性脑病，安定类药物过量等，须警惕并认真排除。
适应证和禁忌证的严格把握
应用溶栓药物需严格把握其适应证和禁忌证，结合患者具体情况权衡风险和收益比，审慎的决定是否可以进行溶栓治疗。下面就患者年龄、发病时间窗、卒中严重程度、血糖和血压的监控等最可能影响溶栓风险和收益比的一些因素进行具体分析。
年龄
由于缺乏来自低龄和高龄患者的证据，我国指南规定溶栓年龄限制在18～80岁[2]。但欧洲卒中组织（ESO）指南建议：经过筛选的18岁以下和80岁以上的患者，仍可静脉应用rt-PA（Ⅲ类证据，C级建议）[3]。由于青少年卒中的病因常不同于成人，需谨慎考虑溶栓治疗。对于高龄患者，大型回顾性研究显示，静脉溶栓改善功能结局的益处在40～90岁的人群内是一致的，在高龄组有略胜一筹的趋势。但80岁以上者的症状性脑出血（sICH）发生率显著升高（11% vs 8.3%）[4]。由此可见，高龄患者不应排除在溶栓治疗之外，但由于溶栓风险、特别是颅内出血风险增加，且高龄本来是卒中死亡最重要的危险因素之一，高龄患者溶栓治疗的绝对获益小，仍需慎重。
时间窗
“时间就是大脑”，时间窗几乎是溶栓最看重的指标。美国神经疾病和卒中研究国立学会（NINDS）试验证实了3小时内rt-PA静脉溶栓能有效改善神经功能，降低病残率[5，6]。欧洲急性脑卒中协作组研究（ECASSⅢ）证实了发病后3～4.5小时rt-PA静脉溶栓仍然有效，使溶栓时间窗扩大了1.5小时，可使更多患者能从溶栓治疗中获益[7]。
2010年的大型汇总分析也显示，发病4.5小时内进行溶栓治疗可以获益。发病90分钟内开始应用，收益最大。而开始溶栓治疗的时间越长，疗效越差[8]。故溶栓越早开始，获益越大。对发病超过4.5小时的患者，溶栓治疗增加病死率，其危害超过获益[8]。
其实延长时间窗的关键是证实溶栓开始时还有足够多的缺血半暗带，这是溶栓的病理生理学靶点。如何快速、准确地识别带有足够多缺血半暗带的卒中患者，是现代脑影像学研究的热点，将来也许可以借此来筛选超过3～4.5小时时间窗的患者。
卒中严重程度
我国指南中溶栓要求“脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重”[2]。
强调持续时间是为了与TIA的鉴别。神经功能缺损症状持续1小时，自发恢复的可能性低于2%。所以，神经功能缺失持续是本质，而1小时并不是溶栓的绝对时间低限，若在1小时内完成诊断和资料收集，应该即刻准备溶栓治疗。
关于卒中严重程度的要求，我国指南表述较模糊，这是由于对美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）判断病情严重程度的作用、分界值及CT梗死面积的界定尚缺乏足够的研究证据。欧美指南也没有规定NIHSS的下限[3，9]。关于NIHSS的上限，欧洲管理机构不推荐NIHSS≥25分的重症患者给予溶栓[3]，美国指南提到NIHSS＞22分可能预后差，易出血转化[9]。
NINDS研究的试验后分析提示，NIHSS评分为6～20分的患者预后较整个治疗组更好，提示中度卒中静脉溶栓获益更大。重症卒中无论溶栓与否预后都差，且出血风险较高，能否从溶栓治疗中获益仍需探讨。对小卒中患者，溶栓可能通过阻止病情进展而获益，且出血风险低。但轻微卒中的溶栓还没有Ⅱ级以上的循证证据支持，目前不推荐过于轻微的卒中进行静脉溶栓。
血压、血糖的评估和控制
在溶栓治疗前评估和稳定的控制血压非常重要，应控制血压＜180/100 mm Hg[2]。若用药后血压不能达标，或需要持续输注硝普钠，提示血压稳定性差，不适合接受溶栓治疗[9]。但要注意，过度降压可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的机会。
本文患者来诊时血压180/110 mm Hg，舌下含服卡托普利12.5 mg，复测血压165/90 mm Hg，此后监测血压稳定，可以进行溶栓治疗。
血糖在溶栓前（包括使用药物纠正后）仍低于2.7 mmol/L或高于28.1 mmol/L是溶栓的禁忌。血糖超过11.1 mmol/L时要给予胰岛素治疗。在血糖低于2.8 mmol/L时给予10%～20%葡萄糖口服或注射治疗[2]，将血糖控制在8.3 mmol/L为宜。纠正血糖很快，但高血糖或既往糖尿病史是增加溶栓后出血的独立危险因素。
溶栓后出血风险的预测
溶栓疗法最可怕的并发症是颅内出血，特别是sICH。溶栓后出血评分（hemorrhage after thrombolysis score，HAT score）系统简单易行，可用于出血风险的预测，有助于筛选溶栓后出血高危人群。包括3项指标：（1）既往糖尿病史，或发生卒中后在进行溶栓前随机血糖≥11.1 mmol/ L，满足其中任意一条记1分，否则记0分；（2）溶栓前的NIHSS评分，＜15分记0分，15～19分记1分，≥20分均记2分；（3）可见的早期卒中CT改变，CT上没有任何早期卒中表现记0分，发现CT上＜1/3大脑中动脉支配区的早期低密度区域记1分，发现CT上≥1/3大脑中动脉支配区的早期低密度区域记2分。以上3项得分的累积值为最终的HAT分值（0～5）[12]。HAT得分越高，颅内出血风险越大，预后越差。当HAT分值达到3分时，sICH的比例接近15%，这已经远远大于 NINDS研究治疗组5.9%的颅内出血率，如果此时开展溶栓必须非常谨慎。
溶栓的监护
溶栓患者需收入重症监护室或卒中单元监护。定时进行神经功能检查，在溶栓开始1小时内每15分钟一次，此后每小时一次直到24小时。如果患者出现严重头痛、急性高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，急查CT，定时测量血压，最初2小时每15分钟一次，随后的6小时每30分钟一次，最后每小时一次，直至24 小时。如果收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg，要提高测血压的频率，给予降压药如乌拉地尔以维持血压等于或低于该水平，推迟放置鼻胃管、保留导尿管或动脉内测压导管。使用rt-PA24小时后，在开始使用抗凝剂或抗血小板药前，复查头颅CT。
需注意：rt-PA有出现血管源性水肿的风险，约1%～5%的患者发生舌、面、颈部血管源性水肿，多数症状轻微、迅速缓解；有导致呼吸道部分梗阻的报道，服用ACEI类药物者风险增加，可应用糖皮质激素、抗组胺类药物治疗，喉头水肿影响呼吸时可能需要气管插管。
此外，要严密观察有无出血表现，特别需注意有无严重的全身出血如胃肠道出血、腹腔内出血，一旦发生，需马上停药。
溶栓药物的选择
阿替普酶
阿替普酶是美国FDA批准的超早期溶栓治疗的惟一药物，属于第二代溶栓药，是通过基因重组技术生产的组织型纤溶酶原激活剂，与血栓中纤维蛋白结合后，才能被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。该药具有纤溶特异性，全身性纤溶作用小，无抗原性，但半衰期短（4～6分钟），价格昂贵，有一定的出血、血管再闭风险。
FDA批准的静脉rt-PA剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，先团注10%（1分钟内），其余剂量静脉滴注（持续60分钟）。但该结论主要是欧美国家试验得出的，而rt-PA在不同人种的最佳用量可能不一致。日本研究者报道低剂量rt-PA（0.6 mg/kg）治疗的有效性相似，但尚缺乏大规模随机试验的的结果[10，11]。我们的研究小组对89例国内患者进行rt-PA静脉溶栓治疗， 按0.6 mg /kg，50 mg的最大剂量进行开放试验，同时加用自由基清除剂依达拉奉，发现其结果与NINDS试验的结果相似。提示这个结果对中国人种同样有意义，不但降低了药物的剂量， 而且能节省药物费用，可能更适合我国的国情，但还需要试验数据来证实这个结论。
尿激酶（UK）
UK属于第一代溶栓药，半衰期约为15分钟，无抗原性，目前在我国广泛使用。该药是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可催化裂解纤溶酶原转为纤溶酶，产生纤溶作用，不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。由于缺乏特异性，尿激酶可使全身纤溶亢进，导致出血并发症的发生。我国“九五”攻关课题显示，急性缺血性卒中患者6小时内应用UK100万～150万IU静脉治疗相对安全、有效。因此，我国指南对于尿激酶给予了Ⅱ级推荐[2]，但在国际上缺乏高质量循证医学证据。此外，一旦发生sICH，病死率可达50%。因此，不能盲目开展尿激酶静脉溶栓治疗。如果开展该治疗，可以参照rt-PA的适应证和禁忌证，并且应该更加严格的把握。
新的溶栓剂
虽然rt-PA已成为急性缺血性卒中溶栓治疗的基准，但新的溶栓剂可能会更有效。如去氨普酶和替奈普酶制剂比组织型纤溶酶原激活剂（tPA）有更长的半衰期和更多的纤维蛋白特异性，从而减少全身出血并发症的风险[13～15]。去氨普酶的额外好处是无tPA在细胞水平所见的神经毒性和不刺激淀粉样蛋白的产生。在心肌缺血的处理中，替奈普酶可使冠状动脉更快速的再灌注，现在心肌梗死治疗如果需要使用血栓溶解剂，则替奈普酶是治疗选择。
这些新的溶栓剂都正在缺血性卒中患者在第二期和第三期临床试验中探索应用[16～20]。虽然早期的第二期去氨普酶试验结果令人鼓舞，在MRI为基础的结果指标上有明确的剂量-反应作用，但第三期的试验的阴性结果令人失望[16～18]。试验不成功的原因很复杂，可能包括用MRI和CT不匹配的标准作为成像技术来选择患者的方法不佳和卒中发作后治疗时间窗延长至9小时使用有关。目前正在进行进一步的第三期试验[20]。
替奈普酶在美国和澳大利亚的第二期试验中测试[19，20]。此时，治疗卒中的替奈普酶的最佳剂量还不确定，但参考用于心脏溶栓（0.5 mg/ kg）的剂量，应该低于这个剂量。在一个小规模的试点研究中[20]，在15例接受0.1 mg/kg的替奈普酶和35例患者接受标准剂量的tPA相比，用磁共振血管造影（MRA）和MRI灌注加权成像（PWI）测量，发现血管再通和再灌注率明显更高。在替奈普酶组，没有出现脑实质血肿，但tPA组中有4例出血。澳大利亚进行的随机对照的第二期试验中，使用相同的主要结果指标，0.1 mg/kg和0.25 mg/kg的替奈普酶与tPA比较，其结果已接近完成。在美国进行的剂量范围的Ⅱb/Ⅲ期研究中，比较0.1 mg/kg、0.25 mg/kg和0.4 mg/kg替奈普酶与使用tPA的试验被提前终止，原因是纳入病例太慢[21]。在随机的112例患者中，0.4 mg/kg的剂量被证明是劣势的，这可能是由于较高的症状性颅内出血率，但研究的终止要防止否认 0.1 mg/kg和0.25 mg/kg的替奈普酶剂量的效果。
综上所述，目前阿替普酶静脉溶栓是国内外指南推荐的超早期治疗的首选方法[2]，且就患者选择、溶栓时间窗确定、用法用量、评估和监测指标等诸多方面已逐渐达成一致认识。
尿激酶价格低廉，符合我国国情，是我国指南Ⅱ级推荐用药[2]，但缺乏高质量循证医学证据，不能盲目开展尿激酶静脉溶栓治疗。如果开展该治疗，可以参照rt-PA的适应证和禁忌证，并且应该更加严格的把握。安全、有效的实施静脉溶栓治疗，建立在对卒中的正确诊断、禁忌证和适应证的严格把握、对溶栓后出血风险的预测、对溶栓过程的密切监护等基础上。国际上一些正在进行的临床试验将有助于进一步界定静脉阿替普酶的治疗时间窗，与此同时，对新型溶栓药物仍需要更多临床研究，以明确其安全性和有效性。
（注：由于版面限制，参考文献已略，如有需求，请与本刊编辑部联系。）
（编辑：张宏娟）
合理应用抗菌药物 篇4
1政策指导是医院加强合理应用抗菌药物管理的重要前提
我院认真贯彻执行卫生部有关合理应用抗菌药物管理办法的法律法规, 在感染管理委员会和药事管理委员会的基础上成立了以院长为领导的抗菌药物临床应用管理小组, 由医务科、药械科、检验科、感染办及临床有关人员组成, 小组成员参加疾病讨论和用药指导, 制定了一系列关于合理应用抗菌药物的原则和措施, 使全院各级医务人员加强合理应用抗菌药物提供了政策性的指导, 以促进合理用药。
2全面协调是医院合理应用抗菌药物管理的有效形式
以医务科协调各科室关系方面的职能作用, 在医院形成一个完整的合理应用抗菌药物管理网络系统。药械科、感染办定期检查、总结分析临床科室合理应用抗菌药物的情况, 统计各科抗菌药物消耗量及所用抗菌药物种类, 并按医院规定对某些价格昂贵、毒副作用较大的抗菌药物实行科主任签字方可应用等形式的限制性使用, 并通过院务会及时向有关科室反馈抗菌药物应用过程中的存在问题。检验科负责医院感染病原微生物的培养、分离鉴定、药敏试验及特殊病原体的耐药性监测。定期向医院报告主要致病菌和药敏监测结果。提示临床医师及时送检病原菌, 并根据药敏结果合理选用抗菌药物。以提高抗菌药物治疗效果, 避免和防止耐药菌的产生。
3加强合理应用抗菌药物知识培训, 使工作更加协调一致
加强医院合理应用抗菌药物知识培训是做好医院感染工作的基本条件, 通过定期举办不同层次的抗菌药物知识讲座, 使临床医师必须严格掌握抗菌药物的适应证、制定给药方案、根据患者生理和病理特点选药, 尽量避免抗菌药物不良反应。护理人员是药物治疗的直接实施者, 了解药物的药理作用、常用剂量、给药途径、毒副反应、配伍禁忌等, 以保证抗菌药物治疗的有效性和安全性。通过加强合理应用抗菌药物的宣教, 使大家对抗菌药物有一个新的、全面的认识, 不断推动合理用药。以便达到安全、高效、经济、合理应用抗菌药物的目的。
摘要：目的 合理应用抗菌药物。方法 通过措施促进抗菌药物的临床合理应用。结果 不断推动合理用药。结论 在广泛应用抗菌药物的同时要更多地关注其安全性。
浅谈抗菌药物合理应用 篇5
【关键词】抗菌药；不合理应用；合理应用
【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0666-02
抗菌藥物是用于预防和治疗细菌性感染的一类药物，分为人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。其中抗生素是由细菌、真菌和放线菌等微生物产生的代谢产物。抗菌药物在临床上被广泛用于细菌感染的治疗，我院抗菌药物使用基本合理，但仍存在不合理性和盲目性，部分品种的应用缺乏合理性，应严格掌握适应证，科学合理用药。
1不合理使用抗菌药物的现象
1.1 合理用药 本人在锦林医院的门诊中经常看到，在临床治疗和预防的过程中，用药者未合并细菌感染，无应用抗菌药物的必要，如普通感冒、麻疹、水痘、带状疱疹、病毒性肝炎等疾病发病系病毒感染所致，并未合并细菌感染，无应用抗菌药的必要症候。盲目使用抗菌药物非但不能控制病毒感染，反而会影响或加重某些病症患者的病情，如使病毒性肝炎患者增加肝脏负担，不利于肝功能恢复。另外，很多疾病如昏迷、休克、中毒、心力衰竭等未合并感染的情况下，预防用药可能引起耐药菌感染和不良反应。
1.2 用药不合理 特殊人群用药不合理，比如给老年人、小儿、孕妇、哺乳期妇女用抗生素品种、剂量不准确。
1.3 用药起点高 频繁更换抗生素，不断升级，能用第一或第二代抗生素的，用第三代甚至第四代抗生素，发现疗效不明显很快更换级别高的抗生素。
1.4 联合用药不当 抑菌剂如红霉素和杀菌剂头孢霉素联合应用。
2 合理应用抗生素
2.1 根据药敏试验结果选用抗菌药物 每一种感染性疾病可能由不同致病菌引起，所以应根据具体的疾病，取血、尿、痰、脓液、脑脊液等检查病原菌并做药敏测定，每一种细菌对不同的抗菌药物敏感性是不一样的，如在对186株金黄色葡萄球菌药敏试验中，万古霉素100%敏感，未发现耐药；其中耐甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MRSA）对青霉素、苯唑西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟均100%耐药。在临床中如不能及时检出病原菌和进行药敏试验的，也可以根据临床用药经验和感染部位先选用抗菌药物，对严重或混合感染应首选广谱杀菌类抗菌药物进行治疗，然后再根据疗效、细菌培养和药敏结果，及时调整治疗方案。
2.2 根据抗菌药物的抗菌谱选择药物 耐酶青霉素类如苯唑西林、氯唑西林等可用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，广谱青霉素类如氨苄西林、阿莫西林、美洛西林、哌拉西林等对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不及青霉素，而氨苄西林对肠球菌的作用则比青霉素强。再如头孢菌素，第1代头孢菌素由于对革兰阴性杆菌作用差，一般不作为革兰阴性菌感染的经验用药：第1代和第2代头孢菌素对革兰阳性菌作用优于第3代头孢菌素，但对革兰阴性杆菌的作用不及第3代头孢菌素。第2代头孢菌素对铜绿假单胞菌无效，而第3代头孢菌素则对铜绿假单胞菌有效，在第3代头孢菌素中又以头孢他啶对铜绿假单胞菌的作用最强。第4代头孢菌素对绝大多数的革兰阳性菌及革兰阴性菌均有很强的杀菌作用，包括产β一内酰胺酶耐药菌株及铜绿假单胞菌。
2.3 根据抗菌药物的体内分布特点选择抗菌药 在血液供应丰富的组织，抗菌药物一般浓度较高.这些组织的感染一般较易控制：而在血供差的组织如骨、前列腺和脑脊液中则较低，不易达到杀菌或抑菌浓度。因此在选用的抗菌药物对病原菌敏感的前提下，应结合抗菌药物在体内的分布特点选择药物，如克林霉素、林可霉素、环丙沙星及左氧氟沙星等在骨骼组织中可达较高浓度。故在治疗骨感染时可根据病原菌的敏感情况，选用上述在骨中浓度高的抗菌药物；氟喹诺酮类、红霉素及四环素等在前列腺中可达较高浓度，故细菌性前列腺炎可根据病原菌选用上述药物；氯霉素、磺胺类药物、利福平、异烟肼、甲硝唑、替硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶等较易透过正常血一脑屏障进入脑脊液中，在脑炎发生时头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、青霉素等也可透过血一脑屏障进入脑脊液，在脑脊液中达到有效浓度，因此上述药物可作为颅内感染的选用药物。
2.4 根据药物的代谢特点合理给药 为了保证抗菌药物给药期间在体内保持有效血药浓度.发挥最大的抗菌效果，减少耐药菌的产生，应根据药物代谢动力学的特点选择合适的给药间隔。对时间依赖性抗生素，如β一内酰胺类抗菌药物、克林霉素等应一日内多次给药；对浓度依赖性抗生素。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类等多为一日剂量一次给药；对时间依赖性弱且半衰期较长或抗菌活性持续时间较长的药物，如头孢曲松、头孢尼西钠和阿奇霉素等可选择一日一次给药。
2.5 外科手术预防用药 正确的预防用药可防止术后感染的发生，还可避免术后长期应用抗菌药物可能发生的一些不良反应和二重感染 需要预防用药的手术包括手术范围大、时间长、污染机会增加、手术涉及到重要脏器、异物植入术、高龄或免疫缺陷等高危人群者。不合理的手术预防用药主要表现在手术前后长时间使用抗菌药物预防感染，不符合《抗生素应用指南》的“分类选用，短程用药”原则。一般情况下，手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖适等人体与外界相通的器官，手术野无污染，通常不需要预防用药，手术后无需长期用药。
2.6特殊情况应用抗菌药物注意事项
2.6.1肾功能减退患者应用抗菌药物注意事项 肾功能减退患者选择抗菌药物时，除考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑患者肾功能损害程度、抗菌药物对肾脏毒性的大小，肾功能损害对抗菌药物动力学的影响，血液透析、血液滤过及腹膜透析对药物清除的影响等。
2.6.2肾功能减退患者抗菌药物给药 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。
2.6.3肝功能不全患者应用抗菌药物注意事项 肝功能不全患者选用抗菌药物时，除考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物发生毒性反应的可能性，肝功能不全对该类药物动力学的影响等，尽量选用主要经肾脏排泄且毒性低的品种。
2.6.4新生儿患者应用抗菌药物注意事项 新生儿患者選用抗菌药物时，除考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑新生儿迅速变化的病理生理状态、新生儿抗菌药物动力学特点如肝脏代谢功能、肾脏排泄功能尚未发育完全、药物表观分布容积与成人的差异，以及抗菌药物对新生儿生长发育的影响等，一般应选用青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素，避免使用或慎用氯霉素、磺胺药等抗菌药物。
2.6.5妊娠期妇女应用抗菌药物注意事项 妊娠期患者选用抗菌药物时，除考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑药物对胎儿的影响、妊娠期妇女药物动力学变化等因素，避免不必要的用药。在必须用药时，应选择风险/效果之比最小的药物，并告知患者药物对继续妊娠可能引起的风险。
2.6.6哺乳期妇女应用抗菌药物注意事项 必须应用抗菌药物时应选择安全、在乳汁中浓度低的药物，如青霉素类与头孢菌素类。注意调整用药与哺乳时间，如哺乳结束后立即用药，或在婴儿较长睡眠前用药，可使婴儿可能接触药物的量降至最低。
2.6.7老年患者应用抗菌药物注意事项 老年患者选用抗菌药物时应根据感染程度、细菌培养和药敏试验结果以及药品不良反应等具体情况，结合老年人的生理特点合理使用，尽量使用不良反应小的杀菌剂，并依据肾功能指标（内生肌酐清除率）调整用药方案，以达到安全、有效目的
合理使用抗菌药物，不仅可以减轻患者的经济负担，还可以提高患者的治愈率。为了达到这一目标，就需要我们不断加强对相关医务人员的业务培训，并完善各项合理使用抗菌药物的规章制度，从而减少耐药菌的产生，为人类的健康提供保障。
总而言之，合理使用抗生素是目前无论医院管理者还是临床医务人员都要认真面对的问题，它关系到人类是否会回到“无抗生素时代”，关系到我们每个人身心健康是否有保障的问题。追其过度使用的原因很多，我们应尽反思，积极参与到“合理使用抗生素管理”这项具有深远影响意义的工程中。减少因不规范的使用或滥用而产生的不良反应，更好的发挥每一种抗生素的作用，保证每个感染患者的救治疗效。
参考文献
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抗菌药物的合理应用 篇6
抗菌药物应用是否正确、合理, 基于两方面:有无指佂应用, 选用的品种及给药方案是否正确、合理。①诊断为细菌性感染者, 方有指佂应用;②尽早查明感染病原, 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用;③按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选用药物:各种抗菌药物的药效学 (抗菌谱和抗菌活性) 和人体药动学 (吸收、分布、代谢和排出过程) 特点不同, 各有不同的适应证;④抗菌药治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。
制订治疗方案应遵循以下原则:①品种选择:根据病原菌及药敏结果选用;②给药剂量:按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药;③给药途径:轻症感染可接受口服给药, 应选用口服吸收完全的抗菌药物;重症感染、全身性感染者初始治疗应给予静脉给药, 以确保药效, 病情好转能口服时应及早转为口服给药, 抗菌药物的局部应用应尽量避免。青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药物不可局部耳滴;④给药次数:为保证药物在体内能最大地发挥药效, 杀灭感染灶病原菌, 应根据药动学和药效学相结合的原则给药;⑤疗程:抗菌药物疗程因感染不同而异, 一般用至体温正常、症状消退后72～96 h, 对特殊情况, 应妥善处理;⑥抗菌药物联合应用要有明确指佂:单一药物联合应用要有效治疗感染, 不需联合用药。由于药物的协同抗菌作用, 联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合。
2药物的选择
2.1 明确诊断
确定是否需用抗菌药物治疗。急性细菌性感染选用抗菌药物是必要的, 但病毒感染时选用抗菌药物就没有必要。咽炎、喉痛及上呼吸道感染大部分为病毒引起, 应用抗菌药物是无效的。可是普通感冒患者使用抗菌药物的情况比比皆是。
2.2 明确治病菌
同一种细菌可引起几种疾病, 如葡萄球菌可引起阑尾炎、蜂窝组织炎、气管炎、心内膜炎、脑膜炎等。而同一种疾病也可由几种细菌引起, 如感染性心内膜炎可由草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎球菌等引起。因此, 有抗葡萄球菌作用的青霉素可用于多种疾病的治疗。有明确的疾病诊断和明确的致病菌, 选用药物就有了可靠的依据。
2.3 了解药物的不良反应
选择药物时应将用药的安全性放在首位, 选择具有合适抗菌谱的药物的同时应了解该药物不良反应的情况。癫痫患者或有癫痫史者应慎用氟喹诺酮类药物 (因可能诱发癫痫) , 孕妇禁用有胎毒性药物。
3用药的疗程
应用抗菌药物时疗程要足, 以免感染复发。一般认为, 抗菌药物最短疗程是5～7 d, 对一般急性感染, 在体温恢复正常, 症状消失后继续用药3 d。
4联合用药原则
4.1 没有明确的指佂不宜多种抗菌药物联合应用, 伤寒或副伤寒单独选用氯霉素, 肺炎双球菌感染单用青霉素G等都会收到好的疗效。
4.2 协同药物的选用 联合用药时要符合用药适应证, 选用具有协同作用的药物, 一般两种药物联合应用即可, 多种药物联合应用没有必要。治疗细菌感染, 青霉素与头孢菌素类与氨基糖苷类联合应用最普遍, 该联合具有最明显的协同抗菌作用, 可提高疗效。
5严格控制预防用药
预防性应用抗菌药物应符合利大于弊的基本原则, 应有明确的指佂。应用时, 应选用杀菌药物且疗程要短 (风湿热、感染性心内膜炎等慢性病例除外) 。外科手术预防用抗菌药物应针对所要预防的感染菌而选择药物, 做到有的放矢;最佳预防给药时机是在麻醉诱导期或作切口前半小时 (静脉给药) , 使在组织受细菌感染时, 患者血中及组织内药物浓度已达高峰。因此最适当的给药方法是手术切口前30 min静脉给药。预防性用药一般≤24 h。预防性用药一般只需一种药物, 多数不需联合用药。
6合理用药要注意的几个问题
6.1 氨基糖苷类的给药方案
氨基糖苷类1日1次用药已日益被广泛采用, 其依据为:①氨基糖苷类抗生素的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比, 每日给药剂量同时, 1次给予较大剂量者其肾组织和内耳组织内药物浓度较分次给药者低, 提示减少给药次数适当加大单次给药量可能减少药物在上述组织内的积聚量, 从而减低耳、肾毒性。②对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗生素后效应 (PAE) , 故可延长给药间期。③细菌对该类药物的适应性耐药。
6.2 β-内酰胺类给药方案
β-内酰胺类为时间依赖性抗生素, 其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度 (MIC) 的时间, 其抗菌原则是适当缩短用药间隔时间, 而不必增大每次剂量, 一般3～4个半衰期给药一次, 每日用药总量分3～4次给药。
6.3 氟喹诺酮类在儿童中的合理应用
本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者使用。目前多数学者认为本类药物不宜用于18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿。
6.4 药理拮抗
头孢唑啉纳静脉滴注同时口服罗红霉素片, 两者合用疗效可能下降。原因是前者是针对微生物繁殖期的杀菌药, 后者是速效抑菌药, 两者合用罗红霉素可降低头孢唑啉的效价产生拮抗作用。阿奇霉素静脉滴注同时口服克林霉素胶囊, 作用机制相试, 均竞争细菌同一靶位, 而拮抗同类药物。
6.5 注意特殊病理, 生理状况患者的应用
①肾功能减退患者, 尽量避免使用肾毒性抗菌药物。②肝功能减退者应避免使用氯霉素、利福平、红霉素酯化物等。
抗菌药物的合理应用 篇7
1 抗菌药物应用中存在的主要问题
1.1 医疗机构不合理用药严重 特别是基层医疗机构更为突出, 主要表现为:无适应证或适应证不明确, 如把抗菌药物当作“保险药”、“安慰剂”, 用于病毒性感染, 或为满足患者的“要求”等。过度使用抗菌药物, 如重复使用。过度使用昂贵或新抗菌药物, 用量过大或用药时间过长以及注射剂的过度使用等。不适当地联合用药或联合使用过多品种。社会使用抗菌药物监管失控, 公众对抗菌药物滥用危害性认识严重不足, 抗菌药物凭处方销售管理尚未到位。饲料生产企业和畜牧、水产等养殖业部门的抗菌药物滥用也非常突出, 应建立严格的管理规范, 制止其滥用。
1.2 忽视病原体鉴别和药敏测定[1] 仅凭临床症状和经验应用抗生素。以肺炎和脑膜炎为例, 未首先鉴别其病原体是病毒还是细菌, 就盲目应用抗生素, 即使是细菌感染其病原菌也有多种, 若不查清致病菌就用抗生素, 不但难以奏效, 还可延误治疗而危及生命。体外药敏试验与临床的符合率虽有一定差异 (符合率-般在80%左右) , 但仍不失为指导临床正确选用抗生素的重要参考依据。
1.3 忽视病原菌的变迁 长期以来.人们一直公认草绿色链球菌是亚急性感染性心内膜炎的最主要致病菌, 但近年来已明显减少, 已由以前的90%降至20%~50%。国内某大医院近10年来收治的81例细菌性心内膜炎, 竟无1例是草绿色链球菌。相反, 各种葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肠球菌及革兰阴性杆菌已成为主要致病菌, 真菌感染性心内膜炎也有增多趋势。因此, 选用抗生素治疗时, 应注意致病菌的变化。再以细菌性肺炎为例, 近年来人们已认识到医院内获得性肺炎 (NP) 病情重, 死亡率高, 其病原菌与医院外获得性肺炎 (CAP) 有明显不同, 前者的病原菌以革兰阴性杆菌为主, 后者则以肺炎链球菌最为多见。故治疗感染性肺炎除排除病毒感染外, 还应注意鉴别是NP还是CAP。此外, 国外报道的军团属肺炎, 国内近年来亦时有报道。临床医师若忽视病原菌的变迁, 仍按传统观念选用抗生素, 其效果是可想而知的。
1.4 忽视药物的药动学及药效学特点 抗微生物类药物种类繁多, 每一种药物均有一定的作用特点, 即使同类同代抗生素的药动学及药效学亦有很大差异, 若不注意, 不但达不到治疗目的, 还可导致细菌耐药和延误治疗。此外, 抗生素控制感染的关键在于感染部位能否达到有效药物浓度, 有些抗生素的抗菌谱虽与致病菌相符, 但因其在感染部位的浓度低, 故不但难以奏效, 还可引起致病菌耐药, 尤其治疗中枢神经系统、呼吸系统及胆道系统感染时, 一定要注意抗生素在脑脊液、支气管分泌液及胆汁中能否达到有效的药物浓度。
1.5 对严重或混合感染不首选杀菌类抗生素, 而首选大环内酯类等抑菌类抗生素 有人误认为, 抗生素类药物品种越新越好、抗菌谱越广越好, 甚至采用“大炮打蚊子”的方法应用抗生素治疗一般感染性疾病, 在病原菌对老牌抗生素仍敏感的情况下, 就盲目使用价格昂贵的新抗生素。新抗生素较老抗生素虽有其优点, 但并不等于新抗生素都比老抗生素好, 以头孢菌素类为例, 第3代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌尤其是产酶耐药阴性杆菌的抗菌作用明显超过第1代、2代头孢菌素, 但第3代头孢菌素对耐药金黄色葡萄球菌的抗菌作用则不及第1、2代头孢菌素。值得注意的是, 近年来日本第3代头孢菌素使用逐年减少, 而第2代头孢菌素的使用则逐年明显增长。
2 抗菌药物的合理应用
2.1 严格掌握适应证 为防止耐药菌株的产生和扩散, 抗生素类药物无论用于预防和治疗, 都应严格掌握适应证。可用可不用者, 不宜使用;对发热原因不明者, 除病情特别严重, 同时高度怀疑为细菌感染而又不能及时检出致病菌外, 不宜轻易使用, 使用后常使致病菌不易检出, 临床症状亦不典型, 以致正确的诊断难以及早确立而延误治疗。考虑为病毒感染时, 除非有继发细菌感染, 否则不宜使用。抗生素的预防应用一般仅限于: (1) 严重的外伤和烧伤; (2) 急性白血病缓解诱导期; (3) 健康个人或集体对特定细菌的感染; (4) 预防风湿热的复发; (5) 外科手术后的预防, 患者免疫功能低下或中性粒细胞缺乏者、手术时间过长及深部大手术后易感染者。
2.2 及早确立病原学诊断 如上所述, 同一感染性疾病可由不同病原菌所致, 如败血症、脑膜炎、肺炎及免疫缺陷者感染等均可由10余种病原菌所致。故根据具体疾病, 尽快采取血、脓、尿、痰、脑脊液等适当标本作涂片检查, 尽早检出病原菌并作药敏测定, 才能有的放矢地选用抗生素。
2.3 全面了解药物的药动学和药效学特点及病原菌对抗生素敏感度的变迁 对药敏测定有效的抗生素, 还应作最低抑菌浓度 (MIC) 试验, 最低杀菌浓度 (MBC) 一般为MIC的1~2倍, 最好采用MBC治疗, 因MIC或低于MIC时, 可迅速产生大量β-内酰胺酶, 使敏感菌变为耐药菌。
2.4 对严重或混合感染应首选杀菌类抗生素 由于抑菌类抗生素药效差且易导致细菌耐药, 可延误治疗而危及生命, 尤其对严重深部感染的患者, 一定要选用杀菌作用强及感染部位浓度高的抗生素。日本学者主张无论细菌感染程度如何, 均应首选杀菌类抗生素。
2.5 联合用药 抗微生物药物合理联用, 可获协同作用, 并能避免耐药菌株的产生。若盲目联用, 则适得其反。临床上多数细菌感染-般用一种杀菌类抗生素即可控制。联合用药仅适用下列情况: (1) 严重感染。如用一种抗生素无法控制的败血症、细菌性心内膜炎及脑膜炎等。可选用β-内酰胺类与氨基糖苷类联用。 (2) 混合感染。如严重烧伤感染、复合创伤感染、放射损伤感染、腹腔脏器穿孔所引起的腹膜炎等。 (3) 致病菌未明的严重感染。若病情危重, 可根据临床症状判断可能的致病菌, 应用两种抗菌谱广的杀菌类抗生素, 以便及时有效地控制感染, 待检出病原菌和药敏试验后, 再更换有特效的、抗菌谱窄的药物。
2.6 注意血药浓度监测 (TDM) TDM对指导临床合理用药至关重要。尤其毒性大的药物及肝、肾、胃肠道功能不良的患者, 此类患者的药代动力学和血药浓度可发生显著变化, 需要通过TDM来调整给药剂量, 以避免给药剂量过大而引起中毒反应或剂量过小而影响疗效和引起耐药菌株。
2.7 注意全身综合治疗 无论何种感染性疾病, 其病原菌的最后清除仍有赖于人体的免疫功能。若过分依赖抗生素的作用而忽视人体的免疫功能常常是抗生素治疗失败的重要原因。尤其当免疫球蛋白的质量或数量不足、细胞免疫功能低下时, 若忽视全身综合治疗, 再新再好的抗生素也难以奏效, 且可产生顽固性耐药菌株和二重感染。故对中性粒细胞减少症或白血病等全身防御功能差的患者, 在应用抗生素的同时必须尽最大努力改善患者的全身状况, 如输血、血浆或联用免疫增强剂等。
2.8 注意给药方案 用药剂量应根据MIC、MBC和TDM确定, 由常规化、经验化转向个体化、科学化。用药疗程应根据具体病种、病情而定, 一般感染在体温降至正常、症状消退后再继续用药72~96h, 但败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布氏分支杆菌病、溶血性链球菌咽峡炎、结核病等不在此例, 应视具体情况延长给药时间, 剂量和疗程不足是导致感染性疾病复发和耐药菌株产生的重要原因之一。
2.9 认真分析抗生素治疗无效的原因 当应用抗生素治疗72h后无效时, 应认真分析无效原因, 切勿盲目继续用药。抗生素治疗无效的原因主要有: (1) 临床和细菌学诊断的错误。 (2) 抗微生物药物选择不当, 与抗菌谱不符。 (3) 给药方法不当或剂量不足。 (4) 致病菌耐药。 (5) 患者身体状况差。
3 抗菌药物合理化使用有根有据
卫生部2004年10月9日《抗菌药物临床应用指导原则》规定, 对抗菌药物实行分级管理。根据抗菌药物的疗效、安全性和适应证将抗菌药物分为非限制类、限制类和排除类3类。非限制类抗菌药物是指经长期临床应用证实安全、有效, 价格相对较低的抗菌药物;限制类抗菌药物是指需要根据患者状况、人群、适应证或药品处方量等进行限制使用的抗菌药物;排除类抗菌药物是指新上市的抗菌药物, 其疗效或安全性任何一方面的临床资料还比较少, 或并不优于现用药物者对上述3类抗菌药物进行不同处方管理。《指导原则》要求抗菌药物应用以病原学监测为基础, 三级医院要建立微生物实验室, 不具备条件的二级医院依托邻近实验室开展临床微生物监测, 根据监测结果选择敏感抗菌药物。有明确适应证才能用药《指导原则》要求, 抗菌药物使用必须具有明确适应证。由细菌、真菌、结核分支杆菌、非结核分支杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致感染, 具备指征时可使用抗菌药物, 病毒性感染不能使用抗菌药物。根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物, 危重患者等先给予抗菌经验治疗, 获得敏感试验结果后调整给药方案。根据抗菌药物药效学、人体药代动力学和适应证选择应用抗菌药物。
根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗生素治疗方案, 包括品种选择给药剂量、给药途径、给药次数、疗程和联合用药等。
此外, 《指导原则》还分别规定了内科、儿科和外科手术预防用药的基本原则、药物选择和给药方法, 同时列举了不宜预防用药的情形。明确了特殊病理、生理状况下抗菌药物应用的基本原则, 包括肾功能减退患者、肝功能减退患者、老年患者、新生儿患者、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物应用原则。明示了各类抗菌药物的适应证和注意事项, 包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类青霉素等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应证及注意事项。规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则。列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。
摘要：抗菌药物是临床应用范围广、品种繁多的一大类药品。自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941年青霉素问世后, 抗菌药物迅速发展, 目前应用于临床的已有200余种, 治愈并挽救了无数患者的生命。然而, 抗菌药物应用数十年来, 一些问题逐渐显现, 滥用药物非常突出。为此, 卫生部于2004年10月9日公布《抗菌药物临床应用指导原则》, 使抗菌药物的使用更具有科学性、实用性。
关键词：抗菌药物,耐药性,药敏测定,适应证
参考文献
依据时间合理使用口服药物 篇8
1需清晨服用的药物
1.1 降压药
高血压有明显昼夜节律性的特点, 无论是正常人或高血压患者, 在每日清晨的短短几小时内, 血压都将较大幅度升高。血压波动性越大, 导致心血管意外发生的几率越大, 控制血压昼夜波动可降低心肌梗死的发病率。故1 d服用一次降压药多在清晨7时左右, 常用药物有硝苯地平缓释片, 复方降压0号, 氨氯地平, 缬沙坦等;若一日两次用药宜在清晨7时, 下午4时, 不可临睡觉前服用, 以免夜间血压下降, 血压波动过大, 容易引起并发症。
1.2 糖皮质激素
糖皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定。肾上腺皮质激素分泌糖皮质激素的高峰是上午8时左右, 中午开始下降。长期使用该类药物会出现很严重的药物不良反应:抑制垂体分泌, 导致药源性肾上腺皮质功能低下, 其主要原因是现行的用药方法违反了时间药理学原理, 药物的应用干扰了人体自身皮质激素释放的昼夜节律。将传统的每日分次给药改为清晨7～8 h一次给药, 药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用最轻, 副作用最小, 可提高疗效, 减少不良反应。长期用药后突然停药, 也很少发生停药危象。这类药物常用的有氢化可的松、强的松、地塞米松等。
1.3 盐类泻药
如硫酸钠、硫酸镁等口服后应多饮水使药物迅速入肠道发挥作用, 服后4～5 h致泻。
2需晚上服用的药物
2.1 催眠药
起效快的如水合氯醛, 需临睡时服用;起效慢的如苯二氮卓类地西泮、艾司唑仑等需睡前半小时服用。
2.2 他汀类降血脂药物
人体内的胆固醇合成有昼夜节律性:在午夜至清晨之间合成最旺盛, 故对于降血脂药物如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等采用每日睡前顿服, 代替3次/d服药效果佳。
2.3 抗哮喘药物
与正常人相比, 哮喘患者呼吸道阻力增加, 通气功能下降, 并呈现昼夜节律性变化, 所以当夜间或清晨气道阻力增加时即可诱发哮喘。哮喘多在夜间凌晨发作, 故1 d服用一次的抗哮喘药物多在睡前半小时服用。常用的药物有氨茶碱缓释片, 长效β2受体激动剂:福莫特罗、班布特罗;白三烯受体拮抗剂。如需服用2～3次, 可采用晨低夜高的给药方法, 以利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。
2.4 H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等抗酸药
胃酸的分泌有昼少夜多的规律, 从中午开始升高, 夜间20时急剧升高, 22时达峰值。雷尼替丁、法莫替丁等都有极强抑制胃酸分泌的作用。一般在疾病的急性期早晚服一次, 待疾病缓解稳定后改为每晚一次维持量。
2.5 阿片类镇痛药
曲马多、二氢埃托啡、哌替啶等镇痛作用昼夜节律主要受组织敏感性的影响。因人体的感觉以上午最为迟钝, 而夜间至凌晨最为敏感, 这与脑中存在内原性脑啡肽等止痛物质有关。这类药物夜间临睡前服用为好。
2.6 抗结核药物异烟肼
清晨脑垂体-肾上腺素轴和交感肾上腺能系统兴奋, 促进体内代谢转化和排泄速度, 而晚上各组织器官松弛, 激素水平较低, 异烟肼个体化代谢影响较小, 有利于增强抗结核作用。故异烟肼夜间顿服较早晨顿服效果好。
2.7 其他
α受体阻滞剂特拉唑嗪需睡前服用, 以免引起体位性低血压;氟桂利嗪, 有嗜睡副作用, 需在睡前半小时服用;润肠通便药, 如酚酞、液体石蜡等, 服用后8～10 h见效, 需在睡前半小时服用, 利于早晨排便。
3需餐前服用的药物
3.1 消化系统药物
①促胃肠动力药, 多潘立酮, 西沙必利大多在餐前服用;②胃肠道解痉药, 溴丙胺太林;③助消化药物, 多酶片, 乳酸菌等;④胃黏膜保护药, 胶体果胶铋、枸橼酸铋钾、硫酸铝等。
3.2 降血糖药
为控制餐后高血糖, 降血糖药需在餐前半小时服用, 故格列吡嗪、格列奇特等;一日服用一次的降糖药则在早晨餐前半小时服用。
3.3 抗微生物类药物
青霉素类如阿莫西林;头孢菌素类如头孢氨苄等;氟喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星等;大环内酯类如罗红霉素、阿奇霉素等。空腹服用生物利用度高, 吸收迅速应餐前服用。
3.4 其他空腹服用的药物
肠溶片均需空腹服用, 另外抗病毒药物如阿昔洛韦, 泛昔洛韦;抗结核药如物利福平、异烟肼;普利类药物卡托普利等。
4需餐后服用的药物
4.1 食物可使其生物利用度增加的药物
有些药物由于其吸收部位及吸收方式的原因, 随食物缓慢进入小肠利于药物吸收, 如维生素B2、普萘洛尔、氢氯噻嗪等需餐后服用。
4.2 刺激性的药物
对胃肠道有刺激性的阿司匹林、吲哚美辛等;H1受体阻滞要如异丙嗪等;化痰平喘药如氨溴索等;中和胃酸药如铝碳酸镁、胃舒平需餐后服用, 因进食可引起胃酸分泌增多。总之, 苦味健胃药, 抗酸药, 胃肠解痉药, 肠道抗感染药, 利胆药等多为餐前服;驱虫药, 盐类泻药多空腹或半空腹服用;催眠药多睡前服用外, 其余都可在餐后服用。
5口服药注意事项
5.1 口服给药, 药物的吸收速度和生物利用度较静脉输注方法略差, 易受机体食物等方面多种方面意识的影响, 不适用于危重患者及胃肠道反应大的患者和吞咽有困难的老人和婴儿、及其他不宜口服用药的患者。
5.2 口服用药根据药物的半衰期决定服药间隔时间, 根据病情和药物作用机制选择适宜的服药物时间。
5.3 服药后稍活动然后再卧床休息, 服药时宜取站位, 多饮水送下, 以防引起药物性食管溃疡。如口服抗生素、抗肿瘤药、抗胆碱药等如果饮水太少, 服药后立即卧床, 尤其容易引起药物性食管溃疡。
指导临床合理使用抗菌药物 篇9
为了更好地贯彻执行这一文件, 我院成立了临床合理使用抗菌药物监督指导小组, 并结合本院目前实际临床用药情况, 制定如下方案。
1 将现有抗菌药物分为非限制使用类抗菌药、限制使用类抗菌药及特殊使用类抗菌药物三个级别, 见表1。
2 非限制级抗菌药物由已注册的执业医师开具使用;
限制级A类由具有中级以上专业技术职称的执业医师签字或开具使用;限制级B类由具有副高级以上专业技术职称的执业医师签字或开具使用;特殊使用抗菌药物需经医院“临床合理使用抗菌药物监督指导小组”有关专家会诊或相关科室的主任医师诊视患者后, 并由其签署本院特殊使用类抗菌药物使用批准书后方可使用, 该批准书附于病历内。
3 临床医生必须严格掌握抗菌药物联合应用指征
联合应用抗菌药物以2种为宜, 3种以上抗菌药物的联合应用需经科内组织会诊, 并有实验室检验数据支持 (应逐步提高抗菌药物使用的药敏试验率, 使其≥50%) 方可使用, 病历中应有详细的理论分析记载;门诊、急诊处方抗菌药物以单用为主, 联合应用抗菌药物需有用药分析且记载于病历中。门诊抗菌药物处方原则上不超过3 d量, 最多不超过7 d量 (抗结核药除外) , 特殊情况需门诊部主任签字核准。紧急情况下临床医师可越级使用高于权限的抗菌药物, 但仅限于1 d用量。
抗菌药物临床合理应用分析 篇10
1 资料与方法
1.1 资料来源
我院是一所二级甲等的综合性医院，对抗菌药物的合理使用非常重视，为促进抗菌药物的合理使用，临床药师定期对门、急诊、住院处方随机进行抽查，统计分析抗菌药物的不合理应用，以期达到合理用药的目的。
1.2 方法
随机抽查我院2007年间门诊、急诊、住院处方共8 318张，调查分析抗菌药物应用状况。结果：8 318张处方中使用抗菌药物的处方为5 831张(70.1%)，其中预防性用药占77.06%，治疗用药占21.58%，无指征用药1.36%;所有用药中，经验用药占87.82%，根据药敏选药仅占12.18%。因此应加强抗菌药物的管理，严格掌握应用指征，做到合理用药。见表1～表3。
1.3 抗菌药物应用标准
按照《抗菌药物临床应用指导原则》和《临床用药须知》，其判断标准主要依据选药评价、药动学指标、联合用药及药效学指标。
2 分析与讨论
2.1从表1和表2可见，使用种类(数量)居前10位的抗菌药物共计使用了3 228次，占总用药量的55.3%，其中非限制使用抗菌药物各占5种，表明限制使用药物的使用频率较非限制的药物高。
2.2本次调查发现，我院各科室使用抗菌药物相差较大，这与各科室相应的感染性疾病有关，及其预防和局部用药有关。如五官科多使用氧氟沙星滴眼液、红霉素眼膏等非限制使用药物作为眼部感染的局部用药，使用限制性的药物比较多的科室则是外科、神经外科等。
2.3本次调查发现，我院用药还存在误区。抗菌药物用于解热镇痛抗炎药;抗菌药物用于预防所有感染;以广谱抗菌药对付常见感染;新药、贵重药疗效优于老药及廉价药;个人经验就是真理。
2.4从表3可见，个别医生Ⅰ类、Ⅱ类手术切口存在依赖抗菌药物预防切口感染，导致预防使用抗菌药物的时间长达7 d以上。Ⅰ类、Ⅱ类手术切口后抗菌药物应用疗程应该控制在术后3 d以内，3 d以上的应用是无效的，属于抗菌药物滥用[1]。
2.5从调查结果可看出，我院抗菌药物临床分级使用基本合理，但仍存在一些问题。
2.5.1病原学诊断及药敏试验率较低，大部分医生仍凭经验用药，处方中存在“撒大网、捞小鱼”的现象。即一律使用广谱抗菌药物。由表1可见，使用种类前10位的抗菌药物中有7种是广谱抗菌药物。
2.5.2少部分特殊使用药物的处方不合理，在外科使用特殊药物的处方(均为万古霉素)中，有2张处方没有感染科医生会诊记录。
2.5.3存在越线用药，轻度感染就用二线药物的情况。重复用药，抗生素联合使用应有一定的指征，近年来，随着耐药菌株日益增多且门诊、急诊因条件限制，难以及时进行细菌药敏试验，因此医生常用多种抗生素联合应用，以期达到良好的抗菌作用。
2.5.4作用部位类同。琥乙红霉素与林可霉素作用机制类同，主要在于抑制细菌细胞肽链延长和蛋白质的合成。蛋白质合成场所是核糖体，琥乙红霉素和林可霉素的作用部位都在50S亚基细菌细胞蛋白质合成的生化环节而发挥抗菌作用，由于二者竞争核糖体上的结合位置，而且前者亲和力大于后者，影响其抗菌作用，所以两药不宜合用。
3 结论
3.1本次调查表明我院抗菌药物使用率符合WHO推荐的医院内使用抗菌药物的水平。但抗菌药物是一把双刃剑，在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果。合理应用抗菌药物，既要明确抗菌药物治疗和预防应用指征，同时也应兼顾抗菌药物合理给药策略，以提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者的用药安全有效及减少细菌耐药性的产生。
3.2现将临床常用的抗菌药物合理应用简述如下：
(1)根据药动学/医效学(Pk/Pd)指导用药。
(2)序贯疗法，抗菌药物的序贯疗法(SAT)是始于上世纪80年代一种新型的治疗用药模式。即在感染初期阶段经胃肠外(主要是静脉途径)给予2 d～3 d抗菌药物治疗，待临床感染征象明显改善且基本稳定后，及时改为口服用药的疗法[2]。
(3)降阶梯治疗：降阶梯的治疗可以降低危重患者病死率。
(4)抗菌药轮换(循环)应用。
3.3药学人员由以前药品供应型向临床服务型转变，抗菌药物合理应用临床督导模式的实施密切了医、药、护三者联系，为临床药师提供了向医、护、患者及家属之间宣教药学知识的“窗口”。现在药师要面对医、护、患者及家属咨询，迫使药师不断学习，拓宽药学及医学知识面，提高药师自身素质，更好地服务于临床。
3.4端正医师处方行为：医师处方行为不是一个静态的标准化过程，而是一个动态的高度个体化的行为过程。通过抗菌药物合理应用评价标准，更加科学地规范和衡量医师处方行为，端正医师的医疗作风。
3.5临床用药督导药历：根据治疗方案、用法、用量和服药时间等制定临床用药督导药历。督导专家依据督导药历评价抗菌药物与抗菌药物、抗菌药物与疾病间的相互作用，判断患者用药的依从性，分析用药合理性及提出用药建议[3]。在抗菌药物应用过程中实行事前(药师查房)、事中(临床用药督导)、事后(合理用药检查)三个过程监控。
3.6加强《抗菌药物临床应用指导原则》，并制订切实可行的实施细则，加强对临床用药安全性、有效性及合理性的监督和分析，加强对临床医务工作者的监督，严格按《抗菌药物临床应用指导原则》进行诊疗，明确诊断、正确选用对病原体敏感的抗菌药物，促进合理用药，使抗菌药物使用逐步走向科学化、规范化及合理化。
参考文献
[1]常诚.抗生素在预防胸外科择期手术切口感染中的应用[J].中华医院感染学杂志,2007,9(4):210
[2]吴龙.我国药品费用不合理增长的“四大”源头及对策思考[J].中国医院管理,2006,20(4):213