发病机制（共12篇）
发病机制 篇1
摘要：心房颤动即心律失常, 属于临床常见病, 致残以及致死率均非常高。目前, 其不管是发病率还是患病率都呈逐年增加趋势, 该疾病及其并发症已严重威胁到了人类健康。掌握该疾病发病机制, 对预防和治疗都非常有利。目前, 关于其发病机制的研究主要涉及四个方面即电重构、结构重构、炎症及基因等, 现一一进行阐述。
关键词：心房颤动,发病机制
心房颤动即心律失常, 属于临床常见病, 致残以及致死率均非常高, 房颤患者卒中风险、痴呆风险以及心衰风险比非房颤患者分别高大约4~5倍、2倍、3倍, 全因死亡率可增加40%~90%[1]。缺血性卒中是该疾病最严重和常见的一种并发症, 尤其是在高危患者中。现今, 关于该疾病发病机制的研究主要涉及四个方面即电重构、结构重构、炎症及基因等, 现将相关情况报道如下。
1 电重构
电重构, 即使房颤得以发生以及维持的所有心房电生理特性方面发生的改变比如动作电位传导变慢、心房有效不应期减少、不应期离散度上升以及动作电位时程减少等, 这些变化会缩短心房电活动波长, 促进折返形成, 推动房颤的发生以及维持[2]。张莹等[3]在1995年利用山羊房颤模型提出一个理论即“房颤导致房颤”理论, 主要观点是:阵发性房颤时间越久则发展为持续性房颤的可能性越大;如果房颤时间长, 则转复几率就低。通过山羊房颤模型还可以知道, 心房有效不应期越短, 则心房肌细胞关于异常电活动所做出的反应就越强, 这样就促成了房颤的发生以及发展[4]。现今研究显示, 影响心房电重构的离子通道有四个即钙离子通道、钾离子通道、氯离子通道以及钠离子通道[5]。
2 结构重构
房颤患者心房结构重构包括:心肌间分布的质胶原纤维二次分布亦或是纤维化以及心房肌细胞关于超微结构方面发生的改变等。现今据有关研究可知, 结构重构能造成局部心肌电活动发生传导异常, 这通常体现为激动传导变慢、路径变得更加曲折以及复杂, 进而促进较多微折返环的形成, 并最终导致房颤的出现[6], 不过到现在为止上述变化和房颤的联系还不是很明确。心房扩大—房颤发病的一个危险因素, 其与心房纤维化 (心房结构重构的标志) 之间的关系已得到证实。同时, 胶原蛋白—细胞外基质基本成分与房颤之间的关系也得到证实, 据一项关于房颤患者的研究可知, 其Ⅰ型胶原蛋白浓度变大[7], 与此同时, 胶原蛋白不管是合成还是降解均与基质金属蛋白酶 (MMP) 密切相关, 且基质金属蛋白酶抑制物2的表达降低, 但和心房纤维化关系密切的MMP-2的表达升高。转化生长因子β-1通过对细胞外基质蛋白进行刺激促进其产生同时促进纤维化, 极有可能加入了心房结构重构, 并最终引发房颤。肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 也是房颤发病机制的一个重点[8]。血管紧张素Ⅱ能给心房施压, 并利用扩大心房以及对心房电生理重构进行改变而导致房颤。此外, 文献[9]研究显示房颤患者左心房内的血管紧张素受体1 (AT1) 表达大大上升, 这也许是AT1活性变强致使细胞外基质成分发生改变, 进而促进房颤的出现。
3 炎症
现今据有关研究可知炎症在房颤出现过程中占据着重要地位。在房颤患者中, 白细胞介素6上升, 且与左房直径密切相关[10]。另据文献[11]报道可知, 肿瘤坏死因子也叫TNF它的过表达能使层连蛋白40下调, 以减少有效不应期同时还易引发房性心律失常。目前还有相关研究证实房颤和炎症指标——C反应蛋白 (CRP) 存在关联性。胡大一等[12]通过研究发现CRP上升可作为一个独立因素预测房颤。殷跃辉等[13]通过胺碘酮转复房颤的研究中得知转复成功患者其CRP水平低于转复失败患者, 进而由此得知CRP也许在房颤的维持方面占据着重要地位。上述研究均证实房颤的出现和炎症密切相关, 炎症也许在房颤的出现过程中发挥了重要作用。而炎症引起房颤出现的机制, 现今认为炎症既可以导致电重构也可以导致心房结构重构, 这样就引发了房颤并使之得到维持, 例如CRP属于炎症因子能加入凋亡细胞清除工作。现今研究发现若房颤患者伴有CRP上升, 则抗炎药物也许可以用来治疗, 一项关于用辛伐他汀以及抗氧化剂对房颤心房重构进行阻止的对比实验显示辛伐他汀可使L型钙通道电流亚单位的降低得到极大削弱, 所以认为辛伐他汀不仅具有抗氧化性, 而且还可能经由抗炎作用对L型钙通道电流亚单位进行了调整。另外, 因为皮质醇的抗炎性, 目前有研究表明运用皮质类固醇进行治疗有利于降低关于心脏手术的房颤发生率[14]。RAAS阻断剂对房颤的出现具有抑制作用, 这也许和结构重建以及逆转心房电重构分不开, 且RAAS阻断剂之所以能抑制房颤也许是利用抗炎以及抗氧化作用得以实现的。最后, 纤维化以及炎症既能使心房解剖以及电生理基质发生变化, 又可以相互作用, 既是房颤组成部分又是房颤反应。
4 基因易感性
尽管大部分房颤和电异常以及心房结构异常分不开, 可并不是全部房颤患者都伴随基础心脏疾病, 一些患者也许有房颤出现的易感基因[15]。林文辉等[16]通过相关研究发现房颤和ras系统基因多态性有关。殷锡虎等[17]的研究显示心房电活动较差的稳定性和Cx40基因多态性相关, 这极有可能引起房颤。同时, 杜以梅等[18]关于G蛋白亚单位基因多态性的实验证实GNB3-TT基因型有利于降低房颤发生率。此外, 房颤也许还和家族遗传有关, 现今国内外不少研究显示家族性房颤属于常染色体显性遗传, 编码钾离子通道基因是主要致病基因[19]。6q14~16、5p13、1lp15.5、21q22、17q和7q35~36是现今得到报道的家族性房颤的基因突变, 其中KCNJ2、KCNQ1、KCNH2以及KCNE2经过证实为编码钾离子通道基因[20]。
综上所述, 现今认为房颤属于一种心律失常, 其发生和多种机制有关, 不过主要有四种即电重构、结构重构、炎症及基因遗传等, 尽管现今对房颤出现机制进行的研究取得了不错的成绩, 且对其治疗也给予较大支持, 让不少从前治愈难度极大的房颤得到了有效治疗;可是现今相关研究依旧不完善, 在很多患者依旧无法明确房颤出现机制。在以后的研究中, 还需要从不同角度进行研究以加深对房颤出现机制的了解, 同时给予相关干预以测试治疗效果。对房颤发病机制进行深入研究将揭开关于房颤预防和治疗的新篇章。
发病机制 篇2
接触性皮炎的发病机制有原发性刺激和接触性致敏两种，主要表现有：原发性刺激反应是指接触物本身具有刺激性或毒性，任何人接触该物质均可发生皮炎，如接触强酸强碱等化学物质;引起接触性皮炎的物质很多，如动物的皮、毛、羽毛、毒素等，植物的叶、茎、花及果实等，化学物质如化妆品，生活用品如肥皂、洗衣粉，重金属如镍、铬、汞等，其他如抗生素软膏、橡皮膏等等。
专家提醒：患了接触性皮炎，千万不要盲目用药，一定要根据病情，及早到正规的皮肤病医院诊治，治疗找准病因，确诊后，对症用药，并遵医嘱，做好日常护理，以免病情复发或加重。日常护理有以下几个方面：除病因远离过敏原。精神要愉快，生活要有规律，不要过度劳累。适当锻炼，选择适合自己的一些活动，如爬山、散步，跳舞等。根据自己的身体状况，选择适合自己的保健食品服用，提高免疫功能，改善体质，不生病或少生病，提高生活质量。
干眼病发病机制的研究进展 篇3
[关键词] 干眼病 Sjögren综合征 发病机制
角结膜干燥症（keratoconjunctivitis sicca，KCS）亦称干眼病，是指任何原因引起的泪液质和量或动力学异常导致的泪膜不稳定，并伴有眼部不适症状，导致眼表组织病变为特征的一大类疾病的总称。眼表与泪膜相互依赖，是构成眼部微环境的两个重要组成部分。泪膜的稳定与激素、神经的精细调节有关，它们之间构成一个整体功能单位，其中任何一个环节异常都可导致泪液质和量及动力学的异常，从而导致泪膜不稳定和眼表的异常，最终引起干眼病[1]。本文从不同角度分析干眼病病理生理的研究进展。
1 发病机制
1.1 免疫因素与干眼
近年研究表明免疫炎症反应是各种类型干眼症发病的共同机制，泪腺及眼表面的炎症可导致泪腺及眼表上皮细胞损伤及凋亡、泪液中水样液及粘液的分泌减少。
1.1.1 眼表的免疫系统
睑结膜和球结膜具有独特的细胞群体，包括杯状细胞、肥大细胞和附属泪腺；同时具有结膜相关淋巴组织，在眼表面免疫反应中具有特殊作用。泪腺也具有由B细胞和CD4+T细胞组成的淋巴滤泡，及位于腺泡基质层中的浆细胞和CD8+T细胞。各种原因激活这些免疫细胞均会引起干眼病的发生。
1.1.2 眼表的慢性炎症与干眼
干眼是眼表慢性炎症发展的结果[2]。慢性变应性结膜炎常常引起干眼的发生，Lobefalo L等[3]研究表明慢性变应性结膜炎因炎症细胞的浸润，释放具有毒性的阳离子颗粒，导致泪膜粘蛋白层中一些成分的减少，使得粘蛋白层失去功能，而出现干眼的症状。Suzuki S等[4]进一步研究发现慢性变应性结膜炎也可引起脂质层的不稳定，致使泪膜蒸发过多。
1.1.3 自身免疫性疾病与干眼
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。眼可为自身抗体攻击的靶器官，干眼可成为自身免疫性疾病的眼部表现之一。Sjögren综合征（SS）是一种累及唾液腺和泪腺的慢性自身免疫性疾病，以泪腺中大量淋巴细胞浸润、泪腺分泌功能被破坏为特征，导致腺体分泌功能的障碍，最终造成严重的眼和口腔干燥，表现为水液缺乏型干眼。Schenke LK等[5]认为非肥胖型糖尿病（NOD）雄性小鼠的泪腺同人类SS的泪腺存在许多相似的特征,他们比较NOD雄性小鼠和健康小鼠泪腺组织中的细胞外基质，发现实验组细胞外基质的胶原、葡萄糖胺聚糖、锁链素大量丢失，以致细胞外基质结构改变，导致泪腺功能丧失。Cejková J[6]等研究发现活性氮在SS的发病机制中扮演了重要的角色，如内皮型一氧化氮合酶以及诱导型一氧化氮合酶的表达在SS病患者的结膜上皮明显增多,意味着活性氮促进SS的发生。
1.2 激素与干眼
激素水平的异常可能是导致干眼病发生的重要因素。研究表明在人的泪腺、睑板腺、角膜、球结膜、穹隆部结膜等，广泛存在着雄激素、雌激素、孕激素和催乳素的受体 [7,8] 。已证实许多哺乳动物包括人类在内，激素具有调控分泌眼泪的腺体和睑板腺的功能。
1.2.1 性激素的作用机制
雄激素是类固醇激素，为C19类化合物，雄激素的种类繁多，如睾酮、双氢睾酮等。当睾酮与靶组织中的受体相结合形成AR复合体，使受体产生一系列形态的变化，促使AR复合物特异地结合到靶细胞染色体的DNA序列上，两者的相互作用迅速增强RNA多聚酶II的活性，促进mRNA转录。随着mRNA产物的增多和复合物的持续作用，对核仁产生一个更强的刺激并合成tRNA。此外，细胞内的蛋白质合成装置增多，最终引起生物学效应。
雄激素在促进泪腺分泌泪液方面具有重要作用。睾丸切除术可导致大鼠的泪腺出现变性改变和分泌功能降低。雄激素还可以对泪腺组织的形态、生理生化及免疫功能产生影响[9]，雄激素水平升高可以增加泪腺的重量，提高Na-K-ATP酶的活性，提高泪腺的分泌功能，增强泪腺的免疫耐受性。雄激素的另一个重要作用是可以调节睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌,雄激素水平降低可以导致睑板腺的功能障碍，使睑板腺脂质的分泌量减少，泪液蒸发增强，泪膜破裂时间缩短。因此，它在保持泪膜的稳定性，减少泪液的蒸发方面起重要作用。
流行病学的研究中发现，绝经后的妇女泪液分泌减少是由于雌激素缺乏所致。如SS多发生于女性[10]，患者血清中雌激素的水平明显降低。由此推断干眼症和激素水平有着密切关系。Wickham等[2]已检测到在泪腺及睑板腺中存在雌激素受体，这就意味着雌激素可以对它们的功能直接产生影响。Sutuzi等[11]发现雌激素水平的降低可以加重眼表的炎症反应，从而导致干眼症的发生。
1.3 相关细胞因子与干眼
尽管干眼症的病因多种多样，但最终眼表的损害都是经过细胞因子受体介导的炎症过程。多数细胞活化后可产生多种多样的细胞因子参与炎症、免疫、细胞生长、凋亡、分化和创伤修复。在干眼症发病机制中起到重要作用的细胞因子主要有以下几种。
1.3.1 表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)
EGF是Cohen(1962)首次在小鼠的颌下腺中发现的，是由53个氨基酸残基组成的分子多肽，在正常泪液中含有EGF，研究发现干眼病的泪液中的EGF含量下降 [12]。
1.3.2 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)
IL-6是一种炎症介质，免疫病理结果显示IL-6在干眼病人的眼泪中含量增高，其在炎症反应中起了重要的作用[13,14]。这一观点也得到了Cejková J的证实[6]。Yoon KC等[15]利用酶联免疫吸附方法测定干眼病患者眼泪中IL-6和肿瘤坏死因子－α（TNF-α）的含量时，发现它们的表达均增高，但只有IL-6的表达水平和疾病的严重程度相关的，而TNF-α与疾病的严重程度关联不大。
1.3.3 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)
TNF按其结构分两型： TNFα和TNFβ，其中由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生的能使肿瘤坏死的因子称为TNFα，TNF-α的生物学活性主要是通过细胞膜上的特异受体传递信号而实现的。TNF-α在许多疾病中起着重要的炎症介质作用[16]。TNF-α可以促进干眼的发生，Trousdale MD等[17]利用携带TNF-α抑制物基因的腺病毒治疗自身免疫性泪腺炎，结果发现诱导该病的活化的淋巴细胞减少，使病情得到好转，间接说明TNF-α促进干眼的发生。
1.3.4 细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）
Gao等[18]发现ICAM-1在干眼病人的含量比正常人高，也证实了在干眼病人泪腺和结膜组织中ICAM-1表达增加，具有抗原提呈作用，促进淋巴细胞活化、迁移，释放炎症因子损伤眼表。
1.3.5 Neurturin神经营养因子(NTN)
1996年从中国仓鼠卵巢细胞培养基内发现一种神经营养因子，可以促进颈上交感神经元的存活，命名为neurturin，是胶质细胞源性神经营养因子家族成员之一，都对多巴胺能神经元具有营养、支持、保护和损伤修复作用[19]。Song XJ等[20]研究发现NTN缺乏的老鼠发生干眼症，支持了泪膜的稳定需要神经的精细调节。
2 进展
尽管对眼干燥症的研究日益深入及全面，但干眼的病因多样，炎症、激素不足、免疫异常何种为始发因素，至今尚未研究清楚；三者的关系仍需进一步的研究。虽临床基础研究较多，但在基因方面研究较少，是否存在易患人群，这也需进一步的探讨。
参考文献
[1] Stem ME,Beuerman RW,Fox Rl,et al. The pathology of dry eye：the interaction between the ocular surface and lacrimal glands.Cornea.1998，l7：584—589。
[2] Mrukwa KE, Rogowska GA, Gierek CS. Effect of anti-inflammatory therapy on the treatment of dry eye syndrome. Klin Oczna. 2007,109(1-3): 79-84.
[3] Lobefalo L, D'Antonio E, Colangelo L, et al. Dry eye in allergic conjunctivitis: role of inflammatory infiltrate.Int J Immunopathol Pharmacol. 1999,12(3):133-137.
[4] Suzuki S, Goto E, Dogru M,et al. Tear film lipid layer alterations in allergic conjunctivitis. 2006,25(3):277-80.
[5] Schenke LK, Xie J, Angelis E, et al. Increased degradation of extracellular matrix structures of lacrimal glands implicated in the pathogenesis of Sjögren's syndrome. Matrix Biol. 2007,17.
[6] Cejková J, Ardan T, Simonová Z,et al. Nitric oxide synthase induction and cytotoxic nitrogen-related oxidant formation in conjunctival epithelium of dry eye (Sjögren's syndrome). Nitric Oxide. 2007,17(1):10-7.
[7] Wickham LA，Gao J，Todal,et a1．Identification of an drogen，estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye[J]．Acta Ophthalmol Scand. 2000,78:146-153.
[8] Krenzer KL，Dana MR，Ullman MD,et a1.Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface[J]．Clin Endocrinol Metab．2000.85(12)：4874-4882.
[9] Sullivan DA,Block L,Pena JD．Influence of androgens and pituitary hormones on the structural profile and secretory activity of the lacrimal gland．Acta Ophthalmol Scand.1996,74:421—435.
[10] MOSS SE, Klein R, Klein BE. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome Arch Ophthalmol.2000,118：1264—1268.
[11] Suzuki T,Sullivan DA．Estrogen stimulation of proinflammatory cytokine an d matrix metalloproteinase gene expression in human corneal epithelial cells．Cornea.2005,24(8)：1004-1009.
[12] Pfluddder SC，Jones D，Ji Z,et a1.Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjogren’s syndrome kemtoconjunctivitis sicca．Curt Eye Res.1999,19:201—211.
[13] Pflugfelder SC.Anti-inflammatory therapy for dry eye．Am J Ophthalmol. 2004,137:337-342．
[14] Kathleen T,Stephen C，PflugfelderSC,et al.Interleukin-6 Levels in the Conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treated with eyelosporine ophthalmic emulsion．Cornea．2000,19：492-496．
[15] Yoon KC, Jeong IY, Park YG, et al.Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in tears of patients with dry eye syndrome. Cornea. 2007 ,26(4):431-437.
[16] Maiais R．Infliximab treatment of rheumatoid arthritis[J]．Rheum Dis Clin North Am，2004，30(2)：329—347．
[17] Trousdale MD, Zhu Z, Stevenson D,et al. Expression of TNF inhibitor gene in the lacrimal gland promotes recovery of tear production and tear stability and reduced immunopathology in rabbits with induced autoimmune dacryoadenitis. J Autoimmune Dis. 2005,2:6.
[18] Gao J，Morgan G,Tieu D,et a1．ICAM-1 expression predisposes ocular tissues to immune-based inflammation in dry eye patients and Sjogrens syndrome-like MRL/Ipr mice．Exp Eye Res，2004, 78:823— 835.
[19] Akerud P,Albereh J，Eketjall S，et a1．Diferential efects of glial cel1-1ine-derived neurotrophic factor and neurturin on developing and adult substantia nigra dopaminergic neurons[J]．J Neurochem，1999，73：70.
房颤发病机制研究新进展 篇4
1 炎症反应
近年来,炎性因素在AF发病机制的研究中受到重视。有研究表明,炎症反应在房颤的发生和发展过程中起到重要的作用[4[4]。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的升高以及白介素-6等炎症因子增加提示房颤的炎症过程。
1.1 C-反应蛋白
C-反应蛋白是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质。它由肝脏合成,是一种急性炎症期蛋白,并可作为炎性反应典型标志物。CRP可以激活补体和加强吞噬细胞的功能而起调节作用,从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞,在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。杜淑连[5[5]通过对63例持续时间不同的房颤病人的CRP水平及左房前后径比较发现:高血压房颤病人CRP水平明显高于正常人,而永久性心房颤动病人的CRP水平高于阵发性房颤病人,并且阵发性、永久性房颤病人左房内径大于正常人左房内径,CRP水平与左房内径存在正相关性。由此表明:高浓度血浆CRP水平可能与心房重构有关,促进了心房颤动的持续状态。林海涛[6[6]通过比较82例房颤病人的高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平显示:房颤病人的hs-CRP水平明显高于正常人,而持续性房颤病人的hs-CRP水平高于阵发性房颤病人,进一步反映了房颤是一种炎症状态且认为房颤持续时间越长炎症反应越严重。有研究表明:他汀类药物是通过降低炎症反应,减少促炎因子如白介素(IL)-1以及白介素-6的产生来预防和治疗房颤的产生和复发[7[7]。因此,降低机体炎症水平可能有利于抑制房颤发生,减轻房颤持续状态。
1.2 炎症因子的基因多态性
随着人类基因组学技术和遗传分子生物学技研究的不断发展,炎症因子的基因多态性与AF的关系成为研究热点[8[8]。近年来,许多研究报道房颤的促炎因子基因单核甘酸多态性(SNP)与房颤发生有关,IL-6和IL-2是体内介导炎症反应的重要因子,其基因的多态性可能与房颤的发生有相关性[9[9]。阿丽米拉·叶尔波拉提等[10[10]通过检测80例房颤病人外周血中IL-2和IL-6的多态性,结果发现:IL-2基因-330T/G和IL-6-572C/G位点多态性存在交互作用,基因和基因的交互作用可能增加房颤的发生风险。同时,炎症因子的基因多态性也可能在房颤血栓形成中起到重要作用。石桂良等[11[11]研究发现:IL-6-634C/G多态性和重度左房超声自发显影有关,G等位基因是房颤病人血栓形成的危险因素。
2 心房重构
心房重构是房颤发生和维持的基础,其主要包括电重构和结构重构。有研究表明:心房重构早期改变表现为离子通道和电生理的变化,即电重构,具有一定的可逆性;晚期则表现为心房结构重构,具有不可逆性[12[12]。
2.1 心房电重构
1995年Wijffels等首次提出心房电重构的概念。其电生理特征主要包括以下几点:快速心房搏动引起心房肌动作电位时程(action potential duration,APD)、心房有效不应期(atrial effective refractory period,AERP)缩短,AERP的频率适应性下降等[13[13]。心房电重构可引起房内传导速度减慢、使折返激动得以维持以及折返环缩短、增多,房颤变得稳定。离子通道重构是心房电重构的重要基础。心房电重构过程中主要的离子通道有:钠离子、钾离子、钙离子通道。
2.1.1 钠离子通道
心肌传导速度受多种因素影响,其中钠离子电流在诸多因素中发挥重要作用。Wang等[14[14]研究发现:在快速心房起搏的犬模型中,钠离子通道电流降低。同时也发现,在房颤犬模型中,钠离子通道亚单位mRNA的表达也降低。两项研究结果说明钠离子通道可能参与房颤的发生发展进程。但也有研究表明:钠离子通道电流在窦性心律和房颤病人之间无显著的差异[11[11]。所以,钠离子通道电流在房颤心房电重构中的具体作用有待于进一步深入研究。
2.1.2 钾离子通道
动作电位复极需要许多离子电流参与,其中钾离子通道电流是参与其过程的重要离子电流之一。生物体内的钾离子通道可分为两种:电压门控钾通道家族(Kv通道)和内向整流钾通道家族(Kir通道)。内向整流型钾通道(IK1)是人心房肌细胞中一种重要的内向整流型钾通道亚型。IK1在动作电位3相快速复极过程中起到重要作用,是维持心肌细胞膜静息电位的主要通道[15[15]。IK1主要由Kir2.1(KC-NJ2)、Kir2.2(KCNJ12)、Kir2.3(KCNJ4)编码[16[16]。黄芸等[17[17]研究发现:转基因联合抑制心脏钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ可使小鼠Ik1下调,在基础状态下不影响心脏的结构和功能,在注射异丙肾上腺素后心律失常的发生也没有差别,为进一步研究联合抑制心脏钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ与Ik1拮抗心肌不利重构打下基础。Musa等[18[18]研究表明:大鼠模型上一个Kir2.1基因上发生突变,会导致Ik1的表型改变,进而引起房颤的发生。乙酰胆碱敏感钾通道IKAch也是一个重要的内向整流电流,它可加强迷走神经激活,在AF的发生和维持过程中,IKAch可通过空间异源性增加内向整流电流,进而缩短动作电位时程[19[19]。有研究表明,氯喹有治疗AF的作用,其机制主要有两方面:①降低Kir3.1/3.4的表达;②抑制乙酰胆碱敏感性钾通道[20[20]。虽然心室中IKAch的表达很少,但其可作为房颤药物治疗的理想靶点。
2.1.3 钙离子通道
心肌细胞内有多种钙离子通道蛋白,其中L-型钙通道电流(ICa-L)在调控心房肌细胞的有效不应期和APD中发挥重要作用。近年来,钙超载在房颤中的研究也成为热点。房颤发生时,心房收缩频率增加,与此同时细胞内钙离子负荷增加,造成钙超载,促进房颤发展[21[21]。王健等[22[22]研究发现:辛伐他汀对慢性心房心动过速所致心房重构犬的心房肌细胞内游离Ca2+浓度具有影响。揭示他汀类药物有利于抑制钙超载,从而干预心房重构及抗心律失常。肌浆网钙ATP酶2a(sarcoplasmic reticulum Ca2+AT-Pase,SERCA2a)是参与钙循环的主要调节蛋白,在AF病人中,SERCA2a的表达显著降低,从而导致心肌收缩力减弱和细胞内外Ca2+异常[23[23]。有研究表明:以腺病毒介导的SERCA2a基因转导在AF兔心房组织中的过表达可以增加肌质网摄取和Ca2+的释放,减少Ca2+内流,从而降低细胞内Ca2+浓度,纠正AF中Ca2+紊乱,进而减轻心房电重构[10[10]。因此,减轻钙超载、稳定细胞内Ca2+浓度成为改善心房电重构、治疗AF的一种重要手段。
2.2 心房结构重构
心房结构重构是AF维持的主要原因,具有不可逆性。其主要表现有:①心房扩大;②心肌间质纤维化;③心房肌细胞超微结构的改变。三者会导致局部心肌电活动传导异常,使激动传导速度减慢、路径变得曲折,从而诱导房颤的发生和维持。心房大小是维持AF折返持久性的重要因素,而纤维化促进房颤是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导。心房纤维化是大部分房颤的常见终点。当房颤转为窦性心律后,电重构可能很快恢复,而心房的结构改变持续存在[21[21]。
3 氧化应激
氧化应激(oxidative stress,OS)是指机体在遭受有害刺激时,体内氧化与抗氧化作用失衡,体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)产生过多,最终导致疾病。氧化应激是各种心血管疾病的重要影响因素,对高血压、动脉粥样硬化、心肌纤维化等心血管疾病生理病理过程具有一定的作用。
研究表明:氧化应激是房颤发生的重要机制之一。心房颤动时氧化应激产生的机制主要有三个方面:①线粒体途径;②黄嘌呤氧化酶途径;③烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途径。除此之外,氧化应激还可能与心房电重构和离子重构有关。现代研究表明,生物体内有多种氧化应激标志物,主要有以下几种:①晚期氧化蛋白产物(advanced oxidative protein products,AOPP);②超氧化物歧化酶(superoxid dismutase,SOD);③丙二醛(malondialdehyde,MDA);④ROS;⑤烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)等。NOX2是在心肌细胞中表达的主要催化剂。易茜等[24[24]研究发现:房颤病人的右心耳组织胶原纤维明显增生,NOX2的表达呈强阳性,进而推测,房颤时发生间质纤维化改变的心房结构重构,且氧化应激参与了房颤的发生和结构重构的进程。NADPH氧化酶活性增高是生成过量ROS的一个重要因素。Kim等[25[25]检测了170例冠状动脉搭桥术病人的右心耳心肌中NADPH氧化酶活性,发现术后发展为房颤的病人NADPH氧化酶活性较窦性心律病人显著增高,所以NADPH氧化酶活性可作为术后房颤发生的一个预测指标。另有研究表明:活性氧清除剂可减少过度氧化导致的细胞膜损伤作用,并减轻心房电重构,降低房颤的诱发率[26[26]。同型半胱氨酸(Hcy)是氧化应激标志物之一,在自身氧化过程中可能产生自由基导致氧化应激,进而刺激炎症反应诱发房颤。有研究发现:房颤病人血清Hcy水平和hs-CRP水平显著高于正常人,且与左心房直径呈正相关关系,说明炎症因子与氧化应激参与了心房重构,促进房颤的发生[27[27]。
4 microRNA与房颤的关系
4.1 microRNA概述
microRNA(miRNA)是一类内生的、长度为20~24个核苷酸的小RNA,自1993年Lee在研究线虫的发育调控过程中发现了miRNA以来,有关miRNA的研究成为生命科学领域研究的热点。miRNA参与生命过程中一系列重要进程,包括早期发育、细胞增殖与细胞凋亡等[28[28],也参与多种病理过程,如肿瘤、炎症等疾病[29[29]。
自2005年起,第一个microRNA,miR-1被发现和心脏发育有关,吸引了大批研究人员关注microR-NA在心脏生理病理过程中的作用。现研究发现:miR-1、miR-26、miR-29、miR-106、miR-21、miR-133、miR-155、miR-205b、miR-30b、miR-499、miR-590等分别调控不同基因通路,共同参与心脏电生理和组织重塑作用。有研究[30[30]报道了心衰过程中出现miRNA的表达失调。miRNA也参与了房颤的多个病理过程,miRNA的表达失调可致多种离子通道表达异常,最终可导致心房重构[31[31]。
4.2 miR-1
miR-1在心肌细胞内大量表达,可能通过调节钾离子通道参与AF的发病。心肌梗死时,miR-1的表达增高,从而抑制了KCNJ2和GJA1的表达[32[32]。有研究表明,房颤发生时,miR-1的表达与IK1的表达呈负相关,miR-1的表达上调可导致IMK1的表达下调。Belevych等[33[33]研究发现,miR-1目标蛋白磷酸酶和心衰中的miR-1的表达上调是Ca2+依赖性心律失常的基础。研究表明:miR-1可能影响钠钙交换以促进心房电重构,在病理条件下(缺血/再灌注时)细胞外钙离子能通过钠钙交换体的反向模式内流,进而使细胞内钙超载,导致心律失常[34[34]。miR-1在心肌中必须维持适当的范围以维持心脏正常功能,miR-1的过度减少和增加都会促进房颤的发生,说明miR-1在心脏电生理活动中的重要作用。
4.3 miR-133
miR-133是肌肉组织特异表达的microRNA,具有调节离子通道的功能,也可能影响心肌纤维化而促进房颤。慢速延迟整流钾离子流(编码KvLQT 1钾离子通道)a亚单位的KCNQ 1基因是miR-133的一个靶点。有研究表明,在应用Ikr阻滞剂多非利特的犬心室细胞中,miR-133水平下调,而KvLQT1/Iks水平上调,这表明离子通道表达存在反馈调节机制,说明miR-133水平通过影响KvLQT1/Iks而调节心肌电生理活动[35[35]。Shan等[36[36]研究发现:在尼古丁诱发的房颤犬模型中,miR-133的表达下调,其靶基因转化生长因子-β1(TGF-β1)表达上调,胶原蛋白的合成增加,从而加强了房颤的易感性;在体外培养的心房成纤维细胞中转染miR-133可以降低TGF-β1和胶原蛋白的含量。这个发现为房颤提供了一个潜在治疗靶点。采用慢性快速心房起搏可诱发犬持续性房颤。李发鹏等[37[37]发现,在持续性AF犬左心房组织中,miR-29a和miR-133a的表达明显降低,由此说明二者与房颤的发生及维持有密切的关系。由于房颤发生时心房结构重构,心肌发生纤维化,也说明二者是与纤维化密切相关的因子,在心房间质纤维化形成中发挥了作用。心肌细胞的凋亡可能引起心房重构,同时有研究发现,miR-29a的过表达会引起大鼠心肌细胞的凋亡[38[38]。
5 其他
研究发现,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可抑制心房结构重构,进而防止房颤[39-41[39,40,41]。吴永全等[42[42]通过研究38例因心脏疾患需行外科手术的病人的右心耳组织发现,持续性房颤时,高浓度的组织血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)触发AT1-mRNA下调和AT2-mRNA上调,AT1-mRNA/AT2-mRNA比值下降,这是心房肌组织的一种局部和代偿机制。但这种保护机制是双向的,如果AngⅡ作用于过度表达的AT2-mRNA,将会诱导心房肌细胞凋亡,造成细胞结构和功能破坏,进而加重心房结构重构。自主神经系统可调控心房的电生理活动,并可启动、维持AF。有文献报道,通过星状神经节电刺激同时快速心房起搏6h可建立急性房颤犬模型,星状节电刺激会使心房颤动的诱发率显著升高,房颤持续的时间延长[43[43]。印婷婷等[44[44]发现,切除房颤犬单侧星状神经节可抑制心房电重构,降低房颤的诱发率。
综上所述,房颤的发病机制是多样的。microR-NA作为基因表达调控的关键因子以及对氧化应激标记物的研究,成为房颤发病机制的新亮点。虽然目前一些机制尚不明确,但随着现代医学科学技术的不断发展,房颤的确切发病机制将会进一步被探究发现。
摘要：心房颤动(AF)简称房颤,是一种以心房不协调活动而导致心房机械功能恶化为特征的快速心律失常,其发病率随着年龄而急剧增加,已成为当今以老龄化加速为特征的人口健康的严重危害之一。房颤可诱发栓塞,显著增加脑卒中风险。长期房颤会导致心脏扩大,加重心肌损伤,使心功能下降,致死致残率大幅增加。然而,目前治疗策略和手段还存在着严重滞后和不足,针对其发病机制的研究可能为房颤的临床治疗提供新思路新方向。本文拟从炎症反应、心房重构、氧化应激以及microRNA等几方面展开综述。
“熔断机制”是成熟市场的机制 篇5
上海证券交易所、深圳证券交易所和中国金融期货交易所正式发布指数熔断相关规定，在保留现有个股涨跌幅制度前提下，引入指数熔断机制，对此，海通证券王旭、吴一萍认为，“熔断机制”是成熟市场的必备机制。据 12月4日消息，海通证券王旭、吴一萍还认为，熔断机制虽然无法从根本上解决股市的暴涨暴跌问题，但可以应对突发情况、缓和市场情绪，有效改善交易氛围。A股市场的暴涨暴跌有其深刻的背景和环境因素，要根本解决不可能就依靠熔断机制这一个“法宝”，但也不能就因此而否认熔断机制的合理作用。
【全文】
一、“熔断机制”重在市场风险的总体把控
近日，上海证券交易所、深圳证券交易所和中国金融期货交易所正式发布指数熔断相关规定，在保留现有个股涨跌幅制度前提下，引入指数熔断机制。
指数熔断机制的总体安排为：当沪深300指数日内涨跌幅达到一定阈值时，沪、深证券交易所上市的全部股票、可转债、可分离债、股票期权等股票相关品种暂停交易，中金所的所有股指期货合约暂停交易，暂停交易时间结束后，视情况恢复交易或直接收盘。
根据制度规定，熔断制度设置5%、7%两档指数熔断阈值，进行双向熔断。当沪深300标的涨跌达到5%时，暂停交易15分钟，熔断结束时进行集合竞价，之后继续当日交易。如若14:45及之后触发5%熔断阈值，以及全天任何时段触发7%熔断阈值的，暂停交易至收市。
设置熔断制度的推出意在防范市场大幅波动风险，维护市场秩序，保护投资者权益，推动市场长期稳定健康发展。
二、“熔断机制”是成熟市场的必备机制
在经历了多次股灾和金融风暴之后，为了维护市场的稳定，全球各大交易所均有熔断机制，未有设置熔断机制的交易所，也在进行熔断机制的设置与考量。
从熔断机制采取的形式来看，主要有“熔而断”和“熔而不断”两种形式。“熔而断”是指熔断机制设定的`熔断阀值触发后，相关交易暂停。而“熔而不断”是指熔断条件被触发后的一段时间内，交易仍将继续，但交易价格被限制在一定的范围之内。
“熔而断”机制最具有代表性的是美国。以美国S&P500指数为例，当S&P500指数较前一天收盘点位下跌超过7%时，全美证券市场交易将暂停15分钟;当S&P500指数较前一天收盘点位下跌20%时，当天交易停止。采取类似熔断机制的还包括日本和韩国。日本规定当东京股票价格指数(TOPIX)超过特定价格区间时，禁止买卖涉及套利交易的股票，直到价格恢复到特定价格区间内。
“熔而不断”机制的主要代表是新加坡。新加坡证券市场熔断机制适用于约占新加坡股市交易量80%的证券，包括海峡时报指数和摩根士丹利新加坡指数的成分股等。根据新加坡交易所从 2月开始实施的熔断制度规定，当证券潜在交易价格较参考价格(指至少5分钟前的最后成交价)相差10%时，便会触发熔断机制，继而实施5分钟的 “冷静期”。“冷静期”内股票仍可继续交易，但价格波动范围限制在10%的波动区间内。当“冷静期”过后，交易恢复正常，新的参考价格也将根据“冷静期” 的交易情况而定。
从指数熔断与个股风险控制的配合来看，风险调控意识较强的国家通常两者兼而得之。如美国和日本，在指数熔断制度之外，也均配合以个股熔断机制或涨跌停盘机制来平抑市场波动情绪和交易风险。，美国证交会对个股交易制定了个股波动上下限的机制，规定在15秒内价格涨跌幅度超过5%，将暂停这只股票交易5分钟，但开盘价与收盘价、价格不超过3美元的个股价格波动空间可放宽至10%。日本东京股市对个股则设有涨跌停价格限制，与指数熔断机制相互配合监管市场风险。
三、“熔断机制”有助于稳定市场过激情绪
对于熔断机制这一举措的推出 A股市场的反响主要集中在以下几个方面的争论焦点：一是涨跌停板和熔断机制是否冲突?或者说熔断机制下涨跌停板制度是否成为多余?二是全部股票、可转债、可分离债、股票期权等股票相关品种暂停交易是否人为粗 预了市场的流动性?会导致恢复交易后的加倍恐慌?三是熔断机制是否是解决股市暴涨暴跌的有效手段?
我们对熔断机制做一个简单分析来解决上述问题的疑惑，给市场争论焦点一个清晰的还原，
首先，分析涨跌停板和熔断机制的区别。
熔断机制在暂停交易的缓冲过后就可以重新持续交易了，暂停交易让投资者冷静下来，有一个时间来消化价格剧烈变动过程中所带来的信息而不完全是冲动的情绪指挥。涨跌停板虽然没有暂停交易，强制限制了价格的单日变动区间实际上也限制了交易的自由度。而在美国，交易所则有不同的熔断层(比如纽交所就是根据标普的7%，13%，20%有三个层级)，每个层级的熔断机制不同(比如纽交所第一层和第二层是暂停交易15分钟，第三层则是整日停止交易)，这样的规则就给市场较好的自由度选择。涨跌停板封死后交易就基本上很少了、除非打开才能有继续的活跃交易，而熔断机制暂停交易过后就恢复正常交易状态了，因此，两者是有根本区别的，给市场造成的影响也不一样，不能将熔断机制替代涨跌停板制度。二者有相互补充的作用，对风险的控制侧重点不同。
胎膜早破的病因和发病机制 篇6
[关键词] 胎膜早破；绒毛膜羊膜炎；病检
[中图分类号] R714???[文献标识码] B???[文章编号] 2095-0616（2012）10-217-02
作为妇产科的常见病症，胎膜早破（premature reture of membranes，PROM）的具体症状是产妇胎膜于临产前发生破裂。随着人们对医疗要求的不断提高和临床医学的不断进步，医学界逐步认识到绒毛膜羊膜炎是引起胎膜早破的重要原因之一 [1]。绒毛膜羊膜炎又名羊膜腔感染综合征、宫内感染，因病原体侵入羊膜腔，进而致使羊水包括羊膜和绒毛膜的胎膜、胎盘受到感染。与此同时绒毛膜羊膜炎往往会和胎膜早破并发，并进一步引发母婴感染，同时也是导致产妇病率、死亡率和围生儿病率、死亡率攀升的主要因素之一。笔者对2003年1月~2011年6月医院收治的胎膜早破患者就其病因及发病机制进行回顾性分析，现报道如下。
1?资料与方法
1.1?一般资料
2003年1月~2011年6月在笔者所在医院分娩的产妇638例，其中有101例发生PROM，占总数的的16％。排除其中没进行胎盘胎膜病理检查者及有内科合并症的患者，剩余83例，其年龄19~41岁，平均（28.2±7.9）岁，孕周27~42周，破膜时间为11 min~30 d。根据破膜时间进行分组，破膜时间在12 h之内的为A组，破膜时间在12~24 h之间的为B组，破膜时间在在24 h以上的为C组，对比各组孕妇年龄、孕周和孕产次等因素，其差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2?治疗
对B、C两组患者应用常规抗生素，以防感染。C组患者中若孕周在35周及以上者，应考虑使用催产素实施引产手术；孕期在35周以下的，如果胎儿尚未彻底成熟，则首先应做好产妇的外阴清洁工作、适时实施安胎相关的治疗，使得胎儿心肺的成熟得到促进，同时合理使用抗生素以防感染。每天测量孕妇体温、并进行胎心监护；定期进行B超、血常规等检查。若出现胎儿宫内窘迫及宫内感染等症状，应立刻将妊娠终止，并在产后对胎盘胎膜进行病理检查。
1.3?诊断标准
1.3.1?胎膜早破的诊断标准?孕妇阴道内有大量的流液，使用窥器进行观测，可见阴道后穹窿存在积液或羊水从宫颈口流出；使用石蕊试纸检测羊水酸碱度，显示偏碱性；经阴道干燥片检查呈羊齿状结晶。
1.3.2?绒毛膜羊膜炎的诊断标准?（1）有症状绒毛膜羊膜炎具备有胎膜组织病理检查呈炎症反应，孕妇体温于产前或分娩高于37.5℃，恶露有臭味且白细胞计数升高。（2）无症状绒毛膜羊膜炎仅有胎膜病检呈炎症反应。
1.3.3?胎膜组织绒毛膜羊膜炎病理分期标准?Ⅰ期：中性粒细胞少量浸润少，仅局限于绒毛板下纤维蛋白沉积物内或胎膜的蜕膜层；Ⅱ期：中性粒细胞的浸润增加，逐步像绒毛膜组织内、绒毛板组织和胎儿血管发展，但还没有进入羊膜；Ⅲ期：中性粒细胞广泛投润蜕膜、绒毛膜，并已对羊膜造成影响[1]。
1.4?统计学方法
采用SPSS13.0统计软件包进行分析，计量资料以（）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?绒毛膜羊膜炎发病率和破膜时间的关系
在所有参与检测的患者中，54例患有绒毛膜羊膜炎，占64.3％。且若破膜时间增加，则绒毛膜羊膜炎的发病率也会随之提高，特别是当破膜时间在24 h以上时，该趋势尤为显著 （P＜0.01）。见表1。
2.2?破膜时间和绒毛膜羊膜炎病情发展情况的关系
在本研究样本病例中，有54例经检查确诊为绒毛膜羊膜炎患者，若破膜的时间提高，则绒毛膜羊膜炎的病情会随之恶化，对上述情况进行比较，3组患者之间差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。
3?讨论
胎膜早破在产科的临床诊治中相当的常见。最为常见的是因孕妇子宫本身的原因，其宫颈和宫峡部的支持组织功能不健全外，或者是受外伤或粗暴性交而造成的创伤[2-3]。学术界普遍认为，除了上述两种原因以外，造成胎膜早破的原因还有胎膜坚韧度不足、宫内压力不均及胎儿先露部活动过强等，而胎膜坚韧度不足和宫内压力不均都可能和胎膜炎症相关[4-5]。因此胎盘绒毛羊膜炎往往成为了诊断宫内感染的金标准。
本研究中，84例胎膜早破病例中，有54例发生绒毛膜羊膜炎，占比已超过了60％，其中破膜时间在24 h以上的孕妇中，该比例高达85.7％，这有力地支持了胎盘绒毛羊膜炎是诊断宫内感染的重要标准。由此可见，建议孕妇于计划妊娠之前对妇科各相关项目进行检测，当进入妊娠的中晚期时应筛查是否存在阴道感染，及时地发现生殖道感染，并给予有效的治疗，从而有效降低发生胎膜早破的风险率[6]。
若出现胎膜早破，产妇的羊膜腔则失去了保护防线，从而使得阴道内的病原体可以轻易地上行感染，进而造成孕产妇产前及产后的感染。且其感染程度和破膜时间的长度密切相关。在本研究的中，若破膜的时间延长，绒毛膜羊膜炎的病发率也随之出现提高，且提升显著（P＜0.01），当破膜时间超过24 h时，Ⅱ期以上的感染率高达70％。因此当破膜时间在24 h以上，经确认胎儿的发育程度业已成熟，可主动终止妊娠，从而避免母婴健康继续受到感染的威胁。
[参考文献]
[1] 代炳梅，隗伏冰，李巧仪.胎膜早破时间与绒毛膜羊膜炎的相关性分析[J].中国妇幼保健，2008（23）：3227-3229.
[2] 刘烩.护理干预对未足月胎膜早破妊娠孕妇的影响[J].齐鲁护理杂志，2011，17（20）：71-72.
[3] 吴宇碧，陈昌益.未足月胎膜早破146例临床分析[J].广西医学，2012，34（1）：113-114.
[4] 曹耀辉.胎膜早破合并绒毛膜羊膜炎患者胎盘组织中TLR2的表达变化及意义[J].山东医药，2010，50（50）：93-94.
[5] 任晓红.胎膜早破98例临床分析[J].中国医学创新，2011，8（36）：102-103.
[6] 黄柳鲜.早产胎膜早破病因及相关因素分析[J].中国医学创新，2011，8（32）：144-146.
痛风的发病机制及其诊断治疗 篇7
1 痛风的发病机理
1.1 高尿酸血症的发病机制
1.1.1 尿酸的生成增多
若限制嘌呤饮食5天后，如每日尿酸排出超过3.57mmol/L (600mg），可认为是尿酸生成过多，是导致痛风发病所占比例的15%～20%。由于人体内缺乏尿酸酶，不能将其分解为可溶性的尿囊素排出体外，使尿素成为嘌呤代谢的最终产物[2]。人体内嘌呤代谢有两种来源：（1）外源性：从富含嘌呤和核蛋白的食物中分解而来。因此高嘌呤饮食可使血尿酸浓度增高，是痛风诱发和加重的原因。（2）内源性：是体内尿酸生成增多的首要因素，包括体内氨基酸、核苷酸及小分子化合物合成尿酸增多和核酸分解代谢产生尿酸加速。
高尿酸血症分为原发性和继发性两种。原发性高尿酸血症产生的主要原因是体内嘌呤代谢受一些酶的调节，而遗传缺陷可导致酶的缺乏或酶活性的改变。酶缺陷的部位可能有：（1) PRPP合成酶活性增高，PRPP的量增多；（2）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；（3）次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）部分缺乏，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；（4）黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成。上述酶缺陷的前3项已证实可引起临床痛风，经家系调查表明为性连锁遗传。
继发性高尿酸血症主要见于某些疾病，如血液病、恶性肿瘤化疗和放疗后、银屑病等疾病导致的核酸代谢亢进致尿酸生成增多。此外，细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多。Ⅰ型糖原贮积症和Lesch-Nyhan综合征患者因缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，而使尿酸合成增多。
1.1.2 尿酸的排泄减少
此因素是高尿酸血症和痛风发病的主要机制，约占80%～85%。放射性核素示踪研究显示正常人体内尿酸池平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，其中2/3～3/4从肾脏排出，其余1/3从肠道排出或经分解后以其他代谢产物形式排出，因此肾脏在排泄体内的尿酸、维持体内尿酸代谢动态平衡中起着重要作用。肾脏在排泄尿酸的过程中，涉及肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌以及肾小管分泌后的重吸收等一系列复杂的过程。其中任何一个环节出现错误，都可以影响肾脏对尿酸的排泄。此外，年龄、P H值、细胞外液量、酸中毒、激素、药物等因素也会影响肾脏对尿酸的转运。
尿酸为一种极性分子，不能自由通过细胞膜。因此，在肾近曲小管的重吸收和分泌有赖于离子通道。近年研究发现，一些尿酸盐转运蛋白参与近曲肾小管对尿酸盐的主动分泌和重吸收，其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。
人尿酸盐阴离子交换器（rate anion exchanger 1, hURAT1）：是有机阴离子转运体家族中的一员，由SLC22A12基因编码，该基因位于染色体11q13, c DNA全长2642bp，编码区1659bp，编码555个氨基酸的蛋白质，与人有机阴离子转运蛋白4 (h OAT4）有42%的同源性。Enomoto等和Ichida等的研究表明，hURAT1具有转运尿酸盐的功能，主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收，并呈时间依赖性和有饱和性，其基因突变可导致低尿酸血症。Taniguchi等[9]发现SLC22A12基因的G774A突变是痛风发生的抑制因子，杂合子G774A突变的患者血清尿酸水平明显比健康人低。所以，h URAT1对促进尿酸排泄和抗尿酸排泄的药物有重要意义，将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。
人尿酸盐转运体（h UAT）:h UAT基因位于17p11.2～17p12之间，含11个外显子，其编码产物有3个同分异构体。Lipkowitz等研究表明，h UAT为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道，有4个跨膜区，在跨膜区2、3之间可能存在尿酸结合位点，是细胞转运尿酸盐的主要作用点，将尿酸由细胞内转运至细胞外，在近端小管将尿酸分泌入近曲肾小管腔。h UAT的mRNA在肠道表达较为丰富，肠道中的hUAT可能发挥与在肾脏相似的分泌功能，因此，认为hUAT在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。
人有机阴离子转运体（hOAT1）:h OAT1由SLC22A6基因编码，该基因位于染色体11q13.1～11q13.2，含有10个外显子和9个内含子，由551个氨基酸组成，有12个跨膜区。h OAT1主要表达于近端小管细胞基底外侧膜，为电中性的对氨基马尿酸（PAH）/α-酮戊二酸交换子。hOAT1基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病（Familial juvenile gouty nephropathy, FJGN）有关[12]。
人有机离子转运体（h OAT3）:h OAT3由SLC22A8基因编码，该基因位于11q11.7，由536个氨基酸组成，12个跨膜区。在肝脏、肾脏、脑和眼表达。Erdman等研究发现，h OAT3是一个有机阴离子/二羧酸盐转运子，调节许多有机阴离子进入肾近端小管细胞，在肾脏清除药物中起重要作用。SLC22A8基因编码序列的改变可使hOAT3功能丧失，推测其功能的丧失可能与肾脏高尿酸血症有关。
多药物抵抗蛋白 (Multi-drug resistance protein 4, MRP4) ：是一种ATP依赖性单向流出泵，MRP4的基因位于13q32，由640个氨基酸组成的糖蛋白，在肾脏和肝表达，是肾小管细胞顶膜有机阴离子流出转运体。MRP4表达于肝细胞基底外侧膜，推测它可能调节尿酸由肝细胞进入血液，而这种机制是否与尿酸排泄入肠道的相同目前尚不清楚。
1.2 尿酸盐沉积引起的炎性反应
高尿酸血症并不等同于痛风，只有高尿酸血症持续多年后，在全身因素（精神紧张、疲劳、酗酒、感染等），局部因素（温度、PH值等）的诱使下使尿酸盐结晶沉积引起急性痛风发作。
尿酸以尿酸盐微小结晶的形式沉积在关节滑膜、软骨、肌腱及关节周围的软组织之后，被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张和通透性增加，血浆渗出，白细胞聚集等炎性反应，使受损关节与组织出现红、肿、热、痛等症状。
2 痛风的诊断方法
中老年男性，常有家族及代谢综合征表现，在诱因基础上，突然半夜关节炎发作或尿酸性结石肾绞痛发作，大致可考虑痛风，查血尿酸增高可基本确诊。
参照1997年美国风湿病协会痛风的诊断标准包括：（1）关节液内有特异的尿酸盐结晶；（2）用化学方法或偏振光显微镜证实有尿酸盐结晶的痛风石；（3）具有下列临床、实验室和X线征象等12条中的6条者：1次以上急性关节炎发作；炎症表现在1日内达高峰；单关节炎；关节发红；第一跖趾关节肿或痛；累及第一跖趾关节的单侧发作；单侧跗骨关节受累；可疑痛风石；高尿酸血证；X线示关节内不对称性肿胀；X线示骨皮质下囊变不伴骨糜烂；关节炎发作期关节液微生物培养阴性。凡具备以上三个条件中的一条即可确诊。
3 痛风的治疗原则
尽快终止急性关节炎发作、防止复发；纠正高尿酸血症，消除沉积于关节、肾脏的尿酸盐结晶以逆转并发症。
3.1 一般治疗
调节饮食结构是预防痛风发作的重要环节，避免高嘌呤饮食；素食以碱性食物为主；多饮水，禁止饮酒；低脂饮食，防止肥胖或超重。对于急性痛风性关节炎的患者，应卧床休息、抬高患肢、防寒保暖。
3.2 药物治疗
3.2.1 治疗急性痛风性关节的药物
急性痛风性关节的治疗多采用一些传统药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素和促肾上腺皮质激素（ACTH）等，对于一些有基础代谢病的患者，根据身体状况的不同选择不同药物进行治疗。
3.2.2 间歇期和慢性期的治疗
促进尿酸排泄药增加肾脏排泄尿酸，降低血尿酸浓度，适用于尿酸排泄减少型患者。肾功能正常或轻度异常（内生肌酐清除率<30ml/min时无效），无尿路结石及MSU肾病者均可选用。如（1）丙磺舒（probenecid），为排尿酸药，开始每次0.25g，每日2次，两周后可增至0.5g，每日2次，每日最大剂量不超过2g。因属于磺胺类药物，磺胺过敏者禁用，使用时注意碱化尿液。（2）苯磺唑酮 (sulfinpyrazone) ，其排尿酸作用强于丙磺舒，开始每次50mg，每日2次，逐渐增至100mg，每日3次，每日最大量为600mg。主要不良反应为胃肠道反应，皮疹，过敏反应等，有轻度水钠潴留作用，慢性心功能不全者慎用。（3）苯溴马龙 (benzbromarone) ，开始每次25mg，每日1次，逐渐增至100mg。中度肾功能不全、有肾功能减退倾向的老年患者更适合。
抑制尿酸生成药目前这类药主要有别嘌呤醇 (allopurinol) 一种。每次100mg，每日2-3次，每日最大剂量不超过600mg。肾功能不全者应减量使用，定期查肝、肾功能及血、尿常规等。
3.2.3 新药
新黄嘌呤氧化酶抑制剂（febuxostat, FT）是新型嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，其抑制酶活性的机制是联合抑制作用，它通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的蝶呤钼部位。FT主要在肝脏代谢，经肠道和尿排泄的量几乎相同，对有肾脏疾病的患者安全性较高。Takano等研究显示FT对降低血清尿酸和维持血清低尿酸水平的效果优于别嘌呤醇，对嘌呤和嘧啶代谢过程的酶的影响很小。提示FT有迅速降尿酸作用，对不同程度肾功能不全的患者有较好的安全性和耐受性，为痛风患者进行降尿酸药物的治疗增加了一种新的选择。
尿酸酶（Uricase）可以将尿酸直接分解为溶解度很高的尿囊素，降尿酸的作用强于别嘌呤醇。天然尿酸酶具有抗原性强、半衰期短、易过敏等特性，能诱发严重的和潜在致命的副作用。现已研制出甲氧基聚乙二醇共价结合的重组尿酸氧化酶，持续3个月用重组尿酸酶能加速痛风石的溶解。目前其生物制剂正在进行临床试验。
4 展望
人类认识痛风的历史已经有几百年，随着分子生物学和基因遗传学的进展，痛风的发病机制已逐渐被人们所了解，对高尿酸血症和痛风的治疗有重要意义，为药物的研究和开发提供科学依据。
参考文献
炎症性肠病发病机制的相关研究 篇8
1 白介素在炎症性肠病发病中的作用机制
1.1 IL-1
IL-1是一种具有多种生物活性并能作用于体内多种组织、器官的细胞因子, 在局部、全身炎症及免疫反应中起核心作用, 可诱导其它炎症细胞因子、趋化因子、黏附分子、急性时相蛋白和组织重建酶等的合成, 被认为是介导UC发病的重要细胞因子之一, 可对中性粒细胞等炎症细胞产生趋化作用, 吸引其进入肠道病变部位, 从而引起一系列的肠道病变, 最终导致UC的发病。有学者认为IL-1mRNA可作为监测UC病情活动及评价临床疗效的指标, 还可监测UC早期或潜在的活动。
1.2 IL-2
IL-2是具有多种生物学活性的淋巴因子, 主要由辅助性T淋巴细胞在抗原或有丝分裂原刺激和IL-l诱导下合成分泌, 它作为一种重要的细胞因子, 与T细胞、B细胞、单核细胞表面的IL-2受体结合后, 可引起T细胞活化、增殖, 从而促进细胞毒T细胞的杀伤作用, 增强NK细胞活性, 促进B细胞分泌等细胞免疫反应, 因此, 在免疫调节方面具有重要意义。血清中IL-2含量可作为临床观察UC患者预后的指标之一。
1.3 IL-4
IL-4是T细胞来源的细胞因子, 具有多种生物学功能及抑制炎症的特性。IL-4主要由激活的淋巴细胞合成, 对淋巴细胞和巨噬细胞发挥免疫调节作用。IL-4可抑制人巨噬细胞克隆的形成及炎症介质TNF或IL-1的释放, 诱导IL-1RA的产生。正常人体十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞能自发分泌出更多的IL-4, 表明IL-4对维持肠道免疫起着重要作用。大量研究资料证实其与UC的发病有关, 可作为监测疾病程度的一个指标。
1.4 IL-5
IL-5主要由CD+4T细胞产生, 可诱导B细胞的增殖和分化。UC患者肠黏膜固有层T细胞受CD2/CD28途径刺激产生IL-5较LPT细胞少。通过TCR/CD3/CD28或CD2/CD28刺激UC患者炎症黏膜LPT细胞产生IL-5, IL-5的分泌增加与IL-4的分泌增加无关, 说明炎症性肠病两种类型的免疫病理过程, 与不同的细胞因子分泌形式有关。
1.5 IL-6
IL-6作为细胞因子的核心成员, 近年来发现其在炎症反应、免疫调节和自身免疫性疾病的发生中起着重要作用。它的促炎性作用包括:促进B细胞活化、增生、分化为浆细胞, 使免疫球蛋白合成增加;促进T细胞增殖、刺激细胞毒性T细胞反应;促进造血干细胞从G0期进入G1期, 使粒细胞、单核细胞和巨噬细胞增殖;诱导肝细胞生成急性期蛋白。
1.6 IL-8
IL-8又称为促炎症因子, 主要是由单核巨噬细胞产生。IL-8的主要生物学活性是吸引、激活中性粒细胞。中性粒细胞与IL-8接触后可发生形态变化, 定向游走到反应部位并释放一系列活性产物, 这些作用可致机体局部炎症反应, 达到杀菌和损伤细胞的目的。IL-8在UC的发病过程中, 直接参与了疾病的炎症程度, 并呈正相关, 起着趋化因子的作用, 介导其它炎性细胞发生炎性反应, 从而促使溃疡的形成。
1.7 IL-10
IL-10又名细胞因子合成抑制因子, 由TH2细胞、单核细胞和巨噬细胞产生。它的主要免疫调节作用是在mRNA水平上抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、T细胞发挥功能, 如人IL-10可下调活化的单核细胞、巨噬细胞转录分泌IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α和GCSF。IL-10基因剔除小鼠可自发结肠炎, 说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥着重要作用。
1.8 IL-13
IL-13是一种抑炎性细胞因子, 由T淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞产生的具有抗炎效应的一种多效性TH2细胞因子, 可抑制脂多糖 (LPS) 及TNF诱导单核、巨噬细胞产生多种炎症介质, 并下调多种致炎因子的表达。
2 T细胞的作用及其机制
2.1 Tr细胞的生物学特性
Tr细胞具有高度异源性, 目前仍不清楚其前体、分化过程。根据其来源、表位特性及发挥效应机制的不同, Tr可划分为自然发生的CD4+CD25+Tr细胞和适应性Tr细胞, 后者有Tr1、Th3等多种亚型。CD4+CD25+Tr细胞是目前研究较多的一类亚群。自然发生的Tr细胞主要是指在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织, 抑制自身反应性的T细胞, 在维持自身免疫平衡及预防病理性自身免疫反应方面起重要作用。CD4+CD25+Tr细胞拥有独特的细胞表型和功能, 是一种功能成熟的T细胞亚群, 具有免疫抑制性和免疫无能性。
2.2 CD4+CD25+Tr细胞在IBD免疫紊乱中的作用机制
肠道是人体与外界抗原接触的主要场所, 因此, 肠道的局部反应需精密调节以避免对食物性抗原及正常菌群产生免疫反应。在人体及动物模型中的研究显示, Tr细胞在保持肠道稳态中起重要作用。CD4+CD25+Tr数量的减少、表面分子表达的缺陷、抑制功能的受损都与IBD的发生相关。在疾病活动期, 外周血CD4+CD25+和Foxp3+Tr细胞下降, 而在缓解期上升;活动期UC外周血CD4+CD45RO+CD25+T细胞显著降低, 且与疾病的严重程度呈反比。进一步研究显示, CD4+CD25+Tr细胞大致可通过细胞接触及分泌抑制性细胞因子等方式实现对CD4+/CD8+T细胞的非特异性抑制效应, 从而防治IBD。
2.3 其它亚群的Tr细胞在IBD中的作用机制
除自然发生的CD4+CD25+Tr细胞外, 尚有多种T细胞群能抑制其它T细胞的效应, 如Th3细胞、Tr1细胞、与未成熟DC培养产生的CD4+T细胞、CD8+CD28-调节T细胞。Th3细胞最早是从po免疫耐受的小鼠体内分离得到的, 并对Th1、Th2有抑制作用。po免疫耐受是指po抗原后, 可引起机体对此抗原产生无或低免疫性反应, 但对其它抗原仍可产生正常免疫性应答。Th3的抑制效应是抗原非特异性, 可通过分泌TGF-β介导以“旁观者抑制”途径产生。Th3的抑制活性以受体TGF-β介导为特征, 其产生也与TGF-β相关。
3 相关基因的研究进展
3.1 HBD-2、HBD-3和HBD-4
近来, 抗菌肽作为固有免疫系统分子在抵御微生物中的作用越来越受到重视。防御素是在哺乳动物体内发现的, 在宿主防御中起重要作用的一类广谱抗菌肽。根据其基因及蛋白水平结构特点可分为α和β两型, 后者又可分为4个亚型, 即人类β防御素1、2、3和4 (HBD-1、HBD-2、HBD-3和HBD-4) , 其中HBD-2是一种低相对分子质量、富含半胱氨酸的抗菌肽。最近, 人们发现在IBD患者的结肠中, β-防御素的表达水平是下调的。由此推测, 这些抗菌肽的缺失会促进IBD患者的炎症反应。
3.2 MHC
MHC位于人类6号染色体短臂上的主要组织相容性复合体基因, 在免疫应答和免疫调节中有着重要作用。这一复合体可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个亚群, 具有高度多态性。在MHC基因中, 研究最多的是编码细胞表面抗原呈递蛋白的4种MHC基因, 即MHC-A、B、C和D。MHC-A、B、C属于MHC-Ⅰ, MHC-D属于MHC-Ⅱ。近年一些研究发现靠近MHC-B的非经典Ⅰ类基因, 如MHC-Ⅰ类相关基因A、MHC-Ⅰ类相关基因B与IBD存在关联。正常情况下, MICA、MICB分子与其表达于NK细胞、T细胞和巨噬细胞上的受体NKG2D结合, 可共同激发上述细胞的活性, 当细菌或病毒感染时表达增加。与MHC-Ⅰ类基因相比, MHC-Ⅱ类基因与IBD关系更为密切。
3.3 ABCB1
ATP结合盒转运子B1又被称为多药耐药基因1, 编码一种ATP依赖的转运蛋白 (P-gp) 。P-gp在包括肠上皮在内的多种组织高表达中, 可将进入胞内的药物、细菌毒素和化学物质等主动泵出细胞, 从而保护上皮免受有毒物质侵犯。其表达具有个体差异性, 影响了个体对药物的耐受能力。在这一基因片段上已发现至少300个SNPs, 其中一部分SNP与多种癌症、HIV感染等易感性相关, 亦有一些SNP与IBD有关。目前已发现3个SNP位点与P-gp低水平表达有关。
4 结语
总之, 白细胞介素分泌失调、免疫反应紊乱及基因表达缺陷等诸多因素共同导致了炎症性肠病的发作。对相关机制的进一步研究及对其相互关联性的探讨将有助于完善其发病原因及作用机制, 并可有效指导临床治疗。
摘要：近年来炎症性肠病的研究取得了较大的进展, 通过对其中各细胞因子的相关作用、免疫调节及基因水平的研究, 认识到炎症性肠病是在多种作用因子的相互作用下, 致机体免疫调节失衡, 并在外界因素的影响下发生。
关键词：肠病,炎症,发病机制
参考文献
[1]石敏, 吴曙光.白细胞介素1α对多形核白细胞凋亡的抑制作用[J].中国药理学通报, 2000, 1 (6) :455-458.
[2]钱立平, 徐三荣, 林庚金, 等.溃疡性结肠炎发病中白介素水平的变化[J].复旦大学学报:医学科学版, 2001, 2 (8) :330-335.
[3]邹阳, 王兴友, 杨孝芳.溃疡性结肠炎大鼠IL-2、CD44、CD54的实验研究[J].江西医学检验, 2002, 20 (5) :281-283.
[4]古学文.溃疡性结肠炎患者血清IL-2及Sil-2R浓度变化的研究[J].临床和实验医学杂志, 2003, 2:153-158.
[5]郭晓东, 关庆.增加味四逆散对溃疡性结肠炎肝郁大鼠模型血清IL-4 IL-10的影响研究[J].中医药学刊, 2004, 22 (2) :659-662.
[6]贾百灵, 侯晓华.白细胞介素-6与溃疡性结肠炎的关系[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2004, 13 (3) :220-221.
[7]屠振兴, 李兆申, 许国铭, 等.血清白细胞介素-8与溃疡性结肠炎的关系[J].胃肠病学, 2002, 7 (4) :277-279.
[8]GRUNDY D, AL-CHAER ED, AZIZ Q, et al.Fundamentals of neu-ro-gastroenterology:basic science[J].Gastroenterology, 2006, 130 (8) :1391-1411.
[9]HEINRICHS SC, TACHE Y.Therapeutic potential ofCRF receptorantagonists:a gut-brain perspective[J].Expert Opin InvestigDrugs, 2001, 10 (2) :647-659.
[10]BIRRENBACH T, BOCKER U.Inflammatory boweldisease andsmoking:a review of epidemiology, pathophysiology, and thera-peutic implications[J].Inflamm Bowel Dis, 2004, 10 (4) :848-859.
术后慢性疼痛的发病机制与防治 篇9
术后慢性疼痛是由特定发病因素-手术所引起的, 继发于术后急性疼痛之后的一种不良的感觉和情感体验。与急性疼痛相比, 它有以下特点:①其疼痛主诉与其在常规体格检查和诊断的结果以及异常情况的严重程度不成比例, 常常存在手术刀口已愈合、局部炎症已消失的情况下患者仍有疼痛主诉;②疼痛主诉的时间超过预期恢复时间;③客观上存在一定程度的功能障碍或功能减退;④患者常有抑郁或焦虑性的心理问题。
常规手术之后约10%~50%的患者会发生慢性疼痛 (表1) , 通常持续3~6个月[1], 而其中2%~10%的患者症状会很严重[2]。由于目前并无特效的对症治疗, 使得它作为影响患者术后生活质量的一个重要临床问题而日益突出。
1 发病机制
1.1 术中神经损伤
有学者认为, 大部分的术后慢性疼痛均与术中损伤周围神经组织有关[3]。这种伴有神经损伤的神经病理性疼痛与通常手术后的伤害感受性疼痛和炎症导致的疼痛有着很大区别 (表2) 。而一旦确诊为神经病理性疼痛, 则阿片类和神经阻滞等镇痛方法的效果往往不能令人满意。
当外周神经受损时, 首先引起的是伤害感受性和炎症性疼痛, 这是急性疼痛的发生原因, 而随后会发生一种神经免疫学的变化, 疑为导致慢性疼痛的机制之一。此时炎性细胞包围在被切断的轴索远端, 刺激组织释放特定的引起疼痛的分子信号, 如肿瘤坏死因子[4], 而它作用于轴索, 引发远隔部位神经原兴奋, 使得小神经胶质细胞在中枢神经 (脊髓) 大量聚集, 并产生分子信号作用于脊髓背角神经原, 引起痛觉过敏。这种过高的痛觉敏感性使得机体对无害的轻微的刺激也产生痛觉反应。由于此变化持续时间较长, 从而导致慢性疼痛的发生。
另一个更重要的可能原因就是神经受损后重塑过程中分子水平和基因表达上的变化。和炎症产生的重塑不同, 神经损伤引发的重塑更加持久[5]。外周的感觉神经原及其相邻的神经原受损后会产生钠离子通道的通透性增高, 或者是钠离子通道在细胞膜上的表达增高 (有时为异常) , 产生自发的去极化 (这或者和自发性疼痛有关) 。这种冲动传导到中枢神经系统, 会如同分子信号一样诱发中枢的痛觉敏感化[6]。有研究表明, 在神经受损之后, 钙离子通道的α2δ亚单位表达也会明显上调[7]。这一亚单位是加巴贲丁和普瑞巴林 (pregabalin) 的结合位点, 因而导致中枢高敏感化的发生。此种痛觉敏感化过程还有更深层次的原因。某些与神经原兴奋性和传导性相关的基因表达活动异常, 最终导致了痛觉敏感化的长期存在。在这一过程中, 神经细胞凋亡的发生有着重要的意义。当不可逆的神经损伤存在超过数周, 外周无髓鞘的小的感觉神经原就开始死亡。此现象并非限于局部, 脊髓背角的神经原也会发生死亡, 其中包括抑制性的中间神经原, 而大脑皮层会出现局部解剖功能上的变化, 灰质的成分也会丢失。此现象似乎与伤害性氨基酸, 如谷氨酸的释放有关。其最终结果是抑制性冲动在神经系统中传递减少, 因而神经系统的敏感性增加, 且这一过程是不可逆的。这或许可以解释为何慢性疼痛可持续如此之长的时间, 甚或永久存在。
1.2 慢性炎症
局部长期存在的慢性炎症亦是引起术后慢性疼痛的原因之一。由于炎症释放的一些致炎因子, 如前列腺素, 使得感觉神经原阈值下降, 兴奋性增高, 促进了慢性疼痛的发生。值得注意的是近年来外科手术使用了越来越多的体内植入物, 例如腹股沟疝修补使用的补片, 由此引发的炎症有增多的趋势[8]。
1.3 其他原因
除上述两点之外, 还存在其他一些可能的发病机制。
在一项对下颌骨切除术的调查中发现, 在有严重术中神经损伤的患者中, 仅有10%术后出现了慢性疼痛[9], 而同时, 患者对于治疗的敏感性也大不相同, 这表明虽然对大多数患者来说神经损伤是一个必要的前提, 但它并非是一个充分条件。鉴于个体表现是如此之大, 有学者认为可能存在遗传方面的因素。实验已经证明, 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (COMT) 相关基因与人们对疼痛的敏感性有关[10,11];而黑皮质素-1受体相关基因则被证明与女性特有的κ阿片受体介导的痛觉缺失有关[12]。
心理因素也是不容忽视的一个方面。术前焦虑、对疼痛的恐惧都会对术后疼痛的发生发展起到负面作用。
在剖胸术、乳腺手术、疝修补术中, 术后急性疼痛的强度与是否发生慢性疼痛成正相关。在截肢术中, 早期即具有严重幻肢痛的患者术后发生慢性疼痛的强度和几率均较大[13]。
年龄和性别方面, 老年人发生慢性疼痛的几率较低[8] (也有人认为较高[14]) , 女性的发病率则要高于男性。
2 预防与治疗
2.1 手术技术的改进
更精细的操作手法和分离技巧, 以及尽量避免主要神经的损伤无疑会减少术后慢性疼痛的发生。在剖胸术中, 由于肋骨牵开器的使用, 对肋间神经的损伤一度高达50%~100%。现在, 随着胸腔镜手术以及小切口剖胸术的推广, 这一比率明显下降。对于那些使用体内植入物的手术来说, 选用更好的、机体排斥更少的低分子材料无疑是有益的。
2.2 早期多方式联合治疗
对于术后慢性疼痛, 单纯的阿片类药物和神经阻滞已被证明效果不佳。氯胺酮、加巴贲丁或普瑞巴林[15]与早期神经阻滞疗法联合应用对于防止神经中枢在重塑过程中产生的改变有抑制作用, 这或许是一种有益的方法, 但仍须假以时日。在乳腺手术后, 早期应用文拉法新[16]、加巴贲丁、EMLA[17] (一种局麻药混合液) , 或EMLA联合加巴贲丁[18]使得慢性疼痛的发生率有明显下降, 但其效果仍然有待大样本临床实验的证实。
2.3 心理疗法
心理治疗目前正受到越来越多的重视, 传统的生物-医学治疗模式正向生物-心理-社会模式转变。对70例低位截肢术患者的研究发现, 原本预期会持续两年的幻肢痛, 在接受了心理治疗和社会关爱疗法后, 疼痛仅持续了一个月[19]。
2.4 其他
随着技术进步, 有些疗法或许会对慢性疼痛起到较好的效果。例如神经生长因子的使用, 会阻止伤害诱导产生的神经原基因转录方面的变化。使用神经保护因子阻止脊髓背角神经原的凋亡看起来也是个不错的选择。其他作用于离子通道或降低细胞兴奋性的药物, 以及谷氨酸载体都有着潜在的临床价值。
3 结语
目前在国内, 术后慢性疼痛的危害仍未被充分认识到。但随着人们生活质量的提高, 对它的认识必将越来越深入, 解决这一疾病的愿望也会越来越迫切, 这给我国的麻醉工作者提出了一个严峻的挑战。一方面我们对于它的发病机制仍未十分明了;另一方面, 可用的治疗方法很少, 效果欠佳。而伴随这一问题所发生的治疗费用将使它不仅仅是一个临床问题, 更将进一步成为一个社会问题。
老年痴呆症发病机制及其药物治疗 篇10
老年痴呆症具有神经化学改变和特征性神经病理, 它是一种多病机异质性的疾病。通过对2001年3月到2012年3月关于老年痴呆发病机制和药物治疗的相关性实验研究资料的审查和提炼, 总共收集到了48篇文献, 其中有16篇专门关于老年痴呆发病机制的论述。在老年前期就有发病的可能, 老年期其发病率最高[1]。主要的发病机制包含以下四种。1.1与微管相关的蛋白Tau异常论在细胞骨架中微管是其重要组分, 与细胞内转运、有丝分裂、细胞标志和细胞特性等多种功能都有着相当的联系。Tau蛋白是微管中相关蛋白的主要成分, 它具有稳定、合成骨骼以及神经元细胞的重要作用[2,3]。根据相关文献的研究表明, 老年痴呆症患者中的Tau蛋白明显低于对照组研究对象的水平, 而且总量显著升高, 主要被异常过度为磷酸化。Tau蛋白如果被异常的磷酸化极易形成双螺旋纤维丝, 导致神经纤维的缠结, 致使老年痴呆症的形成。
1.2 Aβ毒性学说
Aβ源于淀粉样前体蛋白, 在高浓度时会对已经成熟和分化的神经元产生毒性作用, 从而导致神经纤维退行性病变。
1.3 载脂蛋白基因多态性学说
在血浆脂蛋白中载脂蛋白是其重要的一种成分, 参与甘油三酯和机体胆固醇代谢、转运, 然后将脂类转运到神经元使其与淀粉样前体蛋白发生结合。载脂蛋白大量存在于人脑中。载脂蛋白包含了ε2、ε3、ε4三个等位的基因, 它促使了三个等位体的产生, 其中ε4与迟发和散发性老年痴呆症的发病有着密切关系, 增加也就意味着老年痴呆症的患者提早发病甚至造成其生存期的缩短。
1.4 早老素基因突变学说
随着多位学者对于早老素的报道和研究, 目前老年痴呆症关于早老素的研究已经成为了新的热点。Wnt、Notch是人体和动物进化的信息途径, 影响着个体中细胞的分化、增殖和调亡。然而早老素参与了Wnt、Notch信息传播的调节, 损伤了线粒体从而钙稳态和氧应激的失调, 容易造成神经细胞的凋亡, 因此早老素在老年痴呆症发病机制中起着举足轻重的作用。
2 药物治疗策略
治疗老年痴呆症采用的药物主要分为六种: (1) 胆碱能类药物:早期的老年痴呆症患者记忆的损害与其中枢神经乙酰胆碱递质有关, 因此服用胆碱能类药物, 使患者的中枢神经乙酰胆碱增加对该疾病具有改善作用; (2) 干扰Aβ沉淀和形成类药物:在临床应用中这类药物有替尼达普、吲哚美辛等非类固醇类药物以及皮质激素等。使用该类药物可以防止和推迟老年痴呆症的发生; (3) 雌激素类药物:雌激素不仅对于妇女正常的心理和生理所必需起维持作用, 在人脑中的中枢神经系统里, 它还作用于生殖相关的和认知功能相关的神经, 影响着个体的记忆和学习。雌激素类药物可起到延缓和防止早老性痴呆、改善患者脑部功能性的退化; (4) 促进脑代谢类药物:如脑血管扩张剂、喜得镇等; (5) 中药治疗:老年痴呆症疾病属于中医学的神志型疾病, 中药对该病的治疗有着独到的经验, 在改善患者精神状态、增加患者反映速度方面有一定的疗效; (6) 基因治疗。
3 展望
通过对老年痴呆症发病机制和药物治疗的探讨分析, 目前老年痴呆症的治愈确实存在困难。国内外都在不断的进行探索和经验的积累, 现有的药物治疗还是要继续发展, 新研究和新思路策略的开辟已经是势在必行。准确把握早老素和神经纤维缠结形成的关键环节, 对其发病机制进行深入的了解和认识, 充分的发挥现有药物的治疗优势, 并推动和利用好中医药的药物治疗, 相信随着科技和医疗水平的不断进步, 老年痴呆疾病最终会被征服。
参考文献
[1]陈莲珍, 王育琴, 陈宁, 等.老年痴呆症的药物治疗与进展[J].中国临床康复, 2010, 6 (21) :3269.
[2]Hampel H, Goernitz A, Buerger K.Advances in the development of biomarkers for Alzheimer’s disease:from CSF total tau and Abeta (1-42) proteins to phosphorylated tau protein[J].Brain Res Bull, 2003, 61 (32) :243-253.
发病机制 篇11
【关键词】小儿哮喘；免疫学；发病机制；对策
【中图分类号】R392 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0029—01
1 前言
近年来，小儿哮喘的发病率呈明显上升的趋势，并且具有难以根除和容易复发的特点。其发病机制和呼吸道感染、不良环境、遗传、精神因素、运动、异常免疫和药物相关，尤其是异常免疫与哮喘发病具有很大的关系。因此，熟悉和了解小儿哮喘的免疫学发病机制，能够有效的进行防控和治疗，对于减少其发病率和患儿的康复具有较大的作用。
2 小儿哮喘的免疫学发病机制
2.1 Th1和Th2的细胞功能失衡
Th1细胞具有分泌IFN- h和IL-2的生物学功能，可将细胞毒性T细胞进行活化，以及可诱导自然将细胞杀伤，进而发挥细胞的免疫功能效应[1]。Th1细胞在早期抗感染的免疫中，其作用较大。Th2细胞对B细胞具有辅助作用，能够促使其转化合成免疫球蛋白，其作用发挥在后期的抗感染免疫中。Th1和Th2细胞间为相互抑制的关系。一般情况下，当两者间处在恒定的状态下时，哮喘患者的Th1细胞功能会降低，而Th2细胞功能反而增大，导致大量炎症的产生，细胞因子的分泌也开始紊乱。
2.2肺泡中巨噬细胞的影响
肺泡中的巨噬细胞包括树突状细胞，在哮喘的发病机制中，具有较大的影响作用，通常会造成Th2和Th1细胞分化失衡，其主要因素包括剂量、遗传、抗原特性等。如果机体第一次接触的抗原属于过敏原，或是反复、多次接触的抗原，很容易发生向DCⅡ-Th2细胞的极化，如果首先和病毒蛋白质抗原接触，有助于Th1细胞的发展。
2.3嗜酸细胞
经支气管肺泡灌洗液和局部活检证实，哮喘并发的慢性气道炎症较为显著的特点为嗜酸性细胞侵润。哮喘发生时，处于痰和血肿的嗜酸性细胞会增多，外周血嗜酸性细胞随之增多，并且痰呈胶冻和白色粘性状态，能够明显的看到嗜酸性细胞。在哮喘发作时，嗜酸性细胞会在肺泡和气道全层聚集，同时释放出大量的介质和颗粒，和慢性气道炎症协同作用，破坏气道上皮。
除以上的影响因素外，小儿哮喘的发病机理还包括趋化分子和粘附因子的影响、LgE和内皮素的影响和作用等，其发病机制较为复杂。
3 小儿哮喘的治疗对策
3.1婴儿出生早期避开呼吸道刺激物和过敏原
小儿处于新生儿时，其生理性在Th2中占有较大的优势，处于危险期，仅需年长儿诱发哮喘的过敏原浓度的1/1000，便可发病[2]。所以新生儿应尽量的避免接触污染严重的空气和过敏原，需定期的清洁住房，将尘螨消除，为防止长期的应用空调，早晚应适当的开窗，并且尽可能的为小儿创造出无烟环境。婴儿在出生后3个月后，因为受抗原刺激严重，所以Th1细胞逐步的开始发育，大部分婴儿的易感染期逐渐的消退。
3.2实施早期的疫苗接种
按照相关的理论研究，在婴儿出生后，立刻接受疫苗接种，包括病毒疫苗和细菌疫苗，能够有效的刺激Th1发育，进而有效的预防小儿哮喘的发生。并且根据文献报道，新生儿接受卡介苗接种之后，通过结核菌素实验后，阳性反应的小儿，其哮喘发病率相较于呈阴性的小儿，明显较低[3]。因此，对于结核菌素实验呈阴性的小儿，可接受多次卡介苗接种，将其实验结果转成阳性后，具有较好的预后效果。但同时，并不是所有小儿在接受卡介苗接种后，便能有效的预防哮喘发生，因此，需结合具体的情况，选取合适的疫苗接种。
3.3脱敏治疗方法和糖皮质激素治疗
脱敏治疗是通过应用过敏原，进行反复的、小剂量并多次的皮下注射，促使Th2细胞的免疫无法反应，达到阻止哮喘复发的目的。糖皮质激素治疗小儿哮喘，其疗效较为显著，长期的通过局部气道吸入布低缩松和倍氯米松，能够显著的改善患儿的生活质量，大剂量的糖皮质激素，对于拯救重症哮喘患者具有较好的效果。其生物功能主要为应用于抑制DC的提成抗原，对淋巴细胞功能具有广泛的抑制作用，有效的阻止炎症细胞释放介质和脱放颗粒。
除以上的預防和治疗方法外，在小儿哮喘发病的过程中，还可应用色甘酸钠、茶碱类和免疫调节剂等。对于提高患儿机体的免疫功能具有较好的作用，同时还可有效的提升患儿的机体功能，应用哮喘治疗具有较好的效果。并且根据有关研究证实，免疫功能低下的患儿应用免疫调节剂，具有较好的效果。但对于临床中，无明显免疫功能低下的患儿，并不适合应用免疫调节剂，尤其处于急性发作期的患儿。
4 结束语
我国目前在预防和治疗小儿哮喘方面，相较于西方国家还很落后，因此，需重视小儿哮喘的治疗和预防。在研究方面，应从发病机制、发病原因等多项内容进行，在此基础上，找出更好的治疗和预防方案，降低小儿哮喘的发病率，提升其治愈率。
参考文献：
[1] 李海岳.小儿哮喘的发病机理与治疗探讨[J].亚太传统医药，2011，3（12）：157-158.
[2] 周佳丽，张岩，王东明，张艳.Toll样受体4在小儿哮喘致病机制中的作用[J].山东大学学报（医学版），2013，3（6）：137-138.
肛瘘发病机制与手术失败的对策 篇12
肛瘘是肛肠科常见病及多发病, 肛隐窝处反复的炎性刺激肛腺感染后形成的软组织炎, 在肛门直肠各间隙形成脓肿, 早期手术切开脓肿凡纱引流可及时减轻中毒症状, 并防止间隙内脓肿蔓延到其它间隙而导致疾病复杂化, 无论手术切开或脓肿破溃, 大多数均形成肛瘘。实际上这种非特异性的肛门直肠脓肿和肛瘘是同一疾病的急性症状期和慢性炎性阶段。肛门直肠细菌随大便滞留在肛隐窝导致肛腺炎, 属内源性感染, 通常称为瘘管的内口, 肛门外的自行破口或切开引流口则称为外口, 内外口之间的通道就叫瘘管, 肛瘘临床上是“腺源性肛瘘”多见, 与肛腺无关的其它原因引起的则称为“非腺源性肛瘘”。如肛门直肠损伤感染形成脓肿、瘘管, 肛裂反复感染形成潜行瘘、结核性肛瘘、先天性肠病并发肛瘘、直肠癌瘘管、糖尿病、白血病、再障碍性贫血等病, 由于免疫功能下降, 可由血行感染导致肛瘘, 少见的淋巴肉芽肿、放线菌病、梅毒、骶尾骨髓炎、直肠、乙状结肠憩室炎以及坐骨结节囊肿也可引起肛周脓肿、肛瘘。
理解肛瘘的发病机制是正确诊治肛瘘的关键性问题, 熟悉肛瘘瘘管走向有关的局部解剖学知识是手术治疗的关键性步骤。
肛瘘手术失败的原因是治疗手段选择不当, 病根未予根除。术后伤口肉芽增生长久不愈或表面覆盖创面形成假愈合, 日后形成瘘管。
常见的原因: (1) 遗漏内口或内口处理不好:①术中未探测到内口, 通常是探针强行误穿形成假瘘道;②主瘘管通过外括约肌深部以上的高位复杂性肛瘘可以一个内口, 也可以两个以上的内口, 术中处理一个内口, 遗漏了其它内口的处理;③肛瘘术后换药时对增生的肉芽组织清除不彻底形成表面覆盖创面, 形成假愈合, 日后瘘管复发。 (2) 遗漏了主管或支管的处理:术中应切开全部的主管和支管并用括匙搔刮管壁, 尽可能清出管壁的疤痕和坏死组织, 凡纱引流。 (3) 不规范的肛瘘切除缝合术:临床上肛瘘的切除是不切实际的, 瘘管切除缝合不利于炎性坏死组织的引流, 容易发生伤口长期不愈合或复发。 (4) 切口的伤口引流不通畅, 组织增生出现假愈合。 (5) 误诊误治:误将非腺源性肛瘘视为腺源性肛瘘处理。
2006年在贵州省第二届肛肠学会上, 有幸聆听张东铭教授对肛瘘及其它肛肠疾病的讲解, 对腺源性肛瘘治疗后复发有更进一步认识, 张东铭教授认为肛瘘腺源性复发是不可避免, 我们只有尽可能利用目前现有的医疗设备及认真仔细的工作态度, 减少肛瘘手术后复发, 在基层医院用RMI来探测瘘管走向, 毕竟不现实。要求在临床工作中详细询问病史确认为腺源性肛瘘。诊断时制定手术方式至关重要, 多外口目距肛缘较远, 说明瘘管复杂;如肛门左右均有外口, 多为马蹄形肛瘘。肛门指检对瘘管的走向和深浅, 是直管还是弯管, 触摸直、弯管的相应内口部位, 内口多呈硬结状或疤痕凹陷, 对疑为内口处挤压如有脓液从外口溢出则可确认为内口, 并观察附近直肠壁黏膜, 除主瘘管外, 是否还有支管。探针检查法是将探针从外口顺管道探入内口, 用5%美蓝溶液或龙胆紫溶液从外口注入亦有助于寻找内口。对腺源性瘘管术后复发者上述检查通常能发现复发瘘管的外口、内口主瘘管及支管等。对高位复杂性肛瘘复发者或非腺源性肛瘘复发者应常规进行X线造影或RMI可清晰观察到主管、支管及原方灶的部位以及邻近器官的关系。对非腺源性肛瘘应通过各种原发病的相应检查, 确认后再进行检查。
国内外补救手术的方式较多, 国内对高位复杂性肛瘘系采用多切开结合挂线的方法进行治疗, 这种“外切内挂”的手术方法能较好地避免术后肛门功能障碍。国外如日本采用保留括约肌肛瘘根治术的方法治疗肛瘘, 其手术复杂, 创面大, 康复时间长。
术前按肛瘘分类相应术式, 准确寻找到内口并切除感染瘘管是补救手术成功的关键。切开法适合瘘管专行在外括约肌深层与浅层间瘘及各种表浅层的肛瘘。手术切开内外口、搔刮管壁, 换药时使伤口成“梭形”, 口宽底窄形, 并随时修剪伤口增生内芽组织。切开挂线法适合专行在外括约肌深部与肛提肌间瘘、肛提肌以上肛瘘。手术方法是找到内口后, 切开外括约肌深部下面的瘘管, 再用探针找到能向内口的主管, 在这段用橡皮筋挂线, 通过橡皮筋刺激引起的局部炎性反应和纤维化对肛管直肠环进行慢性切割。术后病人每日便后中药坐浴。
目前中医结合治疗复发性肛瘘有很多方法, 有待进一步临床推广运用。
参考文献
[1]胡伯虎, 李宁汉.实用痔瘘学[M].北京:科学文献出版社, 1992:213.
[2]张东铭.大肠肛门局部地区解剖与手术学[M].合肥:安徽科学技术出版社, 1998:81。